MXPA97003460A - Composicion de cisplatino en combinacion con 2,2'ditio-bis (etanosulfonato) (dimesna) - Google Patents

Abstract

La co-administración de cisplatino con una forma farmacéuticamente aceptable de 2,2ï-ditio-bis(etanosulfonato), reduce la nefrotoxicidad y mielosupresión del cisplatino y potencia su acción antitumoral. Preferiblemente, el cisplatino y el sulfonato se formulan en forma de una composición, especialmente una solución estéril inyectable que contiene iones cloruro y cationes de sodio e hidrógeno.

Description

COMPOSICIÓN DE CISPLATINO EN COMBINACIÓN CON 2,2' -DITIO-BIS (ETANOSULFONATO) (DIMESNA) CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición de cis-diami-na dicloroplatino ( cisplatino ) , el fármaco contra el cáncer ampliamente utilizado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA. Una de las toxicidades más importantes y comunes limitat vas de las dosis del cisplatino es la nefrotoxicidad ( que provoca lesiones renales ) . Para que el cisplatino reaccione con ciertas secuencias de ácidos nucleicos del ADN celular, -primero tiene que sufrir una conversión química a una especie activa, mediante el desplazamiento de ligandos de cloruro con agua, para formar las especies monohidratadas o dihidratadas. La especie hidratada del cisplatino es reactiva con especies -nucleófilas, incluyendo los nitrógenos del imidazol del ADN o Los grupos sulfhidrilo que también están presentes en células que forman el epitelio de los túbulos renales en los seres -humanos . El cisplatino reacciona rápidamente con compuestos que con REF. 24448 tienen radicales sulfhidrilo. Se encuentran grupos sulfhidrilo en la cisteína, el glutatión y la homocisteína. La metaloti-oneína es una proteína de 7 kDa que contiene aproximadamente un 30% de restos de cisteína. El aumento de las concentra— ciones celulares de metalotioneína y de glutatión se ha relacionado con la resistencia al fármaco en la terapia con cisplatino. Así pues, si pudiera aumentarse la concentración local de grupos sulfhidrilo del 2-mercaptoetanosulfonato en los -túbulos renales, entonces podría reducirse la toxicidad del -cisplatino en los túbulos renales mediante la inactivación -química de la " especie hidratada " del cisplatino reactivo. Las especies hidratadas se forman por hidrólisis del cisplatino de acuerdo con las siguientes ecuaciones: Pt ( NH3 )2C12 + H20 ( Pt( NH3 )2C1 ( HgO ) )+ (Pt(NH3)2Cl(H20))+ + H20 (Pt(NH,_,)2(H20)2)++ Kempf y col., British J. Cáncer, 52, 937-939 ( 1985 ) -describen el uso de 2-mercaptoetanosulfonato sódico ( "mesna" ) para impedir la nefrotoxicidad del cisplatino en los ríñones de ratas. Este documento indica que el único metabolito co— nocido de mesna es su disulfuro, dimesna, que es incapaz de -reaccionar con el cisplatino. De acuerdo con este documento, después de la administración i.v. de mesna, se forma espontáneamente el disulfuro por auto-oxidación y se encuentra predominantemente en la corriente sanguínea. Después el disulfuro -se elimina DOG los ríñones. Estos autores administraron cis— platino i.v. a ratas y también administraron mesna por vía o ral 2 horas antes de cada inyección de cisplatino y, poste— riormente, varias veces al día, durante 4 días, después de -la última inyección de cisplatino. El régimen del tratamiento propuesto por Kempf y col. es complejo v poco práctico. Sin embargo, el mesna no puede administrarse conjuntamente con el cisplatino, ya que podría rea ccionar con él. Ha sido un problema encontrar una alternati-va para el mesna que pueda administrarse conjuntamente con cisplatino.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha observado ahora que el 2,2' -di-t-tio-bis-( etanosulfonato ), especialmente en forma de su sal de sodio, dimesna, puede administrarse sustancialmente simultánea o casi simultáneamente con el cisplatino. La cisteína y otras -proteínas tiólicas de la corriente sanguínea no atacan al sul fonato y, sin embargo, es eficaz para reducir la nefrotoxici-dad del cisplatino. Esto es particularmente sorprendente por— que existe la sospecha de que el mesna reacciona con la cis teína en la corriente sanguínea. Se ha publicado un aumento de la eliminación de cisteína en la orina en asociación con la administración de mesna a sujetos humanos: véase B. Sidau e I. C. Shaw, J. Chromatography 311, 234-238, ( 1984 ). Si el metabolismo de mesna a di esna, como se indica en el documento de Kempf y col. mencionado anteriormente, es signifi— cativo, entonces posiblemente el dimesna reacciona con cisteína Alternativamente, si el mesna reacciona con cisteína, quizás el dimesna no es un metabolito significativo del mesna. El mesna se utiliza ampliamente para reducir o impedir el riesgo de cistitis hemorrágica en el uroepitelio, que provoca hemorragias en los uréteres, vejiga y uretra, una afección que está asociada con el uso de ciertos fármacos de oxazafosfori-na contra el cáncer que incluyen ciclofosfamida, ifosfamida y trofosfamida. Se ha ensayado el dimesna para el mismo fin: véase Brock y col., J. Cáncer Res. Clin. Oncol. 108, 87-97 1984 y Eur. J. Cáncer Clin. Oncol. 17, 1155-1163 ( 1981 ). La toxicidad uroepitelial inducida por oxazafosforina es química, bioquímica, anatómica y patológicamente distinta de la toxicidad renal que se observa con la administración de cisplatino. En el caso de la oxazafosforina, se produce acroleína como metabolito tóxico y el mesna se une al doble enlace de la acroleína, dando como resultado un aducto de tioéter esta— ble que no tiene efectos perjudiciales sobre el uroepitelio y que se excreta en la orina. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se -proporciona una composición adecuada para la administración a -pacientes humanos con cáncer, que comprende cisplatino y una forma farmacéuticamente aceptable de 2,2' -ditio-bis( etanosulfona to ) . El sulfonato puede estar en forma de cualquier sal -farmacéuticamente aceptable, especialmente de sal disódica ( dimesna ) , o en forma del ácido libre o de una mezcla de los mismos. Preferiblemente, está en forma de la sal de sodio.

La forma preferida de la composición es una solución acuosa, -que normalmente será una solución acuosa inyectable estéril. Por lo tanto, tal solución contendrá aniones de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) y cationes farmacéuticamente aceptables, es-pecialmente Na y H , para proporcionar la neutralidad eléctri ca. El uso de una composición de la invención ayudará a ase gurar que el paciente recibe la dosis correcta, reducirá erro res en la prescripción de los dos fármacos y reducirá la -cantidad de medidas profilácticas adicionales necesarias para -reducir la nefrotoxicidad y evitar las complicaciones yatróge— ñas relacionadas ( administración de furosemida o de solución salina hipertónica - véase más adelante ) . También se ha encontrado que las composiciones de la in-vención potencian la actividad antitumoral en ensayos animales. También pueden proteger frente a la mielosupresión o neuroto— xicidad inducidas por el cisplatino. La invención proporciona además el uso de una forma farmacéuticamente aceptable de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ), es-pecialmente la sal disódica ( dimesna ) , en la fabricación de un medicamento para la administración a un paciente humano en combinación con cisplatino, sustancialmente al mismo tiempo o secuencialmente, en cualquier orden, especialmente dentro de un período de 24 horas entre sí, con lo que el sulfonato y el cisplatino están presentes conjuntamente en la sangre del pa— cíente. Cuando la legislación de patentes lo permite, notable mente en Australia, este concepto puede expresarse alternativamente en términos de un método para administrar el sulfonato y el cisplatino al paciente substancialmente al mismo tiempo, tal como se ha indicado anteriormente. Así pues, esta invención permite adicionalmente administrar el sulfonato y el cisplatino secuencialmente, en cualquier orden, especialmente den— tro de un periodo de 24 horas entre sí, o en un periodo -suficientemente corto de forma que el sulfonato entre en la -corriente snguínea cuando el cisplatino está presente en la -misma o que el cisplatino entre en la corriente sanguínea -cuando el sulfonato está presente en la misma, de forma que el principio de la invención ( reducción de la nefrotoxicidad del cisplatino por la acción conjunta con éste, in vivo, de 2,2' -ditio-bis(etanosulfonato) ) pueda tener efecto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figuras 1 a 3. Valores en el día 5 después del trata-miento con cisplatino i.v. ( 6 mg/kg ) con o sin dosis ere- -cientes de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) ( BNP7787 ) i.v.: - Fig. 1: crátinina en suero ( g/dl ); Fig. 2: BUN ( nitrógeno de urea en sangre ) ( mg/dl ); Fig. 3: BC ( Número de 3 glóbulos blancos ) ( miles de glóbulos/mm ) Figuras 4 y 5. Respuestas de ratas Fischer con tumor -de colon, a las que se ha inyectado i.v. cisplatino y 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) ( BNP7787 ): - Fig. 4: peso tumoral medio ( mg ) frente a días - Fig. 5: peso corporal medio ( % de pesos de partida ) fren te a días.

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS La composición de la invención será típicamente una solu-ción. Puede tomar cualquier forma apropiada o convencional pa ra la formulación del cisplatino, que no sea incompatible con la presencia conjunta del sulfonato o con la acción del cisplatino. Por supuesto, el tipo de formulación dependerá de la vía de administración, que normalmente será parenteral y pre— feriblemente mediante inyección. En lo sucesivo, la invención se describirá principalmente con referencia a soluciones acuosas estériles de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) disódico ( dimesna ), pero la persona es— pecialista en la técnica podrá usar fácilmente los principios de esta invención en relación con otras formulaciones de cis-platino y otras formas del sulfonato. Dichas otras formas in cluyen las sales monosódica, monopotásica, de sodio-potasio, di_ potásica, calcica y magnésica del sulfonato. Normalmente, la solución acuosa tendrá un pH menor de 7,0 y mayor de 1,0, más habitualmente entre 2 y 6 y preferiblemente entre 4 y 6. Esto ayudará a impedir la formación de especies hidratadas de cisplatino. El mismo pH también sirve para impedir la formación de mesna, que podría reaccionar con especies de cisplatino. Para reducir el pH, se usa preferí— blemente el ácido clorhídrico o el ácido fosfórico. La solución contendrá preferiblemente ion cloruro, por ejemplo, propor cionado en forma de NaCl y opcionalmente aumentado mediante el uso de HCl para reducir el pH, ya que la estabilidad del -cisplatino está relacionada proporcionalmente con la concentra— ción de ion cloruro de la solución. Además, una alta concen tración de cloruro en el plasma proporciona condiciones que -favorecen en gran medida el mantenimiento de las especies dicloro neutras y no reactivas del cisplatino. Las especies djL cloro neutras del cisplatino pueden entrar en las células, ta les como células cancerígenas y. como la concentración de cío ruro dentro de la célula es baja, se favorece la conversión de las especies dicloro del cisplatino en especies monohidra— tadas o dihidratadas. La especie de cisplatino hidratada en— tonces está disponible para formar enlaces cruzados de comple-jos coordinados con ciertos ácidos nucleicos en el ADN celu— lar. La nefrotoxicidad inducida por el cisplatino es un proble ma clínicamente importante y está asociado con una disminución del aclaramiento de creatinina, creatinina elevada, nitrógeno de urea en la sangre elevado, ácido úrico elevado y con la hi-pomagnesemia. Las medidas profilácticas usadas generalmente para tratar de reducir el riesgo de esta complicación incluyen: a. Administración parenteral de NaCl hipertónico ( al -3% ); b. Diuresis con manitol; c. Hidratación antes y/ó después del tratamiento ( oral o parenteral ) ; d. Diuresis forzada por la administración de diuréticos cíclicos tales como furosemida; ó e. Administración oral o parenteral de tiosulfato. Estas medidas introducen riesgos adiconales para los pa- -cientes bajo tratamiento. Por ejemplo, la administración de -solución salina hipertónica ( 30 mg/ml de NaCl ) presenta el -riesgo de hipernatremia yatrógena. La hipernatremia es un es-tado médico amenazador para la vida y la administración de -solución salina hipertónica está contraindicada en pacientes con un nivel elevado de sodio en suero o en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El uso d9 diuréticos cíclicos -potentes para aumentar la producción de orina por el riñon, tales como la furosemida, aumenta el riesgo yatrógeno de la hipocalcemia, hiponat^emia, hipocalcemia, hipovolemia, alcalosis -me abólica e hipocloremia. Todas estas afecciones pueden ser -amenazadoras para la vida. Pueden evitarse mediante la prácti ca de esta invención. Una forma de realización preferida de esta invención es -una suspensión o solución acuosa, estable, estéril, inyectable que comprende cisplatino, 2,2' -ditio-bia ( etanosulfonato) , cloruro sódico y ácido clorhídrico o fosfórico, especialmente ei una -forma de dosificación unitaria. Para conservar la esterilidad, se almacena en un recipiente cerrado herméticamente. Esta solución es particularmente adecuada para la inyección intravenosa en pacientes humanos con cáncer. Preferiblemente, la con— centración de cisplatino está comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente l,o mg/ml. Preferiblemente, la con centración de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) está comprendida -entre 1 mg/ml y su solubilidad máxima, que, para el dimesna, es de aproximadamente 320 mg/ml ( medida en agua o en solu- -ción salina ), más prefeiblemente entre 5 mg/ml y 100 mg/ml í calculada en forma de la sal disódica ). Preferiblemente, -la concentración de cloruro sódico está comprendida entre 1 y 25 mg/ml, más preferiblemente entre 9 y 25 mg/ml, y el ácido clorhídrico o el ácido fosfórico está en una concentración suficiente como para proporcionar o mantener el pH en el inter valo de 2 a 6, más preferiblemente de 4 a 6. Deseablemente la composición también contiene un tampón para mantener el pH especialmente fosfato o acetato sódico, solo en combinación. Preferiblemente, la composición de la invención contiene -manitol, por ejemplo, cuando la composición es una solución, normalmente en una concentración comprendida entre aproximadamen te 10 y aproximadamente 25, más preferiblemente entre 10 y 15 mg/ml. La composición de la invención puede prepararse mezclando los ingredientes en cualquier orden. Pueden usarse las mismas proporciones relativas de los -principios activos y de los otros ingredientes opcionales para preparar otras composiciones de la invención. Así pues, la -proporción de pesos entre el cisplatino y el sulfonato ( cal— culada en forma de sal disódica ) es preferiblemente de 1 : 1 a 1 : 3200 y más preferiblemente de 1 : 5 a 1 : 1000. Cuando se usan otras sales de 2,2' -ditio-bis( etanosulfona to ) en lugar de la sal disódica, la concentración o proporción del sulfonato se ajustará de acuerdo con la molaridad. 1 g de la sal disódica, dimesna, es equivalente a 4,63 mili-moles de anión de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ). El 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) se prepara preferiblemen te en forma liofilizada, ya sea para la administración posterior con cisplatino o para una administración separada antes o después del cisplatino. Las soluciones acuosas o liofilizados del sulfonato son estables en un amplio intervalo de pH, es-pecialmente de 1,5 a 9. Así pues, cuando el sulfonato se administra separadamente, se prefiere un intervalo de pH de -4 a 9. Las composiciones de cisplatino-sulfonato de la inven ción también se almacenan preferiblemente en forma de liofili-zados. Los liofilizados pueden reconstituirse con agua estéril dextrosa ( al 5% ) y agua, solución fisiológica salina " ñor- -mal " o solución de Ringer con lactato. La solución recons— tituida se fitra después preferiblemente a través de un fil— tro estéril de 0,2 micrómetros, para evitar la microagregación del fármaco producido. La administración de cisplatino o de una composición de -la invención que lo contiene, normalmente será parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea, intracavitaria o intrapleural . El modo preferido es mediante -inyección de una suspensión o solución acuosa, preferiblemente por vía intravenosa. El sulfonato puede administrarse separadamente del cisplatino por vía parenteral ( como se ha indicado anteriormente ) o por vía oral. Son posibles diversos regímenes de administración de com— binación, por ejemplo, ( a ) como una administración de una -sola vez de una composición de la invención, ( b ) adminis— trando primero el sulfonato y después el cisplatino dentro de un periodo de 24 horas o ( c ) administrando primero el sul fonato, después el cisplatino una hora después, seguido por la administración simultánea del cisplatino y el sulfonato y, una hora después de terminar la administración del cisplatino, más sulfonato. Cuando el sulfonato se administra por vía oral, puede -formularse en cualquier forma convencional en la técnica de -la formulación farmacéutica. Las formas de dosificación sóli— das para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. Pueden contener un excipiente, -por ejemplo, citrato sódico o fosfato dicálcico, o un vehículo. . Otros aditivos opcionales pueden comprender una carga, a-glutinante, humectante, agente disgregante, retardador de la so lución, acelerador de la absorción, agente de mojado, adsorben te, lubricante o agente tamponante, como es bien conocido en la técnica de la formulación farmacéutica. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la ie che, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Preferiblemente, la composición se formula para la liberación retardada del 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) en cierta -parte del tracto intestinal. Los ejemplos de los agentes de inclusión para tales composiciones son sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y -elixires fisiológicamente aceptables.

La composición de la invención puede administrarse a un -paciente que no ha sido tratado con un agente contra el can cer ( no tratado ) o a un paciente que se ha tratado o que ha estado expuesto previamente a agente(s) contra el cáncer. También puede administrarse a pacientes con cáncer en combinación con otro agente o agentes contra el cáncer, especialmente 5-FU, bleomicina, VP-16 ( etopósido ), ciclofosfamida, ifosfa mida, leucovorina, metotrexato o vinblastina. Los siguientes Ejemplos no limitativos ilustran la inven-ción. Los viales a los que se hace referencia son " viales de ámbar ", que protegen al cisplatino de la exposición a la luz fluorescente.

EJEMPLO 1 (a) Preparación de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) Se preparó 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) disódico por o-xidación de 2-mercaptoetanosulfonato en agua con una cantidad -equimolar de yodo como se ha informado previamente por L. La maire y M. Reiger, J. Org. Chem. 26, 1330-1, ( 1961 ). (b) Estabilidad del 2,2* -Ditio-Bis-Etano Sulfonato Se disolvieron 50 mg del sulfonato así preparado en 1 mi de agua y el pH de la solución se ajustó a 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 y 6,0 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N en agua, o el pH se ajustó a 8,0, 9,0, 10,0 u 11,0 median te la adición de hidróxido sódico 1 N en agua. A continua— ción, la solución se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente, el agua se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en D O de calidad espectral. El espectro de RMN de protón dio sólo picos correspondientes al material de partida. Al calentar la solución a pH 1,5 a 100 grados C durante 10 minutos, no se obtuvo ningún cambio en el espectro de RM de protón. Obsérvese que el mesna y el dimesna muestran picos carac terísticos, con lo que puede controlarse la degradación del -dimesna al mesna. El espectro de RMN de protón de mesna -proporcionó multipletes a 2,88£ y 3,19£, y el de dimesna a -3,09fi. (c) Preparación de una solución estable de cisplatino y 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) . Se añadió ácido clorhídrico puro ( 99,999% ) a una solu- -ción acuosa al 0,9% p/v, inyectable y estéril de cloruro só— dico ( calidad de Farmacopea US ) , para dar un pH en el intervalo de 2,0 a 6,0. Se añadió 1 mg/ml de la solución de NaCl anterior de cisplatino puro y se dejó disolver completamente por agitación ( 1500-2500 rpm ) a la temperatura ambiente durante aproximadamente 60 a 90 minutos en la oscuridad.

Después, se añadieron 15 mg de dimesna, arriba preparado, por mi de solución y la mezcla se agitó hasta que se produjo la disolución completa. El pH final se ajustó a un valor -dentro del intervalo de pH de 2,0 a 6,0 mediante la adición de más ácido clorhídrico puro. La solución se esterilizó por filtración a través de un filtro estéril de 0,2 micrómetros ( obtenido de VWR Scientific ) y se almacenó en viales de in yección estériles. Cada vial contenía aproximadamente 0,9 mg -de cisplatino y 14,3 mg de 2,2' -ditio-bis(etanosulfonato ) por -mi de solución.

EJEMPLO 2 A una solución acuosa inyectable estéril de cloruro sódi-co al 0,9% p/v ( calidad USP ) se añadieron 15 mg/ml de solución de dimesna en NaCl, que se dejó disolver completamente mediante agitación ( 1500-2500 rpm ) a la temperatura ambiente, durante 5-10 minutos. El pH de la solución se ajustó a un valor dentro del intervalo de 2,0 a 6,0 mediante la -adición de ácido clorhídrico puro (99,999%). Se añadió 1 mg/ mi de solución dimesna de cisplatino puro ( 99,999% ) y la mezcla se agitó en la oscuridad hasta que se produjo la disolución completa. Las etapas restantes fueron como en el E-je plo 1 (C), dando una solución de la misma composición apro ximada.

EJEMPLO 3 Se repitió el Ejemplo 2 con la excepción de que a una solución acuosa estéril de 15 mg/ml de dimesna se añadieron 9 mg/ml de solución dimesna de cristales de NaCl. Cada vial -contenía aproximadamente 1,0 mg de cisplatino y 14,3 mg de di_ mesna por mi de solución de inyección.

EJEMPLO 4 Se repitió el Ejemplo 1 (c) con la excepción de que se usaron 0,5 mg/ml de cisplatino y 30 mg/ml de dimesna. Cada -vial contenía 0,5 mg de cisplatino y 30,0 mg de dimesna por -mi de solución de inyección.

EJEMPLO 5 Se repitió el Ejemplo 1 (c) con la excepción de que se disolvieron cristales de cloruro potásico de calidad USP en -la solución acida de NaCl para dar una concentración del 0,1 % p/v de KC1, y también de que se usaron 30 mg/ml de dimesna. Cada vial contenía 1,0 mg de cisplatino y 30,0 mg de dimesna por mi de solución de inyección.

EJEMPLO 6 Se repitió el Ejemplo 1 (c) con la excepción de que se disolvió manitol puro ( 99% de pureza, adquirido de Aldrich -Chemical Company ) en la solución de NaCl, para dar una concentración de 1,0% p/v de manitol, y también de que se usa— ron 30 mg/ml de dimesna. Cada vial contenía aproximadamente -1,0 mg de cisplatino y 30,0 mg de dimesna por mi de solución de inyección.

EJEMPLO 7 Se repitió el Ejemplo 1 (c) con la excepción de que la solución de NaCl acidificada, no filtrada, que contenía cispla tino y 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ), se liofilizó usando un equipo disponible en el mercado. El liofilizado puede almacenarse a la temperatura ambiente en viales de ámbar, que protegen de la luz durante 6 meses a un año hasta que son ne cesarios para la administración a un paciente. Puede reconsti tuirse con agua estéril ( USP ), si es necesario, puede re-acidificarse a un pH de 2,0 a 6,0 con ácido clorhídrico o -fosfórico y la solución puede pasarse a través de un filtro estéril de 0,2 micrómetros.

EJEMPLO 8 Demostración In Vivo de la Protección por 2,2' -Ditio-Bis-( Etanosulfonato ) ( BNP7787 ) contra la Nefrotoxicidad y la Mielosupresión inducidas por el Cisplatino en Ratas Fischer. Este Ejemplo muestra los efectos protectores in vivo del 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) ( BNP7787 ) administrado a 1000 mg/kg mediante una sola inyección i.v. en ratas Fischer ( 150 -200 g ) aue reciben una dosis nefrotóxica de cisplatino ( una sola inyección i.v. de 6 mg/kg ) cuando los dos fármacos se administran conjuntamente ( substancialmente al mismo tiempo ) . Bajo condiciones de una Buena Práctica de Laboratorio -( Good Laboratory Practice ) , las ratas Fischer ( 10 por grupo de tratamiento ) se trataron como se indica a continuación: Grupo 1: sin tratamiento Grupo 2: solución fisiológica salina normal Grupo 3: 1000 mg/kg de BNP7787 Grupo 4: 6 mg/kg de cisplatino Grupo 5: 6 mg/kg de cisplatino y 37 mg/kg de BNP7787 Grupo 6: 6 mg/kg de cisplatino y 111 mg/kg de BNP7787 Grupo 7: 6 mg/kg de cisplatino y 333 mg/kg de BNP7787 Grupo 8: 6 kg/mg de cisplatino y 1000 mg/kg de BNP7787 En el día 5, se midieron la creatinina ( Figura 1 ) , el nitrógeno de urea en el suero sanguíneo ( BUN ) ( Figura 2 ) , cada uno en mg/dl, y el número medio de glóbulos blancos en 3 plasma, en miles/mm ( Figura 3 ) y los animales se pesaron diariamente. Las Figuras 1 a 3 representan los resultados en forma de diagramas de barras en los que los Grupos 1 a 8 se dispo— nen en orden de izquierda a derecha. Como se muestra en las Figuras 1 y 2, el BNP7787 demuestra una protección renal sig nificativa ( 100% a 333 y a 1000 mg/kg de BNP7787 ) . Como -se muestra en la Figura 3, las dosis mayores ( 333 y 1000 mg/kg ) de 2.2' -ditio-bis( etanosulfonato ) dieron WBC de apro-ximadamente 6.800 y 6.200, respectivamente. Estos valores es— tan dentro del 15% de los valores de WBC para los controles sin tratar. El número medio de WBC en el día 5 para los -grupos de tratamiento con cisplatino solo y de baja dosis -( 37 mg/kg ) de 2.2' -ditio-bis( etanosulfonato ),son de aproxima-damente 4.800 y 4.500 respectivamente y representan una reducción del 32 al 36% con respecto al grupo de control sin -tratar. El modelo de rata Fischer está altamente relacionado con la nefrotoxicidad inducida por cisplatino en los seres humanos . Así pues, este estudio demuestra un efecto dependiente de la dosis de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) para proporcionar -protección renal frente a la nefrotoxicidad y mielosupresión -inducidas por cisplatino, incluyendo una protección renal del -100% a mayores dosis del sulfonato.

EJEMPLO 9 Potenciación de la Actividad Antitumoral del Cisplatino mediante la Administración Parenteral de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ). Se investigó la actividad antitumoral y la toxicidad, según se mide por los cambios de peso estimados mediante cam— bios de volumen de los tumores y del peso de los animales, respectivamente, de dosis crecientes de cisplatino administrado por vía intravenosa ( 6 mg/kg y 9 mg/kg ) , con o sin BNP7787 ( 1000 mg/kg ) administrado por vía intravenosa substancialmente al mismo tiempo, en ratas Fischer que tenían tumores de cáncer de colon WARD creados subcutánemente ( de aproximadamente -3,0 g ). Los tumores WARD crecerán en las ratas de control -sin tratar de 3,0 g a aproximadamente 10 g en aproximadamente 7 días. Los resultados se representan en las Figuras 4 y 5, don de se representan el peso corporal medio ( Fig. 4 ) y el pe so tumoral medio ( Fig. 5 ) en las ordenadas, frente al tiem po en días en las abscisas. En ambas figuras, la clave es como se indica a continuación: Círculo claro = control, no tratado Círculo relleno = BNP7787, 1000 mg/kg Triángulo invertido claro = cisplatino ( CDDP ) , 6 mg/kg Triángulo invertido relleno = cisplatino, 9 mg/kg Cuadrado claro = cisplatino, 6 mg/kg, más BNP7787, 1000 mg/kg Cuadrado relleno = cisplatino, 9 mg/kg, más BNP7787, 1000 mg/kg.

Como se ve en la Figura 4, las ratas que tienen tumo— res sin tratar y tratadas con BNP7787 pierden sólo aproxima— damente un 2 a 4% de su peso corporal en aproximadamente 6 días, mientras que las ratas tratadas con cisplatino solo ( 6 mg/kg y 9 mg/kg ) pierden hasta un 8% de su peso corporal -en 6 días. Los tratamientos con BNP7787 i.v. ( 1000 mg/kg ) a los dos niveles de dosificación de cisplatino ( 6 mg/kg y 9 mg/kg ) fueron claramente protectores contra las lesiones rena-les, ya que las ratas ganaron más peso que las de todos los demás grupos de tratamiento ( compárense los cuadros claros y rellenos con los triángulos claros y rellenos ) . Esta obser— vación sugiere que el tratamiento con BNP7787 puede evitar o reducir otras toxicidades asociadas con el cisplatino, incluyen do la neurotoxicidad y emesis, que conducen a una pérdida -de peso en las ratas. Además, el BNP7787 potenciaba la actividad antitumoral del cisplatino tanto para el grupo de dosificación de 6 mg/kg como para el de 9 mg/kg ( Figura 5- cuadros claros y rellenos, -respectivamente ) . Las ratas tratadas con cisplatino solo a -dosis de 6 mg/kg y de 9 mg/kg, tuvieron una reducción máxima en el peso tumoral medio de 3.000 mg a 700 y 500 mg, res— pectivamente. Las ratas tratadas con cisplatino a dosis de 6 mg/kg y 9 mg/kg seguido inmediatamente por BNP7787 usando una sola dosis i.v. de 1000 mg/kg, tuvieron una reducción máxima -del peso tumoral medio de 3.000 mg a menos de 300 y 100 mg respectivamente .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición adecuada para la administración a pacientes humanos con cáncer, caracterizada porque comprende cis-platino y una forma farmacéuticamente aceptable de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ).

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por estar en forma de una suspensión o solu ción acuosa estéril inyectable de pH 2 a 6.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el pH es de 4 a 6.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque comprende además un tampón.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, 3 ó 4, caracterizada porque contiene aniones cloruro y ca tiones de sodio e hidrógeno.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende de 0,1 a 1,0 mg/ml de cisplatino, de 1,0 a 320 mg/ml del sulfonato, de 10 a 25 mg/ml de cloruro sódico y ácido clorhídrico o fosfórico para propor cionar el pH definido.

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque comprende además de 10 a 25 mg/ml de manitol.

8. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizada porque se encuentra en forma de un liofilizado.

9. Uso de una forma farmacéuticamente aceptable de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ) en la fabricación de un medicamento para la administración en combinación con cisplatino a un paciente humano, sustancialmente al mismo tiempo o secuencialmen-te, con lo que el sulfonato y el cisplatino están presentes conjuntamente en la sangre del paciente.

10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, de una forma liofilizada de una solución acuosa del sulfonato. COMPOSICIÓN DE CISPLATINO EN COMBINACIÓN CON 2, 2' -DITI0-BTS ( ETANOSULFONATO ) ( DIMESNA ) RESUMEN DE LA INVENCIÓN La co-administración de cisplatino con una forma farmacéuticamente aceptable de 2,2' -ditio-bis( etanosulfonato ), reduce la nefrotoxicidad y mielosupresión del cisplatino y potencia su acción antitumoral. Preferiblemente, el cisplatino y el -sulfonato se formulan en forma de una composición, especialmen te una solución estéril inyectable que contiene iones cloruro y cationes de sodio e hidrógeno.