MXPA97006876A - Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas 6-sustituidas y composiciones y metodo para su uso - Google Patents
Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas 6-sustituidas y composiciones y metodo para su usoInfo
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Abstract
Derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 6-sustituida, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para a) efectuar la inhibición c-GMP-fosfodiesterasa, b) tratar la falla del corazón y/o hipertensión, c) invertir o reducir la tolerancia inducida por nitrato y d) tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio utilizando los mismos.
Description
PIRAZOLO Í3, 4-di PIRIMIDIN-4-ONAS 6-SUSTITUIDAS Y COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA SU USO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con las pirazolo [3 ,4-d] -pirimidin-4-onas 6-sustituidas, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos para a) efectuar la inhibición c-GMP-fosfodiesterasa, b) tratar la falla del corazón y/o hipertensión, c) invertir o reducir la tolerancia inducida por nitrato y d) tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio utilizados en ellos. La Patente de los Estados Unidos No. 3,165,520 de Schmidt et al., expedida el 12 de enero de 1965, describe como agentes que dilatan la coronaria de las pirazolo [3 , 4-d] pirimidinas de la fór
en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, hidroxialquilo, halógeno-alquilo u oxa-alquilo o un radical cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo o heterociclilalquilo o un radical arilo binuclear mayor o heterocíclico; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R5 representa un radical alifático, cicioalifático, cicloalifático-alifático, aralifático o heterocíclico-alifático; y R6 representa un radical alifático o un radical aralquilo o heterociclil-alquilo el cual puede ser sustituido. La patente describe más específicamente como los compuestos especialmente valiosos en los cuales R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior o un radical cicloalquilo, un radical hidroxi-alquilo inferior o radical halógeno-alquilo inferior, un radical oxa-alquilo inferior o un radical arilo el cual puede ser sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por halógeno, alcoxi, alquilo, metilendioxi, trifluorometilo, nitro, amino o un radical piridilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R5 representa un radical alquilo inferior o un radical alquilamino inferior; y R6 representa un radical alquilo inferior o un radical aralquilo. Se describe además una serie de l-R1-3-R3-4-hidroxi-6-R6-pirazolo[3,4-d]pirimidinas las cuales pueden ser útiles como intermediarios en la síntesis de los productos finales. Entre los intermediarios específicamente se describen l-ciclopentil-4-hidroxi-6-bencil-?irazolo [3,4-d] -pirimidina y l-isopropil-4-hidroxi-6-m-metoxibencil-pirazolo [3,4 -d] pirimidina . La Patente de los Estados Unidos No. 3,211,731 de
Schmidt et al., expedida el 12 de octubre de 1965, describen como agentes que dilatan la coronaria las pirazolo [3 , 4-d]pirimidinas de la fórmula general:
en la que : R1 representa hidrógeno, un radical alquilo, hidroxi-alquilo, halógeno-alquilo u oxa-alquilo, un radical ciclo-alquilo, ciclo-alquilalquilo, aralquilo, heterociclil-alquilo o un radical binuclear mayor o heterocíclico; R3 significa hidrógeno, o en segundo lugar, para un radical alquilo inferior; y R6 representa un radical aralquilo posiblemente sustituido o heterociclilalquilo. La patente describe más específicamente como los compuestos especialmente valiosos en los cuales R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, oxa-alquilo inferior o un arilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior y R6 un aralquilo sustituido o sin sustituir. Entre los compuestos específicamente descritos son l-isopropil-4-hidroxi-6- (3 ' -metoxifenilmetil) pirazolo [3,4-d] pirimidina, 1-ciclopentil-4 -hidroxi-6-bencilpirazolo [3, 4-d] pirimidina; l-iso-propil-4-hidroxi-6- (ß-feniletil) pirazolo [3, 4-d] pirimidina y 1-iso-propil-4-hidroxi-6- (4 -aminobencil) pirazolo [3,4-d] pirimidina. La Patente de los Estados Unidos No. 3,211,732 de
Schmidt et al., expedida el 12 de octubre de 1965, describen como intermediarios, las l-R1-3-R3-6-R6-4-hidroxi-pirazolo- [3, 4-d]pirimidinas en las que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior el cual está sin sustituir o sustituido por un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior, o un radical ciclopentilo o ciclohexilo o un radical fenilo o fenilo inferior-alquilo inferior; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; y R6 significa un radical alquilo inferior fenilo sustituido o sin sustituir. Se describe específicamente l-isopropil-4-hidroxi-6-bencilpirazolo [3 , 4-d] pirimidina .
Se describen también, como intermediarios l-R1^-R3-6-R6-4-hidroxipirazolo[3,4-d]pirimidinas en las que: R1 significa un átomo de hidrógeno, un radical alcoxi inferior-alquilo inferior o un radical hidroxi-alquilo inferior, un radical ciclopentilo o ciclohexilo o un radical fenilo o fenilo-alquilo inferior los cuales pueden ser sustituidos; R3 tiene el significado dado en lo anterior; y R6 significa un radical fenilo el cual puede ser sustituido. Se describe específicamente l-isopropil-4-hidroxi-6-fenilpirazolo [3 , 4-d] pirimidina. La Patente de los Estados Unidos No. 3,732,225 de Breuer et al., expedida el 8 de mayo de 1973, describe como agentes hipoglicémicos y agentes anti-inflamatorios las pirazolo [3,4-d] pirimidinas de la fórmula:
en la que: R es hidrógeno o un alquilo inferior; R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido; R2 es fenilo, fenilo sustituido o cicloalquilo; y R3 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo o fenilo sustituido.
Se describen específicamente l-metil-6-fenilo y l-metil-6- (4-clorofenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas. La Patente de los Estados Unidos No. 3,350,397 de Burch, expedida el 31 de octubre de 1967, describen como agentes antibacterianos las pirazolo [3 , 4-d] pirimidinas de la fórmula:
en la que : R representa un miembro del grupo que consiste de hidroxi, cloro y -N(X) (Y), en el que X representa un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior y amino; Y representa un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior y morfolinopropilo; X e Y tomados juntos con N representan pirrolidilo; y R1 representa un miembro del grupo que consiste de alquilo inferior y metoxietilo. La patente describe además, como intermediarios las 4-amino y 4-hidroxi-l-R1-6- (2-furil) -lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidinas. La preparación de los intermediarios y la preparación y pruebas biológicas de los productos finales se ejemplifican además por Burch en J. Med. Chem. 1968. 11, 79. La Patente 937,722 de British, publicada el 25 de septiembre de 1963 para CIBA LIMITED, describe como un agente que dilata la coronaria la 1-isopropil-4-hidroxi-6-bencil-pirazolo [3,4-d] -pirimidina . La Patente de los Estados Unidos No. 4,666,908 de Hamilton, expedida el 19 de mayo de 1987, describe las pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-onas de la fórmula:
en la que : R1 es alquilo inferior de uno a seis carbonos, inclusive, alquileno inferior de uno a seis carbonos, inclusive, hidroxialquilo inferior de uno a seis carbonos, inclusive, hidroxialquileno inferior de dos a seis carbonos, inclusive, aminoalquilo inferior de uno a seis carbonos, inclusive o aminoalquileno inferior de dos a seis carbonos, inclusive; n es 0-4; y Ar es R2 :
o 2, 3 ó 4-piridilo, en el que X, Y y Z son independientemente (1) hidrógeno; (2) alquilo inferior de uno a seis carbonos; inclusive; (3) halógeno; (4) hidroxilo; (5) alcoxi inferior de uno a seis carbonos, inclusive; (6) nitro; (7) amino; (8) NR'R", en el que R' y R" son cada uno independientemente (a) hidrógeno o (b) alquilo inferior de uno a seis carbonos, inclusive, sustituido opcionalmente por (i) amino, (ii) morfolino, o (iii) cicloalquilo de cinco a siete carbonos, inclusive, (9) sulfonilo o (10 -S02 NR'R", en el que R' y R" son como se definieron en lo anterior. La patente describe más específicamente como los compuestos preferidos aquellos en los que Ar es R2. Los compuestos son establecidos para ser útiles en el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309-1314, describe la preparación de una serie de pirazolo [3, 4-d] pirimidinas de la fórmula general :
en la que :
R es fenilo o metilo; y R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, bencilo, carboxilato de etilo o fenilo. Ninguna indicación se describe de utilidad. La Solicitud WO 88/00192 PCT de Hamilton, publicada el 14 de enero de 1988, describe una serie de derivados de pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona 5-sustituida la cual se establece para ser útil como agentes cardiotónicos, estimuladores de CNS, antialérgicos, antiasma o que activan el conocimiento, La Solicitud de Patente Europea 0463756 de Bell et al., publicada el 2 de enero de 1992, describe una serie de pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-onas 5- (2, 5-disustituidas-fenilo) , las cuales son establecidas para ser útiles en el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. La Patente de los Estados Unidos 3,847,908 de
Breuer y Treuner, expedida el 12 de noviembre de 1974, describe compuestos de la fórmula:
en la que : R1 es alquilo inferior, ciclo-alquilo inferior o fenil-alquilo inferior;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior; y R3 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno o trifluorometilo. Se describen específicamente 1, 3-dimetil-6-estiril-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina, l-ciclopentil-6- (2-cloro-estiril) pirazolo [3, 4-d] pirimidina, l-ciclohexil-3-metil-6-(estiril)pirazolo[3,4-d]pirimidina y 1, 3-dietil-6- (4-cloro-estiril) pirazolo [3 , 4-d] pirimidina. Los compuestos están para ser útiles como agentes antimicrobianos y para poseer propiedades estabilizantes antiinflamatorios y de membrana. La Patente de los Estados Unidos 4,260,758 de
Morrison et al., expedida el 7 de abril de 1981, describen la preparación de compuestos de la fórmula:
en la que R9 se selecciona de alquilo inferior, fenilo, fenilo sustituido por uno o más hidroxi o alcoxi inferior o piridilo. Ninguna utilidad se describe para los compuestos. La Patente Canadiense 754,565 de Burch, expedida el 14 de marzo de 1967, describe una serie de l-alquil-6- (2-furil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidinas 4-sustituidas, las cuales son para ser útiles como intermediarios en la preparación de l-alquil-6- (5-nitro-2-furil) -lH-pirazolo [3,4-d] pirimidinas 4 -sustituidas, las cuales son para el inhibir el- crecimiento bacteriano. La Patente de los Estados Unidos 3,772,294 de
Podesva et al., expedida el 13 de noviembre de 1973, describen un proceso para preparar compuestos de la fórmula
en la que : X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo libre o sustituido, amino o mercapto y R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior o un arilo sustituido o sin sustituir. Los compuestos se describen siendo potencialmente útiles en el tratamiento de la hiperuricemia asociada con la gota y otras condiciones y adicionalmente, los compuestos en el que X representa un átomo de halógeno que son para ser útiles como intermediarios en la síntesis de otros compuestos que tienen la fórmula I. Específicamente se describe la 4-hidroxi-6-fenil-l-pirazolo [3,4-d] pirimidina . La Patente de los Estados Unidos 5,075,310 de Coates y Rawlings, expedida el 24 de diciembre de 1991 de la solicitud No. de Serie 370,494 presentada el 23 de junio de 1989, describe y reivindica compuestos de la fórmula:
(a) (b) (e)
X es oxígeno o azufre; y R1 es alquilo de ^-Cg, alquenilo de C2_g, cicloalquilo de C3_5-alquilo de C1-4 o alquilo de C1-4 sustituido por 1 a 6 grupos fluoro. Específicamente se describe la 6- (2- propoxifenil) pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4 (5H) -ona. Los compuestos son para ser útiles como broncodilatadores y vasodilatadores . La invención se relaciona con compuestos de la Fórmula I :
en la que: R1 es ter-butilo o ciclopentilo; R3 es metilo, etilo o fenilmetilo; X es -CH2-, -O- o -NH-; y R6 es fenilo (o fenilo sustituido por uno a tres, iguales o diferentes, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, carboxi-alcoxi inferior, 4-morfolinil-alcoxi inferior, 5-tetrazolil-alcoxi inferior, di-alquilamino inferior, trifluorometilo, nitro, amino, alquilsulfonilamino inferior, di-alquilamino inferior-alquilfenilo inferior, carboniloxi y l-imidazolilo) ; o cuando X es -CH2-, R6 es adicionalmente 2-, 3- o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2 , 3 , 4-tetra-hidro-2-isoquinolinilo, 1,2,3 , 4-tetrahidro-l-quinolinilo, hidroxi, l-imidazolilo, 1-alquilo inferior-2-, 3-, 4-, o 5-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo (o 3-, 4- o 5-isoxazolilo sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible del mismo por alquilo inferior) , 2-tienilo o 3-tienilo; o su sal de adición acida y/o hidratada farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la Fórmula I han sido encontrados que poseen actividad inhibidora c-GmP-PDE V y son de esta forma útiles en el tratamiento de la falla del corazón y/o hipertensión. Los compuestos de la Fórmula I, en combinación con nitratos, también han sido encontrados para ser útiles para invertir o reducir la tolerancia inducida por nitrato y de esta forma podría ser útil además en el tratamiento de la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio. Los compuestos preferidos de la Fórmula I anterior son aquellos en los que: R1, R3 y X son como se definieron en lo anterior; y R6 es fenilo (o fenilo sustituido por uno a tres, iguales o diferentes, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi inferior, hidroxi, carboxi-alcoxi inferior, 4-morfolinil-alcoxi inferior, 5-tetrazolil-alcoxi inferior, di-alquilamino inferior, trifluorometilo, nitro, amino, alquilsulfonilamino inferior, di-alquilamino inferior-alquilfenilo inferior carboniloxi y l-imidazolilo) ; o cuando X es -CH2-, R6 es adicionalmente 2-, 3-, o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2, 3, 4 -tetrahidro-2-iso-quinolinilo, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-quinolinilo, hidroxi, 1-imidazolilo, 1-alquilo inferior-2-pirrolilo, 1-pirazolilo, 4-isoxazolilo sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible del mismo por alquilo inferior, 2-tienilo o 3-tienilo. Particularmente los compuestos preferidos de la Fórmula I anterior son aquellos en los que: R1, R3 y X son como se definieron en lo anterior; y
R6 es fenilo (o fenilo sustituido por uno a tres, iguales o diferentee, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi, hidroxi, carboximetoxi, 2- (4-morfolinil) etoxi, 1- (5-tetrazolil)metoxi, dimetilamino, trifluorometilo, nitro, amino, metilsulfonilamino, dietil-aminometilfenilcarboniloxi y l-imidazolilo) ; o cuando X es
-CH2-, R6 es adicionalmente 2-, 3-, o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2 , 3 , -tetrahidro-2-iso-quinolinilo, 1, 2, 3,4-tetrahidro-l-quinolinilo, hidroxi, 1-i idazolilo, l-metil-2-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3,5-dimetil- 4-isoxazolilo, 2-tienilo o 3-tienilo. Especialmente los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I anterior son aquellos en los que R1 es ciclopentilo; R3 es etilo; y X y R6 son como se definieron en lo anterior. Las especies preferidas de la invención son: l-ciclopentil-3-etil-6- (4-metoxifenilmetil) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona, l-ciclopentil-3-etil-6- (4-hidroxifenilmetil) -pirazolo [3, 4 -d] pirimidin-4 -ona, 1-ciclopentil-3-etil-6- (fenilmetil) pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ona, y l-ciclopentil-3-etil-6- (4-aminofenilmetil) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4 -ona . La invención se relaciona además con composiciones farmacéuticas las cuales comprenden compuestos de la Fórmula I junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se relaciona además con un método para efectuar la inhibición de cGMP-fosfodiesterasa en un organismo animal el cual comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I. La invención se relaciona además con un método para tratar un ataque al corazón y/o hipertensión en un organismo animal el cual comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I. La invención se relaciona además con un método para invertir o reducir la tolerancia inducida por nitrato en un organismo animal bajo terapia la cual comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de la
Fórmula I . La invención se relaciona además con un método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en un organismo animal el cual comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en combinación con un nitrato. Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en un equilibrio tauto érico con la forma de enol correspondiente:
Mientras se cree que los compuestos están predominantemente en la forma ceto y serán representados como tales a través de esta especificación, se entenderá que la invención contempla ambas formas y mezclas de los mismos. El término alquilo inferior como se utiliza en la presente significa cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que tienen de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono y de esta forma incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y similares. El término alcoxi inferior como se utiliza en la presente significa sustituyentes alcoxi lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono y de esta forma incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi y similares.
El término halógeno, haluro o halo como se utiliza en la presente significa bromot cloro, yodo o flúor. La síntesis de los compuestos de la invención en el que X es -CH2- puede ser descrito como se muestra en el Esquema A: Esquema A
IV
Un 5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo sustituido adecuado de la fórmula II, en presencia de una base adecuada, tal como piridina, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tal como cloroformo, se trata con un exceso de un cloruro ácido adecuadamente sustituido de la fórmula III, en el que X' es halógeno, de preferencia cloro, a una temperatura en el rango de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, para producir las carboxamidas de la fórmula IV. Alternativamente, las carboxamidas de la fórmula IV pueden ser preparadas tratando una mezcla de un exceso de un ácido de la fórmula R6CH2COOH o una sal de adición acida de la misma, un exceso de una base, tal como hidruro de sodio y un exceso de un reactivo de copulación adecuado, tal como N,N' -carbonildiimidazol, en un splvente adecuado, tal como dimetilformamida (DMF) , con un 5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo de la fórmula II. Las carboxamidas de la fórmula IV pueden ser tratadas entonces con un exceso de peróxido de hidrógeno, en presencia de un exceso de una base, de preferencia hidróxido de sodio o metóxido de sodio, en un solvente tal como agua, un alcanol inferior o una mezcla de agua/alcanol inferior, de preferencia etanol, cuando se utiliza metóxido de sodio como la base o una mezcla de agua/etanol cuando se utiliza hidróxido de sodio como la base, a una temperatura en el rango de aproximadamente 0°C hasta el punto de ebullición utilizado del solvente o mezcla del solvente para producir los compuestos de la fórmula I, en el que X es -CH2~. Alternativamente, los compuestos de la fórmula I, en el que X es -CH2- pueden ser preparados como se muestra en el Esquema B:
Esquema B
Un exceso de una base, tal como un alcóxido inferior metal alcalino, de preferencia etóxido de sodio en un solvente alcanol inferior, de preferencia etanol, se trata con una 5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida adecuadamente sustituida de la fórmula V, y un exceso de un éster adecuadamente sustituido de la fórmula VI, en el que R es alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo a una temperatura en el rango de aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición utilizado del solvente, para producir los compuestos de la fórmula I, en el que X es -CH2- . Los compuestos de la fórmula I, en el que X es -O-, o -NH-, pueden ser preparados como se muestran en el Esquema C:
Esquema C
Vil
VIII IX
R*NH2 X R*OH XI
Una 5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida adecuadamente sustituida de la fórmula V se trata con un exceso de una sal de ácido o-etilxántico, tal como la sal de potasio, en un solvente orgánico adecuado, tal como N-metil-2-pirrolidinona a una temperatura en el rango de aproximadamente 80°C hasta el punto de ebullición utilizado del solvente, de preferencia a una temperatura en el rango de aproximadamente 150°C a aproximadamente 160°C para producir las 6-tioxopirazol [3,4-d]pirimidin-4-onas de la fórmula VII. Los compuestos de la fórmula VII pueden ser tratados entonces con un exceso de un agente metilado apropiado, tal como yoduro de metilo o sulfato de dimetilo, en presencia de un exceso de una base, tal Como K2C03 o hidruro de sodio en un solvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida a una temperatura en el rango de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, para producir la 6- (metiltio) pirazol- [3 , 4-d]pirimidin-4-onas de la fórmula VIII. Los compuestos de la fórmula VIII pueden ser tratados entonces con un exceso de un agente oxidado adecuado, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, en un solvente adecuado, tal como cloroformo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para producir la 6- (metilsulfonil) -pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-onas de la fórmula IX. El tratamiento del último derivado con un exceso de un derivado R6NH2 de la fórmula X o un exceso de un derivado R6OH de la fórmula XI, opcionalmente en presencia de un exceso de una base, tal como hidruro de sodio a una temperatura en el rango de aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 190°C, de preferencia a una temperatura en el rango de aproximadamente 170°C a aproximadamente 190°C, produce los compuestos de la fórmula I, en el que X es -O- o -NH-.
Las transformaciones químicas sencillas las cuales son convencionales y bien conocidas por aquellos con habilidad en la técnica de la química pueden ser utilizados para efectuar cambios en los grupos funcionales de los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, dialquilación de ariléteres para producir los derivados fenilo correspondientes, tratamiento de derivados arilo con formaldehído y una di-alquilamina inferior para producir los derivados di-alquilaminometilo inferior correspondientes, tratamiento de los compuestos de la fórmula I, en el que X es -CH2- y R6 es OH con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base para producir los mesilatos correspondientes los cuales a su vez pueden ser tratados con 1-acetilimidazol o pirazol para producir los compuestos de la fórmula I, en el que X es -CH2- y R6 es l-imidazolilo o 1-pirazolilo, reducción catalítica de derivados nitro para producir las aminas correspondientes, sulfonilación de aminas con haluros de alquilsulfonilo inferiores para producir las alquilsulfonamidas inferiores correspondientes y tratamiento de fenoles con ácidos en presencia de un agente de copulación, por ejemplo N,N' -carbonildiimidazol para producir los esteres correspondientes. Los compuestos de la Fórmula I ambos son útiles en la forma de una base libre en la forma de sales de adición acida y ambos se forman dentro de la sustancia de la invención. Las sales de adición acida son frecuentemente una forma conveniente mayor para utilizarse; ? en la práctica, el uso de la sal forma cantidades inherentemente para utilizarse de la forma de base. Los ácidos los cuales pueden ser utilizados para preparar las sales de adición acida incluyen de preferencia aquellos los cuales producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, así que las propiedades benéficas inherentes en la base libre no son viciados por efectos laterales atribuibles a los aniones. En la práctica, la presente invención es conveniente para utilizar la forma de base libre o las sales clorhidrato, fumarato, toluensulfonato, metansulfonato o maleato. Sin embargo, otras sales apropiadas farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición acida de los compuestos básicos son preparados por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, los cuales incluyen, pero no están limitados al mismo, disolver la base libre en una solución de alcohol acuoso que contiene el ácido apropiado y aislamiento de la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en el cual caso, la sal directamente se separa o se precipita con un segundo solvente orgánico o puede ser obtenido por medio de la concentración de la solución. Aunque las sales médicamente aceptables de los compuestos básicos son preferidas, todas las sales de adición acida están dentro del alcance de la presente invención. Todas las sales de adición acida son útiles como fuentes de la forma de base libre aún si la sal particular per se es solamente deseada como un producto intermediario, como, por ejemplo, cuando la sal se forma para propósitos de purificación o identificación o cuando se utiliza como un intermediario en preparar una sal médicamente aceptable por, por ejemplo, procedimientos de intercambio iónico. Los 5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilos sustituidas apropiadamente de la fórmula II y las 5-amino-lH-pirazol-4-carboxamidas sustituidas apropiadamente de la fórmula V son ya sea conocidas y de esta forma pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 5,294,612, expedida el 15 de marzo de 1994, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente para referencia) o pueden ser preparados por los procedimientos descritos en la presente en los ejemplos. Los cloruros ácidos de la fórmula III, los esteres de la fórmula VI, los derivados R6NH2 de la fórmula X y los derivados R6OH de la fórmula XI, son ya sea disponibles comercialmente o pueden ser preparados por procedimientos conocidos en la técnica o por los procedimientos descritos en la presente en los ejemplos. Las estructuras de los compuestos de la invención se establecen por el modo de síntesis y por uno o más análisis elementales y resonancia magnética nuclear infrarroja y espectroscopia de masa. El curso de las reacciones y la identidad y homogenidad de los productos son determinados por uno o más de la cromatografía de capa fina (CCF) , cromatografía líquida de alta presión (CLAP) o cromatografía de gas-líquido (CGL) . Los siguientes ejemplos ilustrarán adicionalmente la invención sin embargo, sin limitar al mismo. Todos los puntos de fusión (p.f.) se dan en grados centígrados (°C) y no son corregidos . Ejemplo 1 (a) A una solución en agitación de l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo (8.2 g, 0.04 moles) en piridina (100 mi) se agrega en un baño de hielo cloruro de fenilacetilo (10.6 mi, 0.08 moles) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita como tal durante 2 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina in vacuo, y el residuo se divide entre cloroformo (200 mi) y agua (200 mi) . La capa orgánica se separa y se concentra in vacuo para producir un aceite el cual se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo de sílice con hexano/éter (l/l) para producir, después de la recristalización de éter/hexano, 8.3 g (64%) de 1 -ciclopentil -3 -etil -4 -ciano-5- (fenil-metilcarbonilamino) -lH-pirazol, como hojuelas blancas. (b) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-4-ciano-5- (fenilmetilcarbonilamino) -lH-pirazol (2.4 g, 7.4 mmoles), etanol (100 mi), H202 al 30% (4.5 mi, 40 mmoles), NaOH (0.3 g, 7.5 mmoles) y agua (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se lleva a reflujo durante 1 hora. Se agrega H202 al 30% adicional (2.5 mi) y la mezcla se lleva a reflujo durante otra hora. El solvente se concentra in vacuo, el residuo se trata con agua (25 mi) y ácido acético (3 mi) y el precipitado amarillo el cual se forma, se recolecta por filtración, se lava con agua y se recristaliza a partir de* isopropanol para producir 0.79 g de 1-ciclopentil-3-etil-6- (fenilmetil) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona, como agujas anaranjadas, p.f. 175-176°C. Alternativamente, el producto puede ser preparado como sigue: se disuelve sodio (2.12 g) en etanol (145 mi) y luego se agrega l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (10 g, 45 mmoles) , seguido por fenilacetato de etilo (2.8 g) y la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se lava, luego se agrega agua, seguida por HCL 2N al residuo. El producto se recolecta por filtración y se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir 10.52 g (73%) de l-ciclopentil-3-etil-6- (fenilmetil) -pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ona . Ejemplo 2 .(a) A una solución en agitación de l-ciclopentil-3-fenilmetil-5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo (2.3 g, 8.6 mmoles) , CHCI3 (50 mi) y piridina (20 mi) en un baño de hielo se agrega a una solución de cloruro de fenilacetilo (2.3 mi, 17.2 mmoles) en CHC13 (10 mi) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agita en un baño de hielo durante 3 horas, luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se elimina ip vacuo, el residuo se divide entre CHCI3 (100 mi) y agua (50 mi) , y la capa orgánica se separa. La concentración de la capa orgánica produce un sólido gomoso el cual se recristaliza a partir de isopropanol para producir 1.1 g (88%) de 1-ciclopentil-3-fenilmetil-4- ciano-5- (fenilmetilcarbonila ino) -lH-pirazol, como agujas blancas, p.f. 166-168°C. (b) A una solución enfriada con hielo de 1-ciclopentil- 3-fenilmetil-4-ciano-5- (fenilmetilcarbonilamino) -lH-pirazol (1.1 g, 2.8 mmoles) en etanol (30 mi) 30% de H202 (2.5 mi), seguido por NaOH (100 mg) disuelta en agua (5 mi) . La mezcla de reacción se agita a tal durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se calienta en un baño de vapor durante 3.5 horas y finalmente se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad, y se divide entre agua (25 mi) y CHC13 (50 mi) . La capa orgánica se separa y se concentra in vacuo y el residuo aceitoso se cristaliza a partir de isopropanol para producir 234 mg (22%) de 1-ciclopentil-3-fenilmetil-6- (fenilmetil) -pirazolo \3 .4-d] pirimidin-4-ona. como un sólido blanco, p.f. 204-206°C. Ej«emplo 3 (a) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carbonitrilo (4.50 g, 0.022 moles), piridina (5.21 g, 0.066 moles) y CHC13 (75 mi) se agita durante 0.5 horas en un baño de hielo y luego se agrega cloruro 3,4-dimetoxifenilacetilo (9.44 g, 0.044 moles) en CHC13 (25 mi) durante 3 horas. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se elimina in vacuo, y el residuo se divide entre CHC13 (250 mi) y agua. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con CHC13 (2 x 150 mi) y las capas orgánicas se combinan y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en CH2C12 (20 mi) y se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter para producir, después la recristalización a partir de hexano/CHCl3 (10/1) , l-ciclopentil-3-etil-4-ciano-5- f (3,4-dimetoxifenilmetil) carbonilamino] -lH-pirazol. como agujas blancas. (b) A una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-4-ciano-5- [ (3 , 4-dimetoxifenilmetil) carbonilamino] -lH-pirazol (1.0 g, 2.7 mmoles), etanol (500 mi) y NaOCH3 (0.3 g) se agrega 30% de H202 (4 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agrega 30% de H202 adicional (3 equivalentes) y la mezcla de reacción se lleva a reflujo en un baño de vapor durante 1 hora. El material inicial se presenta aún de tal manera que se agregan en 3 equivalentes adicionales de 30% de H202 y la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se lava hasta sequedad. El residuo aceitoso se disuelve en etanol, se agrega agua y la solución se enfría en un baño con hielo. Un sólido formado el cual se recolecta por filtración y se seca a 90°C para producir 0.3 g (30%) de 1/10 hidrato de 1-ciclopentil-3-etil-6- (3.4-dimetoxifenilmetil) -pirazolo [3.4-d] pirimidin-4-ona. como un sólido amarillo brillante, p.f. 148-149°C.
Ejemplo 4 (a) A una mezcla de clorhidrato de ácido acético 4-piridina (4.3 g, 25 mmoles) y DMF (50 mi) se enfría en un baño de hielo, se agrega NaH (1.0 g, 25 mmoles, dispersión de aceite mineral al 60%) . La mezcla resultante se agita durante 30 minutos y luego se agrega N,N' -carbonildiimidazol (4.0 g, 24.6 mmoles) seguido 30 minutos después por l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo (4.1 g, 20 mmoles). La mezcla de reacción se agita como tal durante 4 horas, luego a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días y finalmente después se calienta en un baño de vapor durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y se agrega agua (50 mi) y ácido acético (5 mi) . La mezcla se extrae con CH2C12 (300 mi) , la capa orgánica se concentra in vacuo y el aceite resultante se cristaliza a partir de éter y se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter para producir 2.8 g (35%) de l-ciclopentil-3-etil-4-ciano-5- [ (4-piridinilmetil) carbonil-aminol -lH-pirazol. como un aceite viscoso. (b) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-4-ciano-5- [ (4-piridinilmetil) carbonilamino] -lH-pirazol (2.8 g, 8.6 mmoles), etanol (50 mi), NaOCH3 (1.0 g, 18 mmoles) y 30% de H202 (4.5 mi) se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se calienta a reflujo durante 3.5 horas. Se agrega 30% de H202 adicional y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentra ip vacuo, el residuo se divide entre CHC13 (100 mi) y 10% de NaHCO acuoso (50 mi), y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se concentra in vacuo, y el residuo se cristaliza a partir de ciciohexano y un sólido se recolecta por filtración. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter a metanol/éter al 10%, seguido por la recristalización a partir de éter, para producir 420 mg de 1-ciclopentil-3-etil-6- (4-piridinilmetil) pirazolo [3 ,4-d] -pirimidin-4-ona. p.f. 162-164°C. Ej«emplo 5 A una solución de l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (1.0 g, 4.5 mmoles) en benceno (10 mi) en un baño de hielo se agrega trimetilaluminio (4.9 mi, 2M en tolueno) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agrega 1- (etoxicarbonil-metil) pirrol (0.7 g) en benceno (25 mi) y la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche. La mezcla se reacción se enfría, se agrega CHl 2N y la mezcla se extrae con CHC13 (3x) . La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 Y se concentra ip vacuo. El residuo se digiere con éter y se recristaliza a partir de éter para producir 1^.
ciclopentil-3-etil-6- (1-pirrolilmetil) -pirazolo [3.4 -di -pirimidin-4-ona. p.f. 170-172°C. Ejemplo 6 Se disuelven esferas de sodio (207 mg) en etanol (15 mi) y se agrega l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol- 4 -carboxamida (1.0 g) , seguido por 4 -metoxifenilacetato
(1.62 g, 9 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 16 horas, el solvente se lava, se agrega agua al residuo y el producto se recolecta por filtración y se recristaliza a partir de éter para producir 0.89 g de 1-ciclopentil-3-etil-6- (4-metoxifenilmetil) pirazolo [3.4 -di -pirimidin-4-ona, p.f. 172-173°C. Ejemplo 7 , A una solución de l-ciclopentil-3-etil-6- (4-metoxifenilmetil) pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ona (1.0 g, 2.8 mmoles) en DMF (25 mi) se agrega 97% de NaH (264 mg) , seguido 20 minutos después por propantiol (0.65 g) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, luego se calienta en un baño de vapor durante 20 horas y finalmente se caliente en un baño de aceite a 120°C durante 8 horas. Se agregan 97% de NaH adicionales (264 mg) y propantiol (0.77 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 130°C durante 32 horas. La mezcla de reacción se agrega a agua de hielo, se agrega ácido acético y el precipitado el cual se forma se recolecta por filtración y se seca para producir, después de la recristalización a partir de acetato ?e etilo, 0.69 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (4-hidroxifenilmetil) pirazolo [3.4 -di pirimidin-4-ona. p.f. 264-267°C (descomposición) . Ejemplo 8 (a) Una solución de 4-hidroxifenilacetato de metilo (10 g, 0.06 moles) en DMF (100 mi) se agrega a 97% de NaH (1.78 g, 0.072 moles) en DMF (60 mi) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas y luego se agrega cloroacetonitrilo (5.44 g, 0.072 moles) en DMF (50 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días, el solvente se elimina in vacuo y el residuo se divide entre agua y éter. La capa orgánica se separa, se lava con Na2C03 saturada y luego salmuera, y entonces se seca sobre MgSO¿ , se filtra y se concentra in vacuo para producir 12.2 g de 4- (cianometoxi) fenilacetato de metilo. (b) Se disuelven esferas de sodio (600 mg) en etanol
(15 mi) y se agrega l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol- 4-carboxamida (1.0 g) , seguido por 4- (cianometoxi) -fenilacetato (1.85 g) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, el solvente se lava y se agrega agua. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se acidifica con HCl 2N y el producto se recolecta por filtración y se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir l-ciclopentil-3-etil-6- [4- (carboximetoxi) -fenilmetill pirazolo [3.4-d] pirimidin-4-ona, p.f. 218-220°C. Ejemplo 9 Se disuelve metal de sodio (310 mg) en etanol
(75 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (1.1 g, 5 mmoles) y 2-piridinilacetato de metilo (1.52 g, 10 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 28 horas, el solvente se elimina ip vacuo y el residuo se disuelve en agua (50 mi) y se acidifica con ácido acético. La mezcla se extrae con CHC13
(100 mi) , el solvente se elimina y el residuo aceitoso se cristaliza a partir de ciciohexano para producir 0.85 g del producto sin purificar. El producto se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter, seguido por la recristalización de ciciohexano, para producir l-ciclopentil-3-etil-6- (2-piridinilmetil) pirazolo [3.4-di -pirimidin-4-ona, como cristales amarillos, p.f. 120-122°C. Ejemplo 10 (a) Se suspenden 97% de NaH (3.56 g, 0.14 moles) en DMF (100 mi) y se agrega 4-hidroxifenilacetato de metilo (10 g, 0.06 moles). La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas, luego se agrega clorhidrato de N-(2-cloroetiDmorfolino (11.2 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días, y luego se calienta en un baño de vapor durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría, se filtra y el filtrado se lava. El residuo se divide entre agua y éter, las capas se separan y la capa acuosa se extrae con éter. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, y se secan sobre MgS04 , se filtran y se concentran para producir 11.59 g (69%) de 4- [2- (4-morfolinil) etoxi] fenilacetato de metilo. (b) Se disuelve sodio (414 mg) en etanol (30 mi) y se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (2.0 g) y 4- [2- (4-morfolinil) etoxi] fenilacetato de metilo (5.03 g, 18 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, el solvente se lava, se agrega agua al residuo, seguido por ácido acético suficiente para ajustar el pH a 8-9. Un aceite se separa el cual se recolecta por decantación y se trata con agua y NaHC03 saturada. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava con agua y luego NaHC03 saturada (2x) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo adicional y las capas orgánicas combinadas se lavan con NaOH 2N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se lava para producir el producto sin purificar el cual se digiere con éter y se recolecta por filtración. El producto sin purificar se purifica por diversas elaboraciones de ácido/base, seguido por la recristalización a partir de éter para producir 1.67 g de l-ciciopentil-3-etil-6- [4- [2- (4-morfolinil) etoxi] fenilmetil] pirazolo [3.4-d] pirimidin-4-ona. p.f. 136-137°C. Ejemplo 11 (a) Una mezcla de 4- (cianometoxi) fenilacetato de metilo (2.5 g, 12 mmoles), NaN3 (0.87 g) , NH4C1 (0.72 g, 13 mmoles) y DMF (20 mi) se calienta a 125°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría, se agrega agua y la mezcla se lava in vacuo sin permitir a la solución ser destilada hasta sequedad. Este procedimiento se repite (2x) y luego se agrega agua, seguido por HCl 2N. El producto se cristaliza a partir de la solución y se recolecta por filtración, y se lava con agua y se seca en aire para producir 1.7 g (60%) de 4- (5-tetrasolilmetoxi) fenilacetato de metilo. (b) Se disuelve sodio (0.253 g) en etanol (15 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (0.813 g, 3.7 mmoles) y 4- (5-tetrazolilmetoxi) -fenilacetato de metilo (17 g, 7.3 mmoles) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente 2 días, se enfría y luego el solvente se elimina in vacuo. El residuo se trata con agua y ácido acético y el precipitado el cual se forma se recolecta por filtración y se seca a 60°C bajo vacío. El producto se disuelve entonces en acetato de etilo, se extrae con Na2C03 (4 x 200 mi) y la capa acuosa se acidifica a pH 2.5 con HCl concentrado. La capa acuosa se extrae entonces con acetato de etilo (2 x 300 mi) y la capa orgánica se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra in vacuo . El residuo sólido se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir 0.21 g de 2/5 de hidrato de 1-ciclopentil-3-etil-6- [4- (5-tetrazolilmetoxi) fenilmetil] -pirazolo \3 .4-d] -pirimidin-4-ona. p.f. 240-242°C. Eiemplo 12 (a) Una suspensión de 97% de NaH (3.0 g, 0.12 moles) en DMF (100 mi) se agita durante 0.5 horas, luego se agrega benzimidazol (11.8 g, 0.1 mol) en DMF (50 mi) durante 30 minutos, seguido por bromoacetato de etilo (20 g, 0.12 moles) en DMF (50 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se agrega NH4C1 y la mezcla de reacción se lava. Se agrega agua al residuo y se extrae con CH2C12 (3 x 200 mi). La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra in vacuo . El residuo se trata con acetato de etilo, un sólido blanco se recolecta por filtración y el filtrado se concentra in vacuo y el residuo se recristaliza a partir de agua para producir 8.0 g de 1- (etoxicarbonilmetil) benzimidazol. p.f. 63-64°C.
(b) Se disuelve sodio (338 mg) en etanol t30 mi) y se agregan 1- (etoxicarbonilmetil) benzimidazol (3.0 g, 14.7 mmoles) y l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (1.6 g) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, el solvente se lava y el residuo se trata con agua y ácido acético. Un precipitado formado el cual se recolecta por filtración y se lava con agua para producir 1-96 g (75%) de l-ciclopentil-3-etil-6- [1-benzimidazolilmetil] pirazolo [3.4-d] pirimidin-4-ona. p.f. 256-259°C. Ejemplo 13 Se disuelve sodio (0.11 g) en etanol y luego se agrega 1-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (0.49 g, 2.21 mmoles), seguido 10 minutos después por 3-piridinilacetato de etilo (0.73 g) en etanol (2 mi). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, se agrega 3-piridinilacetato adicional (0.35 g) y la mezcla de reacción se lleva a reflujo otra vez durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, el solvente se lava y el residuo se disuelve en agua y se trata con ácido acético (a pH de 7) . La mezcla se extrae con CHC13
(3 x 50 mi) , las capas orgánicas se combinan, se secan sobre
MgS04 y se lavan para un aceite amarillo pálido. El aceite se cristaliza por la adición de éter y el producto se recolecta por filtración y se lava con éter para producir 0.4 g de ¿r. ciclopentil-3 -etil-6- [3-piridinilmeti11 pirazolo- [3.4- dl pirimidin-4 -ona . Ejemplo 14 A una suspensión de l-ciclopentil-3-etil-6- [4- hidroxifenilmetil] pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona (2.68 g, 7.9 mmoles) y 40% de dimetilamina (5 mi) en ácido acético , (50 mi) se agrega 37% de formaldehído (5 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calienta en un baño de vapor a 100°C durante 4 horas. El solvente se lava, se agrega etanol al residuo y el etanol se lava. El residuo se purifica por cromatografía de capa fina preparativa eluyendo con isopropilamina/acetato de etilo al 5% para producir, después de la recristalización a partir de éter, 0.79 g de l-ciclopentil-3-etil-6- [3,5- dimetilamino-4-hidroxifenilmetin -pirazolo [3.4-d] pirimidin-4- ona, p.f. 164-166°C. Ejemplo 15 (a) Se agrega una solución de bromoacetato de etilo
(20.9 g) en acetonitrilo (30 mi) a una mezcla de K2C03 (27.6 g, 0.2 moles) y 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2-isoquinolina (13.3 g,
0.1 mol) en acetonitrilo (220 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 días, y luego se lleva a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra in vacuo y el residuo se divide entre éter y agua. La capa de éter se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para producir un líquido el cual se disuelve en éter (200 mi) , se enfría y se trata con Et20-HCl para producir 12.5 g (77%) de clorhidrato de 1 , 2.3 , 4 -tetrahidro-2-isoquinolinilacetato de etilo . (b) Se disuelve clorhidrato de 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-2-isoquinolinilacetato de etilo (3.63 g) en agua (100 mi), se trata con NaHC03 y luego se extrae con éter (3x75 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se lavan para producir 3.02 g de 1.2.3.4-tetrahidro-2-isoquinolinilacetato de etilo como un líquido amarillo pálido. (O Se disuelve sodio (0.24 g) en etanol (25 mi) y se agregan 1-ciclopentil-3 -etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (1.09 g, 4.91 mmoles) seguido por 1, 2, 3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilacetato de etilo (2.15 g) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente 2 días, el solvente se lava y el residuo se trata con agua y ácido acético. Una goma formada la cual se extrae con CHC13 (3 x 100 mi) y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se lavan para producir un sólido amarillo el cual se lava con éter para producir (0.6 g) del producto sin purificar. El producto sin purificar se combina con el producto sin purificar de una corrida experimental similar y la mezcla se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (l/l) . El producto adicional también se obtiene a partir de la concentración del éter filtrado y purificación anterior por cromatografía en columna como se describió en lo anterior. Las fracciones del producto se vacían y se recristalizan a partir de éter para producir l-ciclopentil-3-etil-6- (1.2,3,4-tetrahidro-2 -isoquinolinilmetil) pirazolo [3.4-d] irimidin-4-ona, como un sólido blanco, p.f. 149-151°C. Ejemplo 16 (a) Se agrega en gotas bromoacetato de etilo (8.4 mi) a una mezcla en agitación de K2C03 (20.7 g, 150 mmoles) y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-quinolina (10.0 g, 75.08 mmoles) en acetonitrilo (150 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra íp vacuo y el residuo se divide entre éter y agua. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para dar 15.0 g (91%) de 1.2.3.4-tetrahidro-l-quinolinilacetato de etilo, como un líquido ámbar.
(b) Se disuelve sodio (0.33 g) en etanol (30 mi) y se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (1.54 g, 6.94 mmoles) seguido por 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-quinolinilacetato de etilo (3.04 g) en etanol (5-10 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente dos días, el solvente se lava y el aceite resultante se trata con agua y se neutraliza con ácido acético. Un precipitado formado el cual se extrae con CHC13, se seca sobre MgS04 y se lava para producir un aceite ámbar. El aceite se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (l/l) , seguido por la recristalización de acetonitrilo para producir 1-ciclopentil-3-etil-6- (1.2 , 3.4-tetrahidro-l-quinolinil-metil) -pirazolo [3.4 -di pirimidin-4 -ona . como un sólido cristalino blanco. Ej«emplo 17 Se disuelve sodio (0.68 g) en etanol y se agregaron l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (3.0 g, 13.5 mmoles), seguido por glicolato de etilo (2.8 g, 27 mmoles) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, el etanol se lava y se agrega agua seguido por HCl 2N al residuo. Un precipitado formado el cual se recolecta por filtración, se lava con NaHC03 saturado y luego agua. El producto se recristaliza a partir de acetato de etilo, luego éter para producir 0.83 g de l-ciclopentil-3-etil-6-(hidroximetil) pirazolo [3.4-d]pirimidin-4 -ona. p.f. 183-184°C. Ejemplo 18 (a) A una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (hidroximetil) pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-ona (1.0 g, 3.8 mmoles), CH2C12 (25 mi) y trietilamina (0.77 g, 7.6 mmoles) a -50°C se agrega cloruro de metansulfonilo (0.44 g, 3.8 mmoles) en CH2C12 (5 mi) . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, se agregan CH2C12 y agua y la capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra in vacuo para producir 1.28 g del producto sin purificar. El producto sin purificar se combina con aquel de una corrida experimental similar y la mezcla se recristaliza a partir de éter (2x) para producir l-ciclopentil-3-etil-6- (metilsulfoniloximetil) -pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ona. p.f. 138-140°C. (b) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (metilsulfoniloximetil)pirazolol3,4-d]pirimidin-4-ona (1.8 g, 15.3 mmoles), 1- (metilcarbonil) imidazol (640 mg, 5.8 mmoles) y CH3CN (36 mi) se calienta a reflujo durante 6 horas. El solvente se lava, se agrega agua de hielo y NaHC03 saturado y la mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgS04, se filtra y se lava. El producto se combina con aquel de una corrida experimental similar y la mezcla se recristaliza a partir de acetato de etilo. El producto se trata entonces con HCl 2N, se extrae con acetato de etilo y la capa acuosa se neutraliza con NaHC03, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgS04 , se filtra y se lava. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir 0.54 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (1-imidazolilmetil) pirazolo [3.4-d] pirimidin-4-ona. p.f. 252-253°C. Ejemplo 19 Se disuelve sodio (1.19 g) en etanol (85 mi) y se agregan 1-ciclopentil-3 -etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (5.7 g, 26 mmoles) y luego 3-metoxifenilacetato de etilo (10 g) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y el solvente se lava. Se agrega agua al residuo, seguido por HCl 2N y el precipitado el cual se forma se recolecta por filtración y recristalización a partir de acetato de etilo para producir 5.08 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (3-metoxifenilmetil) -pirazolo [3.4-d]pirimidin-4-ona. p.f. 148-150°C. Ejemplo 20 A una solución de l-ciclopentil-3-etil-6- (3-metoxifenilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (4.49 g, 13 mmoles) en DMF (123 mi) se agrega 97% de NaH (1.26 g) , seguido 20 minutos después por propantiol (2.96 g, 39 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a 130°C durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y luego se agrega agua de hielo seguido por ácido acético. Un precipitado formado el cual se recolecta por filtración, se recristaliza a partir de éter y se seca a 110°C y 2 mm Hg para producir 2.72 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (3-hidroxifenilmetil) -- pirazolo [3 , 4 -di pirimidin-4-ona. p.f. 195-197°C. Ejemplo 21 (a) Una mezcla de ácido 3-hidroxifenilacético (10 g, 66 mmoles) , HCl etanólico (160 mi) y H2S04 (1 mi) se lleva a reflujo durante la noche. El solvente se lava para producir 11.66 g (98%) de 3 -hidroxifenilacetato de etilo. (b) Una suspensión de 97% de NaH (1.75 g, 0.07 moles) en DMF (50 mi) se agita durante 15 minutos luego se agrega 3- hidroxifenilacetato de etilo (5.4 g, 0.03 moles) en DMF (25 mi). La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas, luego se enfría en un baño de hielo y se agrega clorhidrato de N- (2-cloroetil) morfolina (5.6 g, 0.03 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se calienta en un baño de vapor durante cuatro horas. El solvente se lava, el residuo se divide entre agua fría y éter, la capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae con éter. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se lavan para producir el producto sin purificar el cual se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para producir 4.64 g de 3- [2- (4-morfolinil) etoxi] fenilacetato de etilo. (O Se disuelve sodio (364 mg) en etanol (30 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (1.75 g) , seguido por 3- [2- (4-morfolinil) etoxi] -fenilacetato de etilo (4.64 g) en etanol (7 mi) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente 2 días, el solvente se lava y se agrega agua, seguido por ácido acético al residuo resultante. La mezcla se trata con NaHC03 , se extrae con acetato de etilo (2 x 300 mi) y las capas orgánicas se combinan y se lavan con Na2C03 saturado, luego salmuera. La capa orgánica entonces se seca sobre MgS04, se filtra y se lava para producir 2.89 g del producto sin purificar. El producto sin purificar se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, seguido por la recristalización a partir de éter para producir, después de secar a 75°C y 0.2 mm Hg, 1.21 g de l-ciclopentil-3-etil-6- [3- [2- (4-morfolinil) etoxi] - fenilmetill pirazolo [3.4 -di pirimidin-4-ona. Ej-emplo 22 Se disuelven esferas de sodio (1.0 g, 43.5 mmoles) en etanol (50 mi) a reflujo y luego se agregan 1-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (2.2 g, 10 mmoles), seguido por l-metilpirrol-2-acetato de metilo (3.06 g, 20 mmoles) en etanol (30 mi) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo bajo argón durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en agua, la solución se enfría y el sólido resultante se recolecta por filtración para producir el material inicial recubierto. El filtrado se enfría, un sólido se forma el cual se recolecta por filtración, se suspende con agua y se acidifica con HCl 2N. La mezcla se enfría y el producto se recolecta por filtración y se seca a 110°C ip vacuo para producir 1.2 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (1-metil-2-pirrolilmetil) pirazolo [3 ,4-d] pirimidin-4-ona, p.f. 214.5-216.5°C. El producto adicional (0.6 g) se obtiene también acidificando el filtrado con ácido acético, se recolecta el producto por filtración y la recristalización a partir de acetato de etilo. Ejemplo 23 (a) Una solución de l-ciclopentil-3-etil-6- (hidroxi-metiDpirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona (5.15 g) en CH2Cl2
(120 mi) se enfría a -50°C y se agregan trietilamina
(4.7 mi), seguido por cloruro de metansulfonilo (2.09 g, 18 mmoles) en CH2C12 (24 mi) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y agita durante 3 horas. Se agrega agua y CH2C12 a la mezcla de reacción, las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12< Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 , se filtran y se lavan. El residuo se extrae en éter, un aceite separado el cual se extrae por decantación y el filtrado se trata con carbón, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se recristaliza a partir de éter y se seca a 75°C y 0.2 mm Hg para producir 1.58 g de 1-ciclopentil-3-etil-4-metilsulfoniloxi-6- (metilsulfoniloxi-metil) pirazolo [3,4-d] pirimidina. p.f. 114-116°C. (c) 97% de NaH (0.158 g) se agita en DMF (25 mi) durante 15 minutos, luego se agregan pirazol (0.372 g, 58 mmoles) , seguido por l-ciclopentil-3-etil-4-metilsulfoniloxi-6- (metilsulfoniloximetil) pirazolo [3 , 4-d] pirimidina (1.22 g, 2.9 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calienta en un baño de vapor durante la noche. Se agrega agua a la mezcla de reacción, seguido por una cantidad suficiente de HCl 2N para acidificar la mezcla. La mezcla se deja reposar durante 1.5 horas, luego el producto se recolecta por filtración y se lava con agua. El producto se purifica por cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 50%, seguido por la recristalización a partir de éter para producir, después del secado a 75°C y 0.2 m Hg, 0.26 g de 1-ciclopentil-3 -etil-6- (1-pirazolilo-metil) pirazsio [3.4 -di pirimidin-4 -ona . p.f. 130-131°C. Ejemplo 24 (a) Una mezcla de ácido 4-trifluorometilfenilacético
(15 g) , HCl etanólico (200 mi) y H2S04 (1 mi) se lleva a reflujo durante la noche. El solvente se lava, el residuo se divide entre acetato de etilo y NaHC0 saturado, y luego la capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra para producir 15.35 g (90%) de 4-trifluorometilfenilacetato de etilo. (b) Se disuelve sodio (622 mg) en etanol (45 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (3.0 g, 13.5 mmoles), seguido por 4-trifluorometilfenilacetato de etilo (6.27 g, 27 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y el solvente se lava. Se agrega agua, seguido por HCl 2N al residuo y el producto se recolecta por filtración, se recristaliza a partir de éter y se seca a 110°C y 0.2 mm Hg para producir 3.03 g de 1-ciclopentil-3 -etil-6- (4-trifluorometilfenilmetil ) pirazólo- [3.4-d]pirimidin-4-ona. p.f. 212-213°C.
Ejemplo 25 (a) y (b) A 90% de HN03 (95 mi) de -10 a -15°C se agrega 1-ciclopentil-3-etil-6- (fenilmetil) pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ona (9.62 g, 30 mmoles) . La mezcla de reacción se agita como tal durante 1.5 horas y luego se vacía en agua de hielo. Un precipitado formado el cual se recolecta por filtración, se recristaliza a partir de acetato de etilo y se seca a 100°C y
0.2 mm Hg para producir 2.31 g de l-ciclopentil-3 -etil-6- (4-nitrofenilmetil) pirazolo [3,4-d] irimidin-4 -ona, p.f. 221- 223°C [marcada como el Ejemplo 25 (a)]. Los licores madre son combinados y concentrados in vacuo para producir una mezcla de 1-ciclopentil-3-etil-6- (2-ni rofenilmetil) pirazolo [3,4-dl pirimidin-4-ona y l-ciclopentil-3-etil-6- (3-nitrofenil-metil) pirazolo [3 , 4-dl pirimidin-4-ona [marcada como el Ejemplo
(b)] . Eiemplo 26 La l-ciclopentil-3-etil-6- (4-nitrofenilmetil) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ona (2.12 g, 5.8 mmoles) en DMF (50 mi) se hidrogena a 55 psi utilizando 10% de paladio en carbono (200 mg) como un catalizador. La mezcla de reacción se filtra a través del filtrado SUPERCELLR, se concentra in vacuo y el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir, después del secado a 100°C y 0.2 mm Hg, 1.28 g de 1/4 de hidrato de l-ciclopentil-3-etil-6- (4-aminofenilmetil) pirazolo f3.4-d] pirimidin-4 -ona, p.f. 198-199°:. Ejemplo 27 (a) A una solución de ácido 2-hidroxifenilacético
(25 g, 0.16 moles) en DMF (300 mi) se agrega K2C03 (56.7 g, 0.41 moles), seguido por yoduro de metilo (46.7 g, 0.32 moles) . La mezcla de reacción se agita durante 3 días, se filtra y el filtrado se lava. El residuo se extrae en acetato de etilo, se lava con agua, Na2C03 saturado, luego salmuera, y entonces la capa orgánica se seca sobre MgS04 , se filtra y se lava para producir 26.4 g (92%) de 2-metoxifenilacetato de metilo. (b) Se disuelve sodio (590 mg) en etanol (45 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (2.65 g, 12 mmoles), seguido por 2-metoxifenilacetato de metilo (4.7 g, 26 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, el solvente se lava y el residuo se trata con agua y luego HCl 2N. El producto se recolecta por filtración y se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir 2.23 g de 1-ciclopentil-3-etil-6- (2-metoxifenilmetil) pirazolo [3.4-dl pirimidin-4-ona. p.f. 145-146°C.
Ejemplo 28 (a) Una mezcla se 3-acetil-4-oxopentanoato de etilo
(37.24 g, 0.2 moles), clorhidrato de hidroxilamina (14.6 g, 0.21 moles), NaOAc (17.23 g, 0.21 moles) y etanol (500 mi) se lleva a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra in vacuo y el residuo se calienta en ácido acético (12.61 g, 0.21 moles) y tolueno
(300 mi) durante 6 a 6.5 horas con la eliminación de agua. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para producir un aceite estaño el cual se cristaliza sobre enfriamiento. El producto se recolecta por filtración y se lava con éter para producir 1.26 g de 3 , 5-dimetil-4-isoxazolilacetato de etilo. p.f. 180-182°C. El producto adicional se obtiene por concentración del filtrado de éter y destilación del residuo a 69-81.5°C y 0.5 mm Hg para producir un total de 31.18 g (85%). (b) Se disuelven esferas de sodio (0.23 g) en etanol llevado a reflujo (50 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (1.1 g, 5 mmoles), seguido por 3, 5-dimetil-4-isoxazolilacetato de etilo (1.83 g,
mmoles) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo bajo argón durante 72 horas, se acidifica con ácido acético y luego se concentra in vacuo. El residuo se extrae con éter, la capa de éter se lava con agua, se seca sobre MgS04 , se filtra y se evapora para producir, después de la recristalización de CH3CN/éter de 0.65 g de 1-ciclopentil-3-etil-6- (3.5-dimetil-4 -isoxazolilmetil) pirazolo [3.4-di -pirimidin-4 -ona , como un sólido cristalino amarillo, p.f. 179.5-180°C. Ejemplo 29 A una solución de l-ciclopentil-3-etil-6- (4-a inofenilmetil) pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ona (1.3 g, 3.8 mmoles) en piridina (30 mi) se enfría en un baño de hielo, se agrega trietilamina (0.54 mi, 3.8 mmoles), seguido por cloruro de metansulfonilo (0.52 g, 4.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita como tal durante 3 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua a la mezcla de reacción y el producto sin purificar se recolecta por filtración. El producto se extrae en acetato de etilo, se lava con HCl 2N y la mezcla se filtra. El filtrado se seca sobre MgS04 , se filtra y se lava para producir, después de la recristalización a partir de acetato de etilo y se seca a 110° y 0.2 mm Hg, 0.65 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (4-metilsulfonilamin) fenilmetil) pirazolo [3.4 -di pirimidin-4 -ona. p.f. 242-243°C. Ejemplo 30 Una solución de l-ciclopentil-3-etil-6- (2-metoxifenilmetil) pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-ona (1.64 g, 4.6 mmoles) en DMF (45 mi) se trata con 97% de NaH (0.46 g, 19 mmoles), seguido por 3-propantiol (1.08 g, 14 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 130°C durante la noche y se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua de hielo, seguido por ácido acético y el producto se recolecta por filtración y se lava con agua. La recristalización del producto a partir de acetato de etilo produce, después del secado a 100°C y 0.2 mm Hg, 1.27 g (82%) de 1-ciclopen il-3-etil-6- (2-hidroxifenilmetil) pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona, p.f. 191-193°C. Ejemplo 31 Se disuelve sodio (414 mg) en etanol (45 mi) y se agregan 1-ciclopentil-3 -etil-5-amino-1H-pirazol-4 -carboxamida (2 g, 9 mmoles), seguido por 3-tienilacetato de etilo (3.1 g, 18 mmoles) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente 2 días, el solvente se lava y el residuo se trata con agua y luego se diluye HCl. El producto se recolecta por filtración y se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir, después del secado a 100°C y 0.2 mm Hg, 1.25 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (3-tienilmetil) pirazolo [3.4-d1pirimidin-4-ona, p.f. 210-2ll°C. Ejemplo 32 Se disuelve sodio (414 mg) en etanol (45 mi) y luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (2 g, 9 mmoles) , seguido por 2-tienilacetato de etilo (3.1 g, 18 mmoles). La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, se enfría a temperatura ambiente y el etanol se lava. Se agrega agua, seguido por HCl 2N al residuo y el producto se recolecta por filtración y se lava con agua. El producto se recristaliza a partir de acetato de etilo y se seca a 90°C y 0.2 mm Hg para producir 1.19 g de 1- ciclopentil-3-etil-6- (2-tienilmetil) pirazolo [3.4-d] pirimidin- 4 -ona, p.f. 173-174°C. Ejemplo 33 (a) A una solución de ácido 4-clorometilbenzoico (17.1 g, 0.1 mol) en etanol (200 mi) se enfría en un baño de hielo, se agrega en gotas dietilamina (32.2 g, 0.44 moles) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 17 horas, se enfría a temperatura ambiente y el solvente se lava. El residuo se disuelve en NaOH ÍN (50 mi) , se extrae con éter (50-100 mi) y la capa acuosa se acidifica con HCl 2N a un pH de 3. La capa acuosa se lava y el residuo se trata con etanol, se filtra y el etanol se lava. El residuo se recristaliza a partir de alcohol isopropílico (3x) para producir 13.54 g de clorhidrato del ácido 4-dietilaminometilbenzoico. p.f. 189-191°C. (b) Una mezcla de clorhidrato de ácido 4-dietilamino-'metilbenzoico (360 mg, 1.5 mmoles), N,N' -carbonildiimidazol (264 mg, 1.5 mmoles) y dioxano (20 mi) se calienta en un baño de aceite durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan l-ciclopentil-3-etil-6- (4-hidroxifenilmetil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (500 mg, 105 mmoles) y dioxano (10 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría, el solvente se lava y luego se agrega agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separa, luego se lava con HCL 2N (4 x 150 mi) . Las capas acuosas se combinan, se tratan con NH40H concentrado y luego se extrae con acetato de etilo (2x) . La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se lava para producir el producto sin purificar. El producto sin purificar se combina con el producto sin purificar de una corrida experimental similar y la mezcla se recristaliza a partir de éter para producir 0.46 g de l-ciclopentil-3-etil-6- [4- [4- (dietila inometil) fenilcarboniloxil fenilmetil] -pirazolo T3 , 4-dl pirimidin-4-ona, p.f. 143-145°C. Eiemplo 34 Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (2-nitrofenilmetil) pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ona y 1-ciclo-pentil-3-etil-6- (3-nitrofenilmetil) pirazolo [3,4-d] pirimidin- 4-ona (7.1 g, 19 mmoles) en DMF (300 mi) se hidrogenan a 55 psi en presencia de 10% de paladio en carbono (700 mg) . La mezcla de reacción se filtra a través de SUPERCELLR, y el filtrado se lava para producir el producto sin purificar. El producto sin purificar se combina con aquel de dos corridas experimentales similares y la mezcla se recristaliza a partir de acetato de etilo y luego se cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 50% para producir, después de la recrístalización a partir de acetato de etilo, 1.11 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (2-aminofenilmetil) -pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ona. p.f. 190-192°C. Ejemplo 35 (a) Una mezcla de ácido 4 -dimetilaminofenilacético (10 g, 56 mmoles) , HCl etanólico (160 mi) y H2S04 concentrado (1 mi) se lleva a reflujo durante la noche. El solvente se lava, se agregan acetato de etilo y NH40H diluido al residuo y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se lava para producir 8.32 g (72%) de 4-dimetilaminofenilacetato de etilo. (b) Se disuelve sodio (920 mg) en etanol (67 mi) y 4-dimetilaminofenilacetato de etilo (8.32 g, 40 mmoles), luego se agregan l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida (4.44 g, 20 mmoles) y la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente 2 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, el etanol se lava y se agrega agua al residuo. El producto se recolecta por filtración, se lava con agua y se recristaliza a partir de acetato de etilo (2x) para producir, después del secado a 100°C y 0.2 mm Hg, 3.41 g de l-ciclopentil-3-etil-6- (4-dimetilaminofenilmetil) pirazolo [3,4-d] pirimidin-4 -ona, p.f. 225-226°C. Ejemplo 36 (a) Una mezcla de 4- (1-imidazolil) benzaldehído (5.08 g, 29.5 mmoles) y (metiltio) metilsulfóxido de metilo (2.57 g, 21 mmoles) en THF (5 mi) se trata con una solución metanólica al 40% de TRIT0NR B (3 mi) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 4 horas, se agrega (metiltio) metilsulfóxido de metilo adicional (1.09 g, 8.5 mmoles) y la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se agrega CH2Cl y la capa orgánica se lava con agua, luego salmuera y luego se seca sobre MgS04 , se filtra y se lava. El residuo se extrae en HCl etanólico (180 mi) y se lleva a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría, el etanol se lava y el residuo se trata con agua (200 mi) y se extrae con acetato de etilo (250 mi) . La capa acuosa se trata con NH40H diluido y se extrae con acetato de etilo (2x) y luego la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se lava para producir el producto sin purificar. El producto sin purificar se extrae en acetato de etilo , se agita con bisulfito de sodio al 25% y luego salmuera. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtra y se lava para producir 1.93 g de 4- (1-imidazolil) fenilacetato de etilo. (b) Se disuelve sodio (193 mg) en etanol (25 mi) y se agregan 1-ciclopentil-3 -etil-5-amino- 1H-pirazol-4 -carboxamida (0.93 g, 4.2 mmoles), seguido por 4- (1-imidazolil) fenil-acetato de etilo (1.93 g, 8.4 mmoles) en etanol (7 mi) . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante la noche, el etanol se lava y se agrega agua al residuo. La mezcla se enfría y el producto sin purificar se recolecta por filtración. El producto sin purificar se agita con HCl ÍN y el producto se recolecta por filtración como la sal clorhidrato. La sal clorhidrato se trata con NH40H diluido y el precipitado resultante se recolecta por filtración y se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir, después del secado a 100°C y 0.2 mm Hg, 0.4 g de 1^. ciclopentil-3-etil-6- f4- (1-imidazolil) fenilmetil] pirazolo- [3 ,4-d1pirimidin-4-ona, p.f. 232-234°C. Ejemplo 37 (a) A una mezcla de l-etoxietiliden)malononitrilo (68 g, 0.5 moles) y clorhidrato de ter-butilhidrazina (62.3 g, 0.5 moles) en etanol (500 mi) se agrega trietilamina (70 mi, 0.5 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfría en hielo y el producto se recolecta por filtración y se lava con éter para producir 85.9 g de 2/3 de Et3N-HCl de 1-ter-butil-3-metil-5-amino-lH-pirazol-4-carbonitri'lo. También se obtiene 46.2 g adicionales del producto deseado por concentración del licor madre y la recristalización del residuo a partir de etanol . (b) Una mezcla de 2/3 de Et3N-HCl de l-ter-butil-3-metil-5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo (38 g, 0.12 moles) y agua (250 mi) se calientan a 85°C. El producto precipitado de la mezcla de reacción se recolecta por filtración y se seca a 90°C para producir 23.25 g de 1-ter-butil-3 -metil-5-amino-1H-pirazol-4 -carbonitrilo. p.f. 156-157°C. (c) A una mezcla de agua (200 mi) , etanol (120 mi) y KOH (37 g, 0.56 moles) a 0°C se agrega 30% de H202 (89.1 g, 0.786 moles), seguido por l-ter-butil-3-metil-5-amino-lH-pirazol-4-carbonitrilo (20.0 g, 0.112 moles). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas y el producto se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca para producir 20.64 g (94%) de 1-ter-butil-3-metil-5-amino-lH-pirazol-4-carboxamida. como agujas blancas, p.f. 195-196°C.
(d) Una~ mezcla de l-ter-butil-3-metil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (1.0 g, 5.1 mmoles), fenilacetato de etilo (1.67 g, 10.2 mmoles), NaOCH3 (1.74 g, 31 mmoles) y etanol (50 mi) se lleva a reflujo durante aproximadamente 3 días. La mezcla de reacción se lava hasta sequedad y luego el residuo se trata con agua y luego se acidifica con ácido acético. El producto se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca para producir 0.53 g (35%) de 1/5 de hidrato de 1-ter-butil-3 -metil-6- (fenilme il) pirazolo [3,4-d] -pirimidin-4-ona. p.f. 196-197°C. Ejemplo 38 (a) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-5-amino-lH-pirazol-4 -carboxamida (4.6 g, 20.7 mmoles), sal de potasio del ácido o-etilxántico (6.4 g, 40 mmoles) y N-metil-2-pirrolidinona (15 mi) se calienta a 150-160°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría, se agrega agua y la mezcla se filtra. El filtrado se trata con carbón y luego se acidifica con ácido acético. Un precipitado formado el cual se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca a 90-95°C para producir 4.7 g de l-ciclopentil-3 -etil-6- (tioxo) -pirazolo [3.4-d] pirimidin-4-ona. p.f. 249-251°C.
(b) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (tioxo) — pirazol?[3, 4-d] pirimidin-4-ona (5.2 g, 19.6 mmoles), DMF
(50 mi) y K2C03 (2.76 g, 20 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos y luego se agrega sulfato de dimetilo (3.88 mi, 40 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, luego se vacía en agua fría. El producto se recolecta por filtración, se lava con agua, se recristaliza a partir de ciclohexano/éter y se seca a 70-75°C in vacuo para producir 4.6 g de 1-ciclopentil-3 -etil-6- (metiltio)pirazolo[3.4-d1pirimidin-4-ona. p.f. 200-202°C. Alternativamente, el producto puede ser preparado como sigue: A una mezcla en agitación de l-ciclopentil-3-etil-6- (tioxo) irazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-ona (23.4 g, 0.09 moles) en DMF (250 mi) se agrega NaH (4.0 g, 0.1 mol., 60% de dispersión en aceite mineral) durante 15 minutos. La mezcla resultante se enfría en un baño de hielo, luego se agrega yoduro de metilo (6.3 mi, 0.1 mol) durante 20 minutos y la mezcla resultante se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se vacía en agua (400 mi) y el precipitado el cual se forma se recolecta por filtración, se lava con agua, luego se seca con hexano a 80-85°C en un horno al vacío para producir 18.6 g (74%) de l-ciclopentil-3-etil-6- (metiltio) - pirazolo Í3.4-d] pirimidin- -ona. p.f. 203-205°C.
(c) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (metiltio) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona (4 g) , CHC13 (100 mi) y ácido m-cloroperoxibenzoico (10.3 g) se agita durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con NaHC03 acuosa, saturada
(100 mi) y la capa de CHC13 se seca sobre MgS04 , se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo aceitoso se recristaliza en reposo y se recristaliza a partir de ciciohexano y se seca a 70-75°C bajo vacío para producir 1^. ciclopentil -3 -etil-6- (metilsulfonil ) pirazolo [3,4-d] pirimidin-4 -ona, p.f. >300°C. (d) Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (metil-sulfonil) pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona (2.3 g, 7.4 mmoles) y anilina (1.2 g, 13 mmoles) se calienta a 180-190°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se permite reposar a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega éter a la mezcla de reacción y el producto se recolecta por filtración, se lava con éter y se seca a 80-85°C en un horno al vacío para producir el producto sin purificar. El producto sin purificar se trata con NaHC03 saturado (25 mi) y el material insoluble se recolecta por filtración, se disuelve en isopropanol caliente, se trata con carbón y se concentra ip vacuo. El residuo se cristaliza a partir de éter y se seca a 80-85°C en un horno al vacío para producir 0.58 g (25%) de l-ciclopentil-3-etil-6- (fenilamino) -pirazolo [3.4 -di pirimidin-4-ona. Ejemplo 39 Una mezcla de l-ciclopentil-3-etil-6- (metil-sulfoniDpirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4 -ona (3 g, 9.6 mmoles), fenol (6 g, 64 mmoles) y NaH (0.5 g, 12.8 mmoles, 60% de dispersión en aceite mineral) se calienta a 170-175°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vacía en agua (50 mi) y se extrae con CHCl3 (100 mi) . La capa CHC13 se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter/hexano al 10% para producir 2.1 g (68%) de l-ciclopentil-3-etil-6- ( feniloxi) pirazolo [3.4-d] pirimidin-4 -ona, como un sólido blanco, p.f. 175-177°C. Resultados de Prueba Biológica En procedimientos de prueba biológica estándar, se encuentra que los compuestos de la Fórmula I poseen una actividad inhibitoria de c-GMP-PDE V (nombrada formalmente como c-GMP-PDE I) y de esta forma son útiles en el tratamiento de fallas del corazón e hipertensión. Se ha encontrado también que en los compuestos de la fórmula I, junto con nitratos, son útiles en la reducción o inversión de la tolerancia inducida por nitrato y de esta forma pueden ser útiles en el tratamiento de angina de pecho, enfermedad congestiva del corazón e infarto al miocardio.
Las múltiples formas isozímicas de la fosfodiesterasa del nucleótido cíclico (PDE) han sido identificadas en células de mamíferos. Estas isozimas hidrolizan el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y/o monofosfatos de guanosina cíclicos (cGMP) a fosfatos de 5'-nucleótido inactivos en forma presumible biológicamente. La elevación intracelular de cGMP en músculo liso vascular ocasiona una cascada de eventos que lleva a una reducción en el tono muscular mientras que las elevaciones del cGMP en las células del túbulo renal estimulan la natriuresis y diuresis. El músculo liso vascular y las células renales contienen una isozima de la fosfodiesterasa que tiene un Km bajo (1 µM) para la hidrólisis de cGMP. Esta isozima ha sido referida como cGMP-PDE o cGMP-PDE V (nombrada formalmente como cGMP-PDE I desde que eluye de una resina de sefarosa de intercambio aniónico en el primer pico de la actividad de la PDE en una concentración de acetato de sodio entre 150-200 mM) . De esta forma, la inhibición de la isozima cGMP-PDE es un mecanismo subcelular viable en donde el incremento en cGMP puede producir una reducción en la resistencia periférica total y una estimulación de la natriuresis y diuresis. El desarrollo de los inhibidores de cGMP-PDE representa un método para el descubrimiento de agentes útiles para tratamiento de fallas del corazón e hipertensión. Por ejemplo, los compuestos que tienen alta potencia inhibitoria para el cGMP-PDE son esperados para presiones sanguíneas bajas e inducir natriuresis y diuresis. Se ha demostrado la actividad inhibitoria de cGMP-PDE de los compuestos representativos de la invención por el siguiente procedimiento. Las isozimas cGMP-PDE y otras PDE son aisladas a partir de tejidos cardiovasculares (corazón y aorta) de varias especies de animales y de hombres por cromatografía de afinidad y de intercambio aniónico como se describe en Silver et al., Sec. Messeng. Phos . 13:13-25, 1991; se determina la actividad de la PDE, en la presencia y ausencia de compuestos de prueba esencialmente como se describe por Thompson et al., Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69-92. Para determinar la potencia y selectividad de compuestos como inhibidores de PDE, son apantallados los compuestos para su efecto en la hidrólisis de nucleótidos cíclicos a 10 µM. Si se observa = 50% de inhibición de la actividad de PDE se genera un valor CI5Q (concentración del compuesto que provoca 50% de reducción en la actividad de la PDE) y corresponde a 95% de intervalos de confianza. Se calculan los valores CI50 a partir de las curvas de respuesta de concentración como se describe por Tallarida y Murray, Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs, Procedure 8, Graded Dose-response, pp. 14-19, Springer-Verlag, New York, 1981.
La siguiente tabla resume los resultados obtenidos de las pruebas de los compuestos representativos de la invención. Ejemplo No. Porcentaje de inhibición a µM dados o CI5Q (nM) cGMP-PDE V
Kb) 10 2(b) 9% (1 µM) 3(b) 22 4(b) 650 5 310 6 23 7 19 8(b) 1200 9 540 10 (b) 270 1Kb) 310 12 (b) 39% (1 µM) o 17% (0.1 µM) 13 660 14 77% (10 µM) O 28% (1 µM) 15 (b) 1770 16 (b) 90% (10 µM) o 32% (1 µM) 17 61% (10 µM) o 20% (1 µM) 18 (b) 33% (1 µM) 19 33 20 86 21(c) - 420 22 300 23 (b) 33% (1 µM) 24 (b) 180 25(a) 76 26 8.7 27 (b) 73% (1 µM) O 25% (0.1 µM) 28 (b) 48% (lµM) 29 94% (0.1 µM) o 77 '% (0.01 µM)
73% (1 µM) o 43% (0.1 µM) 31 30 32 89% (1 µM) O 58% (0.1 µM) O 24% (0.01 µM) 33 (b) 56% (0.1 µM) Ejemplo No. Porcentaje de inhibición a µM dados o Cie (nM)
• cGMP-PDE V
34 78% (1 µM) o 45% (0.1 µM) 35 53% (1 µM) o 34% (0.1 µM) 36 (b) 62% (1 µM) o 26% (0.1 µM) 37(d) 78% (1 µM) o 36% (0.1 µM) 38 (d) 270 39 74% (1 µM) O 33% (0.1 µM) Se demuestra la actividad antihipertensiva de los compuestos representativos de OLa invención por el siguiente procedimiento . Son anestesiadas las ratas espontáneamente hipertensivas (SHR) con pentobarbital de sodio (50 mg/kg, ip) e instrumentadas con catéteres colocados en la vena cava inferior y la aorta abdominal para administración de la droga y registro de presión arterial y relación del corazón, respectivamente. Después de 2 días de la recuperación de la cirugía, se realizan tres mediciones de presión sanguínea de línea base en intervalos de 5 minutos en SHR conscientes. Los compuestos a ser probados o vehículos son entonces administrados intravenosamente en una manera dependiente de dosis (0.3-10 mg base/kg) mientras que se registra continuamente la presión arterial en un polígrafo. Se mide la respuesta de la presión arterial media 5 minutos después de la administración de cada dosis del compuesto de prueba y la siguiente dosis dada en un modo de dosis acumulativa. Se calcula la respuesta para cada dosis del compuesto de prueba como la diferencia de la media de las tres mediciones de línea base. La siguiente tabla resume los resultados obtenidos a partir de la prueba de los compuestos representativos de la invención.
SHR iv % de cambio en la presión arterial media a mg/kg
No. de Ejemplo dadooED2j (mg/kg) Kb: - 15% ( 1 tr.g/kg > or -29% (30 mg/kg ) 6 8. 4 or - 30% ( 10 mg/kg) 7 4 . 1 5 10 (bi -17% (10 rr.g/kg) 11 Ib) -4% (10 mg/kg) 19 11 . 0 0 -21% ¡ 10 mg/kg) 20 10 . 1 0 -23% ( 10 rog/kg) 24 (b) -8% (10 mg/kg i SHR iv % de cambio en la presión arterial media a mg/kg No. de Ejemplo dado 0 EO25 (1 mg/kg) 25.a) -5% (10 mg/kg) 26 .2 o -461 (10 mg/kg) c -56% (10 mg/kg, po) 33(b) 9.3 o -27% • 10 mg/kg)
Se demuestra la actividad de los compuestos representativos de la invención en la inversión o reducción de la tolerancia inducida por nitrato por el siguiente procedimiento : Se hicieron tolerantes a nitroglicerina ratas espontáneamente hipertensivas (de 17-25 semanas de edad) por administración repetida de altas dosis de nitroglicerina
(100 mg/kg, cada una, 3 veces/día por 3 días consecutivos) .
Para confirmar las dosis de resultado de tolerancia de la nitroglicerina se administran intravenosamente un rango de dosis de 1-300 µg/kg y se registra el cambio máximo en la presión arterial media, (MAP) para cada dosis. Son pretratados los grupos de ratas tolerantes con los compuestos de la invención (grupo pretratado tolerante) con vehículo (NaOH a 0.05 N) (grupo pretratado con vehículo tolerante) intravenosamente 5-10 minutos antes de la administración de las dosis de prueba de nitroglicerina. La administración de dosis de prueba de nitroglicerina a ratas no tolerantes, (grupo no tolerante) provoca una disminución dependiendo de la dosis en MAP de entre 10 a 40 mm de Hg. La administración de dosis de prueba de nitroglicerina al grupo tolerante pretratado con vehículos, resulta en una disminución significativa de la respuesta hipotensiva. La administración de dosis de prueba de nitroglicerina a ratas tolerantes las cuales son pretratadas con los compuestos de la .invención (un grupo pretratado tolerante) resulta en varios grados de restablecimiento de la respuesta hipotensiva. El área debajo de la curva de dosis-MAP se calcula por el grupo no tolerante y para el grupo tolerante pretratado con vehículo y el grupo pretratado tolerante. Se calcula el porcentaje de inversión de la tolerancia inducida por nitrato como sigue: Porcentaje de inversión = (AUCtol-pretratado - AUCtol-veh)/ (AUC-nontol - AUCtol-veh) x 100 en donde: AUCnontol = al área debajo de la curva de dosis MAP para el grupo no tolerante. AUCtol-veh = al área bajo la curva de dosis - MAP para el grupo tolerante pretratado con vehículo. AUCto?-pretratado = al área debajo de la curva de dosis-MAP para el grupo tolerante pretratado.
Un porcentaje inverso de 100% o mayor refleja una inversión completa de la tolerancia inducida -por nitrato, mientras que un porcentaje de inversión de 0% indica que no ocurre ninguna inversión de la tolerancia inducida por nitrato. La siguiente tabla resume los resultados obtenidos a partir de ias pruebas de los compuestos representativos de la invención. Porcentaje {%) de inversión de tolerancia Ejemplo Dosis (mg/kg) inducida por nitroglicerina 6 1 .0 69 3 . 0 140 7 0 .3 46 1 .0 45
Los compuestos de la invención pueden ser preparados para uso farmacéutico, para procedimientos farmacéuticos convencionales que son bien conocidos en la técnica; esto es, formulando una composición farmacéutica la cual comprende compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables junto con uno o más portadores, adyuvantes, diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, para administración oral en forma sólida o líquida, administración parenteral, administración tópica o administración por inhalación de aerosol y similares. Las composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, pastillas, polvos y granulos. En tales composiciones sólidas, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un diluyente inerte tal como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa. Estas composiciones pueden también contener sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo agentes de lubricación, tales como estearato de magnesio, talco y similares. Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,' jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua y parafina líquida. Junto con los diluyentes inertes tales composiciones pueden contener también adyuvantes, tales como agentes humectantes y de suspensión, y edulcorantes, saborizantes, agentes de perfumado y preservativos. De acuerdo a la invención, los compuestos para administración oral también incluyen cápsulas de material absorbente, tales como gelatina, que contiene el componente activo con o sin la adición de diluyentes o excipientes. Las preparaciones de acuerdo con la invención para la administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas, orgánicas-acuosas y orgánicas, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de solventes orgánicos o medios de suspensión son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes de estabilización, de preservación, de emulsificación, de humectación y dispersantes. Las preparaciones de acuerdo a la invención para la administración tópica o administración por inhalación de aerosol incluye disolver o suspender un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como agua, alcohol acuoso, glicol, solución de aceite o emulsión de aceite en agua y similares. Si se desea, los compuestos de la invención pueden ser incorporados adicionalmente en sistemas de suministro lento o suministro de objetivo tales como matrices de polímeros, liposomas y microesferas. El porcentaje del compuesto activo en tales composiciones puede variar de tal manera que se obtenga una dosis adecuada. La dosis administrada a un paciente en particular varía dependiendo del juicio del médico utilizando como criterio: la ruta de administración, la duración del tratamiento, el tamaño y condición física del paciente, la potencia del componente activo, y la respuesta del paciente al mismo. Una cantidad efectiva de la dosis del componente activo puede de esta forma ser determinada fácilmente por el médico después de una consideración de todos los criterios y utilizando su mejor juicio sobre la mejora del paciente.
Claims (36)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula : caracterizado porque: R1 es ter-butilo o ciclopentilo; R3 es metilo, etilo o fenilmetilo; X es -CH2-, -0- o -NH-; y R6 es fenilo (o fenilo sustituido por uno a tres, iguales o diferentes, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi inferior, hidroxi, halógeno, carboxi-alcoxi inferior, 4-morfolinil-alcoxi inferior, 5-tetrazolil-alcoxi inferior, di-alquilamino inferior, trifluorometilo, nitro, amino, alquilsulfonilamino inferior, di-alquilamino inferior-alquilfenilo inferior, carboniloxi y l-imidazolilo) ; o cuando X es -CH2~, R6 es adicionalmente 2-, 3- o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2 , 3 , 4-tetra-hidro-2-iso<quinolinilo, 1,2, 3, 4-tetrahidro-1-quinolinilo, hidroxi, l-imidazolilo, 1-alquilo inferior-2-, 3-, 4-, o 5-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo (o 3-, 4- o 5-isoxazolilo sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible del mismo por alquilo inferior) , 2-tienilo o 3-tienilo; o su sal de adición acida y/o hidratada farmacéuticamente aceptable.
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es fenilo (o fenilo sustituido por uno a tres, iguales o diferentes, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi inferior, hidroxi, carboxi-alcoxi inferior, 4-morfolinil-alcoxi inferior, 5-tetrazolil-alcoxi inferior, di-alquilamino inferior, trifluorometilo, nitro, amino, alquilsulfonilamino inferior, di-alquilamino inferior-alquilfenilo inferior carboniloxi y l-imidazolilo); o cuando X es -CH2-, R6 es adicionalmente 2-, 3-, o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-l-quinolinilo, hidroxi, l-imidazolilo, 1-alquilo inferior-2-pirrolilo, 1-pirazolilo, 4 -isoxazolilo sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible del mismo por alquilo inferior, 2-tienilo o 3-tienilo.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es fenilo (o fenilo sustituido por uno a tres, iguales o diferentes, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metoxi, hidroxi, carboximetoxi, 2- (4-morfolinil) etoxi, 1- (5-tetrazolil)metoxi, dimetilamino, trifluorometilo, nitro, amino, metilsulfonilamino, dietil-aminometilfenilcarboniloxi y l-imidazolilo); o cuando X es -CH2-, R6 es adicionalmente 2-, 3-, o 4-piridinilo, 1-pirrolilo, 1-benzimidazolilo, 1,2, 3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1,2,3, 4 -tetrahidro-1-quinolinilo, hidroxi, l-imidazolilo, l-metil-2-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3 , 5-dimetil-4-isoxazolilo, 2-tienilo o 3-tienilo.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es metilo o etilo.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es ciclopentilo y R3 es etilo. .
- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: l-ciclopentil-3-etil-6- (4-metoxifenilmetil) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4 -ona, l-ciclopentil-3-etil-6- (4-hidroxifenilmetil) -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona, 1-ciclopentil-3-etil-6- (fenilmetil) pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ona, y l-ciclopentil-3-etil-6- (4-aminofenilmetil) -pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ona.
- 7. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 8. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 9. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 10. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 11. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 12. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, junto con un portador, adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 13. El método para efectuar la inhibición de cGMP-fosfodiesterasa en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 14. El método para efectuar la inhibición de cGMP-fosfodiesterasa en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2.
- 15. El método para efectuar la inhibición de cGMP-fosfodiesterasa en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
- 16. El método para efectuar la inhibición cGMP-fosfodiesterasa en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
- 17. El método para efectuar la inhibición cGMP-fosfodiesterasa en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.
- 18. El método para efectuar la inhibición cGMP- fosfodiesterasa en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6.
- 19. El método para tratar una falla del corazón y/o hipertensión en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 20. El método para tratar una falla del corazón y/o hipertensión en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2.
- 21. El método para tratar una falla del corazón y/o hipertensión en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
- 22. El método para tratar una falla del corazón y/o hipertensión en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
- 23. El método para tratar una falla del corazón y/o hipertensión en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.
- 24. El método para tratar una falla del corazón y/o hipertensión en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6.
- 25. El método para invertir o reducir la tolerancia inducida en el organismo de un mamífero bajo terapia de nitrato, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
- 26. El método para invertir o reducir la tolerancia inducida en el organismo de un mamífero bajo terapia de nitrato caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2.
- 27. El método para invertir o reducir la tolerancia inducida en el organismo de un mamífero bajo terapia de nitrato caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
- 28. El método para invertir o reducir la tolerancia inducida en el organismo de un mamífero bajo terapia de nitrato caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
- 29. El método para invertir o reducir la tolerancia inducida en el organismo de un mamífero bajo terapia de nitrato caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5.
- 30. El método para invertir o reducir la tolerancia inducida en el organismo de un mamífero bajo terapia de nitrato caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6.
- 31. El método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un nitrato.
- 32. El método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en el organismo de un mamífero, caracterizado porgue comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 en combinación con un nitrato.
- 33. El método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 en combinación con un nitrato.
- 34. El método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 en combinación con un nitrato.
- 35. El método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 en combinación con un nitrato.
- 36. El método para tratar la angina de pecho, enfermedad del corazón congestionado e infarto al miocardio en el organismo de un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al organismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 en combinación con un nitrato.
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