MXPA97001750A - Suspensiones de carotenoides y retinoides finamente dispersos y su preparacion - Google Patents

Abstract

Se preparan suspensiones de carotenoides o retinoides finamente dispersos mediante la disolución de carotenoides o retinoides en un disolvente orgánico misible en agua a 50øC-250øC, cuando sea apropiado bajo presión elevada, en menos de 10 segundos, e inmediatamente después mezclar la solución con un medio acuoso a una temperatura de 0 a 90øC, en donde el mezclado con el medio acuoso tiene lugar en la ausencia de un coloide protector y en la presencia de por lo menos un emulsificador fisiológicamente tolerable.

Description

SUSPENSIONES DE CAROTENOIDES Y RETINOIDES FINAMENTE DISPERSOS YSU PREPARACIÓN La invención se refiere a suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, las cuales se pueden usar, por ejemplo, para la coloración de alimentos de seres humanos y de animales, y a un proceso para su preparación. Los carotenoides son pigmentos con un color amarillo hasta rojo de naturaleza muy amplia. Ellos confieren un color característico a muchos productos alimenticios. Representantes importantes de la ciase de carotenoides son el ß-caroteno, ß-apo-8 '-carotenal, cantaxantina y citrana-xantina. Estos tintes se pueden preparar por síntesis y se pueden usar como substitutos para tintes sintéticos para suministrar color a alimentos de humanos y animales. Ellos se usan adicionalmente en la industria farmacéutica, por ejemplo, debido a su actividad pro-vitamina A. Con el fin de poder emplearse como tintes en alimentos de humanos y de animales y en la industria farmacéutica, los carotenoides y retinoides deben estar en la forma finamente dispersa, debido a que ellos son insolubles en agua y tienen sólo poca solubilidad en grasas y aceites. Además, los carotenoides y retinoides son muy sensibles a la oxidación.

Se conocen varios procesos para preparar carotenoides y retinoides finamente dispersos. En las patentes de E. U. A., Nos. 5,091,188 y 5,091,187, se describen microcristales recubiertos con fosfolípidos, que son formulaciones de compuestos farmacéuticos insolubles en agua, los cuales se pueden inyectar. Un número de compuestos farmacéuticos insolubles en agua, por ejemplo la oxitetraciclina (OTC) , eritromicina, albendazol, nitroscanato o alfaxalona, se forman en una dispersión de partículas finas por el uso de fosfolípidos de tipo lecitina. Entre los procesos sugeridos para la preparación de dispersiones en la dilución de solventes, en que las soluciones del lípido y la droga insoluble en agua se preparan en un solvente orgánico, como el etanol, el cual es miscible con agua. Las soluciones se expresan en un medio acuoso con alta agitación, dejando detrás la droga en forma microcristalina. El uso de carotenoides o retinoides no se describe. La patente EP-B-0 065 193 describe un proceso para preparar productos de carotenoides y retinoides finamente dispersos, en forma de polvo, en que el carotenoide o retinoide se disuelve en un solvente orgánico volátil, miscible con agua, a una temperatura de 50 a 2002C, donde, bajo una presión elevada apropiada, dentro de menos de 10 segundos, el carotenoide se precipita inmediatamente en la forma de una dispersión coloidal de la solución molecular resultante, por la mezcla rápida con una solución acuosa de un coloide hinchable, a una temperatura de 0 hasta 502C, y el solvente y el medio de dispersión se remueven de la dispersión resultante en una forma convención. Además del coloide hinchable, es posible emplear un plastificante y, cuando sea apropiado, estabilizadores. La lecitina se menciona como un estabilizador, el cual se puede usar. Se señala que el grado de finura se puede controlar por la selección de los estabilizadores agregados a la solución del carotenoide. La patente EP-A-0 479 066 describe un proceso para la preparación continua de solubilizados de ß-caroteno, por calentamiento de este ß-caroteno junto con un emulsionador hasta que se disuelva, enfriar la solución homogénea debajo de 100ac, agregando agua, y en seguida ajustar la concentráción final requerida. Los emulsionadores señalados que se pueden usar son los triglicéridos etoxilados de ácidos grasos, esteres de ácidos grasos de sorbitán etoxilados y ácidos grasos de onohidroxi etoxilados. El ß-caroteno es calentado junto con el emulsionador durante 17 a 68 segundos. Los solubilizados no contienen un coloide protector. La patente EP-0 055 817 describe un proceso para preparar solubilizados de ß-caroteno inyectables y estables.

Para hacer esto, un emulsionador se calienta de 160 a 1802C, y se introduce el ß-caroteno en la masa fundida durante unos 5 minutos. Después de disolver el ß-caroteno, se agrega agua a la solución y se enfría a una temperatura de 60 a 80se, resultando en el solubilizado. Emulsionadores señalados que se pueden usar son los triglicéridos etoxilados de ácidos grasos, esteres de ácidos grasos de sorbitán etoxilados y ácidos grasos de monohidroxi etoxilados. Los solubilizados no contienen un coloide protector. Es un objeto de la presente invención suministrar suspensiones de carotenoides y retinoides finamente dispersos, en las cuales es posible distribuir con un coloide protector, y un proceso para su preparación. Es otro objeto de la presente invención suministrar un proceso para preparar suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, en que estos carotenoides o retinoides se tratan bajo condiciones templadas. Es otro objeto de la presente invención suministrar suspensiones de carotenoides y retinoides finamente dispersos, las cuales son aceptables fisiológicamente, y un proceso para su preparación. Es otro objeto de la presente invención suministrar suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, y un proceso para su preparación, es posible variar el color de las suspensiones resultantes. Es otro objeto de la presente invención suministrar suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, las cuales tengan un alto contenido de ingrediente activo y baja viscosidad, y un proceso para su preparación. Hemos encontrado que se logran estos objetos, de acuerdo con la invención, por las suspensiones y procesos descritos en lo siguiente. CAROTENOIDES Y RETINOIDES El proceso de acuerdo con la invención se usa preferiblemente para preparar suspensiones de carotenoides y retinoides finamente dispersas. Ejemplos de carotenoides que se pueden usar, de acuerdo con la invención son los productos representativos conocidos, disponibles, naturales y sintéticos, de esta clase de compuestos, por ejemplo el caroteno, licopeno, bixina, zeaxantina, criptoxantina, citranaxantina, luteína, cantáxantina, astaxantina, ß-apo-4 •-carotenal, ß-apo-8 * -carotenal, ß-apo-12' -carotenal, ácido ß-apo-8 • -carotenóico y esteres de compuestos que contienen hidroxilo o carboxilo de este grupo, por ejemplo los esteres de alquilo inferior, preferiblemente los esteres de metilo y etilo. Estos compuestos se pueden usar, por ejemplo, muy satisfactoriamente como agentes de color. Los productos representativos, que se pueden obtener industrialmente, tal como el ß-caroteno, cantaxantina, ß-apo-8' -carotenal y esteres ß-apo-8 'carotenóicos, son particularmente preferidos.

Similarmente es posible usar los retinoides, por ejemplo el ácido retinóico todo trans, el ácido 13-cis-retinóico y los esteres y amidas de estos ácidos. Los compuestos de este tipo, los cuales se pueden usar, se describen por D. L. Newton, W. R. Henderson y M. B. Sporn en Cáncer Research 40, (1980) 3413-3425. SOLVENTES Un solvente orgánico, miscible en agua, en el cual los carotenoides o retinoides empleados son solubles a temperaturas elevadas, se usa en el proceso de acuerdo con la invención. Cada solvente adecuado se puede usar de acuerdo con la invención y preferiblemente se usan solventes miscibles en agua, estables térmicamente, volátiles, que contienen sólo carbono, hidrógeno y oxígeno. Ejemplos de solventes adecuados son los alcoholes, éteres, esteres, cetonas y acétales y sus mezclas. Preferiblemente se usan el etanol, n-propanol, isopropanol, 1,2-butanodiol 1-metil-éter, 1, 2-propanodiol 1-n-propiléter o acetona, o una mezcla de dos o más de los mismos. Solventes que se usan preferiblemente son aquéllos cuya miscibilidad con el agua es al menos del 10% en volumen, los cuales tienen un punto de ebullición debajo de 2002C y, cuando sea apropiado, tienen menos de 10 átomos de carbono en su estructura.

El carotenoide o retinoide es, en una modalidad de la invención, empleado en la disolución, en la forma de una suspensión, en un diluente o solvente orgánico volátil, miscible con agua, preferiblemente en el solvente usado en la disolución, como se describió antes. EMÜLSIONADOR Se pueden emplear emulsionadores tolerados fisiológicamente, de acuerdo con la invención, para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides, dispersos finamente, de acuerdo con la invención. El término de "tolerado fisiológicamente" significa, en este aspecto, que los emulsionadores son aceptables fisiológicamente en la administración en las cantidades usuales en seres humanos o en animales, y no producen daño al cuerpo. Esto se aplica en particular a la administración oral o intramuscular. Emulsionadores que se pueden usar de acuerdo con la invención, se listan aquí más adelante. En una modalidad preferida de la invención, se puede emplear la lecitina como un emulsionador para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, de acuerdo con la invención. Las lecitinas son también conocidas con el nombre de fosfatidilcolinas y pertenecen al grupo de glicerofosfolípidos formados de ácidos grasos, glicerol, ácido fosfórico y colina por esterificación. Todas las fosfatidilcolinas adecuadas se pueden usar de acuerdo con la invención, especialmente las fosfati-dilcolinas que ocurren naturalmente, las cuales son derivados de los ácidos l,2-diacil-sn-glicerol-3-fosfóricos. Es posible usar las fosfatidilcolinas con residuos de ácidos grasos, idénticos o diferentes, y sus mezclas. Una fracción de la lecitina, procedente de soyas, contiene, por ejemplo, residuos de ácidos grasos de los ácidos pal ítico, esteárico, palmitoléico, oléico, linoléico y linolénico. Es posible emplear las fosfatidilcolinas con residuos de ácidos grasos tanto insaturados como saturados. En una modalidad particularmente preferida de la invención, se usan lecitinas hidrolizadas parcialmente para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides finamente dispersas, de acuerdo con la invención, especialmente aquéllas que tienen un contenido de liso-fosfolípido del 10 al 15% en peso. Un ejemplo de una lecitina o una mezcla de lecitinas de este tipo es el E ulfluid® E de Lucas Meyer GmbH. En una modalidad de la invención, un mono-, di- ó tri-glicérido de un ácido alifático di- o poli-carboxílico se puede emplear como un emulsionador para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, de acuerdo con la invención. El ácido di- o poli-carboxílico puede tener grupos hidroxilo que están sin substituir o substituidos por radicales acetilo. Ejemplos de ácidos que se pueden usar son el ácido cítrico o ácido tartárico. Ejemplos de glicéridos de ácido que se pueden usar son los esteres cítricos de un mono- o di-glicérido (por ejemplo el Acidan N12®, de Grinstedt) y los esteres diacetil-tartáricos de monoglicéridos (DATEM, por ejemplo Panodan TR®, de Grinstedt) . En una modalidad de la invención, un éster de ácido graso de azúcar puede ser empleado como emulsionador, para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, de acuerdo con la invención. Es posible, en este caso, usar ácidos grasos tolerados fisiológicamente, tal como el ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico o ácidos mono- ó poli-insaturados, tal como el ácido linoléico o ácido linolénico. El residuo de azúcar puede ser cualquier residuo de azúcar adecuado, preferiblemente un radical de ascorbilo. Un ejemplo de éster de ácido graso de azúcar, que se puede usar, es el palmitato de ascorbilo. Asimismo es posible usar los emulsionadores como se describen, por ejemplo, en las patentes EP-A-0 479 066 o EP-A-0 055 817.

También es posible usar sales de ácidos grasos toleradas fisiológicamente, como se describió antes, y mono-y di-glicéridos de estos ácidos grasos. Los mono- y di-glicéridos de estos ácidos grasos pueden, cuando sea apropiado, ser esterificados con ácidos de frutas. En una modalidad de la invención, también es posible usar los esteres de poliglicerol de estos ácidos grasos. La lecitina es empleada preferiblemente como emulsionador para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, de acuerdo con la invención. Los emulsionadores que se pueden usar, de acuerdo con la invención, especialmente leí lecitina, son aceptables fisiológicamente y pueden así ser usados en las composiciones farmacéuticas. Se ha encontrado además que, de acuerdo con la invención, los emulsionadores que se pueden usar, en especial la lecitina, la cual se usó en una modalidad, tienen una acción emulsionadora muy rápida, lo cual hace posible usarlos en un proceso de alta velocidad para preparar las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos. De acuerdo con la invención, se ha encontrado también que es posible distribuir, con el uso de un coloide protector, al usar los emulsionadores de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, en la preparación de las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos. La omisión de un coloide protector lleva a suspensiones líquidas de carotenoides y retinoides con una viscosidad menor y un contenido mayor del ingrediente activo. Además, especialmente para aplicaciones farmacéuticas, el número de ingredientes en las suspensiones se reduce, de modo que estarán presentes menores compuestos de interferencia, los cuales pueden tener un efecto en la actividad de los carotenoides y/o retinoides. El emulsionador, de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, puede estar presente, en el proceso de acuerdo con la invención, en el medio acuoso y/o en el solvente orgánico. Así, el emulsionador usado, de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, puede estar presente en la suspensión, preparada antes de la disolución, del carotenoide en el solvente orgánico miscible con agua, o alternativamente, en el solvente orgánico miscible con agua el cual se encuentra a una temperatura elevada. Este emulsionador usado, de acuerdo con la inven-ción, especialmente la lecitina, se agrega preferiblemente tanto a la suspensión orgánica de carotenoides y retinoides como al medio acuoso. La relación de las cantidades del emulsionador usado, de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, al carotenoide o retinoide, puede ser seleccionada, según sea deseado, en tanto se obtengan las suspensiones de carotenoides y retinoides, finamente dispersos, las cuales sean estables. La relación del emulsionador usado de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, al carotenoide o retinoide en la suspensión, es preferiblemente de 0.1 a 5 (relación de partes en peso) . La relación es particularmente preferida de 0.5 a 2, en particular de 0.7 a 1. Asimismo, es posible cambiar el color de las suspensiones resultantes de carotenoides y retinoides, cambiando la relación de las cantidades del emulsionador, usadas de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, al carotenoide o retinoide. Con altas proporciones del emulsionador usado, de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, por ejemplo con una relación de 2:1 en peso del emulsionador usado, de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, al caroteno, los productos resultantes tienden a ser amarillentos y, en el caso del caroteno y la lecitina, un emulsionador del último es disuelto, al menos parcialmente, en la lecitina. Con proporciones menores del emulsionador, usadas de acuerdo con la invención, especialmente la lecitina, con relación al carotenoide, tal como de 0.75:1, por ejemplo el ß-caroteno permanece particulado. El color de la suspensión es de castaño rojizo en este caso.

Esta variabilidad del color es ventajosa para el uso de las suspensiones de carotenoides y retinoides de la presente invención, como tintes de alimentos, debido a que es sencillo adaptar el color en dependencia del uso específico. Igualmente, la omisión de coloides protectores en las suspensiones de carotenoides y retinoides, hace posible preparar suspensiones de baja viscosidad con altos contenidos del ingrediente activo, por ejemplo de hasta el 10% en peso, con base en la suspensión terminada. Esto simplifica el uso y transporte de las suspensiones debido a que, aún con altos contenidos del ingrediente activo, ellas son aún capaces de fluir y ser dosificadas satisfactoriamente. Por ejemplo, esto simplifica el uso del ß-caroteno en la coloración de bebidas, debido a que se pueden usar dispositivos de dosificación de líquidos, los cuales, en general, operan en forma más precisa que los dispositivos de dosificación de sólidos en las plantas de fabricación. Otra ventaja de la omisión de los coloides protectores es que las suspensiones se pueden usar mejor en las aplicaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las suspensiones preparadas de acuerdo con la invención se pueden usar como soluciones de inyección, por ejemplo en la medicina veterinaria.

ANTIOXIDANTE8 Se puede agregar un antioxidante en el proceso de acuerdo con la invención al solvente orgánico miscible con agua o al medio acuoso, a la suspensión acabada del carotenoide o retinoide y a los carotenoides y retinoides. El antioxidante se usa para aumentar la estabilidad del ingrediente activo a la interrupción oxidativa. Este antioxidante, si se usa, se disuelve preferiblemente junto con los carotenoides o retinoides en el solvente orgánico miscible con agua. Ejemplos de antioxidantes que se pueden usar son el a-tocoferol, t-butilhidroxitolueno, t-butil-hidroxianisol o etoxiquin. También se pueden usar otros antioxidantes adecuados. PROCESO DE PREPARACIÓN Se preparan las suspensiones de carotenoides y retinoides, de acuerdo con la invención, disolviendo el carotenoide o retinoide en un solvente orgánico volátil, miscible con agua, a una temperatura de 50 a 2502c, preferiblemente de 150 a 2002C y, cuando sea apropiado, bajo presión elevada, dentro de menos de 10 segundos e inmediatamente después, mezclar la solución con un medio acuoso a una temperatura de 0 a 90se, preferiblemente de 2 a 50se. Un procedimiento de este tipo se describe, por ejemplo, en la patente EP-B1-0 065 183. El proceso descrito en esta patente se puede usar de acuerdo con la presente invención.

El emulsionador usado, de acuerdo con la presente invención, puede estar presente en el medio acuoso y/o en el diluente o solvente orgánico. Este emulsionador, preferiblemente la lecitina, está presente de preferencia en el medio acuoso y en el diluente o solvente orgánico. En una modalidad de la invención, el emulsionador usado, de acuerdo con la invención, preferiblemente la lecitina, se agrega al solvente orgánico miscible con agua, usado para preparar la suspensión inicial del carotenoide o retinoide, al igual que el medio acuoso, preferiblemente el agua. Si se requiere, el emulsionador usado, de acuerdo con la invención, puede también estar presente en el solvente orgánico calentado. Así, en una modalidad de la invención, una suspensión del carotenoide o retinoide en el solvente orgánico miscible con agua se prepara. Este solvente orgánico miscible con agua usado es preferiblemente el mismo como se usa como el solvente orgánico calentado en la etapa subse-cuente. En una modalidad de la invención, la concentración del carotenoide o retinoide en esta suspensión es del 2 al 40% en peso, con base en la mezcla. Esta suspensión o el carotenoide o retinoide es luego, en otra modalidad de la invención, disuelto en el solvente orgánico calentado, miscible con agua, dentro de menos de 10 segundos, preferí-blemente menos de 5 segundos, particularmente preferido menos de 2 segundos, en particular en fracciones de un segundo. En este caso, el solvente calentado está a una temperatura de 50 a 200fiC, preferiblemente de 100 a 1802C, particularmente preferido de 140 a lSO^c. Después del tiempo e disolución del carotenoide o retinoide en el solvente orgánico calentado, miscible con agua, la solución es inmediatamente después mezclada con un medio acuoso, a una temperatura de 0 a 502C. Se usa preferiblemente el agua como el medio acuoso. La mezcla de la solución con el medio acuoso resulta en una dispersión fina del carotenoide o retinoide. El tiempo muy corto necesario para disolver el carotenoide o retinoide significa que este carotenoide o retinoide se exponen a una temperatura elevada por sólo un tiempo muy breve y luego se enfría inmediatamente de nuevo. Esto hace posible que los carotenoides y/o retinoides sean tratados bajo condiciones muy moderadas, y reduce el riesgo de oxidación o descomposición de los ingredientes activos. Comparado con el proceso de acuerdo con la invención, por ejemplo, cuando el ingrediente activo y el solvente se calientan juntos, el carotenoide o retinoide se exponen a una temperatura elevada por un tiempo considerablemente más grande hasta que se disuelve, y esto se asocia con el riesgo de la oxidación y/o descomposición térmica del ingrediente activo.

En una modalidad preferida de la invención, el proceso se lleva a cabo continuamente en dos cámaras mezcladoras. Esto lleva primero a una suspensión del ingrediente activo en el solvente orgánico que se prepara y, por ejemplo, por medio de bombas, se alimenta dentro de una primera cámara mezcladora, en la cual el solvente orgánico calentado se alimenta simultáneamente, de modo que el ingrediente activo se disuelva en el solvente orgánico miscible con agua en la primera cámara mezcladora a una temperatura de 50 a 2002C. La concentración del ingrediente activo en la primera cámara mezcladora es preferiblemente del 0.5 al 10% en peso, con base en la solución. El volumen de la cámara mezcladora es preferiblemente tal que el tiempo de residencia de la suspensión del ingrediente activo y el solvente en la cámara es preferiblemente menor de 1 segundo al régimen de entrega seleccionado de las bombas. El solvente se lleva preferiblemente a la temperatura requerida por un intercambiador de calor, antes de entrar en la cámara mezcladora, mientras la suspensión del ingrediente activo se mantiene debajo de 50SC por la alimentación a través de una línea de carga aislada térmicamente. La mezcla en la primera cámara mezcladora es preferiblemente turbulenta. Después de un tiempo corto de residencia, preferiblemente menor de 1 secpindo, la solución entra en la segunda cámara mezcladora, en la cual, por ejemplo, por una bomba, el agua o un medio acuoso se mezcla y se precipita la suspensión de carotenoide y retinoide, finamente disperso. La suspensión del ingrediente activo, finamente dispersa, puede luego ser descargada desde la segunda cámara mezcladora a través de otra línea y se alimenta, por ejemplo, en un depósito. Para llevar al máximo la concentración del ingrediente activo, la suspensión puede ser circulada de nuevo a la segunda cámara mezcladora. La concentración del carotenoide o retinoide en la suspensión es, en este caso, preferiblemente de 0.1 a 100 gramos/litro (g/1) . Si la presión excede de 1 bar, se pueden usar solventes a temperaturas arriba de su punto de ebullición (a la presión atmosférica) . En una modalidad de la invención, un producto en forma de polvo se puede obtener de la suspensión resultante, por ejemplo por el proceso descrito en la patente DE-A 2 534 091, por rociado-secado o rociado-enfriamiento o por envolver las partículas, remover y secarlas en un lecho fluidizado. El proceso de rociado-secado se describe, por ejemplo, también en la patente EP-B1-0 065 193. En una modalidad de la invención es posible remover, al menos parcialmente, el solvente orgánico miscible con agua y/o el medio acuoso de leí suspensión de carotenoide o retinoide preparada, con el fin de obtener una suspensión concentrada de carotenoide o retinoide. En este caso, la concentración del carotenoide o retinoide en la suspensión puede ser de 0.1 hasta 100 g/1. Es posible, ajustando adecuadamente la cantidad que fluye, obtener una suspensión de carotenoide o retinoide con tamaños de partículas del ingrediente activo muy pequeños. El tamaño de partículas en la suspensión del carotenoide o retinoide es esencialmente menor de 1 µm, preferiblemente en el intervalo de 0.01 a 0.4 µm, particularmente preferido en el intervalo de 0.03 a 0.2 µm. Es posible, por ejemplo, obtener una suspensión con un tamaño promedio de partículas del ingrediente activo de 0.03 µm, en una concentración del caroteno del 0.1% en peso, con base en la suspensión terminada. En este caso, la suspensión tiene la apariencia de una "solución" transparente de caroteno. Si el contenido del ingrediente activo es mayor, es posible, en una modalidad de la invención, aumentar el tamaño de partículas. Por ejemplo, puede promediar de 0.06 µm en un 0.4% en peso de la solución. Es posible, por concentración de la suspensión resultante, lograr un contenido del ingrediente activo del 1 al 10% en peso, con base en la suspensión terminada. Esto puede tomar lugar, por ejemplo, por evaporación bajo condiciones moderadas o por la filtra-ción de membrana. Las suspensiones resultantes son estables en el almacenamiento y tienen una resistencia de color específica alta, virtual ente sin cambiar. El solvente orgánico empleado, puede, cuando sea apropiado, ser removida del producto, dependiendo de la etapa de concentración usada. En un modalidad preferida, se usa el isopropanol o etanol como solvente y el carotenoide o retinoide se disuelve a unos 1802C en un exceso de alcohol calentado previamente, de modo que se produzca una solución homogénea. Al mezclar con agua, la cual es el medio acuoso usado preferiblemente, el alcohol se disuelve instantáneamente en el agua, lo que resulta en una suspensión dispersa en forma extremadamente fina del carotenoide o retinoide. La invención se explica en detalle en seguida por medio de una modalidad ejemplar. EJEMPLO 1 12.5 g de ß-caroteno se disolvieron en 490 g de una solución de 9 g de lecitina (Emulfluid® E, de Lucas Meyer GmbH, preparada por hidrólisis parcial específica de la lecitina natura, con un contenido de lisofosfolípidos del 10 al 15% en peso, y un equilibrio hidrofílico-lipofílico [HLC] de 8-9) y 1.9 g del d, 1-a-tocoferol en isopropanol (azeotropo) y se mezclaron en una primera cámara mezcladora con 775 g de isopropanol (azeotropo) , el cual se había calentado a 220SC en un intercambiador de calor. A un régimen de dosificación de unos 2 1/h para la suspensión y 3 1/h para el solvente calentado, el tiempo de residencia en la cámara mezcladora es de 0.35 segundos. Esto resulta, a 1902C, en una solución molecular la cual luego se alimenta a una segunda cámara mezcladora, donde se sometió a una mezcla turbulenta con 7800 g de agua (régimen de dosificación de unos 30 1/h) . Esto resulta en la formación de la suspensión de caroteno finamente dispersa, la cual se transfirió a un recipiente de recolección. Se obtuvo una suspensión de color naranja claro de caroteno en el recipiente de recolección. La concentración del ingrediente activo, en este caso, es del 0.1% en peso, con base en la suspensión acabada, y la fuerza específica del color (extinción a una longitud de trayectoria de 1 cm. en el máximo de la banda de absorción de una preparación diluida a un contenido del ingrediente activo de 5 ppm con agua) es de 0.72. El análisis del tamaño de partículas por la espectroscopia de correlación de fotones reveló un tamaño promedio de partículas de 70 nm. EJEMPLO 2 120 g del ß-caroteno se disolvieron en 540 g de una solución de 43 g de lecitina (Emulfluid® E, de Lucas Meyer GmbH, véase el Ejemplo 1) y 17 g del d, 1-a-tocoferol en isopropanol (azeotropo) y se mezclaron, en una primera cámara mezcladora, con 825 g de isopropanol (azeotropo) , el cual se había calentado a 2202C en un interca biador de calor. A un régimen de dosificación de unos 2 1/h para la suspensión y de 3 1/h para el solvente calentado, el tiempo de residencia en la cámara mezcladora es de 0.35 segundos. Esto resulta, a 1902C, en solución molecular la cual luego se alimenta a una segunda cámara mezcladora, en la cual se sometió a una mezcla turbulenta con 8800 g de una solución de 43 g de lecitina en 10,400 g de agua (régimen de dosificación de unos 30 1/h). Esto resulta en la formación de la suspensión de caroteno finamente dispersa, la cual se transfirió a un recipiente de recolección. Se obtuvo una suspensión de color naranja claro de caroteno en el recipiente de recolección. La concentración del ingrediente activo, en este caso, es del 1% en peso, con base en la suspensión acabada, y la fuerza específica del color (extinción a una longitud de trayectoria de 1 cm. en el máximo de la banda de absorción de una preparación diluida a un contenido del ingrediente activo de 5 ppm con agua) es de 0.67. El análisis del tamaño de partículas por la espectroscopia de correlación de fotones reveló un tamaño promedio de partículas de 160 nm. EJEMPLO 3 12.5 g de ß-caroteno se disolvieron en 490 g de una solución de 1.8 g de éster cítrico de un mono/diglicérido (Acidan N12®, de Grinstedt) y 1.8 g de d, 1-a-tocoferol en isopropanol (azeotropo) y se mezclaron en una primera cámara mezcladora con 775 g de isopropanol (azeotropo) , el cual se había calentado a 2202C en un intercambiador de calor. A un régimen de dosificación de unos 2 1/h para la suspensión y 3 1/h para el solvente calentado, el tiempo de residencia en la cámara mezcladora es de 0.35 segundos. Esto resulta, a 1902C, en una solución molecular la cual luego se alimenta a una segunda cámara mezcladora, en la cual se sometió a una mezcla turbulenta con 7800 g de agua (régimen de dosificación de unos 30 1/h) . Esto resulta en la formación de la suspensión de caroteno finamente dispersa, la cual se transfirió a un recipiente de recolección. Se obtuvo una suspensión de color naranja claro de caroteno en el recipiente de recolección. La concentración del ingrediente activo, en este caso, es del 0.1% en peso, con base en la suspensión acabada, y la fuerza específica del color (extinción a una longitud de trayectoria de 1 cm. en el máximo de la banda de absorción de una preparación diluida a un contenido del ingrediente activo de 5 ppm con agua) es de 0.66. El análisis del tamaño de partículas por la espectroscopia de correlación de fotones reveló un tamaño promedio de partículas de 80 nm. EJEMPLO 4 25 g de ß-caroteno se disolvieron en 950 g de una solución de 3.6 g de éster diacetiltartárico de mono-glicéridos (Panodan TR®, de Grinstedt) y 3.6 g de d,l- -tocoferol en isopropanol (azeotropo) y se mezclaron en una primera cámara mezcladora con 1300 g de isopropanol (azeotropo) , el cual se había calentado a 2202C en un intercambiador de calor. A un régimen de dosificación de unos 2 1/h para la suspensión y 3 1/h para el solvente calentado, el tiempo de residencia en la cámara mezcladora es de 0.35 segundos. Esto resulta, a 1902C, en una solución molecular la cual luego se alimenta a una segunda cámara mezcladora, en la cual se sometió a una mezcla turbulenta con 15,400 g de agua (régimen de dosificación de unos 30 1/h) . Esto resulta en la formación de la suspensión de caroteno finamente dispersa, la cual se transfirió a un recipiente de recolección. Se obtuvo una suspensión de color naranja claro de caroteno en el recipiente de recolección. La concentración del ingrediente activo, en este caso, es del 0.14% en peso, con base en la suspensión acabada, y la fuerza específica del color (extinción al máximo de la banda de absorción de una preparación diluida a un contenido del ingrediente activo de 5 ppm con agua) es de 0.72. El análisis del tamaño de partículas por la espectroscopia de correlación de fotones reveló un tamaño promedio de partículas de 220 nm. EJEMPLO 5 25 g de ß-caroteno se disolvieron en 290 g de una solución de 3.6 g de palmitato de ascorbilo y 3.6 g de d,l- -tocoferol en isopropanol (azeotropo) y se mezclaron en una primera cámara mezcladora con 350 g de isopropanol (azeotropo) , el cual se había calentado a 220SC en un intercambiador de calor. A un régimen de dosificación de unos 2 1/h para la suspensión y 3 1/h para el solvente calentado, el tiempo de residencia en la cámara mezcladora es de 0.35 segundos. Esto resulta, a 190^0, en una solución molecular la cual luego se alimentó a una segunda cámara mezcladora, en la cual se sometió a una mezcla turbulenta con 4150 g de agua (régimen de dosificación de unos 30 1/h) . Esto resulta en la formación de la suspensión de caroteno finamente dispersa, la cual se transfirió a un recipiente de recolección. Se obtuvo una suspensión de color naranjci claro de caroteno en el recipiente de recolección. La concentración del ingrediente activo, en este caso, es del 0.5% en peso, con base en la suspensión acabada, y la fuerza específica del color (extinción al máximo de la bemda de absorción de una preparación diluida a un contenido del ingrediente activo de 5 ppm con agua) es de 0.69. El análisis del tamaño de partículas por la espectroscopia de correlación de fotones reveló un tamaño promedio de partículas de 120 nm. Las suspensiones preparadas del ß-caroteno son aceptables fisiológicamente y estables en el almacenamiento por tiempo prolongado. El ß-caroteno usado en el proceso de la preparación se trató bajo condiciones muy moderadas, debido a que está presente en el solvente calentado por sólo un tiempo muy corto (0.35 segundos). El color de la suspensión de carotenoides finamente dispersos, debido a las diferencias en el tamaño de partículas, de modo que el color se puede ajustar y variar en dependencia de la forma en que se lleva a cabo el proceso. Las suspensiones de carotenoides tienen un contenido alto de ingrediente activo y baja viscosidad, así que la división en porciones es sencilla, por ejemplo en la producción de bebidas.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar suspensiones de carotenoides o retinoides, finamente dispersos, por la disolución del carotenoide o retinoide en un solvente orgánico volátil, miscible con agua, a una temperatura de 50 a 2502C, cuando sea apropiado a una presión elevada, dentro de menos de 10 segundos, e inmediatamente después mezclar la solución con un medio acuoso, a una temperatura de 0 a 902C, en que la mezcla con este medio acuoso toma lugar en la ausencia de un coloide protector y en la presencia de al menos un emulsionador tolerado fisiológicamente.
2. 2. Un procedimiento, según se reclama en la reivindicación 1, en que el tamaño de partículas en la suspensión del carotenoide o retinoide es esencialmente menor de 1 µm, preferiblemente de 0.01 a 0.4 µm, más preferiblemente de 0.03 a 0.2 µm.
3. 3. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2, en que el solvente volátil miscible con agua es al menos un alcohol, cetona, éster, acetal o éter o una mezcla de uno o más de ellos, preferiblemente es la acetona, 1-metil-éter de 1, 2-butanodiol, 1-n-propil-éter de 1,2-propanodiol, etanol, n-propanol, isopropanol o una mezcla de dos o más de ellos.
4. 4. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones precedentes, en que la lecitina, una sal de ácido graso, un mono- di- ó tri-glicérido de ácidos grasos Ci2-Ci8' o ácidos policarboxílicos alifáticos, posiblemente acetilados, posiblemente esterificados con ácidos de frutas, un éster de ácido graso de azúcar, o un éster de poliglicerol de ácidos grados Ci2~ci8 se usan como el emulsionador tolerado fisiológicamente.
5. 5. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones precedentes, en que se emplea el carotenoide o retinoide en la disolución en la forma de una suspensión en un diluente o solvente orgánico volátil, miscible con agua, preferiblemente en el solvente usado en la disolución.
6. 6. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones precedentes, en que la disolución del carotenoide o retinoide en un solvente orgánico volátil, miscible con agua, toma lugar en una cámara mezcladora, y la mezcla de la solución con el medio acuoso toma lugar en una segunda cámara mezcladora, la cual se conecta en serie con la primera cámara mezcladora, y el proceso se selecciona para ser llevado a cabo continuamente.
7. 7. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones precedentes, en que el solvente orgánico miscible con agua y/o el medio acuoso es removido, al menos parcialmente, de la suspensión del carotenoide o retinoide, esta suspensión del carotenoide o el retinoide preferible-mente se seca por rociado para dar un polvo finamente disperso.
8. 8. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones 1 a 6, en que la concentración del carotenoide o el retinoide en la suspensión es de 0.1 a 100 g/1.
9. 9. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones precedentes, en que la relación del emulsionador al carotenoide o retinoide en la suspensión es del 0.1 al 5%, preferiblemente del 0.5 al 2% en peso.
10. 10. Un procedimiento, según se reclama en las reivindicaciones precedentes, en que el solvente orgánico, miscible con agua o, cuando sea apropiado, la suspensión del carotenoide o retinoide contiene un antioxidante, preferible-mente el tocoferol.
11. 11. Una suspensión de carotenoides o retinoides, con un tamaño de partículas menor de 1 µm en un medio que contiene agua, en que esta suspensión no contiene coloides protectores y sí contiene un emulsionador seleccionado de la lecitina, mono-, di- ó tri-glicéridos de ácidos polic-arboxílieos alifáticos, posiblemente acetilados, preferiblemente el ácido cítrico o el ácido tartárico, o el palmitato de ascorbilo.
12. 12. Una suspensión, según se reclama en la reivindicación 11, caracterizada por una o más de las características definidas en las reivindicaciones 2, 4, 8, 9 y 10.
13. 13. Una suspensión, según se reclama en las reivindicaciones 11 ó 12, en que el medio que contiene el agua es una mezcla del agua y un solvente miscible en el agua.
14. 14. El empleo de la suspensión de carotenoides o retinoides, según se señala en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 u 8 a 13, del polvo de carotenoides o retinoides finamente disperso, según se señala en la reivindicación 7, como un agente de coloración para alimentos de seres humanos o de animales, especialmente de bebidas.