MXPA97002290A - Preparado medicamentoso solido que contiene (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metil-isoxazol-4-carboxilico - Google Patents

Abstract

Un preparado medicamentoso sólido, que contiene (4-trifluorometil)-anilida deácido 5-metil-isoxanol-4-carboxílico, se produce esencialmente en condiciones anhidras.

Description

Preparado medicamentoso sólido que contiene (4-trifluorometil)-anilida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico De la solicitud de patente europea con el número de publicación 0.013.376 A2 se sabe que la (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico (compuesto 1) es activa como antirreumática, antiflogística, antipirética y analgésica, y se puede emplear contra la esclerosis múltiple. Los medicamentos que contienen la sustancia activa (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxilico se aplican por vía oral en dosis de 5 mg hasta 150 mg. De la solicitud de patente europea con el número de publicación 0.217.206 A2 se sabe que la N- (4-trifluorometil -fenil) -amida de ácido 2-ciano-3-hidroxi-crotónico (compuesto 2) tiene propiedades in unomoduladoras, y se adecúa como medicamento contra enfermedades crónicas de injerto frente a hospedante así como contra enfermedades autoinmunológicas, especialmente el lupus eritematoso sistémico. Los medicamen-tos que contienen la sustancia activa N- (4-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 2-ciano-3-hidroxi-crotónico se aplican en dosis de 50 mg hasta 200 mg. Por fin, se encontró que la producción de preparados medicamentosos sólidos, que contienen el compuesto 1, por ejemplo en forma de tabletas, conduce durante el almacenamiento a la formación de 6 % a 9 % del compuesto 2, refiriéndose el dato porcentual al compuesto 1. El compuesto 2 se forma en este caso durante el almacenamiento del compuesto 1. Los preparados medicamentosos que contienen de 6 a 9 % de impurezas condicionadas por otras sustancias activas no dan satisfacción a una terapia moderna, ya que dificultan una aplicación exactamente dosificada, constante y controlada del compuesto 1. El invento tiene como finalidad, mediante modificación de los procedimientos de preparación, la de poner a disposición un preparado medicamentoso que contenga el compuesto 1, en el que se forme durante el almacenamiento una cantidad esencialmente menor del compuesto 2. El problema planteado por la misión se resuelve llevando a cabo esencialmente en condiciones anhidras la producción del preparado medicamentoso que contiene el compuesto 1. El invento concierne, por lo tanto, a un preparado medicamentoso sólido, que contiene (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente compatible, caracterizado porque se prensan la (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico y el vehículo farmacéuticamente compatible esencialmente en condiciones anhidras para dar un preparado medicamentoso sólido. La preparación de (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico se lleva a cabo según el documento EP-0.013.376. Como vehículos farmacéuticamente compatibles se pueden emplear por ejemplo lactosa, almidón de maíz, poli (vinilpirrolidona) , dióxido de silicio muy disperso, celulosa, poli (etilenglicol) , poli(glicol) o estearato de magnesio . Los preparados medicamentosos sólidos conformes al invento tienen, después de almacenarse durante 6 meses a 40 °C y con una humedad del aire de 75 %, un contenido en N- (4-trifluorometil-fenil) -amida de ácido 2-ciano-3-hidroxi-crotónico de 1,0 a 4,5 %, por regla general de 1,5 % a 4 %, especialmente de 1,5 % a 3,5 % ; en cada caso referido al contenido del compuesto 1, que se establece como 100 %. El concepto "preparado medicamentoso sólido" significa preparados tales como tabletas, cápsulas, polvos, supositorios o granulados. El concepto "condiciones esencialmente anhidras" significa que se emplean la sustancia activa seca y las sustancias coadyuvantes secas y que no se emplea ninguna cantidad adicional de agua en la producción del preparado medicamentoso . El contenido en (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico en un preparado medicamentoso sólido es de 2 mg hasta 250 mg, preferiblemente de 5 mg hasta 150 mg, especialmente de 10 mg hasta 50 mg, de manera especialmente preferida de 10 mg hasta 20 mg. La producción del preparado medicamentoso conforme al invento se realiza, por ejemplo, mediante formación directa de tabletas, granulación en seco y formación de tabletas, o mediante producción por granulación por solidificación de una masa fundida y subsiguiente formación de tabletas. En la formación directa de tabletas se genera la aglutinación entre las partículas de polvo mediante la aplicación de altas presiones mecánicas (véase la obra Pharmazeutísche Technolo-gie, Bauer, Frómming, Fúhrer, 3a edición, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York (1991 ) páginas 292 -307) . Los granulados producidos por solidificación de una masa fundida se producen o bien mediante fusión y solidificación brusca, mediante colada y desmenuzamiento, o mediante solidificación por atomización en torres de atomización (véase la obra Pharma-zeutische Technologie, página 295) . En el caso de la granulación en seco, se generan las aglutinaciones entre las partículas de polvo que se han de granular mediante la aplicación de altas presiones mecánicas. Esto se puede conseguir tanto con prensas para tabletas, resultando como productos intermedios tabletas o briquetas de mayor tamaño, así como también con rodillos compactadores, que proporcionan nodulos. Los nodulos o las briquetas que se han obtenido se desmenuzan a continuación con rodillos de púas que se mueven en sentidos opuestos y/o se baten a través de tamices {Pharmazeutísche Technologie, página 295) . Por ejemplo, se mezclan el compuesto 1 y uno o varios de los materiales de vehículo farmacéuticamente compatibles, sin adición de agua. A continuación, se añaden las sustancias coadyuvantes secas tales como agentes aglutinantes, fluidificadores, de deslizamiento y lubricantes, y se prensan a la forma de tabletas sólidas . Además, el compuesto 1 se puede mezclar con lactosa, celulosa microcristalina y Macrogol 6000 (poli (etilenglicol) ) en un mezclador rápido, calentándose el material por fricción y formándose un granulado. SI granulado enfriado se hace pasar a través de un tamiz que tiene una anchura de mallas de 1,2 mm y se le espolvorea con estearato de magnesio. Seguidamente, se prensa el granulado a la forma de tabletas. Los preparados medicamentosos sólidos conformes al invento se diferencian de las tabletas, que se habían producido mediante .granulación en húmedo, por un distinto comportamiento de liberación de la sustancia activa. El preparado medicamentoso sólido conforme al invento presenta una liberación de 70 % hasta 85 % de la sustancia activa después de 15 minutos, preferiblemente de 76 % hasta 80 % y, después de 30 minutos, de 85 % hasta 95 %, preferiblemente de 88 % hasta 92 %. Las tabletas, que se habían preparado según el método de granulación en húmedo, presentan una liberación de 87 % hasta 92 % de la sustancia activa después de 15 minutos, y después de 30 minutos, una liberación de 93 % hasta 98 %.

Ejemplo 1 Formación directa de tabletas Para una tableta se necesitan: 10,0 mg de (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazcl-4-carboxílico (I) 78,0 mg de lactosa (II) : (Meggle Milchindustrie GmbH & Co. KG, asserburg, Alemania) 50,0 mg de almidón de maíz (III) : (Cerestar Benelux B.V., Sas van Gent, Holanda) 0,5 mg de dióxido de silicio muy disperso (IV) : (Degussa AG, Rheinfelden, Alemania) 7,5 mg de poli (l-vinil-2-pirrolidona) reticulada (V) ; (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 0,5 mg de estearato de magnesio (VI); (Otto Barlócher GmbH, München, Alemania) Los componentes I hasta III se mezclan en un mezclador de paletas durante 5 minutos. A continuación, se añaden los componentes IV hasta VI y se mezclan durante otros 60 segundos (mezcla lista para ser prensada) . La mezcla lista para ser prensada se comprime a la forma de tabletas con un peso final de 146,5 mg cada una. Las tabletas tienen, después de almacenarse durante 6 meses a 40'C con una humedad del aire de 75 %, un contenido en el compuesto 2 de 1,5 %, referido al contenido en el compuesto 1.

Ejemplo 2 Granulación por atomización Para 1 tableta se necesitan: 10,0 mg de (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico (I) 78,0 mg de lactosa (II), 50,0 mg de almidón de maíz (III), 3,5 mg de poli (l-vinil-2-pirroíidona) K25 (IV) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) , 0,5 mg de dióxido de silicio muy disperso (V), 7,5 mg de poli (l-vinil-2-pirrolidona) reticulada (VI), 0,5 mg de estearato de magnesio (VII) Los componentes I hasta III se mezclan en un mezclador por bamboleo durante 5 minutos. La poli (l-vinil-2-pirrolido-na) se disuelve en agua (solución al 5 hasta 7,5 por ciento) y se aplican por atomización en una instalación de atomiza-ción, a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 60 *C y a una temperatura del aire de salida de aproximadamente 21 "C, sobre los componentes I hasta III mezclados. A continuación, se seca el producto. El granulado atomizado obtenido se transfiere a un mezclador y se mezcla con los componentes V hasta VII durante 60 segundos . La mezcla presta para ser prensada se elabora como en el Ejemplo 1 para dar tabletas con un peso final de 150 mg Las tabletas tienen, después de almacenarse durante 6 meses a 40 "C con una humedad del aire de 75 %, un contenido en el compuesto 2 de 8,3 %, referido al contenido en el compuesto 1.

E emplo 3 Liberación del compuesto 1 a partir de tabletas Se introduce en cada caso 1 tableta de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 cada vez en 100 mi de agua. Después de 15 minutos y después de 30 minutos, se determina la cantidad del compuesto 1 en el material sobrenadante. La Tabla 1 muestra los resultados.

Tabla 1 Tableta según el Liberación después de Liberación después de 1 5 minutos 30 minutos Ejemplo 2 92 % ± 3, 1 % 98 % ± 1 , 1 % Ejemplo 1 77 % ± 1 ,0 % 88 % ± 1 , 1 %

Claims (7)

1. Reivindicaciones 1. - Procedimiento para la producción de un preparado medicamentoso sólido, que contiene (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico, caracterizado porque el preparado medicamentoso se produce esencialmente en condiciones anhidras.
2. 2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo una formación directa de tabletas o una granulación en seco con subsiguiente formación de tabletas.
3. 3.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo una granulación por solidificación de una masa fundida .
4. 4. - Procedimiento según una o varias de las reivindicáciones 1 a 3, caracterizado porque como sustancias coadyuvantes se emplean lactosa, almidón de maíz, dióxido de silicio muy disperso, poli (l-vinil-2-pirrolidona) reticulada, celulosa microcristalina, poli (etilenglicol) , poli(glicol) o estearato de magnesio.
5. 5.- Preparado medicamentoso sólido, obtenible por formación directa de tabletas de (4-t;rifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente compatible.
6. 6.- Preparado medicamentoso sólido, obtenible por granulación en seco o granulación por solidificación de una masa fundida y formación de tabletas de (4-trifluorometil) -anuida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico y un vehículo farmacéuticamente compatible.
7. 7.- Preparado medicamentoso sólido según las reivindica-ciones 5 ó 6, caracterizado porque como vehículo farmacéuticamente compatible se emplean lactosa, almidón de maíz, dióxido de silicio muy disperso, poli (l-vinil-2-pirrolidona) reticulada, celulosa microcristalina, poli (etilenglicol) , poli(glicol) o estearato de magnesio.