MXPA97004336A - Uso de agentes antivirales para el tratamiento y profilaxis de infecciones latentes de herpesvirus - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para eltratamiento de infección latente de herpesvirus en mamíferos, incluyendo los seres humanos, el cual método comprende administrar al mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (A):o un bioprecursor, o una sal farmacéuticamente aceptable,ésterfosfato y/o derivado de acilo de cualquiera de los anteriores.

Description

USO DE AGENTES ANTIVIRALES PARO EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE INFECCIONES LATENTES DE HERPESVIRUS La presente invención se refiere al tratamiento de infecciones latentes de herpesvirus. Cuando se utiliza aquí, "tratamiento" incluye la profilaxis corno apropiada. En EP-A-141927 (Beecham Group, p.I.c.) se describe penciclovir, el compuesto de la fórmula (A): y sus sales, esteres de fosfato y derivados acílicos del mismo, asi como agentes antivirales. El hidrato de sal de sodio de penciclovir se describe en EP-0~216459 (Beecham Group p.I.c). El penciclovir y su actividad antiviral se describen también en el Extracto P.V11-5 página 193 de "Abstracts of 14th Int. Congrees of llicrobiology" , Manchester, Inglaterra 7-13, septiembre de 1985 (Boyd, et al) Los bioprecursores con actividad oral del compuesto de la fórmula (A) tienen la fórmula (B): y las sales y derivados de los mismos tal corno define la fórmula (A); en donde X es alcoxi de C?-6 , NH2 o hidrogeno. Los compuestos de la fórmula (B) on donde X os alcoxi de Ci-ß o NH2 se describen en EP-A-141927 y los ompuestos de la formula (B) en donde X es hidrogeno se describen en EP-A-182024 (Beecham Group p.I.c.) son los pro fármacos preferidos. Un ejemplo particularmente preferido de un compuesto de la fórmul (B) es aquel en donde X e<? hidrógeno y en donde los dos grupos OH se encuentran en forma de un derivado de ace+ilo, descrito en el Ejemplo 2 de EP-a-182024, referido aquí corno farncicloví r. Los compuestos de las fórmulas (A) y (B) y las sales y derivados de los mismos se han descrito corno útiles en el tratamiento de infeccione*; ocasionadas por herpesvirus tales como el herpes si plex tipo I y el herpes sirnplex tipo TT. Se ha mostrado trabajo previo en donde si el tratamiento antiviral se demora más alia de pocas horas después de la infección entonces la latencia se establece. Una vez que la infección latente se establece, esta puede presentarse de nuevo. Actualmente se ha mostrado en ratones que el tratamiento con famciclovir puede prevenir ol establecimiento de iatencia competente cuando este se comienza de 18 horas (primer experimento) y hasta 4 días (segundo experimento) después de la infecci n. Se ha mostrado también que la latencia puede prevenirle en un experirne o en ratones i nrnunocomprome i dos. La ventaja clínica potencial es que un paciente, dentro de los 4 días del contacto, puede tratarse con fa ci clovir para prevenir no solamente la infección aguda sino también el desarrollo de latencia y de e manera evitar recairnientos. Mas aun, se piensa que puede existir una lenta perdida natural de células infectadas de manera latente y las infecciones recurrentes pueden requerirse con el fin de mantener la carga de células infectadas de manera latente estableciendo latencia en células nuevas. Por lo tanto, el tratamiento sorpresivo con farnciclovir durante un periodo prolongado (de hasta varios arios) puede prevenir que nuevas células se infecten de manera latente. Por consiguiente, la presente invención provee un método de tratamiento de infección latente por herpesvirus en humanos, caracterizado porque comprende la administración a un humano en necesidad del tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (A): o un opr ecur sor, o una sal farrnaceut icanente aceptable, ster de fosfato/derivado de acilo de cualquiera de los anteriores. El término "derivado de acilo o acilico" se utiliza aquí para incluir cualquier derivado de los compuestos de la fórmula (A) en donde se encuentran presentes uno o mas grupos acilo. Tales derivados se incluyen como bioprecursores de los compuestos de la tórrnula (A) ademas de aquellos derivados que son biológicamente activos per so. Fl compuesto de la formula (A) puede encontrarse en una de las formas descritas en EP-A-216459 (Beecham Group . I . o . ) . Los ejemplos de bioprecursores, sales farmacéuticamente aceptables y derivados son como se describen en las referencias a patentes europeas anteriormente mencionadas, que se incorporan aquí para su referencia. Un compuesto particular de interés de la fórmula (B) es 9- (4 -aceto i -3-acetox?rnet?ibut-i -íl ) -2-ammopurma, conocida corno farnciclovir (FCV), la forma oral de buena absorción del penciclovir (PCV). El compuesto de la formula (A), los precursores, sales y derivados pueden prepararse como se describe en las referencias a patentes europeas antes mencionadas. El compuesto, en particular, famciclovir, puede administrarse mediante la ruta oral a humanos y puede estar compuesta en forma de jarabe, tabletas o capsulas. Cuando se encuentra en forma de tableta, puede utilizarse cualquier vehículo farmacéutico para formular tales composiciones solidas, por ejemplo, estearato de magnesio, almidón, lactosa, glucosa, arroz, harina y gis. El compuesto puede encontrarse también en la forma de una cápsula mgerible, por ejemplo de gelatina, para contener- el compuesto, o en forma de un jarabe, solución o suspensión. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen alcohol etílico, glicepna, solución salina y agua a los cuales puede añadírseles agentes saborizantes o colorantes para formar jarabes. Se contemplan también formulaciones de liberación sostenida, por ejemplo tabletas que contengan cubierta entérica. Para la admini tración parenteral, se preparan unidades fluidas de formas de dosis que contienen el compuesto en un vehículo estéril. El compuesto, que depende del vehículo y la concentración, puede encontrarse suspendido o di suelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando mediante filtros antes de llenar un frasco o ampolleta adecuados y sellar. Ventajosamente, adyuvantes tales corno un anestésico local, conservadores y agentes reguladores de pH se encuentran disueltos también en el vehículo. Para realzar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenar el frasco y el agua puede removerse mediante vacio. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialrnente de la misma manera excepto que el compuesto se encuentra suspendido en el vehículo en lugar de estar disuelto y esterilizado mediante < xposioión óxido de etii no antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, so incluye un agente tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la presente invenci n. Las formulaciones parenterales preferidas incluyen formulaciones acuosas que utilizan agua esterilizada o solución salina normal, a un pH de aproximadamente 7.4 o mayor, en particular, conteniendo hidrato de sal de sodio de penciclovir. Conforme a la practica cornun, las composici nes se acompañarán generalmente de instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico concerniente. Una unidad de dosis adecuada podría contener de 50rng a lg de ingrediente activo, por ejemplo 100 a SOO g. Tales dosis pueden administrarse 1 a 4 veces al día o de manera mas usual 2 o 3 veces al día. La dosis efectiva de compuesto se encontrará en general, dentro del intervalo de 0.2 a 40rng por kilogramo de peso del cuerpo por día, o de manera más usual de 10 a 20mg/r*g por día. En el caso de fa ciclovir, la unidad de dosis sería de 125rng, 250rng 500rng o 750mg, preferiblemente de 125mg o 250mg. Para la prevenci n del establecimiento de la latencia competente, el tratamiento se lleva a cabo preferiblemente tan pronto co o sea posible después del contacto con el virus, preferiblemente dent ro de las primeras 18 horas después aunque es aceptable hasta los cuatro días. El periodo de tratamiento es usualmente de 3 a 14 días, de manera mas usual de 5 a 10 días, recuen emente 7 días. Para el tratamiento de la enfermedad recurrente establecida, el periodo de tratamiento es de hasta 5 años, por ejemplo, de hasta 1, 2, 3, 4 y 5 años. La presente invención provee también el uso de un compuesto de la fórmula (A) o un bioprecurso , o una sal farmacéuticamente aceptable, éster de fosfato y/o derivado de acilo de cualquiera de los anteriormente mencionados, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infección latente por herpesvirus. Tal tratamiento puede llevarse a cabo en la manera aquí antes descrita. La presente invención provee además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infección latente por herpesvirus, la cual está caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (A) o un bioprecursor, o una sal farmacéuticamente aceptable, ester de fosfato y/o derivado de acilo de cualquiera de los antes mencionados y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden prepararse de la manera aquí antes descrita. El compuesto de fórmula (A) y sus pro fármacos muestran un efecto antiviral smergístico en conjunto con interferones; y el tratamiento utilizando la combinación de productos que comprenden estos dos componentes para la administración secuencial o concomitante, mediante la misma o diferentes rutas, se encuentran por lo tanto, dentro del mbito de la presente invención. Tales productos se describen en EP-A-271270 (.Beecham Group p.I.c). Los siguientes resultados a partir de estudios en animales ilustran la presente invención.

EXPERIMENTOS EN RATONES INFECTADOS CON EL VIRUS HSV-1 e estableció una infección cut nea mediante la inoculación de HSV-1 (SClb) en ios pabellones de las orejas de ratones y se investigaron los efectos del famciclovir oral sobre la infección latente del virus. Se adquirieron ratones de la cepa BALB/c (Bantm and Kingman, Kingston, Hull, UK) de 3 o 4 semanas de edad y se inocularon una semana después. Se inoculó una suspensi n de virus (lOµl) conteniendo 5 x 10* p.f.u. en la piel del pabell n de la oreja izquierda. Se midió el grosor de la piel diariamente en cada ratón mediante un equipo de micró etro de tornillo Engineer (ref. Nash et al, 1980, 3. Gen. Virol. 48, 351-357). Estos ratones se mantuvieron durante 3 (Experimento 1) o 4 (Experimento 2) meses y después se sacrificaron. Se removieron y co-cultivaron los ganglios del trigémino y los ganglios de la raíz cervical dorsal. Aquellos cultivos que mostraron replicacion del virus se registraron como positivos.

Experimento 1 En un primer1 experimento, los ratones se trataron dentro de las primeras 18 horas posteriores a la infección y el tratamiento ceso en el 10 posterior a la infección. De los 24 ratones control no tratados, 12 mostraron infección latente en los ganglios del trigémino (TG) y 20 mostraron infección latente en los ganglios de la ruta cervical dorsal (DRG). Los 24 ratones control mostraron latencia en TG o ÜRG. Ninguno de los ratones tratados con FCV mostraron ninguno tipo de latencia.

Experimento 2 En un segundo experimento, el tratamiento antiviral se inició en los días 1, 2, 3, 4 o 5 posteriores a la infección (p.i.) y se terminó el día 10 p.i. Los compuestos se administraron ad libitu en el agua para tomar a una dosis de 1 mg/rnl (aproximadamente 100 mg/kg/día) . Los resultados son como se muestra en la siguiente tabla: (Nota: Los grupos 1 y 2 recibieron los misinos regímenes de tratamiento pero los resultados se probaron de manera separada) .

Latericia Latencia Total de Total (Grupo 1) (Grupo 2) Latencia Agudo Porcentaje Porcentaje de ratones de ratones con virus con virus + gangl ios + ganglios ve en el ve en el Terapia TG DRG TG DRG día 120 día B Antiviral +ve/8 +ve/8 +ve/8 +ve/8 (n = 16) (n = 8) (Días) Lt Rt Lt Rt L+ Rt t_t Rt L/R76+DRG L/RTG»DRG Ninguno 8 4 8 5 8 6 8 2 100 100 5-10 4 0 4 0 2 0 2 0 38 100 4-10 2 0 2 0 0 0 0 0 13 100 3-10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2-10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1-10 0 0 0 0 0 0 0 0 o o Cuatro meses después, el virus latente pudo reactivarse en explantes de ganglios (ípsilateral y contralateral del trigémino y de la raíz dorsal) a partir- de todos los 16 ratones control. El virus latente no se reactivó a partir de los ganglios de los ratones tratados con FCV, excepto los ganglios ipsilateralee y solamente cuando el comienzo de la terapia se demoró hasta los días 4 p.i. (2/15) o 5 p.l. (6/16) . Se obtuvieron resultados similares en donde los compuestos se administraban dos veces al día mediante alimentación forzada a 50 rng/ g por dosis.

Experimento 3 Se mmunodeprirnieron ratones con Ciclospopna A (CyA) desde el día -2 hasta el día =10 (siendo el día 0 el día de la infección). Los grupos de ratones no se trataron (control) o se trataron con farnciclovir vía oral a una dosis de 50rng/l--g dos veces al día a partir de las primeras 22 horas después de la infección hasta 5.5 meses después y los resultados se muestran en la Tabla posteriormente. LTG RTG LDR RDR (n=6) (n=6) (n = 6) (n=6) Cont rol 6 4 6 3 FCV 0 0 0 0 TG = trigémino; DRG = ganglios de la raíz dorsal; L/R: izquierda/derecha EXPERIMENTOS EN RATONES INFECTADOS CON EL VIRUS HSV-2 Se estableció una infección cutánea inoculando los pabellones de las orejas de ratones con HSV-2 (Bry) y se investigaron los efectos del farnciclovir oral sobre la infección latente del virus. El tratamiento fue de 50 rng/kg dos veces al día durante 5 días comenzando 22 horas después de la infección.

La tabla muestra el número de ratón/grupo con infección latente positiva en los ganglios del trigémino o en los ganglios de la raíz cervical dorsal.

Número de ratones con ganglios +ve Porcentaje de ra / número de ratones probados tones que produ cen por lo menos un ganglio +ve Grupo T/G izq T/G der CDR izq CDR der Control 1.0/10 1.0/10 1.0/10 6/10 100 farnciclovir 0/10 0/10 0/10 0/10 0 T/G = trigémino CRG = ganglios de raíz cervical dorsal

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. El uso de un compuesto de la fórmula (A) o un bioprecursor, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster de fosfato y/o derivado de acilo de cualquiera de los anteriores; en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento de infección latente de herpesvirus.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el tratamiento es para infección latente de infección por herpes simplex tipo 1.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el tratamiento es para infección latente de infección por herpes simplex tipo 2.

4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3 caracterizado además porque el compuesto es fanciclovir.

5. Uso de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado además porque el medicamento obtenido se administra a una dosis de farnciclovir de 125 mg, 250rng, 500 mg, 750rng o lg, una vez, dos veces o tres veces al día.