MXPA97003681A - Metodo para hacer una coleccion de compuestos - Google Patents
Metodo para hacer una coleccion de compuestosInfo
- Publication number
- MXPA97003681A MXPA97003681A MXPA/A/1997/003681A MX9703681A MXPA97003681A MX PA97003681 A MXPA97003681 A MX PA97003681A MX 9703681 A MX9703681 A MX 9703681A MX PA97003681 A MXPA97003681 A MX PA97003681A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- reaction zones
- reaction
- paper
- sheet
- sheets
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 106
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 49
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 49
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 14
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 claims 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 18
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 17
- JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JKEKMBGUVUKMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 14
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 10
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010045397 lysyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 239000007861 trimeric product Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 230000036881 Clu Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005037 combinatorial chemistry Methods 0.000 description 2
- DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N diborane Chemical compound B1[H]B[H]1 DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-M phenoxyacetate Chemical compound [O-]C(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005545 Acid proteases Proteins 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N Cyanogen Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N Pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N Picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002725 Thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229930002945 all-trans-retinaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000515 cyanogenic Effects 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals Protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanate Chemical compound CCOC#N JXBPSENIJJPTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 108010059898 glycyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229940114148 picric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011528 polyamide (building material) Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- ZXDUPDQEFOYLOM-UHFFFAOYSA-O propylideneazanium Chemical group [CH2-]CC=[NH2+] ZXDUPDQEFOYLOM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
Abstract
Un método de fabricación de una colección de compuestos comprende los siguientes pasos:(a) identificar individualmente una pluralidad de zonas de reacción discretas definidas sobre material de soporte sólido laminar;(b) cargar cada una de dichas zonas de reacción con un material de partida;(c) subdividir las zonas de reacción en por lo menos dos lotes iniciales;(d) aplicar por lo menos dos reactivos diferentes, uno para cada una de las zonas de reacción en cada lote inicial y registrando la identidad de estas zonas de reacción a las cuales se aplica cada uno de dichos reactivos diferentes;(e) someter todas las zonas de reacción a condiciones de reacción que promuevan la reacción hasta terminación;(f) después subdividir las zonas de reacción en por lo menos dos lotes alternativos;(g) aplicar por lo menos dos reactivos diferentes, uno para cada una de las zonas de reacción en cada lote alternativo, y registrar la identidad de esta zonas de reacción a las cuales se aplica cada uno de dichos reactivos diferentes;(h) someter todas las zonas de reacción a condiciones de reacción que promueven reacción hasta terminación, y (i) repetir los pasos (f) a (h) inclusive tantas veces como conveniente.
Description
?ETODO PflRñ HACER UNA COLECCIÓN DE COMPUESTOS
La presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos químicos , en particular, a un método para preparar colecciones combinatorias de compuestos químicos. El método es adecuado especialmente para la preparación de compuestos químicos naturales y sintéticos que deben ser probados para la actividad corno agentes terapéuticos, aunque no necesitan utilizarse exclusivamente para este propósito. Además de ser utilizado para la preparación de colecciones combinatorias, el método de la presente invención facilita también la identi icación fácil de compuestos individuales, de modo que cualquier compuesto que muestre actividad biológica alentadora puede ser preparado en una escala rnás grande para análisis adicional. Modificando el. método de la presente invención, es posible preparar compuestos individuales en la forma pura en un formato no combinatorio. La síntesis y el tamizado de las colecciones combinatorias ha adquirido más importancia en la industria farmacéutica como un medio de "descubrimiento" de fármaco. Las ventajas principales de la química combinatoria son que es más rápida y menos costosa q?e los métodos ortodoxos. Esto la convierte en una técnica mucho más afectiva en la búsqueda para descubrir nuevos agentes terapéuticos, particularmente en las circunstancias en donde existe poca o ninguna información disponible con respecto a los tipos de estructuras que probablemente muestren la actividad deseada. La d sponibilidad rnás amplia de métodos sintéticos de fase sólida ha dado como resultado también un interés aumentado en la química combinatoria. Claramente, la química de solución no es adecuada para una técnica q?e quiere producir una multiplicidad de productos nuevos juntos, ya que esto no permite la separación física entre loe diferentes materiales producidos. Por lo tanto, los productos serán contaminados probablemente con los reagentes de exceso, sub-productos, etc., conduciendo a dificultades en la separación y purificación. La preparación de colecciones de compuesto combinatorias involucra típicamente un número de etapas sucesivas, cada una de las cuales involucra una modificación química o enzimática de ?na molécula existente. Más típicamente, este procedimiento involucra la adición de una unidad rnonumépca o synthon a una secuencia de crecimiento, o la modificación de funcionalidad química en la secuencia. Por consiguiente, la secuencia o cadena de crecimiento de interés está fijada a un soporte sólido. Llevando a cabo las series deseadas de los pasos sintéticos en el material de partida unido, y alterando la naturaleza de las unidades rnonurnéricas u otras unidades synthon, el tipo de química y la secuencia de las reacciones, es posible preparar un número enorme de compuestos individuales en corto tiempo. Como se indicó antes, los métodos combinatorios comprenden ?na serie de pasos químicos con elecciones múltiples de reagentes químicos para cada paso. La complejidad de la colección comr?natoria así producida es determinada por el producto del numero de elecciones de reagente para cada paso de la síntesis, el cual puede ser bastante grande. El problema que entonces surge es la identificación y caracterización de los miembros de la colección que muestran propiedades deseadas particulares. Se han propuesto varias soluciones para tratar con lo siguiente: por ejemplo, los miembros de la colección pueden sersintetizados en disposiciones segregadas separadamente. Sin embargo, debi o a la carga extra que el mantenimiento de segregación impone, esta propuesta tiende a conducir a colecciones relativamente pequeñas. Alternativamente, en el tan llamado método de "síntesis multivalente", una colección de complejidad moderada es producida combinando elecciones múltiples de -egentes durante la síntesis. Si se muestra que una combinación tiene propiedades de interés, es resintetizada con complejidad menor progresivamente hasta q?e ?n compuesto individual o clase de compuestos es identificado teniendo la propiedad deseada. El tamaño ideal de una colección producida por ésta técnica, está restringido inevitablemente debido a los efectos de concentración que determinan los límites de detección a los cuales se puede percibir la actividad. El tan llamado método de "síntesis para mezclar y dividir" se refiere a llevar a cabo la síntesis combinatoria en partículas sólidas discretas tal como glóbulos de resina miniatura. A través de un protocolo de mezclar y separar los glóbulos al final de cada paso en la secuencia sintética, las poblaciones de glóbulo son generadas, a las cuales están unidos los productos de secuencias de reacción específicas. Inevitablemente, los glóbulos individuales obtenidos a partir del paso de reacción final tienen diferentes productos fijados, de modo que todavía es un problema la identificación y caracterización de los materiales activos. Afortunadamente, los compuestos c-.ivos biológicamente muestran potencia notable y los lugares receptores son selectivos altamente, de modo que es posible detectar las concentraciones bajas del compuesto activo en medio de ?n campo extenso de material inactivo usando técnicas de tamizado in vitro normales. Otra desventaja del método de síntesis para mezclar y dividir es que alguna medida de sobre -representación y omisión de los compuestos individuales es inevitable debido al carácter aleatorio introducido por los pasos de mezcla y división. Para contraarrestar los problemas anteriores de identificación y caracterización, algunos trabajadores han propuesto la co-sínteeis de ?na etiqueta secuenciable que codifica las series de pasos y reagent.es usados durante la síntesis de constituyentes respectivos de la colección. Más recientemente, se ha propuesto utilizar moléculas de etiqueta para codificar tanto el número del paso y el reagente químico usado en un paso dado, como ?n registro binario de los pasos sintéticos experimentados por cada glóbulo. Esta técnica sin duda añade a la complejidad de las superaciones llevada a cabo durante el desarrollo de una colección combinatoria. A partir de lo anterior, es evidente que los métodos conocidos para preparar colecciones combinatorias de compuestos químicos sufren de dos desventajas principales; ya sea que los materiales son preparados manteniendo la separación, con la consecuencia inevitable de que solamente las colecciones relativamente pequeñas son practicables, o que los materiales son preparados sin segregación pero en tales cantidades diminutas que la caracterización se hace rnuy difícil. Por lo tanto, ?n objeto de la presente invención es proveer un método para hacer ?na colección de compuestos químicos que permitan la diversificación amplia en los productos obtenidos sin la sobre-representación y/u omisión, al mismo tiempo proveyendo una indicación clara de la secuencia de pasos que ha sido seguida para sintetizar un compuesto en particular, así facilitando la caracterización de materiales individuales. En un primer aspecto, la invención es ?n método para hacer ?na colección de compuestos, dicho método comprende los siguientes pasos: (a) marcar individualmente con indicio una pluralidad de zonas de reacción discretas en material de soporte sólido laminado; (b) cargar cada ?na de dichas zonas de reacción con un material de partida;
(c) subdividir las zonas de reacción en por lo menos doe cargas iniciales; (d) aplicar por lo menos dos reagentes diferentes, uno a cada una de las zonas de reacción en cada carga inicial, y registrando la identidad de aquellas zonas de reacción a la que se aplica cada uno de dichos reagentes diferentes; (e) someter todas lae zonas de reacción a condiciones de reacción, las cuales promueven la reacción hasta el final; f) s?bdividir más la zona de reacción en por ío menos dos cargas alternativas; (g) aplicar por lo menos dos reagentes diferentes, uno a cada una de las zonas de reacción en cada carga alternativa, y registrando la identidad de aquellas zonas de reacción a las q?e se aplica cada uno de dichos reagentes diferentes; (h) someter todas las zonas de reacción a condiciones de reacción, las cuales promueven la reacción hasta el final, y (i) reasumir los pasos (f) a (h) inclusive de cero a n veces, como se desee. Se entenderá q?e n puede ser cualquier número entero completo, el valor del cual depende de la complejidad de la colección combinatoria que se quiere producir. El método delineado anteriormente, provee la química sintética por primera vez con el medio para sintetizar cualquier numero de compuestos químicos marcados, identificables fácilmente, individuales en una escala predefinida controlable de prepai ación. En particular, esta invención ofrece ven+ajas de manejo considerables sobre los métodos de -técnica anterior. Por ejemplo, si se desea la serie completa Je las zonas de reacción ind viduales, puede er manejada por J? medio laminado individual. Esta oportunidad no existe con los glóbulos de resina microscópicos de flujo libre. El método de división no recae en el material de soporte laminado uerisio una forma particular. De esta manera, e°, posible para el soporte estar en la forma de cintas o corrientes. En jna forma preferida especialmente, las zonas de reacción son definidas en hojas de material . Una hoja individual puede representar ?na zona de reacción individual en donde una pluralidad de hojas se requiere para poner la invención en efecto. Alternativamente, una ho a individual puede ser subdividida en una disposición de zonas de reacción de elementos individuales, de tamaño igual de la disposición, siendo separables a partir de cada uno para realizar el paso (c) anterior. En un variante posible de este método, cada hoja es cargada con un material de partida diferente en el paso (b). Una forma preferida especialmente del material de hoja es papel, particularmente papel q?e ha sido tratado para permitir al material de partida unirse a la ho a. Cuando los materiales de partida son amino ácidos o fragmentos de peptido, el papel puede llevar, por ejemplo, grupos andadores alílicos para libremente unir los grupos ácidos carboxílicos y arnino ácidos al pae-el; también es posible una variedad de otros grupos entrelazadores. Los primeros y subeecuentee agentes pueden fijar ade áe amino ácidos o fragmentos de péptido a los residuos de amino ácido ya unidos en la hoja de manera conocida. Otro tipo de papel que puede utilizarse tiene grupos arnino libres que pueden unirse libremente a los grupos carboxi y a ino áci aoe formando el material de p rtida de los compuestos de colección. Un método para hacer dicho papel es tratar celulosa, preferiblemente en la forma de polvo, con acrilonitrilo y una base, generalmente bajo condiciones acuoeae, para formar ?n éter cianoétilico de celulosa. El producto puede ser secado y reducido, por ejemplo, con borano en tetrahidrofurano, a arninopropil celulosa. Después de la remoción de loe agentes de residuo, los grupos amino pueden ser protegidos, por ejemplo, por la conversión de los grupos arninopropilo a grupos ter-butiloxicarbonil arninopropilo y la celulosa substituida resultante puede ser mezclada con fibra de celulosa y formada en papel por medio de métodos normales para hacer papel. Los grupos ter-butiloxicarbonilo o "Boc" pueden ser removidos después para proveer el papel requerido con grupos amino libres. En un segundo aspecto, la invención es un método para preparar un material de soporte de papel para usarse en la síntesis de colecciones de compuestos químicos, dicho método comprende: (a) entrelazar celulosa con un compuesto que es seleccionado a partir de la serie consintiendo de un precursor-de amina c un compuesto teniendo un grupo amina protegido. (b) en el caso de un precursor de amina, generar la amina libre y protegerla después con un grupo protector amino convencional ; íc) incorporar la celulosa funcionalizada de amina en una hoja de papel mezclando con fibra de papel y formando en hojas, y id) hacer reaccionar lae hojas de papel obtenidas del paso (c) anterior, con un reagente desprotector de amino para proveer grupos amina libres en las hojas de papel. Alternativamente, los materiales diferentes al papel pueden utilizarse para hacer las hojas. Esta es una consideración importante para aquellas ramificaciones de la química que requiere de un ambiente no prótico, ya q?e el papel es ?n material prótico. Una alternativa posible es una película de polietileno o polipropileno que ha sido insertada con cadenas de poliestireno, co o se describió en la Solicitud de Patente de PCT publicada UO 90/02749. Alternativamente, la hoja puede ser de una construcción laminada, estando en la forma de un material sólido atrapada entre dos o más capas de malla porosa. Una lámina de este tipo consiste de una tan llamada "tela de resina" comprendiendo resina de poliestireno entrelazada q?e contiene grupos amino formados como una capa emparedada entre hojas fibrosas, por ejemplo, hojas de polipropileno no tejidas, en donde pueden hacer el indicio. Desde luego, es posible el uso de otroe materiales. Un material emparedado no prótico tal como el descrito anteriormente, permite una escala más amplia de químicas para llevarse a cabo. Por ejemplo, se permite que la química se lleve a cabo en una tela de resina soportada que requiere generalmente de condiciones anhidras estrictamente. Loe ejemplos de reacciones incluyen, pero no están limitados a, usar una base no prótica fuerte para generar anionee de substratos químicos fijados a la tela de resina. Otras manipulaciones de estos aniones permiten, por ejemplo, acoplamientos de tipo Hec , acoplamientos de Stille, acoplarnientoe de heteroarilo, carbonilacionee, carboxilaciones y carbarnoilaciones no permitidas normalmente en un ambiente prótico. En un tercer aspecto, la invención es ?n método para preparar un material de soporte de resina laminado para usarse en la síntesis de colecciones de compuesto químico, dicho método comprende fijar una capa de material de resina de soporte sólido funcionalizado de partícula a un material laminado, inerte, poroso. Preferiblemente, el material de resina de soporte sólido funcionalizado de partícula es emparedado entre dos capas de material laminado, inerte, poroso.
En general, el material de hoja adecuado puede ser c?alquier material que esté marcado prontamente con indicio indeleble, que e pueda dividir en proporcionee iguales, que permita a las hojas ser formadas en ?na pila y separadas subsecuentemente y al cual los consitituyentes de los compuestos de la colección pueden ser unidos libremente. La hoja y el método para unir los compuestos son tales preferiblemente que las cantidades conocidas del compuesto pueden ser liberadas repetidamente a partir de una porción de hoja individuar, teniendo el compuesto. Debe señalarse q?e la presente invención no está limitada a la preparación de compuestos activos biológicamente. Es aplicable a cualquier especie orgánica o inorgánica que, usada en combinación con otros reagentes, formará oíigómeros unidoe a la hoja sólida. Sin embargo, loe compuestoe q?e son almacenados en la colección deben ser compatibles con el material de la hoja. Además de loe materiales de hoja, cualquier material de soporte adecuado puede ser adaptado para usarse en el método de la presente invención, siempre y cuando tenga la capacidad de dividir y subdividir subsecuentemente en zonas de reacción discretae y siempre y cuando posea las cualidades activas de superficie necesarias para servir como un vehículo para los pasos de reacción deseados. Loe compuestos preparados en la colección pueden estar unidos al soporte por ?na variedad amplia de métodos, dependiendo de la naturaleza del soporte y los compuestos que se van a preparar. Aparte del sistema de grupo andador alílico/amino ácido, mencionado anteriormente, los ligadores químicos pueden ser segmentados por reagentes ácidos, básicos, hidrogenolíticos u otros reagentes químicos pueden utilizarse, corno puede inducir por luz la segmentación. Pueden utilizarse también las combinaciones de estos métodos. La cantidad de compuesto almacenado en cada zona de reacción puede variar de acuerdo con la naturaleza del compuesto y la naturaleza del material de soporte, y según también el tamaño de las zonas. Las cantidadee de compuesto que varían de algunos nanograrnos a varios miligramos pueden ser almacenadas en porciones de hoja de papel de tamaño conveniente. En principio, cualquier cantidad de compuesto puede ser almacenada siempre y cuando el material de soporte sea suficientemente grande. Típicamente, los diferentee reagentes utilizados en el método de conformidad con la presente invención, son unidades monoméricas individuales y pueden ser elegidos a partir de una variedad grande de compuestoe. Eetos incluyen agentes tales como amino ácidos, nucleótidos, azúcares, heterociclos sintéticos y que ocurren naturalmente, lípidos, y combinaciones cíe los mismos, aunque se entenderá que esta lista no es exhaustiva. En general, cualquier grupo bi funcional puede utilizarse que puede unirse al material de soporte o la secuencia de crecimiento en la forma protegida, y es protegida subsecuentemerte con otro grupo. Alternativamente, un grupo monofuncional puede utilizarse para completar la secuencia. Una característica esencial de la presente invención es que lae zonas de reacción individuales son identificadas, es decir, marcadas con alguna forma de indicio que caracteriza únicamente caßa zona de reacción. El indicio puede comprender, por ejemplo, números, letras, símbolos o colores en una combinación codificada. El indicio puede ser aplicado a las zonas de -eacción reepectivas antes de que comience la síntesis usando métocos de impresión conocidos. Estos eon tales preferiblemente que la tinta usada no escurrirá de las zonas de reacción durante los procedimientos sintéticos, o de lo contrario no interferirán con la formación de remoción s?beecuente de un compuesto mantenido en una zona de reacción en particular. La tinta sensible a UV q?e está " fijada" a las zonas de reacción por exposición a radiación ultravioleta, después de la impresión, es adecuada generalmente para este propósito. Otros tipos de indicios, no necesariamente ópticos en naturaleza, puede utilizarse para identificar las zonas de reacción individuales. Las posibles alternativas incluyen hilos de Srniles, códigos de barra, estructuras químicas, formatos de cartón perforados marcados o impresos, sistemas fluorescentes de lectura ultravioleta y dispositivos de lectura electromagnéticamente tal como tiras magnéticas. El tipo de indicio utilizado puede depender del tamaño y forma del material ce soporte y/o de las zonas de reacción.
La invención será descrita ahora por medio de ejemplos solamente con referencia al dibujo (Figura 1.) que mueetra en forma esquematice* ?na modalidad particular del material de soporte utilizado en el funcionamiento de la preeente invención y ?n patrón conveniente de subdivisión. Haciendo referencia ahora a la Figura 1, la dispoeición ilustrada muestra disposiciones ortogonales de las zonas de reacción 3 definidas en una serie de hojas de soporte 1. Las zonas de reacción están dispuestas en un diseño de rejilla o matriz en hileras rectas a lo largo de una dimensión y columnas rectas a lo largo de la otra dimensión, cada zona de reacción siendo provista con una etiqueta o marca única. En el siguiente paso, cada una de las hojas 1 es tratada con un primer agente diferente que se une a la hoja para formar el primer monórnero o constituyente sirviendo como el material de partida para los pasoe subsecuentee. Las hojas son sobrepuestas después para formar un bloque en donde las zonas de reacción correspondientes 3 de las hojas respectivas están alineadas una con la otra. El bloque de hojas asi formado es dividido después marcando una primera serie de cortes a través de la pila, por ejemplo, en la dirección X, así formando una pluralidad de tiras apiladas 2. Cada pila de ti ae 2 es tratada deepués con un reagente para realizar la protección o activación del prirner constituyente siguiendo la reacción con un segundo reagente diferente para realizar la unión de un segundo constituyente respectivo a los primeros constituyentes ya unidos en las tiras. Después de esto, las pilas tratadas de tiras son reensambladas para reformar el bloque y una segunda serie de cortes ee hec^a a ángulos rectos (en la dirección y) en la primera, de modo que cada tira se subdivide más en elementos más pequeños que corresponden a las zonas de reacción (3). Cada una de las pilas de zonas de reacción individualee es desprotegida después, de ser necesario, y tratada con un tercer reagente diferente para realizar la unión de un tercer constituyente respectivo en el extremo libre del segundo constituyente ya en su lugar. En eete ejemplo, si un total de 20 hojas se utiliza inicialmente ,< si cada hoja es tratada con una unidad rnono érica de primer reagente diferente, se formarán 20 hojas diferentes teniendo fijadas un primer rnonó ero o fragmento. Cuando las hojas sobrepuestas son divididas para formar, perde r, 20 tiras y cada tira es tratada con un reagente diferente, se forma ?n total de cadenas diméricas de 20x20=400, cada una teniendo una combinación diferente de primeros y segundos monómeros o fragmentos. El reensamble subsecuente del bloque y la subdivisión adicional a lo largo de la segunda dimensión en, por decir, 20 rebanadas y el tratamiento de cada una de lae rebanadas con diferentes reagentes, dará estructuras tri éricae, puras, diferentes de 20x20x20=8,000. El número total de mono-meros, di eros y trímeros puede ser aumentando dividiendo el Dloq?e en ?n numero mayor de tiras o rebanadas, o aumentando el numero de hojas. De esta manera, si se utilizan 50 hojas, divxdidas en 50 tiras y 50 rebanadas, el número de estructuras tpméricas individuales, puras, diferentes será de 125,000. Cada uno de los trímeros será diferente y sera identificable no ambiguamente a partir del indicio (q?e puede ser letras y r> números aplicados por impresión) marcado en la zona de reacción. En esta etapa final del procedimiento, las hojas han sido cortadas de una manera para proveer piezas de papel individuales, cada una es marcada con un índice único, individual, que en sí mismo es un identificador de la estructura química, única, individual, fijada a la porción de papel. Además, todas las combinaciones posibles son formadas de compuestos disponibles a partir de los constituyente provistos por los reagent.es usados. En la modalidad de la invención descrita anteriormente, las zonas de reacción pueden ser cuadradas de forma oblonga / dispuestae en un patrón ortogonal. Sin embargo, ee pueden u-tilizar otras dieposiciones geométricas. En principio, las porciones de ho a pueden ser de cualquier forma y están dispuestas en cualquier tipo de patrón de rejilla, sujetas solamente a la necesidad de dividir la hoja en porciones individuales. El material de hoja puede ser, pero no está limitado a, papel y dependiendo del tamaño de las hojas, el corte puede llevarse a cabo usando cualquier dispositivo cortador adecuado, tal corno -.i eras o una guillotina de oficina ordinaria. La dispoeición oeecrita antes permite un número rnuy grande de diferentes estructuras diméricas y triméricas y polirnéricas rnáe grandes para ser ensambladas con facilidad y rapidez. Será evidente que en una colección de compuestos individuales, cada uno de los cuales está identificado por rnedioe de su propio índice único, puede ser identificada fácilmente una porción de hoja individual. De esta manera, la evaluación de la actividad biológica u otra actividad del compuesto segmentado de dicha hoja identificada permitirá, por medio de tamizado de los compuestos relacionados estructuralmente, ?na búsqueda o la actividad por medio de su estructura dentro de una colección generada por un método combinatorio. El Tiétodo para hacer una colección de compuestos, descrito anteriormente j puede considerarse como el comienzo con una pila tridimensional de hojas que es dividida tres veces en diferentes di ensiones (una vez separando las hojas, y dos veces cortando) y tratando con tres series diferentes de reagentee. El mismo principio puede aplicarse a un sistema de dos dimensiones usando una hoja individual que es dividida doe vecee en dos direcciones transversales y tratada con dos reagentee. Dicha diepoeición todavía permite la provisión de un número grande de compuestos en una colección. Por ejemplo, si una hoja individual es dividida en un patrón que consiste de cuadros de 50x50, puede obtenerse un total de 2500 de compuestos diferentes, cada uno de composición conocida e identificado no ambiguamente. En otra modalidad, las hojas pueden estar en la forma de cinta o corrientes que comprenden solamente una línea individual de zonas de reacción que están separadas cortando en la dirección transversal. Eetas cintas o corrientes q?e tienen ?na disposición de una dimensión de zonas de reacción, pueden estar sobrepuestas para formar ?n bloque que es tratado y s?bdividido de manera similar a aquella descrita antes. Se apreciará también que el bloque de serie de zonas de reacción individuales puede ser dividido además y reaccionado con una cuarta serie o eerie subsecuente de reagentes para proveer otra dimensión de la variación del producto. En general, la invención es aplicable a c?alquier disposición de material de hoja en donde tanto las "hojas" como las zonas de reacción definidas en la presente pueden, despuée de la subdivisión, ser manejadas y sometidas a los pasos de procedimiento químico deseados sin perder su integridad física o su indicio de identificación. La manera en que las hojas son divididas en porciones (cortando, sellando, desgarrando, etc.) dependerá de la identidad del material de hoja y la forma y tamaño de la zonas de reacción.
La invención es ilustrada ademas por los ejemplos no limitantes descritos mas adelante, en donde las siguientes abreviaciones ee utilizan: Frnoc: 9-F1 JO re ni 1 meto x icarbonilo Boc: Ter- iiut loxicarbonilo ÍHF: Tetrahidrofurano DMF : N , - 1 rne * 11 f o rrnain i da TFA: aci-r t rif luoroacet i co HOBt: N-1-- ídro i benzi n dól TBTU: tet raf luoroborato de 2-( IH-benzotnazola-l-il- ) - 1,1,2 ,3-tetrametiluron?o Base de H?nig: N,N-d??eoprop let?iarn?na
EJEMPLO 1
Síntesis conducida en hoja de celulosa de Boc-a inopropilo
Preparación de cianoeti celulosa:
Una suspensión de 70% de polvo de celulosa entrelazado parcialmente húmedo (XEC Uhatman), 13l<g fue suspendida en dioxano (281) y tratada con una eolución de hidroxido de sodio (210g) en agua (200ml) y la suspensión viscosa fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió acnlomtrilo (201.5g, 250 mi, 3.79 moles), la mezcla fue agitada 5 minutos, y después una porción final de acrilonitrilo fue añadida (403g, 500 mi, 7.95moles) y la mezcla de reacción toxal fue agitada a temperatura ambiente durante un total de 5 horas. No hubo exotermo detectable bajo estas condiciones. El material, global fue recuperado por filtración, y el producto crudo fue lavado con agua hasta que los lavados fueron de pH 7. El agua fue removida después por succión, la pasta de filtro fue secada por euepeneión en acetona (2 x 10.1), recolectada por filtración, lavada más con acetona (2 x 101), y finalmente secada a 80°C durante ?n total de 72 horas. Se obtuvo un total de 3.78 kg de material anhidro. El análisis elemental del sólido recuperado muestra N presente en la relación esperada. Análisis CHN: Encontrado % C: 46.60; H, 6.60; N, 2.16 C: 46.52; H, 6.54; N, 2.13
Este experimento fue repetido tres veces en aproximadamente la misma escala para proveer un total de 11.9 kg de la muestra seca del éter cianoetílico de celulosa.
Reducción de cianoetil celulosa a aminopropil celulosa:
Una muestra seca de polvo de cianoetil celulosa como la anterior, fue purgada bajo nitrógeno seco, tratada cuidadosamente con una solución de complejo de borano/tretrahidrofurano (1M) en THF (.141), agitada durante una hora a temperatura ambiente, y después calentada cuidadosamente a reflujo cuidadoso durante un total de 24 horas. La solución enfriada ^"ue tratada rnuy cuidadosamente con etanol acuoso (10%, 11) con enfriamiento de agua helada externo, y se detectó alguna evolución de hidrógeno. La suspensión húmeda fue filtrada después y la pasta de filtro húmeda fue suspendida en HCl (1M, 21) durante un total de 30 minutos, fue recuperada por filtración, y re-suspendida en (I , 12.1) durante un total de una hora. El producto fue recolectado por filtración, lavado extensamente con agua hasta q?e los lavados fueron de pH 7, y succionado en seco después. Esta pasta de filtro fue suspendida después en etanol (101), recolectada por filtración y succionada en seco durante un total de una hora. Esta pasta fue suspendida después con éter (101), el producto fue recolectado por filtración, succionado en seco durante la noche a temperatura ambiente y finalmente secado a 50°C a un peso constante. El análisis del contenido de amina libre por medio de métodos normales reveló ?n contenido de amina de 0.50 mmoles/g en peso seco. Eete experimento fue repetido también por un total de tres veces para proveer un total de 13.24 kg de polvo seco.
Protección de grupo amino para dar Boc-a inopropil celulosa
Una solución de carbonato de sodio (1.26kg) en agua (1.1) fue diluida con THF (121) y una muestra de clorhidrato de arninopropii celulosa ( kg) fue añadida cuidadosamente para evitar eepurnación. Esto fue tratado con pirocarbonato de di-ter-butilo ( ík g ) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una semana. El material, sólido fue recolectado por filtración al vacio, lavado con agua hasta q?e los lavados fueron de pH 7, después suspendido en acetona (101), y recolectada por filtración. Este tratamiento de suspensión del sólido recolectado fue repetido después (101). El producto fue recolectado finalmente por filtración, succionado a sequedad y secado durante la noche a 80°C al vacio. Esto da un sólido descolorido de 4.2kg. Este experimento fue repetido después tres veces para proveer ?n peso total del derivado N-protegido de 13.06kg. Esto mostró un contenido de humedad de residuo de aproximadamente 15%, q?e pudo haber sido removido por medio de secado extremadamente vigoroso. Sin embargo, dicha remoción fue innecesaria para el siguiente paso en el procedimiento.
Preparación de hoja de papel Boc-a inopropilo en escala global:
La fibra de papel en blanco en la forma de celulosa cruda larga (27.8kg) fue suspendida en un volumen grande de agua (2600 litros) durante un total de 20 minutos. Esta suspensión fue combinada con la muestra de Boc-a inopropil celulosa en polvo (I3.06kg) y fue suspendida además durante un total de 10 minutos para lograr la dispersión adecuada. Un agente entrelazador de epiclorohidrina de poliamida (1.141) fue añadido, y la suspensión de papel fue preparada después en forma de hoja por medios convencionales. Esto produjo un rollo terminado de papel de aproximadamente 28kg en peso.
Desprotección de la hoja de Boc-aminopropil celulosa:
Una muestra de la hoja de Boc-aminopropil celulosa de tamaño A4 fue suspendida en una solución de ácido trifluoroacético en ?na solución de diclorometano (50%, 30ml), durante un total de 30 minutos. El papel fue lavado después con dirnetiiforrnarnida (DMF) para remover exceso de TFA, con rnetanol (x 1), neutralizado (1M, NaOH), lavado con agua, metanol y después diclorometano y finalmente secado a 40°C al vacio durante un total de una hora. Este papel, fue probado para el contenido de amina libre por medio de un método conocido usando ácido pícrico, el cual mostró un nivel, de amina libre reproducible en la escala de 2-3 nmoles/a?m2.
Preparación de Lys-Tyr-Lys y Thr-Tyr-Ser en papel funcionalizado de amina:
Derivación de Fmoc-O-t-butil-Ser: Una muestra del papel funcionalizado de amina, descrito antes (2 hojas de di ensionee de 210 x 197 rnrn, de 2.05 nrnoles/rn 2 , o un contenido de amina total de 0.18 mrnol.es) marcado indeleblemente con indicio, fue derivado por medio de la reacción con 2,4-diclorofenil~4-(N-a-Fmoc-0~ter-butil-eeriniloximetil ) fenoxiacetato (650 rng o 2.7 veces de exceso) en solución de DMF durante un período de 17 horas a temperatura ambiente siguiendo el método general dado por Bernatowi.cz y otros (Tetrahedron Letrers 1989, _0: 4341), El papel fue lavado con DMF para remover los reagentes (x 3), diclorornetano (x 6) y fue secado después a temperatura ambiente al vacío. La determinación del contenido de amina libre indicó q?e el grado de acoplamiento en esta reacción fue del orden de
85%. Los grupos amina de residuo fueron acetilados ueando ?na solución de anhidro acético (4ml), colidina (6ml. ) y 4-dimetil-a inopiridina (2g) en acetonitrilo (20ml) durante una hora a temperatura ambiente. El papel fue lavado después con acetonitrilo (x 3), diclorometano (x 6), y fue secado al vacío. La desprotección del grupo Fmoc fue lograda usando un método normal utilizando una solución de piperidina (15ml) en diclorometano Í5ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente.
El lavado del papel con DMF (x 2) y diclorornetano (x 6), seguido por el secado al vacio, dió el material para el siguiente acoplamiento.
Derivación de -x-Fmoc-w-Boc-Lys: Una muestra del mismo papel derivado de amina de dimensiones idénticas identificadas indeleblemente con indicio, fue derivada de manera idéntica usando en vez los análogos derivados de a-Fmoc~w-Boc-Lys. La acilación y desprotección de amina de residuo antes de la ^"uncionalización adicional, fueron realizadas de manera idéntica, a la que se describió anteriormente.
Acoplamiento del segundo monómero (Fmoc-0-t-b?t.i.l-Tyr) : Las dos piezas unidas monómericamente de papel fueron colocadas en un recipiente y tratadas con un exceso de cinco doblamientod en una solución del éster HOBt de éter Fmoc-Tyr-0-t-b?tílico que fue preparado por preactivación de una solución de Frnoc-0-t-Dutil~Tyr (3.47g, 7.56mmoles), HOBt (1.02g, 7.56rnmoles) , T3TU (2.42g, 7.56mmoles) y base de H?ning (2.64rnl, 15.12rnrnoles) en DMF (160ml) durante un periodo de 30 minutos. Este éster prefor-mado fue después reaccionado a temperatura ambiente durante la noche con las muestras de papel. Las piezas de papel fueron lavadas después con DMF (x 3) para remover los reagentes, diclorometano (x 6), y fue secado al vacio. Los grupos amina de residuo fueron acetilados usando una solución de anhidro acético (4ml), colidina (dml) y 4-dimetil-aminop ridina (2g) en acetonitrilo (20rnl) durante ?na hora a temperatura ambiente. El papel fue lavado despuée con acetonitplo (x 3), dicloro etano (x 6), y fue eecado al vacio.
_a desprotección del grupo F OC fue lograda usando un método normal utilizando una solución de pipepdma (15rnl) en DMF (15rnl) por hoja durante 30 minutos a temperatura ambiente-enjuagando el papel con DMF (x 4) y diclorometano (x 6), seguido por secado del papel ba o vacío para dar el mater al listo para la siguiente copulación.
Copulación del tercer monórnero: La muestra de papel que lleva Tyr- er ee hizo reaccionar después separadamente con una muestra del éster HOBt del éter Fmoc~Thr-0-t-b?til?co, preparado mediante pre-activación de una solución de éter Fmoc-Thr-O-t-butí 1 ico (1.5g, 3.78 mmoles), HOBt (0.51g, 3.78 mmoles), TBTU (1.21g, 3.78 mmoles) y base de Hunig (1.31 mi, 7.56 rnmoles) en DMF (85 rnl) durante un período de 30 minutos. El papel reaccionó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra de papel que lleva Tyr-Lys se hizo reaccionar después separadamente con ?na muestra del éster HOBt de a-Frnoc-Boc-Lys, preparado mediante pre- activación de una solución de a-Fmoc-Boc-Lys (1.77g, 3.78 mmoles), HOBt (0.51g, 3.78 mmoles), TBTU (1.21g, 3.78 rn olee) y base de Humg (1.31ml, 7.56 mmolee) en DMF (85 mi) durante un período de 30 minutos. El papel reaccionó a temperatura ambiente durante la noche con esta solución preformada. Después, las doe piezas de papel se lavaron con DMF
(x 2) para remover reactivo, con diclorometano (x 3), y se secaron ba o vacio. I.os grupos amino residuales fueron acet liados usando una solución de anhídrido acético (4 rnl), colidina (5 mi) y 4-d?met.iam?nop?r?d?na (2 g) en acetonitplo (20 rnl) por hoja durante 1 hora a temperatura ambiente. Después el papel se lavo con acetonitplo (x 4), dicloromet ano (x 4), y ee seco ba o vacío. Se logro desproteccion final del grupo F oc usando un método normal ue utiliza una solución de pipepdina (15 inl) en DMF (15 rnl) por hoja durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lavado del papel con DMF (x 4) y diclorornetano (x 6) seguido por secado del papel ba o vacío dio el material listo para el rompimiento final.
Rompimiento de los trímeros del papel: La muestra de papel q?e lleva Thr-Tyr-Ser fue cortada en pequeñas porciones, tratada con TFA/H2O (95:5, 89.25 mi) y guardada a temperatura ambiente durante la noche. Se removió material sólido mediante filtración y se lavó con diclorometano
(x 2) y metanol (x 2), y los filtrados se combinaron. Se removió el ácido mediante evaporación por debajo de 40°C, y la muestra se liPero de ácido mediante azeotropia a partir de tolueno/dicloro etano (x 2). La mueetra se disolvió en agua (15 mi), se filtró y ee seco en congelación. La recuperación de masa fue esencialmente cuantitativa. Esta fue examinada mediante análisis hplc y se mostró q?e el material deseado es el producto principal, en comparación con una muestra genuina, y ademas exhibió picos in/e idénticos en el espectro de masas. La muestra de papel que lleva Lys-Tyr-Lys fue cortada en pequeñas porciones, tratada con TFA/H2O (95:5, 89.25 rnl) y guardada a temperatura ambiente durante la noche. Se removió material sólido mediante filtración y se lavó con diclorometano (x 2) y metanol (x 2), y los filtrados ee combinaron. Se removió el ácido mediante evaporación por debajo de 40°C, y la muestra se liper? de ácido mediante azeotropia a partir de tolueno/diclorometano (x 2). La muestra se disolvió en agua (15 mi), se filtro y ee secó en congelación. La recuperación de masa fue esencialmente cuantitativa. Esta fue examinada mediante análisis hplc y se mostró q?e el material deseado es el producto principal, en comparación con una muestra genuina, y además exhibió el pico rn/e deseado en el espectro de masas.
Preparación de una colección peptoide de 1677 componentes para selección biológica: Tres hojas de papel funcional ado de amina, según ee describió anteriormente, de dimensiones 210 x 297 mm fueron marcadas indeleblemente con un patrón de indicios (43 columnas y 39 filas) y se desprotegieron subsecuentemente con TAF de la forma descrita anteriormente, listas para la copulación de los primeros monóaneros. El análisis re el ó la presencia de 1.9 nmoles/mm2 de grupos amina.
'"'unconalización de la hoja: De la hoja original fueron divididas cada una de las 43 columnas de papel y se funcionali aron separadamente corno sigue: Cada columna de papel fue tratada con un derivado de aminoácido individual Frnoc-protegído, pre-activado como su 4-(ox?rnet?i)-fenox?acetato de 2,4-d?cloro fenilo, según se describe ante-iormente, en ?na solución de DMF* (0.5 mi) y piridma '10 -,1) a temperatura ambiente durante la noche. El papel fue lava io con ÜMF (x 4) y diclorometano (x 5) y secado a 40°C durante 30 minutos. Se llevo a cabo acetilacion de la funcionalidad amina residual según se describi anteriormente. Tarnt-en la desprotección de los grupos arnino rué llevada a cabo según ee describe anteriormente.
Copulación del segundo monornero: El grupo completo de tiras afiladas de zonas de reacción de las hojas de papel originales fueron ensambladas en un bloque y después se cortaron nuevamente en ngulos rectos hacia la dirección de corte original en lae zonas de reacción individuales. Cada grupo de zonas de reacción individuales de una fila completa fueron copuladas entonces con una segunda unidad monomepca Fmoc-protegida, preactivada como su é ter de 4-(ox?met?l) fenoxiacetato de 2,4-d?clorofen?lo, según ee describió anteriormente. Al terminar la reacción, estae zonae de reacción individuales se lavaron, se acetiiaron y finalmente se removió el grupo de protección Fmoc según se describió anteriormente.
Copulación del tercer monómero: El grupo completo de 1677 '^ zonas de reacción individuales, cargadas con derivados de amina diméricoe, ee combinaron en ?n recipiente y ee hicieron reaccionar con cloruro de difenilacetilo (2.3g, 0.1 molee), con baee de Hunig
(3.5ml, Q.l molee) en DMF (96.5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. El grupo de zonas individuales de reacción ee lavó con DMF (x 3), y diclorometano (x 4) y se secaron a 40ßC durante 30 minutos bajo vacío. Para remover todos los reactivos extraños, el grupo completo de zonae de reacción fue tratado en un extractor Soxhlet con diclorornetano durante la noche, y el extracto fue deshechado. Las zonas de reacción se secaron a 40°C bajo vacío durante 3 horas.
Rompimiento de productos triméricos individuales: Los productos triméricos fueron removidos del papel de las siguiente manera: Cada zona de reacción individual marcada fue separada y tratada con TFA/H2O (85:5, 50 rnl) a temperatura ambiente durante la noche. Después, cada zona de reacción fue lavada con diclorometano (12 x 50 mi), metanol (4 x 50 rnl); los lavados se combinaron y se evaporaron bajo nitrógeno. El análisis de productos individuales está ejemplificado con lo siguiente: Desp?ée del rompimiento del eoporte e papel, los productos individuales triméricos se identificaron mediante ios indicios marcados sobre los mismoe. Un subgrupa de eetoe fue examinado por hplc y espectrometría de rnasae y, en los casos examinados, se confirmó la presencia del compuesto deseado,. A continuación se encuentra un subgrupo de datos típicos analíticos para los compuestos examinados por medio de espectrometría de masas :
Indicio Estructura m/e esperado m/e encontrado
EJEMPLO 2 SÍNTESIS SOBRE HOJfl LAMINADO DE RESINO SUBSTITUIDA CON flMINOMETILO Preparación de Hoja Laminar flnunometil-s?bstit?ida
Se mezcló uniformemente una muestra de 100 g de una resma de awino etilpoliestireno parcialmente entrecruzada (Novabiochem 01-640010), con una muestra de goma terrnoplaetica de polietileno de bajo punto de fusión (Dptex DT157/300) y la mezcla fue expendida uniformemente sobre la superficie de una porción de ho a de polipropileno fibroso no tejida (Freudenberg Lutrasil 4150; de 16 metros cuadrados de área. Después fue sobrep?eeta una hoja del mismo polipropileno fibroso no tejido de área idéntica eobre la hoja cargada en el fondo, y después lae doe fueron soldadas entre sí con calor (dentro de una escala de temperatura de 90 a 140°C) para dar un solo material que contiene resina en el cual se tienen grupoe arnmo disponibles de forma demostrable. El análisis titulométrico del contenido de aminas libres mostró que, en este ejemplo, la densidad de amina libre fue de 2.2 nmoles/mm2.
Derivación de Fmoc-O-t-butil-Ser: Una muestra del tejido de poliprop leno anterior (210 x 145 mm, ó 67.8 milimoles de contenido total de amina), identificada indeleblemente con indicios, fue derivada mediante reacción con el éster de N-a-Fmoc-O-t-butil -Ser-4 -oxirnetilfenoxiacetato de 2,4~d.iclorofeni lo (258 rng ó 5 vecee de exceeo) en eoluci?n de DMF durante un periodo de 17 horae a temperatura ambiente. El tejido de la resina fue lavado con DMF (x 3) para remover reactivos, y con diclorómeta o (x 3), y despuée fue eecado a temperatura ambiente bajo vacio. Los .grupos amino residuales fueron acetilados usando una solución je anhídrido acético (4 mi), colidina (6 mi) y 4-dimetil-arpmopí ridina (2 g) en acetonitrilo (20 rnl) durante i hora a temperatura ambiente. El tejido de reeina después se lavó con acetonitrilo (x 3), diclorometano (x 6), y se secó bajo vacíe. Se logró la desprotección del grupo Frnoc usando un método normal que utiliza una solución de piperidina (10 nl ) en DMF (10 mi ) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lavado del tejido con DMF (x 4) y diclorometano (x 6), seguido por secado bajo vacio, dio el material listo para la siguiente copulación.
Derivación de Fmoc- -Boc-Lys Una muestra del mismo tejido de polipropileno de dimensiones idénticas, identificado indeleblemente con indicios, fue derivado de manera idéntica usando en cambio el derivado análogo de Fmoc-a~Boc-Lys. La acetilación de amina residual, y la desprotección antee de ^?ncíonalización fueron efectuadas de manera idéntica a la descrita anteriormente.
Copulación del segundo rnonómero: Las -os piezas anteriores de tejido de resina unidas onoméricamente se combinaron en un recipiente y ee trataron con un exceeo de 5 veces de una solución del éster HOBt de
Frnoc-O-t-butil Tyr preparado mediante preactivación de una eolución de moc-o-t -but.il Tyr (331rng, 0.68 rnrnoles), HOBt
(92rng, 0.68 rnpiolee), TBTU (217rng, 0.68 rnrnoies) y baee de H?nig (120ml, 0.68 mmoles) en DMF, durante un periodo de 30 minutos.
Este éster preactivado se hizo reaccionar entonces con las piezas de tejido de resina a temperatura ambiente durante la noche. Las dos piezas de tejido de resina se lavaron entonces con DMF (x 3) para r-emover reactivos, con diclorometano (x 6), y se secaron bajo vacío. Los grupos a ino reeidualee fueron acetüadoe usando una solución de anhídrido acético (4ml), colidina (6ml), y 4-dimetilaminopiridina (2g) en acetonitrilo (20rnl) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, el tejido de resina fue lavado con acetonitplo (x 3) y dicloro etano (x 6), y secado bajo vacio. Se logró desprotección del grupo Frnoc usando un método normal que utiliza una solución de piperidina (lOrnl) en
DMF (lOml) durante 30 minutoe a temperatura ambiente. El lavado del tejido con DMF (x 4) y diclorometano (x 6) seguido por eecado del tejido de resina bajo vacío, dio el material lieto para la siguiente copulación.
Copulación del tercer rnonórnero: La mueetra de tejido de reeina que lleva Tyr-Ser se hizo reaccionar después separadamente con una muestra del éster de HOBt de Fmoc-O-t-butil-Thr, preparado mediante preactivación de una solución de Fmoc-0~t-but.il Thr (134rng, 0.339 rnrnol.es), HBOt. (46mg, 0.339 mmoles), TBTU (108mg, 0.339 rnmoles) y baee de Hunig (60ml, 0.339 rnmolee) en DMF (lOrnl), durante un período de 30 minutos. El tejido de resina se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche con este reactivo pref rmado. La muestra de tejido de resina que lleva Tyr-Lys se hizo reaccionar después separadamente con una muestra del éster de HOBt de a-Fmoc-Boc-Lys, preparado mediante preactivación de una .eolución de a-Fmoc-Lys (159mg, 0.339 mmol.es), HBOt (46rng, 0.339 mmoles), TBTU (108mg, 0.339 mmol.es) y base de Hunig (60ml, 0.339 mmoles) en DMF (lOml), durante un período de 30 minutos. El tejido de resina se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche con este reactivo preformado. Las dos piezas de tejido de resina se lavaron entonces con DMF (x 3) para remover reactivos, con diclorometano íx 6), y se secaron bajo vacío. Los grupos amino residuales fueron acetilados usando una solución de anhídrido acético (4ml), colidina (6ml), y 4-dimetilaminopiridina (2g) en acetonitrilo (20ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, el tejido de resina fue lavado con acetonitrilo (x 3) y diclorometano (x 6), y fue secado bajo vacio. Se logró desprotección final del grupo Frnoc usando un método normal que utiliza una solución de piperidina (lQml) en DMF (lOml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lavado del tejido con DMF (x 4) y dicloronetano (x 6) seguido por eecado bajo vacio, dio el material listo para el rompimiento final .
Rompimiento de los trímeros del tejido de resina: La muestra del tejido de resina que lleva Thr-Tyr-Ser fue tratada separadamente con TFA/H2O (96:5, 30ml) y guardada a temperatura ambiente durante la noche. La solución cida fue removida del tejido mediante filtración, fue removida mediante evaporación por debajo de 40ßC, y la muestra fue liberada de ácido mediante azeotropía a partir de tol?eno/diclorornetano (3X). La recuperación de masa fue esencialmente cuantitativa y la presencia del producto deseado fue confirmada mediante hplc y análisis de pns. La muestra de tejido de resina que lleva Lys-Tyr-Lys fue tratada separadamente con TFA/H2O (96:5, 30ml) y guardada a temperatura ambiente dur-ante la noche. La solución acida fue removida mediante evaporación por debajo de 40°C, y la muestra fue liberada de ácido mediante azeotropía a partir de tolueno/dicloro etano (3X). Nuevamente, la recuperación de masa fue esencialmente cuantitativa y la formación del producto deseado fue confirmada mediante hplc y análisis de rns.
Peparación de una colección de tripéptidos de 27 componentes en tejido de resina para selección biológica
Derivación con el primer monómero (usando éter de a-Frnoc-omega-Boc-Lys, Fmoc-Ser-O-t-butilo y Fmoc-Leu): Se -lerivaron separadamente tres de las muestras anteriores de tejido de resina de polipropileno (cada una de 210 x 150 mm, o 68.7 mmoles de contenido de amina total), cada una tiene zonas de reacción identificadas indeleblemente en un patrón de rejilla 3 x 3 de indicios, mediante reacción en solución de DP1F durante un período de 17 horas a temperatura ambiente con derivados de a-Fmoc-aminoacil-4~ oxirnetilfenoxiacetato de 2, 4-diclorofeni.lo (0.34 mmoles, o exceso de 5 veces) de los monómeros de aminoácido enlistados anterior-mente. El tejido de resina fue lavado con solución de DMF (x 3) para remover reactivos, diclorometano (x 5) y después fue secado a temperatura ambiente bajo vacio durante .1.5 minutos. Loe grupos amino residuales fueron acetilados en todo el conjunto de hojas usando una solución de anhídrido acético (6rnl), colidxna (9ml), y 4-dimetilaminopiridina (3g) en acetonitrilo '30ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, el tejido de resina fue lavado con acetonitrilo (x 4) y diclorometano (x 6), y fue secado bajo vacío. Se logró desprotección final del grupo F oc usando un método nor-mal que utiliza una eolución de piperidina (15ml) en DMF (15rnl) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lavado del tejido con DMF (x 4) y diclorometano (x 6) seguido por eecado del tejido bajo vacio, dio el material listo para la siguiente copulación.
Derivación con los segundos monómeros (usando éter FmocTyr-O-t- butílilco, éter de FmocSer-O-t-butilo y Fmoc Phe ..as hojas originales fueron divididas en 3 columnas, y cada grupo de tres columnas de tres zonas de reacción se hizo reaccionar separadamente con el segundo rnonó ero. Cada una de las 9 piezas unidas ono éricamente de tejido de resina en las tres columnas fueron combinados en un recipiente y tratados con un exceso de 5 vecee de una solución de éster de HOBt del aminoácido Fmoc anterior preformado de ácido Fmoc-a inoácido (0.343 mmoles, exceso de 5 veces), HOBt (46mg, 0.343mrnolee) , TBTU (108mg, 0.343 mmoíes) y base de H?nig (60ml, 0.343 mmoles), mediante reacción en DMF (lO l) durante un período de 30 minutos. Después, esto se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche con las muestras de tejido de resina. Las piezas de tejido de resina se lavaron entonces para remover-reactivos usando DMF (x 3), diclorometano (x 5), y se secaron bajo vacío a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los grupos amino residuales fueron acetilados usando una eolución de anhídrido acético (6rnl), colidina (9rnl), y 4-dirnetilaminopi ^idina (3g) en acetonitrilo (30rnl) durante 1 hora a temperatura -mbiente. Después, el tejido de resina fue lavado con aceto itplo (x 4) y diclorornetano (x 6), y fue secado bajo vacío. Se logró desprotección final del grupo Fmoc usando un método nor-mal que utiliza una solución de piperidina (15ml) en DMF (15rnl) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lavado del tejido con DMF (x 4) y diclorometano (x 6) seguido por eecado del tejido bajo vacío, dio el material listo para la copulación final.
Copulación de los terceros monómeros (usando éter de FrnocThr-O-t-butilo, a-Fmoc-omega-Boc-Lys y Fmoc-Gly): Las muestras del tejido de resina se dividieron en sus porciones individuales cortando en una dirección ortogonal al primer corte. Cada grupo de muestras de tejido de resina que llevan unidades di éricas se hizo reaccionar después separadamente con una muestra del éster de HOBt de Frnoc-aminoácidos según se enlistaron anteriormente, preparados por medio de preactivación de una solución de Fmoc-aminoácido (0.343 mmoles;, HBOt (46mg, 0.343 mmoles), TBTU (108rng, 0.343 mmol.es) y base de Hunig (60ml, 0.343 mmoles) en DMF (lOrnl), durante un periodo de 30 minutos. Después el tejido de resina se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche con este reactivo preactivado. Cada pieza individual de tejido de reeina ee lavó entonces para remover reactivos con DMF (x 3) y con diclorometano (x 6), y se seco bajo vacio. Los grupos amino residuales fueron acetilados usando una solución de anhídrido acético (6rnl), colidina (9rnl), y 4-dimetilaminopiridina (3g) en acetonitrilo (30ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, el tejido de resina fue lavado con acetonitrilo (x 4) y dicloromet no (x 6), y fue secado bajo vacio. Se logró desprotección final del grupo Frnoc usando un método normal q?e utiliza una solución de piperidina (15rnl) en DMF (15ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El lavado del tejido con DMF (x 4) y diclorometano (x 6) seguido por eecado bajo vacío, dio el material listo para el rompimiento final .
Rompimiento de trímeros del tejido de resina: Cada muestra del tejido de resina que lleva una unidad individual tri érica se trató separadamente con TFA/H2O (95:5, 2ml) y se guardó a temperatura ambiente durante la noche. El tejido fue separado mediante filtración, y lavado con diclorometano (2ml x 12), metanol, (2rnl x 4), y los lavados fueron combinados. El ácido se removió mediante evaporación por debajo de 40°C y la muestra se liberó de ácido mediante azeotropía a partir de tolueno/diclorometano (3 X). La recuperación de masa fue esencialmente cuantitativa y la formación de los productos deseados fue confirmada por medio de hplc y análisi s de s en comparación con una muestra auténtica , Los resultados se dan a conti nuación .
Número ze enn-ada Estructura m/e esperado m/e encentrado I ThrTyrLys 410.46 41 1.0 2 LysTyrLys 437.56 438.2 3 GlyTyrLys 366.46 367.3 4 T rPheLys 394.46 395.6 LysPheLys 421.56 422.5 GlyPhcLys 350.46 351.7 7 TheSerLys 334.46 335.0 8 LysSerLys 361.46 362.6 9 GlySerLys 290.36 291.5 10 ThrTyrSer 369.36 370.0 U LysTyrSer 396.46 396.9 11 GlyTyrSer 325.36 326.6 13 ThrPheSer 353.36 354.1 lá LysPheSer 380.46 381.4 15. GlyPheSer 309.36 309.8 1L\ ThrSerSer 292.90 294.2 11 LysSerSer 320.36 321.3 18 GlySerSer 249.26 250.4 11 ThrTyrLeu 395.46 395.8 20 LysTyrLeu 422.56 423.3 21 GlyTyrLeu 351.46 352.1 22 ThrPheLeu 379.46 380.1 23 LysPheLeu 406.56 407.1 24 GlyPheLeu 335.46 336.6 55 ThrSerLeu 319.36 320.6 5 LysSerLeu 346.46 347.5 7 GlySerLeu 275.36 276.1 Preparación de una colección de 1677 componentes sobre tejido de resina para selección biológica
Tres hojas del tejido de resina de polipropileno descritas anteriormente de dimensiones 210 x 297rnrn, fueron marcadas indeleblemente con un patrón de indicios (43 columnas y 39 filas), listas para la copulación de los primeros monómeros. El análisis reveló la presencia de 2.18 n oles/rnrn2 de grupos amino.
Func onalización de la hoja_ Cada columna de tejido de resina de polipropileno fue dividida de la hoja original, y funcionalizada separadamente mediante tratamiento con un derivado de aminoácido Frnoc-protegido presctivado como su 4-(oxirnetil )-fenoxiacetato de 2, 4~diclorofeplo, según se describió anteriormente, en una solución de r-MF (0.5ml) y piridina (lOrnl) a temperatura ambiente durante la noche. Se lavaron tiras del tejido con DMF (x 4) y diclorometano (x 5) y ee secaron a 40°C durante 30 minutos. Se llevó acabo acetilación de la funcionalidad amina residual, según se describió anteriormente. También se llevó a cabo la desprotección de los grupos amíno según se describió anteriormente.
Copulación del segundo monomeroj. El grupo completo de columnas de las hojas de resina de polipropileno originales fueron ensambladas en un bloque y cortadas en piezas individuales. Cada grupo de piezas de las Mías individuales fue copulado entonces con ?na segunda unidad rnonornerica Fmcc-protegí da, preactivada corno eu ester de 4 (oximetil) fenixiacetato de 2,4-d?clorofen? Lo, según ee describió anteriormente. Al terminar la reacción, eetoe fueron lavadoe, acetilados y, finalmente, el grupo de protección Fmoc fue removido según se describió anteriormente.
Copulación del tercer monomero: El grupo completo de 1677 derivados de arnino dirnericoe individuales se hizo reaccionar con cloruro de difenilacetilo (2.31g, 0.1 molee) y base de Hunig (3.5ml, 0.1 molee) en DMF (96.5ml) a temperatura ambiente durante la noche en subgrupos más pequeños. Cada grupo de piezas de tejido de resma de polipropileno fue lavado con DMF (x 3), diclorometano (x 4), y fue secado a 40°C durante 30 minutos bajo vacio.
Rompimiento de productos trimepcos individuales del tejido de polipropileno: Piezas de tejido de resina marcadas individualmente fueron separadas y tratadas con TFA/H2O (95:5, 50ml) a temper-atura ambiente durante la noche. Después, cada una fue lavada con acetonitrilo/agua (1:1, 3 x lOOrnl), loe lavadoe fueron combinadoe y evaporados bajo centrifugación a vacio. Después de roß-pimiento del soporte de tejido de resina, se identificaron prod?ctoe triméricos individual ee por medio de los mdicioe marcados sobre el miemo. Un subgrupo de estos fue examinado por hplc y espectrometría de masas y, en los casoe examinados, se confirmó la formación de loe compueetoe deseado . A continuación se da un subgrupo de datoe analíticos típicos para los compuestos examinados por espec romet ía de masas : Indicio Estructura m/e esperado m/e esperado
La elección de resinae no está limitada a la forma individual especificada en el ejemplo anterior. La hoja laminar puede prepara ~ee a partir de una amplia gama de resinas alternativas. Será apreciado que diferentes tipos de reeina permiten diferentes tipos de química por llevar a cabo, algunas de las cuales están ejemplificadas, pero no limitadas por lo iguíente: La ^reparación de oligoeacáridoe ee lleva a cabo convenientemente eobre un éter polimérico (etilenglicol) -ornega-monornetilo (ver Douglae, S.P., hitfield, D.M., Krepine y, 3.
3 , 3. Amer. C e . Soc. , 1995, 11.7, 2116), o alternativamente eobre un poliestireno unido a ?oli(?-(propen~3-OH-l-ilo) ) . La preparación de una eerie de fosfopéptidos de serina se llevó acabo sobre resina de Wang (ver Shapiro, G., Swoboda, R., Strauss, U., Tetrahedron Letters, 1994, 35, 869). Se encontró q?e la reeina Tentagel ee útil para la formación de enlacee C-C tales como la reacción de Heck, (ver Hirosha?ge, M, Ha?ske, J.R., Zhou, P., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 4567 ; otros procesos formadores de enlaces C-C tales como la reacción Stille pueden llevarse a cabo convenientemente en poliestireno f?ncionalizado de amida Rink (ver Forman, F.U., S?choleiki, I., 3. Org. Chem., 1995, 60, 523). Se ha preparado una serie de inhibidores de proteasa de ácido aepártico sobre una resina funcionalizada de dihidropirano "ver Kick, E., K., Ell an, 3. A., 3. Med. Chern.,
1995, 38, 1427), y ejemplos de formación de éter arílico mediante la -eacción de Mitsonobu se han llevado a cabo exitoeamente eobre reeina Tentagel S RAM Fmoc (ver Rano, T.A., Chaprnan, K.T., Tetrahecron Letters, 1995, 36, 3789). Loe expertos en la materia apreciarán q?e existen en la literatura muchoe ejemplos adicionales de resinas alternativas adecuadas para llevar a cabo la química.
Claims (12)
1. Un método de fabricación de una colección de compuestos, caracterizado porque dicho método comprende los siguientes pasos: (a) identificar individualmente una pluralidad de zonas de reacción discretas definidas sobre material de soporte laminar sólido; (b) cargar cada una de dichas zonas de reacción con un material de partida; (c) subdividir las zonas de reacción en por lo menos dos lotes iniciales; (d) aplicar por lo menos dos reactivos diferentes, uno para cada ?na de las zonas de reacción en cada lote inicial, y registrar la identidad de estas zonas de reacción en las cuales ee aplica cada uno de dichoe reactivoe diferentes; (e) eometer todas las zonas de reacción a condiciones de reacción q?e promueven la reacción hasta terminación; (f) subdividir posteriormente las zonas de reacción en por lo menos doe lotee alternativos; (g) aplicar por lo menoe dos reactivos diferentes, uno para cada ?na de las zonas de reacción en cada lote alternativo, y registrando la identidad de estas zona de reacción en las cuales se aplica cada uno de dichos reactivos diferentes; (h) someter todas las zonas de reacción a condiciones de reacción que promuevan la reacción hasta terminación, y (i) repetir los pasoe ( f) a (h), inclusivo de cero a n veces,, según sea conveniente.
2. Jn método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque las zonas de reacción están definidas sobre una hoja o una pluralidad de hojas de material .
3. 'Jn método de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado además porque cada hoja se carga con un material de partida diferente en el paso (b).
4. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque los co pueetos obtenidos al final, del paeo (i) se unen a dicho material de sopor-te laminar sólido mediante grupos de unión químicos que pueden romperse por medio de reactivos q?irnicoe ácidos, básicos, hidrogenoliticos u otros, por medio de rompimiento inducido por luz, o combinaciones de éstos.
5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque los reactivos aplicados se seleccionan del grupo que comprende aminoácidos, nucleótidos, azúcares, heterociclos de ocurrencia natural y sintéticoe, lípidos y combinaciones de los mismoe.
6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque las zonas de reacción se identifican por medio de aplicación de indicios seleccionados del grupo que consiste de números, letras, símbolos o colores en una combinación codificada, Smiles strings, códigos de barras, estructuras químicas, tarjetas marcadas o impresas a punzón; sistemas de lectura de luz ultravioleta y dispositivos electromagnéticos de lectura.
7. - Jn método de conformidad con la reivindicación i, que comprende proveer una pluralidad de hojas de matena! en lae cuales pueden unirse loe compuestos de forma reversible; cada ho a lleva indicios que identifican zonas de reacción individuales definidas eobre dicha ho a dispuestas en filas y columnas en una disposición bidi ensional ; tratar cada hoja con primeros reactivos respectivos para unir primeros constituyentes respectivos a cada una de lae zonae de reacción individuales eobre las hojas; sobreponer las hojas para formar un bloque y e bdividir repetidamente el bloque paralelamente a una de sus ca -as para formar una pluralidad de tiras apiladas derivadas de hojas divididas respectivas, cada tira lleva una de dichas filas de zonas de reacción; tratar cada una de lae pilas de tiras asi formadas con segundos reactivos respectivos para unir eegondoe constituyentes respectivos a loe primeros conet ítuyentes eobre lae tiras; eneamblar de nuevo lae pilas de tiras tratadas para reformar el bloque y dividir el bloque paralelamente a la segunda cara de la misma dispuesta en ángulos rectos a dicha primera cara, de modo que cada tira ee divide en pilas de zonas de reacción individuales, y tratar cada una de las pilas de zonas de reacción así formadas con terceros reactivos respectivos para unir terceros conetituyentee reepectivos al sustrato creciente ya unido sobre lae zonae de reacción.
8. Jn método de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado edemas porque las zonas de reacción individuales son eneamolaoas nuevamente y desp?ee e?bdivididas antes de tratamiento co-. cuartos reactivos respectivos para unir cuartos constituyentes respectivos al sustrato creciente ya unido sobre lae zonae de reacción y opcional mente repetir loe pasos de recombinación, subdivisión y tratamiento tantas vecee como sea conveniente.
9. Un método para preparar un material de soporte de papel para usarse en la síntesis de colecciones de compuestos químicos, cara terizado porque dicho método comprende: (a) unir celuloea con un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de ?n precursor de amina o ?n compuesto que tiene un grupo ammo protegido; (b) en el caso de un precursor de amina, generar la a-ina libre y deepuée protegerla con un grupo protector de amino convencional; (c) incorporar la celuloea funcionalizada de amina en una hoja de papel, mezclando con fibra de papel y formando hojae, y (d) hacer reaccionar las hojas de papel obtenidas del paso (c) anteriormente con un reactivo protector de amina para proveer grupoe ami a libres sobre lae hoja de papel.
10. Un método de preparación de ?n material de soporte laminar de resina para usarse en la síntesis de colecciones de compuestos químicos, caracterizado porque el método comprende fijar una capa de material de resina de soporte sólido, funcionalizada en forma de partículas a un material laminar inerte poroso.
11. Un método de preparación de un material de soporte laminar de resma de conformidad con la reivindicaci n 10 caracterizado porque la capa de material de res a de soporte eólido funcionalizado en partículas está emparedado entre doe capas de material laminar inerte poroso.
12. Un material de soporte de resina laminar cuando se prepara po" el método de conformidad con la reivindicaci n 10 o reivindicación 11, en la forma de un tejido.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9423332A GB2295152A (en) | 1994-11-18 | 1994-11-18 | Preparation of a library of compounds by solid-phase synthesis |
GB9423332.7 | 1994-11-18 | ||
PCT/GB1995/002707 WO1996016078A1 (en) | 1994-11-18 | 1995-11-17 | Method of making a library of compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA97003681A true MXPA97003681A (es) | 1997-08-01 |
MX9703681A MX9703681A (es) | 1997-08-30 |
Family
ID=10764639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX9703681A MX9703681A (es) | 1994-11-18 | 1995-11-17 | Metodo para hacer una coleccion de compuestos. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6153375A (es) |
EP (1) | EP0792280A1 (es) |
JP (1) | JPH10509952A (es) |
CA (1) | CA2205583A1 (es) |
FI (1) | FI971812A (es) |
GB (1) | GB2295152A (es) |
MX (1) | MX9703681A (es) |
WO (1) | WO1996016078A1 (es) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE43097E1 (en) | 1994-10-13 | 2012-01-10 | Illumina, Inc. | Massively parallel signature sequencing by ligation of encoded adaptors |
US5925562A (en) * | 1995-04-25 | 1999-07-20 | Irori | Remotely programmable matrices with memories |
US5961923A (en) * | 1995-04-25 | 1999-10-05 | Irori | Matrices with memories and uses thereof |
US6100026A (en) * | 1995-04-25 | 2000-08-08 | Irori | Matrices with memories and uses thereof |
US6284459B1 (en) | 1995-04-25 | 2001-09-04 | Discovery Partners International | Solid support matrices with memories and combinatorial libraries therefrom |
CA2255599C (en) | 1996-04-25 | 2006-09-05 | Bioarray Solutions, Llc | Light-controlled electrokinetic assembly of particles near surfaces |
US6149869A (en) * | 1996-10-23 | 2000-11-21 | Glaxo Wellcome Inc. | Chemical synthesizers |
US6042789A (en) * | 1996-10-23 | 2000-03-28 | Glaxo Group Limited | System for parallel synthesis of organic compounds |
US6083761A (en) * | 1996-12-02 | 2000-07-04 | Glaxo Wellcome Inc. | Method and apparatus for transferring and combining reagents |
US6054325A (en) * | 1996-12-02 | 2000-04-25 | Glaxo Wellcom Inc. | Method and apparatus for transferring and combining distinct chemical compositions with reagents |
CA2291180A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Lynx Therapeutics, Inc. | System and apparatus for sequential processing of analytes |
US6083682A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-04 | Glaxo Group Limited | System and method for solid-phase parallel synthesis of a combinatorial collection of compounds |
GB9727126D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Zeneca Ltd | Process |
US6541211B1 (en) * | 1998-05-20 | 2003-04-01 | Selectide Corporation | Apparatus and method for synthesizing combinational libraries |
US6872535B2 (en) | 1998-05-20 | 2005-03-29 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Three-dimensional array of supports for solid-phase parallel synthesis and method of use |
US6251595B1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-06-26 | Agilent Technologies, Inc. | Methods and devices for carrying out chemical reactions |
GB9820208D0 (en) * | 1998-09-16 | 1998-11-11 | Central Research Lab Ltd | Apparatus for and method of storing a plurality of chemical compounds |
GB9822436D0 (en) * | 1998-10-14 | 1998-12-09 | Cambridge Combinatorial Ltd | Sintered/co-sintered materials |
US7108970B2 (en) | 2000-01-07 | 2006-09-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Rapid identification of conditions, compounds, or compositions that inhibit, prevent, induce, modify, or reverse transitions of physical state |
US6977723B2 (en) | 2000-01-07 | 2005-12-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus and method for high-throughput preparation and spectroscopic classification and characterization of compositions |
US7244572B1 (en) | 2000-03-24 | 2007-07-17 | Wisys Technology Foundation, Inc. | One-dimensional arrays on optical fibers |
GB0008563D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Cambridge Discovery Chemistry | Investigating different physical and/or chemical forms of materials |
AU2001272993B2 (en) | 2000-06-21 | 2005-03-10 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multianalyte molecular analysis |
US9709559B2 (en) | 2000-06-21 | 2017-07-18 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays |
ATE387507T1 (de) | 2000-12-23 | 2008-03-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Screeningverfahren für die oligonukleotidtransfektion |
US20020160527A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-10-31 | 3M Innovative Properties Company | Combinatorial library comprising pouches as packages for library members and method therefor |
US7514263B2 (en) | 2001-04-02 | 2009-04-07 | 3M Innovative Properties Company | Continuous process for the production of combinatorial libraries of materials |
CA2443035A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | John C. Reader | System for the synthesis of spatially separated libraries of compounds and methods for the use thereof |
US7262063B2 (en) | 2001-06-21 | 2007-08-28 | Bio Array Solutions, Ltd. | Directed assembly of functional heterostructures |
CA2741049C (en) | 2001-10-15 | 2019-02-05 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multiplexed analysis of polymorphic loci by probe elongation-mediated detection |
US7335153B2 (en) | 2001-12-28 | 2008-02-26 | Bio Array Solutions Ltd. | Arrays of microparticles and methods of preparation thereof |
ITCZ20020002A1 (it) * | 2002-04-11 | 2003-10-13 | Parco Scient E Tecnologico Del | Dispositivo e metodo per il rilevamento simultaneo di differenti anticorpi e antigeni in campioni clinici, alimentari ed ambientali |
US7632916B2 (en) | 2002-08-02 | 2009-12-15 | 3M Innovative Properties Company | Process to modify polymeric materials and resulting compositions |
US7526114B2 (en) | 2002-11-15 | 2009-04-28 | Bioarray Solutions Ltd. | Analysis, secure access to, and transmission of array images |
US7927796B2 (en) | 2003-09-18 | 2011-04-19 | Bioarray Solutions, Ltd. | Number coding for identification of subtypes of coded types of solid phase carriers |
AU2004276761B2 (en) | 2003-09-22 | 2009-12-24 | Bioarray Solutions, Ltd. | Surface immobilized polyelectrolyte with multiple functional groups capable of covalently bonding to biomolecules |
JP2007521017A (ja) | 2003-10-28 | 2007-08-02 | バイオアレイ ソリューションズ リミテッド | 固定化捕捉プローブを用いる遺伝子発現分析法の最適化 |
WO2005045060A2 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-19 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multiplexed nucleic acid analysis by fragmentation of double-stranded dna |
US20050112674A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-05-26 | Summitech, Ltd. | Parallel reactor |
US7848889B2 (en) | 2004-08-02 | 2010-12-07 | Bioarray Solutions, Ltd. | Automated analysis of multiplexed probe-target interaction patterns: pattern matching and allele identification |
US8486629B2 (en) | 2005-06-01 | 2013-07-16 | Bioarray Solutions, Ltd. | Creation of functionalized microparticle libraries by oligonucleotide ligation or elongation |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1046421B8 (en) * | 1990-12-06 | 2006-01-11 | Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) | Methods and reagents for very large scale immobilized polymer synthesis |
CA2118806A1 (en) * | 1991-09-18 | 1993-04-01 | William J. Dower | Method of synthesizing diverse collections of oligomers |
US5585275A (en) * | 1992-09-02 | 1996-12-17 | Arris Pharmaceutical Corporation | Pilot apparatus for peptide synthesis and screening |
PT713533E (pt) * | 1993-08-13 | 2002-11-29 | Albany Molecular Res Inc | Processos biocataliticos de sintese e de identificacao de compostos biologicamente activos |
US5563036A (en) * | 1994-04-29 | 1996-10-08 | Tularik, Inc. | Transcription factor-DNA binding assay |
AU2587795A (en) * | 1994-05-20 | 1995-12-18 | Tularik Inc. | Epstein-barr virus transcription factor binding assay |
-
1994
- 1994-11-18 GB GB9423332A patent/GB2295152A/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-17 MX MX9703681A patent/MX9703681A/es unknown
- 1995-11-17 US US08/836,755 patent/US6153375A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-17 JP JP8516666A patent/JPH10509952A/ja active Pending
- 1995-11-17 CA CA002205583A patent/CA2205583A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-17 WO PCT/GB1995/002707 patent/WO1996016078A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-17 EP EP95937947A patent/EP0792280A1/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-28 FI FI971812A patent/FI971812A/fi unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MXPA97003681A (es) | Metodo para hacer una coleccion de compuestos | |
US6153375A (en) | Method of making a library of compounds using a functionalized polymer support resin affixed to a laminar material | |
US4965289A (en) | Substrate and process for making a substrate | |
FI102833B (fi) | Menetelmä peptidin tai proteiinin syntetisoimiseksi ja menetelmässä kä yttökelpoinen polystyreeniketjuilla oksastettu polymeerisubstraatti | |
AU686579B2 (en) | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags | |
EP0970069B1 (en) | Template-directed ring-closing metathesis and ring-opening metathesis polymerization of functionalized dienes | |
EP0904540A1 (en) | Methods for spatially-dispersed positionally-encoded combinatorial library synthesis | |
WO1995032425A1 (en) | Encoded combinatorial libraries | |
EP0755514A4 (en) | COMBINATORIAL COMPLEX LIBRARIES OF CHEMICAL SUBSTANCES WITH LABEL CODING | |
WO1996030392A1 (en) | Process for the production of combinatorial compound libraries | |
US6210900B1 (en) | Method of encoding a series of combinatorial libraries and developing structure activity relationships | |
GB2593091A (en) | Solid-phase N-terminal peptide capture and release | |
WO1995016712A1 (en) | Compounds and methods | |
AU764377B2 (en) | Porous device | |
US20050250830A1 (en) | Glycoluril core molecules for combinatorial libraries | |
EP0385433A3 (en) | Method and apparatus for the continuous polymer synthesis on a solid carrier | |
EP1148942A1 (de) | Durchflusseinrichtung sowie ihre verwendung zum binden von polymeren an membranoberflächen | |
WO2001097964A2 (en) | Cross linked solid supports for solid phase synthesis | |
WO1997032892A1 (en) | A composite for combinatorial organic synthesis | |
WO1999032705A2 (en) | Solid support materials | |
WO1996030337A1 (en) | Photolytically cleavable encoding and linking agents for use in combinatorial chemistry | |
WO1999041367A1 (de) | Heteroaromatische oligoamide als affinitätsliganden | |
Lavastre et al. | 500 μm diameter beads as single reactors to screen organometallic catalysts: discovery of a new supported catalyst for the hydrosilylation of ketones | |
WO2001062772A2 (en) | Self-encoded combinatorial synthesis of compound multiplets | |
Lebreton et al. | Loading amplification of radiation grafted polymers (crowns and lanterns) and their application in the solid-phase synthesis of hydantoin libraries |