MXPA97006430A - Preparacion de aciodo 3-amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfonico - Google Patents

Abstract

Una preparación deácido 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico incluye las etapas de:mezclar N-alcoxicarbonil-á-alanina, cloruro de fósforo yácido de fósforo en la proporción de 1:1:1~1:3:3 en un solvente de reacción, xileno a 70~140øC;hidrolizar;y obtenerácido 3-amino-1-hidroxipropano-1,1-difosfónico como producto, disminuyendo de esta manera la generación de sub-productos no identificados y dando un bajo costo de producción al utilizar xileno en vez de clorobenceno como solvente de reacción.

Description

PREPARACIÓN DE ACIDO 3-AMINO-l-HIDROXIPROPAK-l .1-DIFOSFONICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN camo <e a invencón La presente invención se relaciona a una preparación mejorada de ácido 3-amino-l-hidraxipropan-l, l-difosfónico de la fórmula dada por: El ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l, l-difosfónico es un compuesto útil como un remedio para osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad que consiste en disminuir la densidad de los huesos a un nivel anormal, predominante para personas mayores, especialmente mujeres en la menopausia.

Síntomas de la enfermedad pueden incluir un dolor marcado tal como lumbago, reducción de estatura y fractura de hueso por enfermedad con base en la seriedad relativa del decremento en el contenido de minerales de los huesos. Con el esfuerzo en el desarrollo de curación para osteoporosis, muchos estudios se han realizado en la preparación eficiente de ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l, l-difosfónico que se conoce como una cura efectiva convencional, por ejemplo un método descrito en la Patente de los E.U.A. No. 2,130,794, que consiste en mezclar ß-alanina, tricloruro de fósforo y ácido fosforoso en cloro benceno. Sin embargo, el rendimiento y pureza del producto final son muy bajo y se obtiene un compuesto de fósforo-oxígeno amorfo, rojo amarillento no identificado, como sub-producto. De esta manera se requiere la separación del subproducto que no es solo difícil sino que también lleva a altos costos de producción. De acuerdo con otro método, el ácido 3-amino-l-hidroxipropano-1 , l-difosfónico se prepara al mezclar ß-alanina con oxicloruro de fósforo y ácido fosforoso en cloro benceno seguido por hidrólisis. El método también resulta en rendimiento y pureza insatisfactorios del producto final. COMPEUPIP PE XNVENCIOW De acuerdo con esto, la presente invención se dirige a una preparación de ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l, l-difosfónico que substancial ente evita uno o más de los problemas debidos a limitaciones y desventajas de la técnica relacionada. Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar una preparación mejorada de ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l, l-difosfónico utilizando N-alcoxicarbonil-ñ-alanina como material de partida en xileno como un solvente de reacción para incrementar el rendimiento de los productos finales con alta pureza.

Características y ventajas adicionales de la invención se establecerán en la descripción que sigue, y en parte serán notables de la descripción o pueden aprenderse por práctica de la invención. Los objetivos y otras ventajas de la invención se lograrán y alcanzarán por la estructura señalada particularmente en la descripción escrita y las presentes reivindicaciones. Para lograr estas y otras ventajas y de acuerdo con el propósito de la presente invención, como se incorpora y describe ampliamente, una preparación de ácido 3-amino-l-hidroxipropano-1, l-difosfónico comprende las etapas de: mezclar N-alcoxicarbonil-ß-alanina, cloruro de fósforo y ácido fosforoso en una relación de 1 : 1 : 1 - 1 : 3 en un solvente de reacción, xileno a 70 ~ 140°C; hidrolizar; y obtener ácido 3-amino-l-hidroxipropano-1, l-difosfónico como un producto. Habrá de entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y se pretende que proporcionen mayor explicación de la invención como se reivindica. DKSCRTPCTON DKTAT.TADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Ahora se hará referencia en detalle a las modalidades preferidas de la presente invención. El material de partida es una N-alcoxicarbonil-ß-alanina que se obtiene por la reacción de ß-alanina y clorofor iato. 1 a 3 moles de N-alcoxicarbonil-ß-alanina, 1 -3 moles de pentacloruro de fósforo o tricloruro de fósforo y l -3 moles de ácido fosforoso se mezclan en una relación de 1 : 1 : 3 ~ 1 : 3 : 3, de preferencia 1 : 1 : 1 a 70 ~ 140 °C. El cloroformiato es metil cloroformiato, tricloroforraiato, isapropil cloroformiato, propil cloroformiato, alil cloroformiato, t-butil cloroformiato o bencil cloroformiato. La mezcla de reacción se somete a hidrólisis usando agua a 25 - 110°C. Después de la separación de la fase acuosa, se obtiene ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l,l-dlfosfónico. Puede agregarse metanol para incrementar el rendimiento de ácido 3-amino-1-hidroxipropano-l, l-difosfónico. La cantidad de metanol agregada es aproximadamente 150 ~ 250 mi, de preferencia 200 mi. La proporción de xileno a metanol es 2.0-3.2 : 1, de preferencia 2.5 : l. EJEMPLOS DE PREPARACIÓN DE fN-ALCOXICARBONIL-ß-ALANINA^ en donde R es CH3, CH3CHa, (CH3)2CH, CHjCHaCHa, CH2=CHCH3, (CH3)3C o PhCHa . Se agrega por gotas NaOH 1N a la mezcla de reacción de 17.8 g (0.2 moles) de ß-alanina y NaOH 1N (200 mi) para mantener el pH entre 9.0 y 9.5. 105 moles de ácido clorfórraico se agregan por 2 - 3 moles por una hora. La temperatura de la mezcla de reacción se reduce a O grados Celsius. Luego, la mezcla deseada se extrae con éter (3 x 100 mi) y el pH se ajusta a 1 con ácido fosfórico. Se satura la fase acuosa con cloruro de sodio y extrae 3 veces con 100 mi de un M.C. (cloruro de metileno). Después de la evaporación de fase orgánica, se obtiene 85 % de rendimiento de N-alcoxicarbonil-ß-alanina. MODALIDAD PREFERIDA 1 123.00 g (1.5 moles) de ácido fosforoso se agregan a la suspensión de pentacloruro de fósforo (312.36 g, 1.5 moles) en xíleno (500 mi) para dar una reacción exotérmica. La solución transparente resultante se enfria a temperatura ambiente y 147.13 g (1.5 mol) de N-alcoxicarbonil-ß-alanina se agregan a la solución enfriada. Después de agitar por 15 minutos y calentar lentamente a 100'c, la mezcla se refl ja por 5 horas. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente y 1,000 mi de agua se agregan. La mezcla se calienta lentamente a 100°C de nuevo para someterse a reflujo por 5 horas. La fase acuosa luego se separa y enfría para dar un producto final con 65 % de rendimiento. Para identificar el producto final, la medida de espectro infrarrojo se realiza al utilizar nodulos de KBr con el espectrofotómetro infrarrojo modelo 621 fabricado por Perking-El er. Después de otra medición del espectro RMN utilizando D20 que se emplea el espectrofoto etro EM-390-90MHZ, el producto final se identifica como ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l,l-difosfónico. Los resultados del análisis fueron como sigue: IR : pico amplio en 2900-3200 c "1, pico en 1600-540 cm"1, RMN: multiplete en 2.2 ppm, triplete en 3.3 ppm. Del análisis de purezas de radio activación para el producto se realiza al utilizar ß-alanina (1-"C) de ICN Chemical and Radioisotope División como un material para inicio de etiquetado radioactivo, la actividad específica de la ß-alanina (1-14C) fue 13.9 mCi/ mol. Para medir la pureza del producto final, un explorador modelo 7220/21 fabricado por Packard se emplea para exploración radioactiva, un contador de destello líquido LS 9000 para la medición de actividad específica y placa de celulosa poligram cell 300 para TLC (Cromatografía de Capa Delgada). Como resultado, el producto final resulta ser una substancia sencilla pura ya que se observa un solo pico del producto. pureza de radio activación: agua : etanol : hidróxido de aluminio = 80 : lo : 15, r.f. 0.8. agua : acetona = 70 : 30, r.f. 0.2+ ácido fórmico : agua «= l : l, r.f. 1.0 147.13 g (1 mol) de N-alcoxicarbonil-ß-alanina se agregan a 500 mi de xileno seguido por adición de 137.33 g (l mol) de tricloruro de fósforo y 32.00 g (1 mol) de ácido de fósforo. La mezcla se calienta lentamente a 100°C y refluja por 5 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se agregan 1000 mi de agua a la mezcla y luego la mezcla se calienta de nuevo a 100°C y luego la mezcla se calienta de nuevo a 100 °C y refluja por 5 horas. Luego se separa fase acuosa de la mezcla y el resto se concentra bajo presión reducida para dar un producto final con rendimiento de 63 %. De las mediciones de IR y RMN, el producto final se identifica como ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l,l-difoefónico.

Excepto porque se agregan 200 mi de metanol a la fase acuosa separada después de hidrólisis a fin de promover la cristalización, los mismos procedimientos que en la modalidad 1 se repitieron para dar un producto final. De mediciones de IR y RMN, el producto final se identifica como ácido 3~amino-l-hidroxipropano-1,l-difosfónico y el rendimiento fue 72.0 %. MpDAJLIPAP 4 Excepto porque se agregan 200 mi de metanol a la fase acuosa separada después de hidrólisis a fin de promover la cristalización, los mismos procedimientos que en la modalidad 1 se repitieron para dar un producto final. De mediciones de IR y RMN, el producto final se identifica como ácido 3-amino-l-hidroxipropano-1, l-difosfónico y el rendimiento fue 69.1 %. EJEMPLOS COMPARATIVOS Excepto porque se emplea clorobenceno como un solvente de reacción en vez de 520 mi de xileno, se repitieron los mismos procedimientos que para las modalidades 1 y 2 para producir ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l, l-difosfónico y sus rendimientos fueron 35% y 32 % respectivamente. De los resultados de las modalidades y ejemplos comparativos, el rendimiento de producto se vuelve más pequeño que con anterioridad cuando se substituye xileno con clorobenceno como el solvente de reacción. Se supone que sub-productos de la reacción tienen una gravedad especifica relativamente grande y fueron mayores que el producto final que en los rendimientos de producción y la gravedad específica de la fase orgánica que contiene los productos se vuelve equivalente a la de la fase acuosa. Como resultado, el uso de clorobenceno disminuye la eficiencia de separación de la fase orgánica que contiene el producto final. Como se ilustra en las modalidades 3 y 5, el rendimiento de ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l,l-difosfónico se incrementa cuando se agrega metanol. De acuerdo con la presente invención, la cantidad de sub-productos no identificados se reduce y se lleva a cabo una separación de fase eficiente entre los sub-productos disueltos en capa de xileno y el producto final en capa acuosa. De esta manera, el producto final, ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l , l-difosfónico altamente puro puede obtenerse con alto rendimiento. Puede esperarse el reducir el costo de producción al utilizar xileno como un solvente de reacción ya que es menos costoso que clorobenceno.

Será aparente para aquellos con destreza en la técnica que pueden practicarse diversas modificaciones y variaciones en la preparación de ácido 3-amíno-l-hídroxipropans-l, l-difosfónico de la presente invención sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De esta manera se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención, siempre que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1.- Preparación de ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l,l-difosfónico, caracterizado porque comprende las etapas de: mezclar N-alcoxicarbonil-ß-alanina, cloruro de fósforo y ácido de fósforo en una proporción molar 1 : 1 : 1 - 1 : 3 : 3 en xileno como un solvente de reacción a 70 - 140°C; hidrolizado; hidrolizar; y llevar a cabo una separación de fase, para obtener ácido 3-amino-l-hidroxipropano-l, l-difosfónico como un producto. 2.- Preparación de conformidad con la reivindicación l, caracterizada porque 150-250 de metanol se agrega en una relación de xileno a metanol de
2. 2.0 - 3.2 : 1.
3. 3.- Preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la N-alcoxicarbonil-ß-alanina, cloruro de fósforo y ácido de fósforo se mezclan en la proporción molar de 1 : 1 :1.
4. 4.- Preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el cloruro de fósforo es pentacloruro de fósforo o tricloruro de fósforo.
5. 5.- Preparación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el cloruro de fósforo es pentacloruro de fósforo o tricloruro de fósforo.