MXPA96006180A - Piridilbisfosfonatos para utilizarse como un agente terapeutico - Google Patents
Piridilbisfosfonatos para utilizarse como un agente terapeuticoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a ciertos tetraalquilésteres delácido piridinilaminometilidenobisfosfónico (I) sustituido opcionalmente en el anillo y su uso para el tratamiento de enfermedadesóseas, tales como enfermedadesóseas osteolíticas debidas a malignidad, enfermedad de Paget y osteoporosis primaria y secundaria.
Description
PIRIDILBISFOSFONATOS PARA UTILIZARSE COMO UN AGENTE TERAPÉUTICO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a un grupo específico de tetraésteres del ácido piridilbisfosfónico para utilizarse como un agente terapéutico, en particular, para utilizarse en enfermedades óseas. Los bisfosfonatos son agentes terapéuticos para el tratamiento de la destrucción ósea patológicas de diversos orígenes, tales como enfermedades óseas osteolíticas debida a malignidad, enfermedad de Paget y osteoporosis . Son análogos de los pirofosfatos inorgánicos que se presentan fisiológicamente. La estructura P-C-P básica de los bisfosfonatos hace posible formar un gran número de compuestos diferentes ya sea cambiando las cadenas laterales del átomo de carbono o por una adición en los fosfatos. En general, los bisfosfonatos inhiben a los osteoclastos, células las cuales son responsables para la resorción ósea. Los bisfosfonatos conocidos unidos a la matriz ósea entran en la resorción de los osteoclastos y reducen la actividad de los osteoclastos. Inhiben la resorción ósea in vi tro e in vivo . La absorción limitada del tracto gastrointestinal, la desaparición rápida en el tejido "" óseo y la excreción sin cambiar en orina son todas características de los bisfosfonatos conocidos. La presente invención se basa en la idea de proporcionar derivados de bisfosfonato con alta
biodisponibilidad oral y con poca afinidad para el hueso.
Esto es para evitar el efecto lateral sin pérdida de la actividad anti-resorción. En las patentes US 4,447,256, DE 28 31 578 (Suzuki et al); JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 0 (Industrias Nissan Chemical) se describe un proceso para la preparación de algunos tetraalquilésteres del ácido piridilaminometilenbisfosfónico. De acuerdo con las patentes los compuestos pueden ser utilizados como herbicidas. En la EP 337 706 (Isomura et al.) se describe la 5 preparación de ciclil- o heterocicliltetraésteres del ácido aminometilenbisfosfónico sustituido, en el que el anillo sustituyente está ya sea parcial o totalmente saturado. Los tetraésteres no se probaron. En la Patente US 4,973,576 (Sakamoto el al.) se 0 describen algunos tetraalquilésteres del ácido aminometilenbisfosfónico isoxasolilo sustituido pero básicamente se han probado en artritis. Su biodisponibilidad oral es baja.
En la Patente EP 282 309 se describen ácidos azol-amino etilenbisfosfónicos y alquilésteres inferiores. Los tratraésteres no se probaron. En la Patente EP 325 482 se describen los ácidos cicloalquilaminometilenbisfosfónicos y esteres. Los tetraésteres no se probaron. La presente invención está dirigida a un grupo de piridilbisfosfonatos con nuevos perfiles farmacológicos y farmacocinéticos. Estos nuevos piridilbisfosfonatos no inhiben la resorción ósea in vi tro, sino que inhiben la resorción ósea in vivo. Los piridilbisfosfonatos no se unen a la matriz ósea y parece que necesitan la activación metabólica. De esta forma, la invención se relaciona con tetraalquilésteres del ácido piridil-aminometilenbisfosfónico, los cuales están sustituidos opcionalmente en el anillo piridina, específicamente los derivados del ácido metilenbisfosfónico de la fórmula general I
O en cuya fórmula cada uno de los grupos R-^ a R4 es un grupo alquilo de C-^-Cg lineal o ramificado, saturado, cada uno de X e Y es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de Cj-C? lineal o ramificado, halógeno, hidroxilo, alcoxi de c?_c5, benciloxi, aciloxi, nitro, trifluorometilo, o NR5Rg, en el que R5 y Rg son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C-^-C? o acilo para utilizarse como agentes terapé ticamente activos. Los grupos X e Y así como también el grupo amino de la estructura del éster del ácido metilenbisfosfónico pueden sustituir cualquiera de las posiciones 2 a 6 del anillo piridilo. Los grupos X e Y son de preferencia hidrógeno o grupos hidroxilo, en este último significado se prefiere uno o dos grupos hidroxilo. El grupo piridinilo es de preferencia 2-piridinilo. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo alquilo de C-j^-Cg es lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-, i-propilo, n- , i- y t-butilo, o -pentilo, de preferencia metilo o etilo. El grupo alquilo en el grupo alcoxi como se define para X e Y pueden tener el significado dado en lo anterior y es de preferencia metilo o etilo. Acilo en la definición de aciloxi como X e Y, o en la definición de R5 o Rg, es de preferencia un grupo alquil-carbonilo inferior en el que el grupo alquilo contiene de 1-5 átomos de C y tiene el significado dado en lo anterior y es de preferencia metilo o etilo. Los grupos R^ a R4 son de preferencia los mismos y ventajosamente etilo. Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos identificados como sigue: Tetraetiléster del ácido [ (2-piridinil-amino) metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3-hidroxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-metoxi-3-piridinil) amino] metilideno] isfosfónico Tetraetiléster del ácido [(4-piridinilamino) metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [[(5-cloro-piridinil) amino] metilideno] bißfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-metoxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-amino-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3-nitro-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3, 5-dicloro-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-hidroxi-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-hidroxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3-cloro-5-trifluorometil-piridinil) amino] etilideno] -bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (2-cloro-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-cloro-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3-benciloxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-nitro-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-benciloxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Los tetraésteres . del ácido (aminoalquiliden) -bisfosfónico N-sustituido, pueden prepararse en una forma conocida, por ejemplo por la reacción de un compuesto sustituido con amino, con ortoformiato de alquilo y hacer reaccionar el derivado iminoéter obtenido como un intermediario con fosfito de dialquilo, ya sea como tal o en forma purificada. En un segundo método, una aminopiridina adecuada se hace reaccionar primero con una mezcla de ácido fórmico/anhidridoacético. La formamida obtenida se hace ' ' reaccionar entonces con trihalogenuro de fósforo y trialquilfosfito. Los tetraésteres del ácido aminoalquiliden- bisfosfónico también pueden prepararse dejando que un 5 derivado amino piridina reaccione con un halometilfosfonato y el compuesto así obtenido, después de la bro ación, se hace reaccionar con fosfito de trialquilo (Schrader et al. Synthesis (1986), 372). Los compuestos son útiles para el tratamiento de
enfermedades óseas, tales como enfermedades óseas osteolíticas debidas a malignidad, enfermedad de Paget y osteoporosis primaria y secundaria en un mamífero. La actividad de los compuestos se verificó por estudios en animales e in vi tro, los métodos y los resultados
de los cuales se presentan .en lo siguiente. En ratas que crecen normales, un compuesto representativo, el tetraetiléster del ácido [ (2-piridinil- amino) metilideno] bisfosfónico, disminuyó la resorción ósea espontanea como se evalúa por la excreción de tetraciclina
urinaria de ratas premarcadas crónicamente. El compuesto también fue efectivo en evitar pérdida de hueso en osteoporosis experimental inducida por la sección del nervio ciático en ratas. Ningún efecto in vi tro sobre la resorción de calaveras de ratones en cultivo, ensayado por la
liberación de calcio que se muestra. Esto puede sugerir que el compuesto es etabolizado antes de que puedan encontrarse los efectos farmacológicos. El compuesto original no muestra ningún enlace sobre cristales de hidroxi apatita in vi tro . La farmacocinética del compuesto tetraetiléster del ácido [ (2-piridinilamino) metilideno] bisfosfónico se estudio en ratas. Cantidades menores de una dosis intravenosa se extrajeron como un compuesto original durante 24 horas en orina apoyando el metabolismo extenso también. Aproximadamente la mitad de la dosis oral del compuesto es absorbido en ratas. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitar los mismos en ninguna forma.
Ejemplo 1
Síntesis del Tetraetiléster del ácido [(2-piridinilamino) metilideno] bisfosfónico Se mezcla 2-aminopiridina (0.2 moles) con ortoformiato de trimetilo (0.8 moles) y eterato de trifluoruro de boro y la mezcla se calienta a 150°C durante 4 horas, después de lo cual el etanol formado en la reacción se extrae por destilación. El trietilortoformiato se extrae por destilación in vacuo. Se agrega Dietilfosfito (0.4 moles) a la mezcla de reacción, y la mezcla se calienta a 150°C mientras se extrae por destilación el etanol formado. La mezcla se enfría y el producto sin purificar se purifica cromatográficamente (eluyente diclorometano-metanol, 1:1) Rendimiento 29 g (37%) . Las características fisicoquímicas de este producto son como sigue: 31P RMN (CDC13) 15.52 ppm iH RMN (CDCI3) :
Espectro de masa (Masa El) 380 M 334 M - EtOH 243 M - P(O) (OCH2H5)2 Ejemplo 2
Preparación del tetraetiléster del ácido [[(5-cloro-2-piridinil) amino] metilideno] -bisfosfónico Se mezcla 5-cloro-2-piridina (0.2 moles) con ortoformiato de trietilo (0.8 moles) y eterato de trifluoruro de boro y la mezcla se calienta a 150°C durante 4 h. El etanol formado se extrae por destilación durante la reacción.
El ortoformiato de trietilo se extrae por destilación al vacío. La dietilfosfita (0.4 moles) se agrega a la mezcla de reacción y la mezcla se calienta a 150°C mientras se extrae por destilación el etanol formado. La mezcla se enfría y el producto sin purificar se purifica cromatográficamente
(eluyente diclorometano-metanol, 1:1) Rendimiento 26.5 g (32%). (31P RMN 15.20 ppm; CDCI3) En la misma forma pueden prepararse: Tetraetiléster del ácido [ [ (3 , 5-dicloro-2-piridinil) amino] metilideno] bisfofónico (31-P-RMN 14.59 ppm;
Tetraetiléster del ácido [ [ (5-trifluorometil-piridinil) amino] metilideno] -bisfosfónico (31P RMN 14.15 ppm;
Tetraetiléster del ácido [ [ (5-hidroxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico (Espectro de Masa (Masa El): 396 M, 350 M- EtOH, 259 M- P(O) (OC2H5)2 Tetraetiléster del ácido [ [ (5-nitro-2-piridinil) -amino] metilideno] bisfosfónico (31P RMN 13.97 ppm; CDCI3) Tetraetiléster del ácido [ [ (5-benciloxi-2-piridinil) amino] etilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-metoxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ í (3, 5-dimetoxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico
Ejemplo 3
Preparación del tetraetiléster del ácido [[(3-hidroxi-2-piridinil) amino] metilideno] -bisfosfónico La 2-amino-3-hidroxipiridina se 0-benciló con cloruro de bencilo en un . sistema de dos fases y un catalizador de transferencia de fase (Bristol et al., Syntesis 1981, 971) . La 2-amino-3-benciloxipiridina (0.1 moles) se disuelve en diclorometano y la solución se enfría a 0°C, se agregan 50 mi de ácido fórmico/anhidridoacético (5:3) a la solución y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se concentra y el residuo se lava con di-isopropiléster para dar 11.4 g de la 6-metox?-3-formam?da. 10 mi de tricloruro de fósforo y 1.5 mi de fosfito de trietilo se calientan a 60°-70°C durante 1 hora. Se agrega 3-benciloxipiridil-2-formamida (0.01 mol) a la solución y la mezcla se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y se purifica cromatográficamente (eluyente diclorometano-metal 2:1) para obtener 0.8 g del tetraetiléster del ácido [ [ (3-benciloxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico. El grupo bencilo se hidrogena para obtener 0.4 g del tetraetiléster del ácido
(Espectro de Masa (Masa El) : 396 M, 35C M- EtOK, 259 M- P(0) (OC2H5)2 En la misma forma pueden prepararse: Tetraetiléster del ácido [ [ (6-benciloxi-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-hidroxi-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico
Ejemplo 4
Preparación de tetraetiléster del ácido [[(6-cioro-3-p ridinil) amino] metilideno] -bisfosfónico El yodometilfosfanato se prepara de acuerdo a Cade,
J. Chem. Soc. 1959; 2266. La 6-cloro-3-aminopipdina se alquiló con yodometilfosfonato de dietilo, amida de sodio como base, con métodos conocidos. El dietiléster del ácido 6-cloro-3-piridinilaminometilfosfónico obtenido (0-5 moles) y N-bromosuccinimida (0.5 moles) en tetracloruro de carbono anhidro se irradia 2 horas con una lámpara de 200 W. El sólido se extrae por filtración, se lava con tetracloruro de carbono y la solución se concentra in vacuo . El dietiléster del ácido 6-cloro-3-piridinilamino (bromometil) fosfónico (0.1 moles) se calienta en tetrahidrofurano con fosfito de trietilo (0.1 moles) a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra in vacuo . El producto se purifica cromatográficamente (eluyente diclorometano: etanol 9:1). Rendimiento 5.1 g. En la misma forma pueden prepararse : Tetraetiléster del ácido [ [ (2-cloro-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [[ (6-metoxi-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido t(4-piridinilamino) metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-amino-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [[(3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (2-cloro-3-piridil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-acilcxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Efectos sobre la resorción ósea espontánea evaluada por la excreción de tetraciclina urinaria de ratas pre arcadas
Se utilizaron ratas Sprague-Da ley macho desde la primera semana de vida, las ratas se inyectaron subcutáneamente con una solución que contiene 10 µCi/ml de (7-3H(N) ) tetraciclina disuelta en solución salina fisiológica. Las inyecciones se realizaron dos veces a la semana durante 6 semanas. Cada animal recibió un total de 20 µCi de tetraciclina radiomarcada . A todos los animales se les dio dieta normal para el crecimiento de los animales y agua ad libi tum. Una semana después de la última inyección de la tetraciclina radiomarcada, las ratas se pesaron y se inicio la alimentación con dieta para animales adultos. Al quinto día las ratas se aleatorizaron en grupos y se alojaron en cajas metabólicas individuales. Las recolecciones de orina de 24 h se realizaron durante 10 días. Desde el segundo día el tetraetiléster del ácido [ (2-piridinil-arr.ino)metilideno] bisfosfónico, compuesto I, ?isuelto en solución salina fisiológica se inyectó subcutáneamente a niveles de dosis diferentes diariamente durante 6 días. Los animales control recibieron solución salina fisiológica. El volumen en orina se midió y ia radioactividad en las muestras de orina se determinó por conteo de centelleo líquido. Los datos se calcularon como la relación de tratados/control en cada día para la determinación de la inhibición máxima de la excreción de tetraciclina. La excreción de tetraciclina sin metabolizar en la orina, refleja su eliminación del hueso durante los procesos de resorción y de esta forma permite el monitoreo continuo de la resorción ósea. Como se muestra en la Tabla 1 (compuesto
I) la excreción inhibida dependiente de la dosis de tetraciclina radiomarcada indica la inhibición de la resorción ósea.
Tabla 1 Efecto de resorción ósea espontánea en ratas
% d« inhibición de excrßsión de tetraciclina
Media (SE)
1 mg/kg 5 12.2 (6.4) lO mg/kg 5 19.8 (5.9) lOO mg/ g 5 50.0 (6.1) 200 mg/kg 5 72.9 (2.6)
Efecto sobre la osteoporosis en ratas inducida por la inmovilización
Ratas Sprag e-Dawley macho que pesan 200±25g se aleatorizaron per peso en grupos y se anestesiaron con Hypnorm/Mebunat y Temgesic. La incisión dorso-lateral se hace en el miembro derecho o izquierdo a través del cual el nervio ciático se expone y se extirpa una sección de 0.5 cm. El músculo y la piel se suturan y el animal se regresa a su caja. La pata contralateral se dejo intacta. El compuesto I disuelto en solución salina fisiológica se administró por inyección subcutánea diariamente a diferentes niveles de dosis desde dos día antes de la cirugía hasta el 20 post-neurectomía. Los animales control recibieron solución salina fisiológica. Los animales se marcaron doblemente con fluorocromo a puntos de tiempo estandarizados, se sacrificaron a 21 días post-neurectomía y se retiraron sus fémures. Los fémures se empotran en metacrilato de metilo, se seccionan y tiñen. El hueso metfisial secundario esponjoso y cortical diafisial de los fémures se someten al análisis histomorfométrico. En las ratas control, el área de hueso total del fémur disminuyó en la pata inmovilizada. Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto I aumentó en el área del hueso femural dependiente de la dosis en la pata inmovilizada. No se mostraron efectos dañinos en el índice de adición de mineral del hueso cortical (datos no presentados) .
Tabla 2 Efecto sobre osteoporosis inducida por inmovilización en ratas
Efectos en el Hueso in vitro
Los ratones recién nacidos se marcan por inyección subcutánea de 45Ca durante 4 días antes del sacrificio. Los fragmentos del esc de ia calavera se icrodisectan de les huesos parietales, se preincuban en medio de cultivo con indenometasina, se lavan y luego se cultivan durante 3 días con y sin el p es Z . La resorción ósea se estimule per la hormona parstircides '?TH, 10 nM) y un efecto inhibider er. esta resorción estiprla?a se midió. Como se presenta en la Tabla 3, no se mostró inhibición de resorción in vitro excepto a concentraciones no fisiológicas muy elevadas. Para la determinación del enlace del compuesto I al mineral del hueso, se incubaron tetrahidrato de clodronte disódico-14C y cristales de hidroxi apatita a temperatura ambiente en amortiguador de ácido barbitúrico a pH fisiológico y en ausencia y presencia del subcompuesto I en varias concentraciones. Después de 2 horas de incubación, la mezcla se centrifugó y ei por ciento de la radioactividad unida específica tctal se midió del sobrenadante. No se encontró unión del compuesto I a la hidroxi apatita hasta una concentración de 50 µM (Tabla 3) . Tabla 3 Efecto sobre el hueso in vitro
Inhibición de la resorción Unión al mineral óseo estimulada por PTH 100 (PTH-xyPTH % de Inhibición (SE)
1 µmol/1 Sin inhibición N.D. 5 µmoUl N.D. Sin unión Sin inhl>¡ción N.D. lOOµraol/l Sin inhibición Sin unión TO µx?A? N.D. Sin unión 50 /00011 N.D. Sin unión 1000 ß d? 12.9 (1.3) N.D.
N. D . = No determinado Fapnacocinética
La biodisponibilidad se determinó de la cantidad total del compuesto excretado en orina durante 24 horas o de los datos de concentración de suero en punto de tiempo diferentes después de la administración oral y la administración intravenosa. Las muestras de orina y suero se analizaron para el compuesto de prueba I con métodos cromatográficos líquidos de alta presión. Por debajo del 10% de la dosis oral y 14% de la dosis intravenosa, se escretó como un compuesto original durante 24 horas (Tabla 4, biodisponibilidad del 58%) . La biodisponibilidad del compuesto I que se evaluó por los datos de concentración en suero fue de 44% . Tabla 4 excresión urinaria, AUCo.> ß>, y biodisponibilidad de I después de una sola dosis intravenosa u orar*
Dosis 114 mg/kg F <= biodispontba*dad UCo.> ß. = Área bajo la curva de nivel de sangre-tiempo
Claims (9)
1. Tetraésteres del ácido piridinil-aminometilidenbisfosfónico de la fórmula I caracterizada porque cada uno de los grupos R^ a R4 es un grupo alquilo de C-^-Cg lineal o ramificado, saturado, cada uno de X e Y es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 . lineal o ramificado saturado, halógeno, hidroxilo, alcoxi de c ~cs ' benciioxi, aciloxi, nitro, trifluorometilo, o NR5Rg, en el que R5 y Rg son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo de C1-Cc o acilo para utilizarse como agentes terapéuticas-ente activos.
2. El compuesto de acuerdo con la fórmula I de conformidad con ia reivindicación 1, caracterizado para utilizarse como un agente terapéuticamente activo, en el que alquilo de C- -C5 incluye ei grupo alquilo en el alcoxi y el grupo acilo tiene el significado de metilo o etilo y halógeno tiene el significado de cloro.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se utiliza como un agente terapéuticamente activo, en el que los grupos R-^ a R4 son iguales, de preferencia etilc.
. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se utiliza como un agente terapéuticamente activo, en el que el grupo piridinilo es 2-piridinilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como un agente terapéuticamente activo, el cual es Tetraetiléster del ácido [(2-piridinilamino) metilideno] bisfosfópico Tetraetiléster del ácido [ ;3 -hidroxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-metoxi-3-piridinil) amino] metilidene e sfosfór. cc Tetraetiléster dei ácido [(4-piridinilamino) metilideno] isfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-cloro-2-piridinil) amino] etilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-metoxi-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-amino-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3-nitro-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3 , 5-dicloro-2-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (6-hidroxi-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-hidroxi-2-piridinil) amino] metilideno]bisfosfónico Tetraetiléster -del ácido [ [ (3-cloro-5-trifluorometil-piridinil) amino] etilideno] -bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (2-cloro-3-piridinil) amino] etilideno] bisfosfónico Tetraetiléster dei ácido * [ (6-cloro-3-piridinil) amino] metilideno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (3-benciloxi-2-piridinil) aminoJ metiiideno] isfosfónico Tetraetiíéster del ácido í [ (5-nitro-2-piridinil) amino] me ?_la.deno] bisfosfónico Tetraetiléster del ácido [ [ (5-benciloxi-2-piridinil) amino] etilideno] bisfosfónico
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para utilizarse en el tratamiento de enfermedades óseas tales como enfermedades óseas osteolíticas debidas a nial r.idaá, enfermedad de Paget y osteoporosis primaria y secundaria.
7. La composición fanr-acéutica para el tratamiento de enfermedades óseas tales como enfermedades óseas osteolíticas debidas a malignidad, enfermedad de Paget y osteoporosis primaria y secundaria, caracterizada porque contiene un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivind eaeicr.es 1 a 5.
8. El uso de un cocqp esto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 5, como el agente activo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades óseas, tales corno enfermedades óseas esteelít eas debidas a malignidad, enfermedad de Faget y esteepercs s primaria y secundaria.
9. El método de tratamiento de enfermedades óseas tales como enfermedades óseas osteolíticas debidas a malignidad, enfermedad de Paget y osteoporosis primaria y secundaria caracterizado porque se administra a un mamífero afectado por ellas, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o de una composición de conformidad con la reivindicación 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402001-3 | 1994-06-09 | ||
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| MXPA96006180A true MXPA96006180A (es) | 1998-01-01 |
| MX9606180A MX9606180A (es) | 1998-01-31 |
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|---|---|---|---|
| MX9606180A MX9606180A (es) | 1995-06-02 | 1995-06-02 | Piridilbisfosfonatos para utilizarse como un agente terapeutico. |
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-
1995
- 1995-06-02 MX MX9606180A patent/MX9606180A/es active IP Right Grant
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