MXPA97003922A - 2-naftoilguanidinas sustituidas, procedimientopara su preparacion, su empleo como medicamento oagente de diagnostico, asi como medicamento quelas contiene - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a 2-naftoilguanidinas sustituidas procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico, asícomo medicamento que las contiene, 2-naftoilguanidinas sustituidas de la fórmula I, con los significados indicados para R1 a R8, son adecuadas como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, asícomo para el tratamiento de la angina de pecho. Inhiben también de forma preventiva los procesos patofisiólógicos en la aparición de lesiones inducidas por isquemias, en particular en el desencadenamiento de arritmias del corazón inducidas por isquemias.

Description

2-naftoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparación, su empleo como medicamento o agente de diagnóstico, así como medicamento que las contiene La invención se refiere a 2-naftoilguanidinas sustituidas de la fórmula I en donde al menos uno de los sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan XYaWZ Ó X'Y.WZ' ; X significa O, S, NR(10) o CR (11)R (12) ; R(10), R(ll) y R(12) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; Y significa alquileno con 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por O, S, NR(13) u o-, p- ó m-feni- leno; R(13) significa H, alquilo con 1 , 2 , 3 , 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; a significa cero o 1; significa CH2, S02, S(=0) (=NH) o - en el caso de que W no siga inmediatamente a un heteroátomo del grupo XYa - significa también O o NR(14) ,- R(14) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2 , 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) o - en el caso de que W no signifique 0 o NR(14) - significa también NR(lß)R(17) ; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2) bNR(18) R (19) u OR(20) ; b significa 2 o 3; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CHj, N-bencilo o N- (p-clorofeni- lo) ; R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2 , 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; R(16) y R(17) significan, de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofeni- lo) ; b significa 2 o 3; R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con i, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; O Z' - en el caso de que W no signifique 0 o NR(14) - significa NR(16)R(17); R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofenilo) ; y los respectivos restantes sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, que todavía no están definidos por la definición precedentemente dada, significan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2FS ó VpQqU; V significa O, S, SO, S02, NR(60) , 0C=0, C=0, C(=O)NR(60), C(=0)0 O CR(66)R(67); R(60), R(66) R(67) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; p significa cero o 1; Q significa alquileno con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7u 8 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por 0, S, NR(68) u o-, p- ó m-feni- leno,- R(68) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; q significa cero o 1; U significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, C(=0)R(65), S02R(65), NR(61)R(62) o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64) ; R(63) y R{64) significan, independientemente uno de otro, H, al- quilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(65) significa N=C(NH2)2, NR(61)R(62) u OR<60) ; R(61) y R(62) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(61) y R(62) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofen.ilo) ,- o U significa un heterociclo con contenido en N con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64); pero en donde al menos uno de los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 son distintos de hidrógeno; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la que al menos uno de los sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan XY.WZ Ó X'YaWZ' ; X significa O, S, NR(10); R(10) significa H, alquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C, perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; Y significa alquileno con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por O, S, NR(13) u o-, p- ó m-fenileno; R(13) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; a significa cero o 1; significa CH2 o - en el caso de que no siga inmediatamente a un heteroátomo del grupo XY, - signi- fica también O o NR(14) ; R(14) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) o - en el caso de que W no signifique O o NR{14) - significa también NR(16)R(17); R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) u OR(20); b significa 2 o 3; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o al- quilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo,• R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C o perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar re- emplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N- -bencilo o N- (p-clorofenilo) ; X' significa C(=0)NR (30) , C(=0)0, S02NR(30), 0C=0, NR(30)C=0 o NR(30)SO2, efectuándose el enlace con el anillo de naftalina en cada caso a través del átomo situado a la izquierda; R(30) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituí- do o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(21) R(22) ,- R(21) y R(22) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2) bNR (18) R (19) u OR(20) ; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo; b significa 2 o 3; R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o Z' - en el caso de que W no signifique O o NR(14) - significa NR(16)R(17) ; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C o perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofenilo) ,-y los respectivos restantes sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, que todavía no están definidos por la definición precedentemente dada, significan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 Ó VpQqU; V significa 0, S, SO-, NR(60), 0C=0, C-0, C(=O)NR(60), C(=0)0 O CR(66)R(67) ; R(60), R(66) y R(67) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C o cicloalquilo con 3 , 4, 5 o 6 átomos de C; p significa cero o 1; q significa cero; U significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, C(=0)R(65), NR(61)R(62) O fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64) ; R(63) y R(64) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(65) significa N=C(NH2)2 u OR(60); R(61) y R(62) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C; o R(6l) y R(62) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo,• o U significa un heterociclo con contenido en N con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64) ¡ pero en donde al menos uno de los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 son distintos de hidrógeno; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Son especialmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que al menos uno de los sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan XYaWZ ó X'Y„WZ' ; X significa O; Y significa alquileno con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por o-, p- ó m-fenileno; a significa cero o 1; W significa CH2 o - en el caso de que W no siga inme- diatamente a un heteroátomo del grupo XY, - significa también O o NR(14) ,- R(14) significa H o metilo; Z significa C(=0)R(15) o - en el caso de que W no signifique O o NR(14) - significa también NR(16)R(17) ; R(15) significa N=C(NH2)2 NR(18)R(19) u OR(20); R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, NH, N-CH3 o N-bencilo; R(20) significa H o alquilo con 1, 2 o 3 ato- - li mos de C; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N- -bencilo o N- (p-clorofenilo) ; X' significa C(=O)NR(30), C(=0)0 o SO2NR(30), efectuándose el enlace con el anillo de naftalina en cada caso a través del átomo situado a la izquierda; R(30) significa H o metilo; Z' significa C(=0)R(15) , un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N 6 C; R(15) Significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19) u OR(20); R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, NH, N-CH3 o N-bencilo; R(20) significa H o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; o Z' - en el caso de que no signifique 0 o NR(14) - significa NR(16)R(17) ,- R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo,• y los respectivos restantes sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, que todavía no están definidos por la definición precedentemente dada, significan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CF3 o VpQqU; V significa 0, S02, NR(60), 0C=0, C(=O)NR(60), C(=0)0 o CR(66)R(67) ; R(60), R(66) y R(67) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; p significa cero o 1; q significa cero,- U significa H, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, C(=0)R(65), NR(61)R(62) o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64) ; R(63) y R(64) significan, independientemente uno de otro, H o metilo; R(65) significa N=C(NH2)2; o U significa un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C,-pero en donde al menos uno de los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 son distintos de hidrógeno,- así como sus sales farmacéuticamente compatibles. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden tener la configuración tanto S como también R. Los compuestos pueden presen-tarse en forma de isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos . Los radicales alquilo y los radicales perfluoroalquilo nombrados pueden presentarse tanto en forma de cadena lineal como también ramificados . Como heterociclos con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C son válidos en particular pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimida-zolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo. Son particularmente preferidos los heterociclos con contenido en N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. La invención concierne, además, a un procedimiento para la preparación del compuesto I, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II en donde L representa un grupo lábil sustituible ligeramente nucleófilo y los restantes sustituyentes tienen el significa-do antes mencionado, se hace reaccionar con guanidina. Los derivados de ácido activados de la fórmula II, en donde L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo metoxi, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, metiltio, 2-pi-ridiltio, un heterociclo nitrogenado, preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de ácido carboxílico en que se fundan (fórmula II, L = Cl) que, por su parte, de nuevo se pueden preparar de manera en sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos en que se fundan (fórmula II, L = OH) , por ejemplo con cloruro de tionilo. Junto a los cloruros de ácido carboxílico de la fórmula II (L = Cl) se pueden preparar también otros derivados de ácido activados de la fórmula II, de manera en sí conocida, directamente a partir de los derivados de ácido naftoico en que se fundan (fórmula II, L = OH) , tales como por ejemplo los esteres metílicos de la fórmula II con L = OCH3, por tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la fórmula II, por tratamiento con carbonildiimidazol [L = 1--imidazolilo, Staab, Ange . Chem. Int. Ed. Engl . 1, 351-367 (1962)], los anhídridos mixtos II con Cl-COOC2Hs o cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en un disolvente inerte; la activación de los ácidos carboxílicos se puede efectuar también con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con tetrafluo-roborato de O- [ (ciano (etoxicarbonil)metilen) amino] -1, 1, 3, 3--tetrametiluronio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, editores E. Giralt y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991] . Una serie de métodos adecuados para la preparación de derivados de ácidos carboxílicos activados de la fórmula II están indicados, con indicación de la fuente bibliográfica, en J. March, Advanced Organic Chemis-try, tercera edición (John Wiley & Sons, 1985), pág. 350. La reacción de un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula II con guanidina se realiza, de manera en sí conocida, en un disolvente orgánico prótico o aprótico polar pero inerte. En este caso, en la reacción de los esteres metílicos de ácido naftoico (II, L = OMe) con guanidina, se han acreditado metanol, isopropanol o THF a 20 °C hasta la temperatura de ebullición de estos disolventes. En la mayoría de las reacciones de compuestos II con guanidina exenta de sales se trabajó ventajosamente en disolventes' inertes apróticos, tales como THF, dimetoxietano, dioxano o DMF. Sin embargo, también se puede utilizar agua con empleo de una base, tal como por ejemplo NaOH como disolvente en la reacción de II con guanidina. Cuando L significa Cl, se trabaja ventajosamente con la adición de un captador de ácidos, por ejemplo en forma de guanidina en exceso para la desunión del hidrácido halogena-do. Una parte de los derivados de ácido naftoico de la fórmula II en que se fundan es conocida y está descrita en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula II desconocidos pueden prepararse según métodos conocidos por la bibliografía. Las guanidinas de ácidos carboxílicos I son por lo general bases débiles y pueden fijar ácidos con formación de sales . Como sales por adición de ácidos entran en consideración sales de todos los ácidos farmacológicamente compatibles, por ejemplo haluros, en particular hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfo-natos, p-toluenosulfonatos, maleinatos, fumaratos . Los compuestos I son acilguanidinas sustituidas. El representante más relevante de las acilguanidinas es el derivado de pirazina Amilorida, que encuentra aplicación en terapia como diurético ahorrador de potasio. Numerosos otros compuestos del tipo Amilorida se describen en la bibliografía, tales como por ejemplo dimetilamilorida o etil-isopropilamilorida.

Amilorida: R' , R" = H dimetilamilorida: R' , R" = CH3 etilisopropilamilorida: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2 Además de ello, se han dado a conocer investigaciones que apuntan a propiedades antiarrítmicas de Amilorida [Circulation 79, 1257-63 (1989)]. Sin embargo, se opone a una amplia aplicación como antiarrítmico el hecho de que este efecto solamente está débilmente marcado y se manifiesta acompañado de un efecto hipotensor sanguíneo y salurético, y estos efectos secundarios son indeseados en el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco. Indicaciones sobre propiedades antiarrítmicas de la Amilorida también se obtuvieron en experimentos en corazones aislados de animales [Eur. Heart J. 9 (supl.l): 167 (1988), (book of abstracts)] . Así, por ejemplo, se encontró en corazones de ratas que podía suprimirse por completo por parte de Amilorida una fibrilación ventricular artificialmente desencadenada. Más potente aún que la Amilorida era en este modelo el derivado de Amilorida etilisopropilamilorida antes mencionado. A partir de la patente de EE.UU. 4251545 son conocidas 1-naftoilguanidinas que en la posición 4 están sustituidas con grupos alcoxi de cadena larga. Para estos compuestos se describe una aplicación como fungicidas en la fitoprotección. En la memoria de publicación WO 94/26709 se reivindican 2- -naftoilguanidinas que portan átomos de hidrógeno en las posiciones correspondientes a los radicales R5, R6, R7 y R8. El documento EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) describe, junto a heteroaroilguanidinas bicíclicas, también algunas naftoilguanidinas, pero teniendo los sustituyentes Rl a R8 otros significados que en la presente solicitud. Como único ejemplo se recoge en estas publicaciones de patente WO 94/26709 y EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) la 2-naf-toilguanidina no sustituida. Sin embargo, los compuestos conocidos por las mencionadas publicaciones no cumplen todos los requisitos que son necesarios para el desarrollo de un medicamento a partir de un compuesto farmacológicamente eficaz. Así, por ejemplo, serían deseables una mejor resorción, tiempos de semidesinte-gración más favorables, una mejor solubilidad en agua, una menor toxicidad o una mayor selectividad. Esto se ha conseguido mediante los compuestos de acuerdo con la invención que, además, no presentan ninguna propiedad salidiurética indeseada y desventajosa, pero sí muy buenas propiedades antiarrítmicas, tales como las que son importantes por ejemplo para el tratamiento de enfermedades que son provocadas por una deficiencia de oxígeno. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos son extraordinariamente adecuados como medicamentos antiarrítmicos con un componente cardioprotector para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, así como para el tratamiento de la angina de pecho, pudiendo inhibir o reducir fuertemente también de forma preventiva los procesos patofisiológicos en la aparición de lesiones inducidas por isquemia, en particu-lar en el desencadenamiento de arritmias del corazón inducidas por isquemia. Debido a sus efectos protectores frente a situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención pueden utilizarse, como consecuencia de la inhibición del mecanismo del intercambio celular de Na+/H+, como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas desenca- denadas por la isquemia o de enfermedades inducidas de forma primaria o secundaria por las anteriores. Esto concierne a su empleo como medicamentos para intervenciones quirúrgicas, por ejemplo en el caso de trasplantes de órganos, pudiendo utili-zarse los compuestos tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el tratamiento con o su almacenamiento en líquidos de baño fisiológicos, como también en la transferencia al organismo receptor. Los compuestos son asimismo valiosos medicamentos de efecto protector en la realización de operaciones quirúrgicas angioplásti-cas, por ejemplo en el corazón, como también en los vasos periféricos. De manera correspondiente a su efecto protector frente a lesiones inducidas por isquemia, los compuestos son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del sistema nervioso central (SNC) , siendo adecuados por ejemplo para el tratamiento del ataque apopléjico o del edema cerebral. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención son adecuados asimismo para tratamientos de formas del choque, tales como por ejemplo del choque alérgico, car-diógeno, hipovolémico y del choque bacteriano. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conformes a la invención se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo la proliferación de células de fibroblastos y la proliferación de las células de la musculatura lisa de los vasos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I entran en consideración como valiosos agentes terapéuticos para enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria y, por lo tanto, pueden utilizarse como antiateros-cleróticos, agentes contra complicaciones tardías diabéticas, enfermedades cancerígenas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofias e hiperplasias de órganos, en particular en la hiperplasia de la próstata o en la hipertrofia de la prósta- ta. Los compuestos de acuerdo con la invención son eficaces inhibidores del antiportador celular de protones de sodio (intercambiador Na+/H+) que en numerosas enfermedades (hiper-tonía esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) está también incrementado en células cuyas mediciones son fácilmente accesibles, tales como por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados como herramientas científicas extra-ordinarias y sencillas, por ejemplo en su empleo como agentes de diagnóstico para la determinación y diferenciación de determinadas formas de la hipertonía, pero también de la aterosclerosis, diabetes, enfermedades proliferantes, etc. Además de ello, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la terapia preventiva para evitar la génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo de la hipertonía esencial. Se encontró, además, que los compuestos de la fórmula I muestran una influencia favorable de las lipoproteínas del suero . Es generalmente reconocido que la formación de va-riaciones arterioescleróticas de los vasos, en particular la enfermedad de corazón coronaria, valores de grasa en sangre demasiado elevados, las denominadas hiperlipoproteinemias, representan un factor de riesgo esencial. Para la profilaxis y la regresión de variaciones ateroscleróticas se le otorga por lo tanto una extraordinaria importancia a la reducción de lipoproteínas del suero incrementadas. Junto a la reducción del colesterol total en el suero, se le otorga una particular importancia a la disminución de la proporción de las fracciones de lípidos aterógenas específicas de este colesterol to-tal, en particular a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , ya que estas fracciones de lípidos representan un factor de riesgo aterógeno. Por el contrario, a las lipoproteínas de alta densidad se les otorga una función protectora contra la enfermedad del corazón coronaria. De manera correspondiente, los hipolipidémicos deben estar en condiciones de reducir no sólo el colesterol total, sino en particular las fracciones de colesterol en el suero de VLDL y LDL. Se ha encontrado ahora que compuestos de la fórmula I muestran, en relación con la influencia del nivel de lípidos en el suero, valiosas propiedades terapéuticamente aprovechables. Así, reducen de manera significativa la concentración incrementada en el suero de LDL y VLDL, tales como se pueden observar por ejemplo mediante la ingestión dietética incrementada de un alimento rico en colesterol y en lípidos o en el caso de varíaciones patológicas del metabolismo, por ejemplo hiperlipide-mias genéticamente condicionadas. Por lo tanto, se puede recurrir a ellos para la profilaxis y la regresión de variaciones ateroscleróticas, suprimiendo un factor de riesgo causal. A ellas no sólo pertenecen las hiperlipidemias pri-marias, sino también determinadas hiperlipidemias secundarias, tales como las que se producen por ejemplo en el caso de la diabetes. Además de ello, los compuestos de la fórmula I conducen a una clara reducción de los infartos inducidos por anomalías del metabolismo y, en particular, a una impor-tante disminución de la magnitud del infarto inducida y de su grado de gravedad. Además, los compuestos de la fórmula I conducen a una protección eficaz contra lesiones por anomalías en el metabolismo de lesiones del endotelio inducidas. Con esta protección de los vasos contra el síndrome de la disfunción endotelial, los compuestos de la fórmula I son valiosos medicamentos para la prevención y para el tratamiento de espasmos vasculares coronarios, de la aterogénesis y de la aterosclerosis, de la hipertrofia ventricular izquierda y de la cardiomiopatía dilatada, y de enfermedades trombóticas. Los citados compuestos encuentran por lo tanto ventajosamente aplicación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterinemia; para la fabricación de un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tra-tamiento de la aterosclerosis, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades que son desencadenadas por un nivel de colesterol incrementado, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades que son desencadenadas por una disfunción endotelial, para la fabricación de un medica-mentó para la prevención y el tratamiento de hipertonía inducida por aterosclerosis, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducidas por aterosclerosis, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de lesiones isqué-micas y lesiones por reperfusión post-isquémicas inducidas por hipercolesterinemia y disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías inducidas por hipercolesterinemia y disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterinemia y disfunción endotelial, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las dolencias mencionadas en combinaciones con sustancias hipotensoras sanguíneas, preferentemente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y antagonistas de receptores de angiotensina, una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con un principio activo reductor del nivel de grasa en sangre, preferentemente con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo lovas-tatina o pravastatina) , provocando este último un efecto hi-polipidémico y aumentando con ello las propiedades hipoli-pidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I, se manifiesta como una combinación favorable con efecto reforzado y empleo reducido del principio activo. Se reivindica, por lo tanto, también la administración de inhibidores del intercambio de protones de sodio de la fórmula I como medicamentos para la reducción de niveles incrementados de grasa en sangre, así como la combinación de inhibidores del intercambio de protones de sodio con medicamentos hipotensores sanguíneos y/o de acción hipolipidémica.

Medicamentos que contienen un compuesto I pueden en este caso administrarse por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la administración preferida del respectivo fenotipo de la enfermedad. Los compuestos I pueden en este caso pasar a emplearse solos o junto con sustancias auxiliares galénicas, a saber, tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina humana. Qué sustancias auxiliares para la formulación medicamentosa deseada son adecuadas es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de geles, bases para supositorios, sustancias auxiliares para comprimidos y otros soportes de principio activo pueden utilizarse por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correcto-res del sabor, agentes conservantes, inductores de disolución o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o agentes diluyentes inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse por ejemplo goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación puede efectuarse tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites ve-getales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos se llevan a solución, suspensión o emulsión en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otras sustancias auxiliares. Como disolventes entran por ejemplo en consideración: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla a base de los distintos disol-ventes mencionados . Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o atomizadores son adecuadas, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del principio activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de tales disolventes . La formulación puede contener, según sea necesario, también otras sustancias auxiliares farmacéuticas, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Una preparación de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del principio activo de la fórmula I a administrar y la frecuencia de la administración dependen del poder de eficacia y de la duración de la actividad de los compuestos utilizados; además, también del tipo y de la gravedad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, edad, peso y capacidad de respuesta individual del mamífero a tratar. En término medio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de al menos 0,001 mg/kg, de preferencia 0,01 mg/kg hasta a lo sumo 10 mg/kg, de preferencia 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de brotes agudos de la enfermedad, por ejemplo inmedia-tamente después de sufrir un infarto de corazón, también pueden ser necesarias dosificaciones todavía más elevadas y, sobre todo, más frecuentes, por ejemplo hasta 4 dosis individuales por día. En particular, en el caso de aplicación i.v., por ejemplo en un paciente de infarto en la unidad de cuida-dos intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg por día.

Parte experimental Lista de las abreviaturas CDI carbonildiimidazol DMF N,N-dimetilformamida TA temperatura ambiente p.f. punto de fusión FC cromatografía de resolución rápida THF tetrahidrofurano eq. equivalente EE acetato de etilo (EtOAc) Prescripciones generales para la preparación de naftoilguanidinas (I) Variante 1 A: a partir de ácidos naftoicos (II, L « OH) 1,0 eq. del derivado de ácido naftoico de la fórmula II se disuelven o suspenden en THF anhidro (5 ml/milimol) y se mezcla acto seguido con 1,2 eq. de carbonildiimidazol. Des-pues de la agitación a lo largo de 2 horas a TA, se incorporan en la solución de reacción 5,0 eq. de guanidina. Después de la agitación durante una noche, el THF se separa por destilación a presión reducida (en el evaporador rotatorio) , se mezcla con agua y la guanidida correspondiente (fórmula I) se separa por filtración. Las guanidinas de ácido carboxílico, así obtenidas, pueden transformarse en las correspondientes sales mediante tratamiento con ácido clorhídrico acuoso, me-tanólico o etéreo u otros ácidos farmacológicamente compatibles.

Variante 1 Bs a partir de esteres alquílicos de ácido naftoico (II, L = O-alquilo) 1,0 eq. del éster alquílico de ácido carboxílico de la fórmula II, así como 5,0 eq. de guanidina (base libre) se disuelven o suspenden en isopropanol o en THF y se hierven a reflujo (tiempo de reacción típico, 2 a 5 h) hasta la conver- sión completa (control por capa fina) . El disolvente se separa por destilación a presión reducida (evaporador rotatorio) , se recoge en EE y se lava 3 veces con solución de NaHC03.. Se seca sobre Na2S04, el disolvente se separa por destilación en vacío y se cromatografía en gel de sílice con un agente eluyente adecuado, por ejemplo EE/MeOH 5:1. (Formación de la sal, véase la Variante A) Ejemplo 1: Dihidrocloruro de 6- (2-dietilaminoetoxi) -2-naf-toilguanidina a) Acido 6-hidroxi-2-naftoico se calienta durante 2 h a reflujo en metanol anhidro, que previamente había sido saturado con HCl gaseoso. Se concentra, el residuo se recristaliza en cada caso 1 vez en metanol y en acetona, y se obtiene éster metílico de ácido 6-hidroxi-2 -naftoico. b) 3,2 g de éster metílico de ácido 6-hidroxi-2-naftoico y 1,28 g de metilato de sodio se agitan en 50 mi de DMF durante 20 min a 40°C bajo N2. Después se añaden 3,65 g de cloruro de dietilaminoetilo y se continúa agitando todavía durante 2 h a 40 °C. La DMF se elimina en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza con lejía de sosa y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Después de concentrar este extracto, se obtienen 2,7 g de éster metílico de ácido 6- (2-dietilaminoetoxi) -2-naftoico.

O 3,1 g de éster metílico de ácido 6- (2-dietilaminoetoxi) - -2-naftoico y 1,2 g de KOH se disuelven en 20 mi de metanol y se calientan a reflujo durante 3 h. Después de eliminar el metanol, el residuo se disuelve en 20 mi de agua y se ajusta a pH 2,5 con ácido clorhídrico al 10 por ciento. El precipi-tado resultante se filtra con succión y se obtienen 2,7 g de ácido 6- (2-dietilaminoetoxi) -2-naftoico. d) A una suspensión de 1,0 g de ácido 6- (2-dietilaminoeto-xi) -2-naftoico en 20 mi de DMF se añaden 0,79 g de CDI, y la mezcla de reacción se agita durante una noche a TA. Después se mezcla con 1,0 g de guanidina, se agita de nuevo durante una noche, se concentra y el residuo se mezcla agitando con 20 mi de agua. El precipitado formado se filtra con succión, se suspende en éter y, después de la adición de ácido clor-hídrico etéreo, se agita tadavía durante 3 h. Después de filtrar con succión, se obtienen 0,9 g de dihidrocloruro de 6- (2-dietilaminoetoxi) -2-naftoilguanidina; p.f. : 225°C. ?-RMN (DMSO-d6) : 6 [ppm] = 1,3 (6H) , 3,25 (4H) , 3,6 (2H) , 4,55 (2H), 7,4 (1H) , 7,55 (1H) , 8,05 (2H) , 8,15 (1H) , 8,65 (2H), 8,9 (2H) , 8,95 (1H) , 10,5 (1H) , 12,3 (1H).

Ejemplo 2: Dihidrocloruro de 6- (2-diisopropilaminoetoxi) -2--naftoilguanidina a) A partir de 3,2 g de éster metílico de ácido 6-hidroxi--2-naftoico y 4,4 g de cloruro de diisopropilaminoetilo (obtenido a partir del hidrocloruro con lejía de sosa y extracción con éter) se obtienen, análogamente al Ejemplo 1 b, 4,2 g de éster metílico de ácido 6- (2-diisopropilaminoetoxi) --2-naf oico. b) 3,6 g de éster metílico de ácido 6- (2-diisopropilaminoe-toxi) -2-naftoico y 1,8 g de KOH se calientan en metanol a reflujo durante 5 h. Después de concentrar y recoger en agua, se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico, precipitando el producto. Se obtienen 3,3 g de ácido 6- (2-diisopropilaminoeto-xi) -2-naftoico,- p.f.: 183-184°C. c) 3,3 g de ácido 6- (2-diisopropilaminoetoxi) -2-naftoico y 3,1 g de CDI se suspenden en THF y se agitan durante una noche. Después de la adición de 3,2 g de guanidina, se agita durante otras 4 h a TA, el disolvente se elimina ampliamente y el residuo se vierte en 170 mi de agua. El producto precipitado se filtra con succión, se disuelve en 150 mi de metanol y 50 mi de acetato de etilo y se mezcla con ácido clorhídrico etéreo en exceso. Se obtienen 1,8 g de dihidrocloruro de 6- (2-diisopropilaminoetoxi) -2-naftoilguanidina; p.f.: 259-260°C. XH-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] = 1,5 (12H) , 3,7 (2H) , 3,9 (2H) , 4,7 (2H), 7,5 (1H), 7,6 (1H) , 8,1 (2H) , 8,3 (1H) , 8,8 (2H) , 9,0 (2H) , 9,1 (1H), 9,9 (1H) , 12,5 (1H) .

Ejemplo 3: Dihidrocloruro de 6- [2- (4-morfolinil) etoxi] -2--naftoilguanidina a) 6,4 g de aftoico y 2,56 g de metilato de sodio se agitan en 100 mi de DMF durante 30 min a 40°C bajo N2. Después se añaden 8,04 g de N-(2- -cloroetil) -morfolina y se agita durante 2 h a 80°C. La mezcla de reacción se vierte en agua, y el precipitado resultante se filtra con succión. Se obtienen 9,2 g de éster metílico de ácido 6- [2- (4-morfolinil) etoxi] -2-naftoico. b) Por saponificación del éster metílico de ácido 6- [2- (4--morfolinil) etoxi] -2 -naftoico análogamente al Ejemplo l e y subsiguiente reacción con CDI y guanidina de acuerdo con la prescripción general, Variante 1 A, se obtiene dihidrocloruro de 6- [2- (4-morfolinil) etoxi] -2 -naftoilguanidina; p.f. : 254-256°C.

Ejemplo 4: Dihidrocloruro de 6- (guanidinocarbonilmetoxi) -2--naftoilguanidina a) 3,2 g de éster metílico de ácido 6-hidroxi-2-naftoico y 1,28 g de metilato de sodio se agitan en 50 mi de DMF durante 15 min a 40°C bajo N2. Después se añaden 4,1 g de éster metílico de ácido bromoacético y se agita durante 6 h a 70°C. La mezcla de reacción se vierte en 100 mi de agua, y el precipitado resultante se filtra con succión y se recristaliza en iso-propanol. Se obtienen 2,3 g de éster metílico de ácido 6- (metoxicarbonilmetoxi) -2-naftoico; p.f. : 138-139°C. b) 2,3 g de éster metílico de ácido 6- (metoxicarbonilmeto-xi) -2-naftoico y 2,3 g de KOH se calientan a reflujo durante 3 h en 100 mi de agua y 10 mi de DMF. Después se acidifica con ácido clorhídrico hasta pH 0,3, y el precipitado resul-tante se filtra con succión a TA. Se obtienen 1,7 g de éster metílico de ácido 6- (carboximetoxi) -2-naftoico,-P.f. : > 285°C. c) 1,7 g de éster metílico de ácido 6- (carboximetoxi) -2--naftoico y 3 , 1 g de CDI se disuelven en 50 mi de DMF durante una noche a TA. Después de la adición de 2,85 g de guanidina, se agita de nuevo durante una noche a TA, el disolvente se separa por destilación en vacío y el residuo se mezcla agitando con agua. El precipitado formado se filtra con succión, se disuelve en metanol y se mezcla con acetato de etilo/HCl. Se obtienen 1,5 g de dihidrocloruro de 6- (guanidi-nocarbonilmetoxi) -2 -naftoilguanidina; p.f. : 264-267°C. lH-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] = 5,0 (2H) , 7,5-8,1 (5H) , 8,4-8,8 (8H), 8,9 (1H), 11,7 (1H) , 12,2 (1H) .

Ejemplo 5 : Dihidrocloruro de 6- (3-piridilmetilaminocarbonil) --2 -naftoilguanidina a) 4,9 g de éster dimetílico de ácido naftalin-2, 6-dicarbo-xílico y 0,7 g de KOH (al 85%) se disuelven en 150 mi de cloruro de metileno y 30 mi de metanol y se agitan durante una noche a la temperatura ambiente. La sal potásica precipi-tada se filtra con succión, se disuelve en agua y se acidifica con ácido clorhídrico. Después de filtrar con succión el precipitado, se obtienen. 2,55 g de éster monometílico de ácido naftalin-2, 6-dicarboxílico. b) 2,07 g de éster monometílico de ácido naftalin-2, 6--dicarboxílico y 1,62 g de CDI se agitan en 25 mi de DMF durante una noche a TA. Después se añaden 1,08 g de 3-pi-colilamina, se continúa agitando durante 3 h, se concentra y el residuo se mezcla agitando con agua. El producto precipitado se filtra con succión y se obtienen 1,35 g de N-(3-pi-ridilmetil) -amida de ácido 6-metoxicarbonil-naftalin-2-carboxílico. c) 1,2 g de N- (3-piridilmetil) -amida de ácido 6-metoxi-carbonil-naftalin-2 -carboxílico y 0,5 g de KOH se suspenden en 25 mi de metanol y se agita durante 4 días a TA. Se concentra en el evaporador rotatorio, se mezcla agitando con 20 mi de cloruro de metileno, el precipitado se filtra con succión y se disuelve a éste en 20 mi de agua. Después de acidificar hasta pH 6,2, precipita el producto y se obtienen 0,8 g de N- (3-piridilmetil) -amida de ácido 6-carboxi-nafta-lin-2-carboxílico; p.f.: > 250°C. d) 0,75 g de N- (3-piridilmetil) -amida de ácido 6-carboxi--naftalin-2-carboxílico se hacen reaccionar, análogamente al Ejemplo 1 d, con CDI y guanidina. Se obtienen 0,5 g de dihidrocloruro de 6- (3 -piridilmetilaminocarbonil) -2-naftoilguanidina; p.f . : 285 °C. H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] = 4,75 (2H) , 7,95 (2H) , 8,15 (4H) , 8,45 (1H), 8,55-9,0 (7H) , 9,65 (1H) , 12,4 (1H) .

Ejemplo 6: Dihidrocloruro de 6- [2- (guanidinocarboniloxi) --etilaminocarbonil] -2 -naftoilguanidina a) 2,1 g de éster monometílico de ácido naftalin-2, 6-dicar-boxílico y 25 mi de etanolamina se calientan durante 3 h hasta 150°C. La etanolamina en exceso se separa por destilación en vacío y el residuo se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo. Después de la acidificación de la fase acuosa, el producto precipitado se filtra con succión y se recristaliza en etanol. Se obtienen 1,2 g de ácido 6-(2-hi-droxietilaminocarbonil) -2-naftoico. b) 1, 2 g de ácido 6- (2-hidroxietilaminocarbonil) -2-naftoico y 1,9 g de CDI se disuelven en 13 mi de DMF y se agitan durante una noche a TA. Se añaden 2,2 g de guanidina, se agita de nuevo durante una noche, se concentra, se mezcla con agua y el precipitado resultante se separa por filtración. Se ob-tienen 0, 94 g de 6- [2- (guanidinocarboniloxi) -etilaminocarbo-nil] -2-naftoilguanidína; p.f. 205°C. Mediante disolución en 2 equivalentes molares de ácido clorhídrico diluido y subsiguiente liofilización se obtiene el correspondiente dihidrocloruro; p.f., aprox. 270°C.

Ejemplo 7: Dihidrocloruro de 6-{2- [4- (4-clorofenil) -1-pipe-razinil] -etoxi} -2-naftoilguanidina a) 2,11 g de éster metílico de ácido 6-hidroxi-2-naftoico y 0,84 g de metilato de sodio se agitan en 50 mi de DMF du- rante 30 min a 40°C bajo N2. Después se añaden 4,6 g de cloruro de 4- (p-clorofenil) -piperazinoetilo y se agita durante 8 h a 40 °C. La mezcla de reacción se diluye con 350 mi de metanol y el precipitado resultante se filtra con succión. Se disuelve en 80 mi de DMF y 10 mi de agua, se mezcla con 3,8 g de KOH y se agita durante 10 h a 100°C. La DMF se elimina ampliamente en el evaporador rotatorio, el residuo se vierte en agua, se acidifica y el precipitado resultante se filtra con succión. Se obtienen 2,5 g de ácido 6-{2- [4- (4-clorofe-nil) -l-piperazinil] -etoxi} -2-naftoico; p.f. 197-199°C. b) 2,4 g de ácido 6- {2- [4- (4-clorofenil) -l-piperazinil] --etoxi} -2 -naftoico se hacen reaccionar, según la prescripción general (Variante 1 A) con CDI y guanidina. Se obtienen 1,4 g de dihidrocloruro de 6- {2- [4- (4-clorofenil) -l-piperazinil] --etoxi} -2-naftoilguanidina; p.f.: 269-271°C. "H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] = 3,3 (4H) , 3,7 (4H) , 3,9 (2H) , 4,7 (2H) , 7,0 (2H), 7,3 (2H) , 7,4 (1H), 7,6 (1H), 8,0 (2H) , 8,2 (1H), 8,6 (2H) , 8,0 (3H) , 11,4 (1H) , 12,3 (1H) .

Ejemplo 8: Dihidrocloruro de 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-1--metil-2 -naf oilguanidina a) A una solución de 11,2 g (0,1 moles) de terc-butanolato de potasio en 100 mi de terc-butanol se añade gota a gota, a 70°C, una mezcla de 15 g (0,1 moles) de p-metoxiacetofenona y 29 g (0,2 moles) de éster dimetílico de ácido succínico disuelta en 100 mi de terc-butanol. Se calienta todavía durante 4 h hasta 70 °C, se concentra entonces la mezcla de reacción, se mezcla con agua y se extrae dos veces con ace-tato de etilo. Después de la acidificación de la fase acuosa, el producto separado se extrae con acetato de etilo y el extracto se seca sobre MgS04 y se concentra en vacío. El residuo (21 g) se calienta a reflujo durante 4 h con 6,2 g (0,08 moles) de acetato de sodio en 120 mi de acetanhídrido. La tanda se concentra en vacío, se mezcla con agua, se extrae con acetato de etilo y se lava con solución de sosa. Después de la concentración de la fase orgánica y de la purificación mediante cromatografía a presión media, se obtienen 8,0 g de éster metílico de ácido 4-acetoxi-6-metoxi-l-metil-2-naftoi-co. b) 7,5 g (26 milimoles) de éster metílico de ácido 4-ace-toxi-6-metoxi-l-metil-2-naftoico en 200 mi de metanol se agitan a la temperatura ambiente con 9,4 g (52 milimoles) de solución de metanolato de sodio al 30 por ciento durante 30 min. Se concentra, se acidifica con ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. Después del secado de la fase orgánica sobre MgS04 y de la concentración en vacío, se obtienen 4,1 g de éster metílico de ácido 4-hidroxi-6-metoxi--l-metil-2-naftoico. c) 1,5 g (6,1 milimoles) de éster metílico de ácido 4-hi-droxi-6-metoxi-l-metil-2-naftoico y 0,49 g (9,1 milimoles) de metilato de sodio se agitan en 25 mi de DMF durante 15 min a 40 °C bajo argón. Después se añaden 1,4 g de cloruro de die-tilaminoetilo y se continúa agitando durante 30 min a 40°C. La DMF se elimina en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza con lejía de sosa y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Después de la concentración de este extracto, se obtienen 1,8 g de éster metílico de ácido 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2-naftoico bruto que, mediante cocción durante 2 horas con 1 g de KOH en 20 mi de metanol, se saponifica directamente para dar el ácido. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se disuelve en 20 mi de agua y se acidifica hasta pH 5,5 con ácido clorhídrico concentrado, precipitando el producto. Se obtienen 0,5 g de ácido 4-dietilaminoetiloxi-6--metoxi-l-metil-2-naftoico; p.f.: 170°C. d) A una suspensión de 0,5 g de ácido 4-dietilaminoetiloxi--6-metoxi-l-metil-2-naftoico en 18 mi de THF se añaden 0,35 g de CDI, y la solución obtenida se agita durante 4 h a TA. Después se añaden 0,44 g de guanidina, se continúa agitando durante 1,5 h, se concentra y el residuo se mezcla agitando con agua. El producto precipitado se filtra con succión, y se obtienen 0,23 g de 4-dietilaminoetiloxi-6-metoxi-l-metil-2--naftoilguanidina, p.f. 135°C, que con ácido clorhídrico etéreo se puede transformar en el dihidrocloruro, p.f. 235 °C.

Datos farmacológicos: Inhibición del intercambiador de Na+/H+ de eritrocitos de conejo: Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas) recibieron una dieta estándar con 2% de colesterol durante seis semanas con el fin de activar el intercambio de Na*/H* y, así, poder determinar por fotometría a la llama el influjo de Na+ en los eritrocitos a través del intercambio de Na+/H+. La sangre se tomó de las arterias de la oreja y se hizo no coagulable me-diante 25 Ul/ml de heparina de potasio. Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación doble del hematocri-to por centrifugación. Partes alícuotas de en cada caso 100 µl servían para la medición del contenido de partida de Na* de los eritrocitos. Con el fin de determinar el influjo de sodio sensible a Amilorida, se incubaron a pH 7,4 y 37°C 100 µl de cada mués- tra de sangre en cada caso en 5 mi de un medio de sal-sacarosa hiperosmolar (milimoles/1 : 140 de NaCl, 3 de KCl, 150 de sacarosa, 0,1 de uabaína, 20 de Tris-hidroximetilaminometa-no) . Después, los eritrocitos se lavaron tres veces con solu-ción de MgCl2-uabaína enfriada con hielo (milimoles/1 : 112 de MgCl2, 0,1 de uabaína) y se hemolizaron en 2,0 mi de agua destilada. El contenido intracelular de sodio se determinó por fotometría a la llama. El influjo neto de Na+ se calculó a partir de la dife-rencia entre los valores de partida de sodio y el contenido en sodio de los eritrocitos después de la incubación. El influjo de sodio inhibible por Amilorida se deducía de la diferencia del contenido de sodio de los eritrocitos después de la incubación con y sin Amilorida 3 x 10"4 moles/1. De este modo, se procedió también en los compuestos de acuerdo con la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1.- 2-naftoilguanidinas sustituidas de la fórmula I en donde al menos uno de los sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan XYaWZ ó X'Y.WZ' ; X significa O, S, NR(10) o CR(11)R(12); R(10), R(ll) y R(12) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; Y significa alquileno con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u8 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por O, S, NR(13) u o-, p- ó m-feni- leno,- R(13) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; a significa cero o 1; W significa CH2, S02, S(=0)(=NH) o - en el caso de que

W no siga inmediatamente a un heteroátomo del grupo XYa - significa también 0 o NR(14); R(14) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) o - en el caso de que W no signifique 0 o NR(14) - significa también NR(16)R(17) ; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2) bNR (18) R (19) u OR(20) ; b significa 2 o 3 ; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofeni- lo) ; R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N- CH3, N-bencilo o N- (p-clorofenilo) ; X' significa C=0, C(=O)NR(30), C(=0)0, SO, S02, S02NR(30), 0C=0, NR(30)C=O o NR(30)SO2, efectuándose el enlace con el anillo de naftalina en cada caso a través del átomo situado a la izquierda,- R(30) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C,-Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,

CF3, metilo, metoxi y NR(21)R(22); R(21) y R(22) significan, independientemente uno de otro, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluo- roalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C;

R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2) bNR(18) R (19) u OR(20) ; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofeni- lo) ; b significa 2 o 3 ,- R(20.) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; o Z' - en el caso de que W no signifique O o NR(14) - significa NR(16)R(17) ; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofenilo) ; y los respectivos restantes sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, que todavía no están definidos por la definición precedentemente dada, significan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ó VpQqU; V significa O, S, SO, S02, NR(60) , OC=0, C=0, C(=O)NR(60), C(=0)0 O CR(66)R(67); R(60), R(66) y R(67) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C; p significa cero o 1; Q significa alquileno con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 grupos

CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por O, S, NR(68) u o-, p- ó m-feni- leno,- R(68) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; q significa cero o 1; U significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, C(=0)R(65), S02R(65), NR(61)R(62) o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64) ; , R(63) y R(64) significan, independientemente uno de otro, H, al- quilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(65) significa N=C(NH2)2, NR(61)R(62) u OR(60) ; R(61) y R(62) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o perfluoroalquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(61) y R(62) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofenilo) ; o U significa un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64); pero en donde al menos uno de los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 son distintos de hidrógeno; así como sus sales farmacéuticamente compatibles. 2.- Compuesto de la fórmula I según la reivindicación l, en la que al menos uno de los sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan XYaWZ ó X'YaWZ' ; X significa O, S, NR(10); R(10) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; Y significa alquileno con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por O, S, NR(13) u o-, p- ó m-fenileno,- R(13) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; a significa cero o 1; W significa CH2 o - en el caso de que W no siga inme- diatamente a un heteroátomo del grupo XYa - significa también O o NR(14); R(14) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; Z significa C(=0)R(15), S02R(15) o - en el caso de que W no signifique O o NR(14) - significa también

NR(16)R(17) ; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) u OR(20); b significa 2 o 3 ; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o al- quilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo,• R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C o perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N- -bencilo o N- (p-clorofenilo) ; X' significa C(=0)NR(30) , C(=0)0, OC=0, SO2NR(30) , NR(30)C=O o NR(30)SO2, efectuándose el enlace con el anillo de naftalina en cada caso a través del átomo situado a la izquierda; R(30) significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C; Z' significa C(=0)R(15), S02R(15), un heterociclo con contenido en N con l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituido o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(21)R(22) ; R(21) y R(22) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18) R(19) u OR(20); R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo; b significa 2 o 3; R(20) significa H, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C; o Z' - en el caso de que W no signifique 0 o NR(14) - significa NR(16) R (17) ; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de C o perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N-bencilo o N- (p-clorofenilo) ; y los respectivos restantes sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8, que todavía no están definidos por la definición precedentemente dada, significan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ó V^U; V significa 0, S, S02, NR(60), 0C=0, C=0, C(=O)NR(60),

C(=0)0 o CR(66)R{67) ; R(60), R(66) y R(67) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con l, 2 o 3 átomos de C, perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C o cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C,-p significa cero o 1; q significa cero; U significa H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 o 6 átomos de C, C(=0)R(65), NR(61)R(62) O fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64); R(63) y R(64) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; R(65) significa N=C(NH2)2 u OR(60); R(61) y R(62) significan, independientemente uno de otro, H, alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C o perfluoroalquilo con 1 o 2 átomos de C; o R(61) y R(62) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo; o U significa un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C y no estando sustituí- do o estando sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br,

CF3, metilo, metoxi y NR(63) R(64) ,-pero en donde al menos uno de los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 son distintos de hidrógeno. 3. - Compuesto de la fórmula I según la reivindicación l o 2 , en el que al menos uno de los sustituyentes Rl, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 significan XYaWZ ó X'Y.WZ' ; X significa 0; Y significa alquileno con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos CH2, pudiendo estar reemplazado uno de estos grupos CH2 por o-, p- ó m-fenileno; a significa cero o 1; W significa CH2 o - en el caso de que W no siga inme- diatamente a un heteroátomo del grupo XYa - significa también 0 o NR(14); R(14) significa H o metilo; Z significa C(=0)R(15) o - en el caso de que W no signifique 0 o NR(14) - significa también NR(16)R(17); R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19) u OR(20) ; R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, NH, N-CH3 o N-bencilo,• R(20) significa H o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o

R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3, N- -bencilo o N- (p-clorofenilo) ; X' significa C(=0)NR(30), C(=0)0 o SO2NR(30), efectuándose el enlace con el anillo de naftalina en cada caso a través del átomo situado a la izquierda,- R(30) significa H o metilo,- Z' significa C(=0)R(15) , un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19) u OR(20); R(18) y R(19) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(18) y R(19) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, NH, N-CH3 o N-bencilo,- R(20) significa H o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; o Z' - en el caso de que W no signifique O o NR(14) - significa NR(16)R(17); R(16) y R(17) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con l, 2, 3 o 4 átomos de C; o R(16) y R(17) significan juntos 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH2 puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH3 o N-bencilo,• y los respectivos restantes sustituyentes Rl, R3 , R4, R5, R6, R7 y R8, que todavía no están definidos por la definición precedentemente dada, significan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CF3 o VpQqU,- V significa 0, S02, NR(60), 0C=0, C(=O)NR(60), C(=0)0 o CR(66)R(67) ; R(60), R(66) y R(67) significan, independientemente uno de otro, H o alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C; p significa cero o 1; q significa cero; U significa H, alquilo con 1, 2 o 3 átomos de C, C(=0)R(65), NR(61)R(62) o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi y NR(63)R(64); R(63) y R(64) significan, independientemente uno de otro, H o metilo,- R(65) significa N=C(NH2)2; o U significa un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos de C, estando enlazado el heterociclo con contenido en N a través de N ó C; pero en donde al menos uno de los sustituyentes R5, R6, R7 y R8 son distintos de hidrógeno. 4. - Procedimiento para la preparación de un compuesto I según la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II en donde L representa un grupo lábil sustituible ligeramente nucleófilo y los restantes sustituyentes están definidos como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con guanidina. 5. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de arritmias. 6.- Método para el tratamiento de arritmias, caracterizado porque una cantidad eficaz de un compuesto I según la reivindicación 1 se mezcla con las sustancias aditivas usuales y se administra en una forma de administración adecuada. 7.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del infarto de corazón. 8. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la angina de pecho. 9. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del corazón.

10.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos del sistema nervioso periférico y central y del ataque de apoplejía.

11.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de estados isquémicos de órganos periféricos y miembros .

12. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de choque.

13. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el empleo en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos.

14. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la conservación y el almacenamiento de órganos trasplantados para medidas quirúrgicas.

15. - Empleo de un compuesto I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la proliferación de células representa una causa primaria o secundaria y, por consiguiente, su empleo como antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones tardías diabéticas, enfermedades cancerígenas, enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hiperplasia de la próstata.

16.- Empleo de un compuesto I según la reivindicación l para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del metabolismos de grasas.

17.- Medicamento, caracterizado por un contenido eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.