MXPA96005773A - Compuestos de cefalosporina y procesos para la preparacion de los mismos - Google Patents
Compuestos de cefalosporina y procesos para la preparacion de los mismosInfo
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Abstract
Un elemento de red en una red de telecomunicación proporciona un número de tipos de servicios diferentes, sustenta varias aplicaciones de red de telecomunicación (1304, 1306). Además contiene recursos del sistema y software de información de administración. Este software incluye información de administración específica de aplicación e información de administración para recursos del sistema comunes a las aplicaciones a fin de administrar los recursos del sistema cuando van a usarse. Toda la información de administración se organiza desde el punto de vista de denominación, en varias bases de información de administración específicas de aplicación, cada una en la forma de una estructura deárbol jerárquico respectivo (1310, 1312).
Description
"COMPUESTOS DE CEFALOSPORINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS"
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con compuestos de cefalosporina novedosos, hidratos y ¿ales farmacológicamente aceptables de los mismos, que poseen actividades antibacterianas, potentes y amplias contra bacterias Gram-negativa y Gram-positiva y distintas bacterias resistentes; y con proceso para la preparación de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los antibióticos de la serie de cefalosporina se usan extensamente en la terapia para el tratamiento de enfermedades que se ocasionan mediante bacterias patogénicas generales en seres humanos y animales. Se sabe que estos antibióticos son útiles para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por bacterias que exhiben resistencia a otros antibióticos, v.gr., bacterias resistentes a la penicilina; y también para el tratamiento de pacientes sensibles a penicilina.
Es bien conocido que la actividad de un compuesto de cefalospirina puede variarse manipulando los substituyentes en la posición 3- y/o 7- del anillo de cefem. A este respecto, han habido muchos estudios dirigidos a desarrollar una variedad - de antibióticos de cefalosporina con espectros amplios de actividades antibióticas, introduciendo un grupo de 7-beta acila ido y distintos substituyentes en la posición 3 de anillo de cefem. Por ejemplo, ciertos compuestos de cefalosporina que tienen la siguiente fórmula (A) substituidos por el grupo de 2-aminotiazolil-acetamino en la posición 7, se han propuesto como antibióticos efectivos contra las bacterias Gram-negativa y Grám-positiva:
(A) De manera especifica, los compuestos de cefalosporina de ' la fórmula (A) que tienen una sal de amonio aromática cuaternaria en la posición 3, se can a conocer en la Patente Norteamericana Número 4,258,041 (ceftazidima) , la Publicación de Patente Japonesa Número ' - 86007280 (DQ-2556) y la Solicitud EP Número 65740 (cefpiroma) . Las cefalosporinas anteriormente citadas se sabe que exhiben buenas actividades antibióticas contra enterobacterias; sin embargo, todavia adolecen de
actividades antibióticas insatisfactorias contra ciertas especies bacterianas. Por ejemplo, la ceftazidi a tiene una actividad relativamente baja contra Staphylococcus, aún cuando tiene una actividad más elevada contra Pseudomonas, -" ., en comparación con DQ-2556. Asimismo, la cefpiroma muestra 10 una actividad mejorada contra las bacterias Gram-negativa y Gram-positiva, pero su actividad contra Pseudomonas es inferior a las ceftazidima.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN 15 Por consiguiente, un objeto de la presente
' - ' invención es proporcionar compuestos de cefalosporina novedosos, hidratos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos, que tienen actividades potentes antibióticas
especialmente contra Pseudomonas y la especie
Staphylococcus . Otro objeto de la presente invención es proporcionar procesos para la preparación de los compuestos de cefalosporina.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos útiles como intermedios para la preparación de los compuestos de cefalosporina. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de cefalosporina novedosos de la fórmula (I), hidratos y sales farmacológicamente aceptables de los mismos;
en donde: A es CH o N; R^ es un hidrógeno, un grupo de alquilo de 1 a 3 átomos carbono,, alquilo halogenado de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, o de carboxilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; y R2 es un grupo de amino, formilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino, o un grupo de amino substituido opcionalmente con uno o dos radicales de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo de ciano; o un grupo de -C (en donde X es un oxigeno, azufre X Y ' o hidroxilamina, o un radical de dihidro, e Y es un radical de hidroxi, alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, amino, alquilamino primario de 1 a 5 átomos de carbono, formilamino, o amino protegido con acilo, p un radical de amino substituido con un heterociclo que contiene átomos de oxígeno y azufre, o una urea, hidrazino, formilhidrazino, o un radical de hidrazino acilo-protegido, que se proporciona sin embargo, cuando X es un radical de dihidro e Y es un radical de hidroxi, y R]_ no es un grupo de metilo) ; o un grupo de la siguiente fórmula:
(en donde R3 es un radical de hidrógeno o un radical de metilo; A2 es un nitrógeno, oxígeno o azufre; A3 es un nitrógeno, oxígeno o azufre; y A4 es un nitrógeno o carbono) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de cefalosporina novedosos de la fórmula (I) incluyen por lo menos 90 por ciento de sin- isómeros ( (z) -isómeros) . Las fórmulas estructurales parciales de la posición 7 de los sin- y anti-isó ero se
pueden representar como:
0 0 -C-C- -C-C- 10 II II
(sin-) (anti-) El compuesto de cefalosporina de la fórmula (I) 15 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o su sal, con un compuesto de la fórmula (III):
(H) (III) en donde A, R]_ y R2 tienen los mismos significados que se han 25 definido anteriormente; y Z es un grupo de acetoxi o un halógeno, de preferencia yodo o bromo. En la reacción anteriormente citada, se prefiere emplear el compuesto de la fórmula (II) en donde Z es '""- acetoxi, o su sal, por ejemplo, una sal de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente acuoso bajo una condición anhidra, es decir, en un solvente orgánico. El solvente acuoso de preferencia es agua, o una 5 mezcla acuosa de un solvente orgánico que es fácilmente miscible en agua, por ejemplo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dioxano, dimetiisulfóxido, etanol o metanol, o mezclas de los mismos. La reacción se puede r " t llevar a cabo a una temperatura que varía de 20° a 80°C y
bajo una condición neutral, de preferencia bajo un pH de 5 a 8. El compuesto de la fórmula (III) se usa en una cantidad que varía de 1 a 5 equivalentes molares basándose en el compuesto de la fórmula (II). La reacción se puede acelerar añadiendo de 5 a 20 equivalentes de yoduro de
sodio. Bajo una condición anhidra, la reacción se puede
,l ' llevar a cabo a temperatura que varía de -30° a 50°C durante 30 minutos a 10 horas. Los solventes orgánicos apropiados son, por ejemplo, nitrilos, v.gr., acetonitrilo,
propionitrilo, benzonitrilo, etc.; alquilos halogenados, v.gr, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, etc.; éteres, v.gr., tetrahidrofurano, dioxano, etc.; amidas, v.gr., N,N-dimetilformamida; esteres, v.gr., acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo
terciario, etc.; cetonas, v.gr., acetona, cetona de metiletilo, cetona de metilisobutilo, etc.; hidrocarburos aromáticos, v.gr, benceno, tolueno, etc.; y mezclas de los mismos. A fin de proteger tanto el grupo de amina como el grupo de carboxilo y aumentar la solubilidad del compuesto de la fórmula (III), puede usarse un reactivo de sililización, v.gr., N, 5-bis (trimetilsilil) acetamida o N-metil-N-trimetilsilil-trifluoroacetamida . La mayoría de los compuestos de la fórmula (III), que se pueden emplear en la invención presente, son compuestos novedosos excepto 4-ciano-, 4-carboetoxi-, 4-tiocarbamoil- y 4-carbamoil-2, 3-ciclopentenopiridina. Se pueden preparar empleando un método conocido, por ejemplo, el proceso descrito en Bull. Soc. Chim. Fr . , 687, 692 (1958) o Synthetic Comm., 19(17), 3027 (1989). Por ejemplo, el compuesto novedoso de la fórmula (III) se puede preparar a partir de 2, 3-ciclopenteno-4-carboetoxipiridina que se obtiene mediante la esterificación de 2, 3-ciclopenteno-4-carboxipiridina . El compuesto de cefalosporina de la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de 7-aminocefalosporina de la fórmula (V) , o su sal de adición acídica con un compuesto de la fórmula (IV) o su derivado activo, y, si es necesrio, removiendo el grupo protector: 5 en donde: A, R]_ y R2 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y R4 es un grupo de hidrógeno o protector de amino. "-v En la reacción anteriormente citada, se puede
usar el compuesto de la fórmula (V) o su sal de adición de ácido formada con un ácido inorgánico, v.gr, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido yodhídrico, ácido fosfórico, o un ácido orgánico, v.gr., sales de adición del ácido metansulfónico, p- 15 toluensulfónico, etc. La acilación del compuesto de la fórmula (V) de preferencia se lleva a cabo usando un derivado activo del compuesto de la fórmula (IV) . El grupo de 2-amino del compuesto de la fórmula (IV) de preferencia se protege mediante, v.gr., un grupo de formilo, acetilo, 20 cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifenilmetilo, 4-metoxibencilo o difenilmetilo. El grupo de carboxilo en el compuesto de la fórmula (IV) se puede proteger mediante, v.gr., un grupo de 25 4-metoxibencilo, difenilmetilo, t-amilo, bencilo, p-nitrobencilo, t-butilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, pivaloiloximetilo o metilo. A fin de proteger tanto el grupo de amino como el grupo de carboxilo y aumentar su solubilidad, puede usarse de preferencia un reactivo de sililización, v.gr., N, 5-bis (trimetilsilil) acetamida o N-metil-N-trimetilsilil-trifluoroacetamida. Estos grupos protectores de amino o carboxilo pueden removerse fácilmente mediante cualesquiera de los métodos de desprotección convencionales. En caso de que un compuesto protegido con amina de la fórmula (IV) se use come el reactivo de acilación, la reacción puede llevarse a cabo ventajosamente en presencia de un agente de condensación, v.gr., carbodiimida, v.gr., N,N' -diciclohexilcarbodiimida. Los derivados activos apropiados del compuesto de la fórmula (V) incluyen haluros, de preferencia cloruros, que se pueden obtener de cualquier método convencional de los que son bien conocidos en el ramo de antibióticos de cefalosporina, por ejemplo, tratándose con un agente de halogenación, v.gr., fosgeno, pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo. Otros derivados activos del compuesto de la fórmula (IV) son los anhídridos y anhídridos mezclados de, v.gr., aquellos formados con ácidos alcanoicos inferiores, de preferencia ácidos acéticos, ácido tricloroacético, ácido piválico. Los derivados particularmente preferidos activos son aquellos formados '"" - con p-nitrofenol, 2, 4-dinitrofenol, N-hidroxisuccinimida o N-hidroxiftalimida, especialmente 1-hidroxibenzotriazol . La reacción de los derivados de cefem de la fórmula (V) con ácidos carboxílicos de la fórmula (IV) se 5 puede llevar a cabo en presencia de un solvente inerte. Los solventes apropiados incluyen hidrocarburos clorados, v.gr., cloruro de metileno o cloroformo, éteres, v.gr., tetrahidrofurano, dioxano o éter de dietilo, cetonas, v.gr., acetona o cetona de metiletilo, amidas, v.gr., 0 dimetilformamida o dimetilacetamida, agua o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente -70°C a aproximadamente 80°C, de preferenica de -30°C a 50°C. Los compuestos de la fórmula (V) son compuestos 5 novedosos útiles como intermedios para preparar los compuestos de cefalosporina de la presente invención. Pueden prepararse a partir del ácido 7-amino- cefalosporánico empleando un método conocido tal como aquellos descritos en JOC, 53, 983(1988). 0 La separación y purificación de los compuestos de la fórmula (I) se pueden llevar a cabo usando un método convencional tal como recristalización, cromatografía de columna o cromatografía de intercambio de iones. Las sales farmacológicamente aceptables de los 5 compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar agitando - los derivados de cefalosporina de la fórmula (I) a una temperatura que varía de 0°C a 5°C durante de 2 a 8 horas, en una solución acuosa de un ácido inorgánico u orgánico, de preferencia una solución acuosa que contiene de 1 a 10
equivalentes de un ácido inorgánico u orgánico. Las sales farmacológicamente aceptables, especialmente sales no tóxicas, de los compuestos (I) incluyen las sales con un metal, v.gr, un metal alcalino,
• -" v.gr., sodio, potasio, etc., o un metal alcalinotérreo,
v.gr., calcio, magnesio, etc.; las sales con una amina, v.gr., trimetilamina, trietilamina, piridina, procaina, diciclohexilamina, N-metilglucamina, dietanolamina, trietanolamina, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, etc.; las sales orgánicas con un
ácido carboxílico o sulfónico, v.gr., acetato, malato, tartarato, fumarato, citrato, succinato, lactato, oxalato, metansulfonato, bencensulfonato, p-toluenato, p- toluensulfonato, etc.; las sales con un aminoácido básico o acídico, v.gr, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, 0 lisina, etc.; y las sales con un ácido inorgánico, v.gr., de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, fosfato, sulfato, etc. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de conformidad con la presente invención, exhiben actividades 5 antióticas potentes y amplias contra una variedad de " - microorganismos patogénicos incluyendo las bacterias Gram- negativa y Gram-positiva, especialmente contra Staphylococcus y Pseudomonas. Las composiciones farmacéuticas de la presente 5 invención comprenden los compuestosde la fórmula (I), hidratos o sales farmacológicamente aceptables de las mismas como un ingrediente activo, y los portadores farmacológicamente aceptables. Por lo general es ventajoso administrar parenteralmente los compuestos activos de la 0 fórmula (I) en una cantidad que varía de 50 a 1,500 miligramos, de preferencia de 100 a 1,000 miligramos por día para adultos humanos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular en formas sólidas tales como 5 pastillas, cápsulas o polvo, o formas líquidas tales como para inyección (inyección intravenosa, inyección
~~ intramuscular), suspensión o jarabe, que pueden contener aditivos convencionales tales como un dispersante, agente de suspensión, estabilizador y semejantes. 0 Los siguientes Ejemplos de Preparación y Ejemplos se proporcionan con el objeto de ilustrar ciertos aspectos de la presente invención en mayor detalle; y no deben interpretarse como limitando el alcance de la presente invención de manera alguna. 5 ' - Ejemplo 1 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- carbamoilpiridina (Fórmula III), R2 es 0 ) C-NH2 5 Se suspendió 0.50 gramo (2.62 milimoles) de 2,3- ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina en 10 mililitros de agua, de amoníaco, se introdujo gas de amoníaco en el mismo hasta una temperatura de 70 + 10°C durante 2 horas, y 0 luego, la mezcla resultante se enfrió a 20°C. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (20 mililitros x 3) , y el extracto se secó sobre carbonato de potasio, se filtró, y luego se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 0.33 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de 5 color gris (rendimiento: 78 por ciento) . Espectro de Masa: m/z=162 Temperatura de fusión: 202.5°C Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg) : 1.96 (quíntete, 2H, J=7.8 Hz), 2.93(t, 2H, J=7.8 Hz) , 7.41(d, 1H, 0 J=5.5 Hz), 1 . 61 {d, 1H, J=5.5 Hz) , 8.00(brs, 1H, 8.53(brs, 1H) Espectro Infrarrojo (KBr) : 3330, 1676 cm~l
Ejemplo 2 de Preparación: Síntesis de 4-metoxicarbonil-5 2, 3-ciclopentenopiridina (Fórmula (III), R2 es O ) C-0CH3
A una solución de 0.20 gramo (1.05 milimoles) de
2, 3-ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina en 20 mililicros de metanol se añadieron 4 a 5 gotas del ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla resaltante se agitó a temperatura de 50°C a 60°C durante 5 horas. El material resultante se j1"- evaporó en un evaporador rotatorio para remover el solvente. El residuo de extrajo con cloroformo (20 mililitros x 3) , y el extracto se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y luego se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 0.15 gramo del compuesto del
encabezado como un líquido incoloro (rendimiento: 81 por ciento) . Espectro de masa: m/z = 177 Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.13 (quinteto, 2H, J=7.5 Hz), 3.10(t, 2H, J=7.5 Hz) , 3.35 (t,
2H, J=7.5 Hz), 4.01(s, 3H) , 7.63(d, 1H, J=5.5 Hz) , 8.56(d, 1H, J=5.5 Hz)
Ejemplo 3 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- tiocarbamoilpiridina (Fórmula (III), R2 es 25 S ) C-NH2 A una solución de 0.30 gramo (1.85 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina en 10 mililitros de piridina anhidra se añadieron 0.43 gramo (1.94 milimoles) de pentasulfuro de fósforo. La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a 20°C y luego se añadieron lentamente a la misma 80 mililtros de agua. La solución resultante se extrajo con cloroformo (50 mililitros) , y el extracto se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 0.22 gramo del compuesto del encabezado como un sólido amarillo (rendimiento: 67 por ciento) . Temperatura de fusión de 174°C a 175°C Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg) : delta 2.00 (quíntete, 2H, J=7.8 Hz) , 2.69-3.23(m, 4H) , 3.35 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.16(d, 1H, J=5.1 Hz) , 8.42 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.70(brs, 1H) , 10.25(brs, 1H) Espectro Infrarrojo (KBr) : 3423, 3298, 1664 cm-1
Ej emplo 4 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- (N-metilcarbamoil) piridina (Fórmula III), R2 es 0 ) C-NHCH3
Una mezcla de 0.3 gramo (1.57 milimoles) de 2,3-ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina, 0.32 gramo (4.71 ^ milimoles) de hidrocloruro de metilamina y 0.19 gramo (4.71 milimoles) de sosa cáustica se disolvió en 4 mililitros de solución mezclada de tetrahidrofurano y agua (1:1 (en volumen/volumen) ) . Después de sellar el envase, la solución se agitó durante 6 horas mientras que se mantenía la temperatura externa a 90°C. La solución resultante se enfrió a 20°C y se extrajo con cloroformo (10 x 3 mililitros) . El extracto se evaporó en un evaporador - rotatorio para obtener 0.12 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color pardo claro
(rendimiento: 43 por ciento) Masa de espectro: m/z= 176 Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.10 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.01(t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.05(d, 3H, J=6.0 Hz), 3.22(t, 2H, J=7.3 Hz) , 6.85(brs, 1H) , 7.32(d, 1H, J=5.6 Hz) , 8.52(d, 1H, J=5.6 Hz)
Ejemplo 5 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- aminometilpiridina (Fórmula (III), R2 es H2 ) C-NH3
A 20 mililitros de dioxano que contiene 0.30 gramo (1.68 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4- carbamoilpiridina obtenida en el Ejemplo 1 de Preparación y
0.32 gramo (8.42 milimoles) de borohidruro de sodio se "* añadió por gotas 0.51 gramo (8.55 milimoles) de ácido acético diluido con 10 mililitros de dioxano. La solución de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y se evaporó en un evaporador rotatorio para remover el 5 solvente. Después de añadir 20 mililitros de agua, la solución se extrajo con cloroformo (10 x 3 mililitros) . El extracto se secó sobre carbonato de potasio, se filtró y luego se destiló bajo presión reducida. El residuo se
X' purificó con cromatografía de columna usando acetato de
etilo como el eluyente para obtener 0.11 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo (rendimiento: 44 por ciento) . Espectro de Masa: m/z = 148 Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 1.80 (brs, 2H) ,
2.20 (quíntete, 2H, J=7.5 Hz), 2.71-3.14(m, 2H) , 3.30(t, 2H, J=7.5 Hz), 3.96(s, 2H) , 7.43(d, 1K,
- J=6.0 Hz), 8.46(d, 1H, J=6.0 Hz)
Ejemplo 6 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4-20 formilaminometilpiridina (Fórmula III), R2 es H2 ) I C-NHCHO
0.20 gramo (1.13 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno- 4-aminometilpiridina obtenida en el Ejemplo 5 de A„ Preparación se disolvió en 10 mililitros de ácido fórmico. La solución de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 0.13 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 55 por ciento). Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.2 (quíntete, 2H, J=7.5 Hz), 2.70-3.26(m, 4H) , 4.22(d, 2H, J=6.0 Hz), 6.97(d, 1H, J=5.0 Hz), 7.47(br, 1H) , 8.28 (d, 1H, J-5.0 Hz), 8.32(s, 1H) 0 Ejemplo 7 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- hidrazinocarbonilpiridina (Fórmula III), R2 es 0 5 C-NHNH2
A una solución de 0.30 gramo (1.57 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina en 15 mililitros de etanol se añadió 0.78 gramo (15.67 milimoles) de 0 monhidrato de hidrazina. La solución se calentó a reflujo durante 5 horas y se evaporó bajo presión reducida. Después de añadir 20 mililitros de agua, la solución resultante se extrajo con cloroformo (10 x 3 mililitros) y el extracto se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 0.28 gramo 5 del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: cuantitativo).
X Espectro de masa: m/z = 177 Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg) : delta 2.00 (quíntete, 2H, J=7.8 Hz) , 2.73-3.57 (m, 4H) , 4.54(brs, 2H) , 7.29(d, 1H, J=5.5 Hz) , 8.42(d, 1H, 5 J=5.5 Hz), 8.42(d, 1H, J=5.5 Hz) , 9.63(brs, 1H)
Ejemplo 8 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno- 4-N-formilhidrazinocarbonilpiridina (Fórmula III) , R2 es 0 ) ^0 C-CHNHCHO
0.20 gramo (1.23 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4 5 hidrazinocarbonilpiridina obtenida en el Ejemplo 7 de preparación se disolvió en 10 mililitros de ácido fórmico, la solución se calentó a reflujo durante 5 horas y se evaporó en un evaporador rotatorio para obtener 0.23 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color 0 amarillo claro (rendimiento: cuantitativo). Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg) : delta 2.02 (quíntete, 2H, J=8.0Hz), 2.96 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 3.07(t, 2H, J=8.0 Hz), 7.27(d, 1H, J=5.2 Hz) , 8.07(s, 1H) , 8.36(d, 1H, J=5.2 Hz), 9.60 (brs, 5 2H)
Ejemplo 9 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- (N- (4-carboximetil) tiazol-2-il) aminocarbonilpiri-
0 dina (Formula III), R? es u s-,--^,.,, C- H -<- I C°2H
A una mezcla de 0.50 gramo (3.03 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-carboxipiridina y 2.18 mililitros (30.29 milimoles) de cloruro de tionilo se añadieron 4 a 5 gotas de dimetilformamida. La mezcla resultante se calentó a reflujo en 20 mililitros de cloruro de metileno anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio para remover el solvente y el cloruro de tionilo sin reaccionar, y luego se diluyó con 20 mililitros de cloruro de metileno. A esta solución de reacción se añadió 0.89 mililitro (6.36 milimoles) de trietilamina y 0.564 gramo (3.03 milimoles) de 2-amino-4-tiazolacetato de etilo y la solución resultante se hizo reaccionar a temperatura de 50°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura de 20° a 25°C. Después de añadir 20 mililitros de agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en 15 mililitros de agua y se añadió 0.1 gramo de sosa cáustica al mismo. La solución resultante se agitó durante 10 minutos, y a la misma se añadi< una solución de ácido clorhídrico de concentración de 1.0 N parta ajustar el pH a 6.24. La solución resultante se evaporó en un evaporador rotatorio y se extrajo con 20 mililitros de etanol para obtener 0.17 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color pardo claro 5 (rendimiento: 19 por ciento) . Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg) : delta 1.63-2.30 (m, 2H) , 2.60-3.56(m, 4H) , 3.14(s, 2H) , 6.58 (brs, 1H) , 7.65(d, 1H, J=5.0 Hz, 8.30(brs, 1H) X / 10 Ejemplo 10 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno- 4-aminopiridina (Fórmula III), R2 es H2)
A 25 mililitros de agua se añadieron 1.88 gramos (46.88 milimoles) de NaOH y 0.78 mililitro (15.06
milimoles) de Br2. La solución resultante se añadió a 25 mililitros de una suspensión acuosa de 2.0 gramos (12.34 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina a temperatura de 0° a 5°C. La solución de reacción se calentó a temperatura de 70° a 75°C y se enfrió a temperatura
ambiente y luego se añadieron a la misma 10 gramos de Na2S2?3« La solución resultante se extrajo con CHCI3 (50 mililitros x 3) , se secó a través de K2CO3 y se evaporó bajo presión reducida para obtener 1.40 gramos del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo
claro (rendimiento: 85 por ciento) .
Temperatura de fusión: 118°C a 120°C. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 1.96 (quíntete, 2H, J=7.8 Hz), 2.72(t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.96(t, 2H, J=7.8 Hz), 4.02 (brs, 2H, NH2 ) , 6.33 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J=5.6 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 3472, 3386, 1656, 1605 crn-1
Ej emplo 11 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- acetilaminopiridina (Fórmula (III) , R2 es NHCOCH3)
0.3 gramo (2.24 miiimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-aminopiridina se disolvieron en 5.0 mililitros de ácido acético anhidro y la solución se calentó a temperatura de 80 + 5°C durante 3 horas. Después de completarse la reacción la solución se evaporó bajo presión reducida para remover el solvente, se lavó con 5 por ciento de una solución acuosa de Na2CÜ3 y se secó para obtener 3.6 gramos del compuesto del encabezado como un sólido incoloro (rendimiento 90 por ciento) . Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg): delta 1.63-2.34 m, 2H) , 2.10(s, 3H) , 2.60-3.31(m, 4H) , 7.71(d, 1H J=5.5 Hz), 8.34 (d, 1H, J=5.5 Hz) , 9.42 (brs, 1H) Especto Infrarrojo (KBr) : 3420, 1670 cm"1 Ejemplo 12 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenten -4- metoxicarbonilaminopiridina (Fórmula (III, R2 es NHCOOCH3)
0.2 gramo (1.49 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4- aminopiridina se diluyó con 8.0 mililitros de CH2CI2, y luego se añadieron lentamente a la misma temperatura de 0°C a 5°C, 0.12 mililitro (1.57 milimoles) de cloroformiato de
/ v metilo diluido con 4.0 mililitros de CH2CI2. Después de
completarse la reacción, se añadieron a la solución de reacción 10 mililitros de agua helada que se almacenó a temperatura ambiente. Se añadieron 10 mililitros de NaOH de concentraciónde 4.0 N a la solución y la solución resultante se extrajo con CH2CI2 (10 mililitros x 3) . El
extracto se secó sobre Na2S?4 anhidro, se filtró, se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.15 gramo del compuesto del encabezado como un sólido incoloro
(rendimiento: 50 por ciento). Temperatura de fusión: 192° a 193°C. 20 Resonancia Magnética Nuclear: (CDCI3) : delta 2.16 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz), 2.84(t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.06(t, 2H, J=7.2 Hz), 3.84(s, 3H) , 6.59(brs, 1H) , 7.80(d, 1H, J=5.5 Hz), 8.35(d, 1H, J=5.5 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 3380, 1680cm_1 Ejemplo 13 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- dimetilaminopiridina (Fórmula III), R2 es N(CH3)2)
A 30 mililitros de agua de amoníaco se añadió 0.10 gramo (4.47 milimoles) de sodio, y la solución se agitó a temperatura de -78°C durante 30 minutos. A la solución se añadió lentamente a temperatura de -78 °C, 0.40 gramo (2.98 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-aminopiridina en 5 mililitros de THF seco. La solución se agitó durante 1 hora y se añadieron lentamente a la misma 0.47 mililitro (7.45 mililitros) de CH3I diluido con 5 mililitros de THF seco y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó para remover el solvente y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice
(malla 230-400) usando metanol y cloroformo (1:4- en volumen/volumen) como un eluyente para obtener 0.27 gramo del compuesto del encabezado un líquido de color amarillo claro (rendimiento: 56 por ciento) . Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.10 (quíntete, 2H, J07.0 Hz), 2.86(t, 2H, J=7.0 Hz) , 3.03(s, 6H) , 3.32(t, 2H, J=7.2 Hz) , 6.30(d, 1H, J=6.0), 8.13 (d, 1H, J=6.0 Hz) Ejemplo 14 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- formaminopiridina (Fórmula (III), R2 es NHCHO) ' A 6.0 mililitros de CH2CI2 se añadieron 0.50 gramo (3.73 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-aminopirídina y 0.80 gramo (3.93 milimoles) de diciclohexilcarbodiimida. A la solución se añadió lentamente 1.0 mililitro de ácido
fórmico diluido con 6.0 mililitros de CH2CI2 a 20° + 5°C. La solución resultante se agitó durante 1 hora y se evaporó bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice y usando como un eluyente, la solución mezclada de acetato de
etilo y n-hexano (4:1, en volumen/volumen) a fin de obtener
0.24 gramo del compuesto del encabezado como un sólido incoloro. (rendimiento: 40 por ciento). Temperatura de fusión: 188° a 189°C. 15 Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-d-g) : delta 2.34 (quíntete, 2H, J=7.7 Hz), 3.08(t, 2H, J=7.7 Hz) ,
•d. 3.26 (t, 2H, J=7.7 Hz) , 8.36(d, 1H, J=5.6 Hz) , 8.52(d, lH,J=5.6 Hz), 8.74(s, 1H) , 10.98(s, 1H) Espectro Infrarrojo (KBr) : 3520, 1699 cm"1 20 Ej emplo 15 de Preparación : Síntesis de 2 , 3-ciclopenteno-4- ( 4-metiltiazol-2-il ) piridina ( Fórmula ( III ) , R2
CH 0.20 gramo (1.10 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno- 4-tiocarbamoilpiridina se disolvieron en 30 mililitros de etanol anhidro, y se añadieron al mismo 0.21 gramo (2.27 milimoles) de cloroacetona y luego se calentó a reflujo
durante 5 horas. A la solución se añadió 0.21 gramo (2.27 milimoles) de cloroacetona y la solución resultante se calentó a reflujo durante 20 horas adicionales. Después de completarse la reacción, la temperatura de la solución de
.*""'".. reacción se disminuyó a temperatura ambiente y el solv¿nte
se removió bajo presión reducida y luego se añadieron al residuo 20 mililitros de agua. La solución resultante se neutralizó con una solución acuosa al 5 por ciento de
Na2C?3, se extrajo con CHCI3 (10 mililitros x 3) . El extracto se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se
evaporó bajo presión reducida para obtener 0.14 gramo del compuesto del encabezado como un sólido incoloro d~ (rendimiento: 59 por ciento) . Temperatura de fusión: 69.5° a 70°C Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.16 (quíntete,
2H, J=7.2 Hz), 2.53(s, 3H) , 2.93-3.33(m, 4H) , 7.05(s, 1H) , 7.66(d, 1H, J=5.0 Hz) , 8.59(d, 1H, J=5.0 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 2942, 1568cm_1 Ejemplo 16 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- 25 (3-meti1-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) piridina - -
(Fórmula (III),
0.20 gramo (1.23 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno- 4-carbamoilpiridina se mezcló con 0.48 gramo (3.60 milimoles) de dimetilacetal de N,N-dimetilacetamido y la mezcla se agitó a 110°C durante 1 hora, y luego se añadió de la misma, 6ajo presión reducida, el dimetilacetal de N,N-dimetilacetamido. Al residuo se añadieron 2.5 mililitros de 1,4-dioxano y 2.5 mililitros de ácido acético glacial y luego se añadieron subsecuentemente 0.12 gramo
(1.73 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina y 0.72 mililitro de una solución acuosa de NaOH de 2 M y la solución resultante se .calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo* se disolvió, en 30 mililitros de cloroformo. La mezcla resultante se lavó con agua (20 mililitros x 3) , se secó a través de Na2S?4 anhidro, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.19 gramo del compuesto del encabezado como un sólido incoloro (rendimiento: 77 por ciento) . Temperatura de fusión; 86°C a 87.5°C. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.20 (quíntete, 2H, J=7.0 Hz), 2.53(s, 3H) , 3.03-3.50(m, 4H) , 7.73(d, 1H, J=5.0 Hz) , 8.59(d, 1H, J=5.0 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 2970, 1581 cm"1
Ejemplo 17 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- cianopiridina (Fórmula III), R2 es CN) 5 0.52 gramo (2.48 milimoles) de ácido trifluórico anhidro se añadió lentamente a una solución de 0.20 gramo
(1.23 moles de 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina y 0.25
,."**" gramo (2.47 milimoles) de trietilamina disueltos en 5.0
mililitros de CH2CI2 a temperatura ambiente y se agitaron durante 20 minutos. La solución se lavó con agua (10 mililitros x 3) y salina saturada (10 mililitros x 3) , se secó a través de Na2S?4, se filtró, se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.13 gramo del compuesto del
encabezado como un líquido incoloro (rendimiento: 73 por ciento) . - Espectro Infrarrojo (CDCI3) : delta 2.23 (quíntete, 2H, J= 6.6 Hz), 3.10-3.35(1X1, 4H) , 7.32(d, 1H, J=5.0 Hz) , 7.59(d, 1H, J=5.0 Hz) 0 Espectro Infrarrojo (KBr) : 2950, 2250 cm"1
Ejemplo 18 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- (N-hidroxicarboxamidil) piridina (Fórmula III), R2
0.13 gramo (0.90 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-cianopiridina se disolvió en 8 mililitros de etanol, y luego se añadieron a la misma y se calentaron a reflujo durante 4.5 horas, 0.10 gramo (1.40 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina y 0.08 gramo (1.44 milimoles) de KOH. Después de completarse la reacción el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con agua
(5 mililitros), se filtró, se secó bajo presión reducida para obtener 0.033 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 20 por ciento) . Temperatura de fusión: 183°C a 186°C Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg): delta 2.02 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz) , 2.90 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.06(t, 2H, J=7.2 Hz), 5.84(s, 2H) , 7.25 (d, 1H, J=5.0 Hz), 8.30(d, 1H, J=5.0 Hz) , 9.91 (s, 1H)
Espectro Infrarrojo (KBr) : 3447, 3348, 3180, 1654 cm"1
Ejemplo 19 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- ( 5-meti1-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) piridina - -
(Fórmula III), R2 es
0.072 gramo (0.54 milimol) de dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida se añadió a 0.033 gramo (0.18 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (N-hidroxicarboxamidil) piridina y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Después _ de completarse la reacción, se removió bajo presión reducida el dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida sin reaccionar. El residuo se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice usando como un eluyente, una solución mezclada de acetato de etilo y n-hexano (1 : 2.5, en volumen/volumen) a fin de obtener 0.029 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color marfil (rendimiento: 94 por ciento) . Temperatura de fusión: 87°C a 88.5°C. Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.17 (quíntete, 2H, J=6.8 Hz), 2.66(s, 3H) , 3.10 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.30(t, 2H, J=6.8 Hz), 7.79(d, 1H, J=6.0 Hz)), 8.63(d, 1H, J=5.0 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 2927, I b^cnT 1
Ej emplo 20 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- (3-meti1-1, 2, 4-triazol-5-il) piridina (Fórmula - -
0.20 gramo (1.23 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno- 4-carbamoilpiridina se mezcló con 0.48 gramo (3.60 milimoles) de dimetilacetal de N,N-dimetilacetamido y la mezcla se agitó a 110°C durante 1 hora y luego # el dimetilacetal de N,N-dimetilacetamido se removió de la misma bajo presión reducida. Al residuo se añadieron 1.6 mililitros de ácido acético glacial y 0.16 gramos (3.20 milimoles) de monohidrato de hidrazina y la solución se agitó a 90°C durante 2.5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron a la misma 20 mililitros de agua. La solución resultante se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na2C03 y luego se extrajo con cloroformo (30 mililitros x 3) . El extracto se secó a través de Na2SÜ , se filtró, se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.14 gramo del compuesto del encabezado como un sólido incoloro (rendimiento: 58 por ciento) . Temperatura de fusión: 205.5° a 208°C (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 1.89 (quíntete, 2H, J=6.8 Hz), 2.30(s, 3H) , 2.79(t, 2H, J=6.8 Hz), 3.12(t, 2H, J=6.8 Hz) , 7.56(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.29(d, 1H, J=4.8 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 3042, 2959, íeOScm"1
Ejemplo 21 de Preparación: Síntesis de 2, 3-ciclopenteno-4- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il)piridina (Fórmula (III), R2 es N_N . j •.; ~i O )
0.21 gramo (1.19 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno- 4-hidrazino carbonilpiridina que se obtuvo en el Ejemplo 7 de preparación se disolvió en 15 mililitros de etanol, y se añadieron a la misma 0.30 mililitro (1.78 milimolee) de ortoformiato de trietilo y luego la solución se agitó durante 20 horas. Después de completarse la reacción la solución se evaporó bajo presión reducida para remover el solvente. El residuo se sometió a cromatografía de columna a través de * gel de sílice usando una solución mezclada eluyente de CH2CI2 y metanol (95:5, en volumen/volumen) a fin de obtener 0.12 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color marfil (rendimiento: 54 por ciento) . Temperatura de fusión: 146° a 147° Resonancia Magnética Nuclear (CDCI3) : delta 2.23 (quintete, 2H, J=6.0 Hz), 2.93-3.66(m, 4H) , 7.75(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.65(d, 1H, J=5.0 Hz), 8.73(s, 1H) Espectro Infrarrojo (KBr : 2959, 1539 cm"1 Ejemplo 22 de Preparación: Síntesis del hidroyodato de 7- amino-3- (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l- piridinio) eti1-3-cefem-4-carboxilato
Se suspendieron 2.72 gramos (10.0 milimoles) del ácido 7-aminocefalosporánico en cloruro se metileno anhidro
(50 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadieron al mismo 7.0 mililitros (38.0 milimoles) de N- ""'• metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida. La solución de
reacción se calentó a temperatura de 40°C + 5°C y se agitó hasta que se hizo cristalina. La solución resultante se enfrió a temperatura de 20°C + 5°C y se añadieron 4.0 mililitros (28.0 milimoles) de yodotrimetilsilano y se agitaron durante 30 minutos adicionales. A esta solución se
añadieron 1.91 gramos (10.0 milimoles) de 2,3- ciclopenteno-4-carboetoxipiridina sililizada con 3.0 s* mililitros (16.0 milimoles) de N-metil-N- (trimétilsilil) trifluoroacetamida en 10 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se agitó a temperatura
de 20°C + 5°C durante 4 horas, y se añadieron a la misma 50 mililitros de la solución mezclada de acetona-metanol
(95/5, en volumen/volumen) . Después de desprotegerse, el sólido color marfil obtenido se filtró y se secó para proporcionar 3.3 gramos de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 63 por ciento) . Temperatura de Fusión: 188°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300MHz) : delta 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.28 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.15-4.42 (m, 8H, SCH2 y ciclopentano, OCH ), 5.05-5.66(m, 4H, NCH2 y 2-lactama) , 8.25 (d, 1H, J=6.3 Hz), 9.48(d, 1H, J=6.3 Hz)
Ejemplo 23 de Preparación: Síntesis de yodohidrato de 7- amino-3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (N-metilcarbamoil) - 1-piridínio) metil] -3-cefem-4-carboxilato
Se repitió el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 22 de Preparación anterior con la excepción de que se añadieron como materiales de partida, 2.72 gramos
(10.0 milimoles) del ácido 7-amino-cefalosporánico y 1.70 gramos (10.0 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4- (N-metilcarbamoil) piridina para obtener 2.8 gramos del compuesto del encabezado como un sólido de color marfil
(rendimiento: 55 por ciento). Temperatura de Fusión: 191°C (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (D2O; 300 MHz): delta 2.63 (quíntete, 2H, J= 7.3Hz), 2.88 (s, 3H, NHCH3), 3.33 - 3.48 (m, 6H, SCH y ciclopentano), 3.86 - "" (s, 3H) , 5.07-5.68 (m, 4H, NCH2 y 2-lactama) , 8.16 (d,lH, J=6.3Hz), 9.43 (d, lH,J=6.3Hz)
Ejemplo 24 de Preparación: Síntesis de yodohidrato de 7- 5 amino-3- (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l- piridinio) metil-3-cefem-4-carboxilato
Se suspendieron 2.72 gramos (10.0 milimoles) del ácido 7-aminocefalosporánico en 50 mililitros de cloruro de
metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadieron al mismo 7.0 mililitros (38.0 milimoles) de N- metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida. La solución se calentó a la temperatura de 40°C + 5°C y se agitó hasta que se hizo cristalina, y luego se enfrió a 20°C + 5°C. Se
añadieron a la misma 4.0 mililitros (28.0 milimolee) de yodotrimetilsilano y se agitaron durante 30 minutos
/- adicionales. A la solución se añadieron a 1.62 gramos
(10.0 milimoles de 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina sililizada con 3.0 mililitros (16.0 milimoles) de N-metil- 20 N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida en 10 mililitros de acetonitrilo y se agitó a 20°C + 5°C durante 4 horas. La solución se añadió a 50 mililitros de la solución mezclada de acetona-etanol (95/5, en volumen/volumen) para precipitar un sólido de color marfil. El producto 5 desprotegido se filtró y se secó para obtener 3.0 gramos de la sal del ácido yodohídrico como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 59 por ciento). Temperatura de fusión: 210°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300 MHz): delta 2.67 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz) , 3.31(t, H,J=7.3 Hz) , 3.42(t, 2H, J=7.3 Hz), 3.21, 3.55(ABc, 2H, Jgem = 18.3 Hz) , 5.16(d, 1H, J=4.7 Hz), 5.257, 5.42 (ABc, 2H, Jgem=15-0 Hz)' 5.86(d, 1H, J=4.7 Hz), 7.93(d, 1H, J=6.5 Hz) , 8.71(d, 1H, J=6.5 Hz) Espectro Infrarrojo (KBr) : 1783 (beta-lactama)
Ejemplo 1: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2-aminotiazol-4-il) -2- metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- etoxicarboni1-1-piridinio) metil] 3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R]_ es CH3 y R2 es 0 C-OCH2CH3
(Método a) Se suspendió 0.465 gramo (1.00 milimol) de
Cefotaxima en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta suspensión se añadió 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y la solución resultante se calentó a la temperatura de 40°C + 5°C y se agitó hasta que se hizo cristalina. La solución resultante se enfrió a - 3í
°C + 5°C y se añadieron a la misma 0.4 mililitro (2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano y se agitó durante 30 minutos adicionales. La solución de reacción se evaporó en un evaporador rotatorio para remover el solvente. Al 5 residuo se añadió acetonitrilo anhidro (1.5 mililitros) y 0.37 mililitro (4.5 milimoles) de tetrahidrofurano, y el yodotrimetilsilano sin reaccionar se removió. A esta solución se añadieron 0.200 gramo (1.05 milimoles) de 2,3- ciclo-penteno-4-etoxicarbonilpiridina sililizada con 0.3
mililitro (1.6 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida en 5.0 mililitros de acetonitrilo, y se agitó durante 4 horas a 20°C + 5°C. La solución de reacción se introdujo en 50 mililitros de la solución mezclada de acetona-metanol (95/5, en volumen/volumen) para precipitar
un sólido de color marfil. El producto desprotegido se filtró, se secó para obtener la sal yódica como un sólido r~ de color amarillo claro. La sal obtenida se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento, se sometió a cromatografía de columna a través de gel de
sílice (malla 230-400) usando un eluyente de acetonitrílo- agua (5:1, en volumen/volumen) a fin de obtener 0.15 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color marfil
(rendimiento: 26 por ciento) . Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta
1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz) 2.28 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.16, 3.43(ABc, 2H, Jgem = 17.5 Hz) , 3.30(m,4H), 3.80(s,3H), 4.42(c,2H, J=7.1 Hz) , 5.05(d, 1H, J=4.7 Hz) , d31, 5.58 (ABc, 2H, Jgem=14-5)' 5.66(dd, 1H, J=8.0, 4.7Hz), 6.72(s, 1H) , 7.24(brs, 2H) , 8.24(d, 1H, J=6.3 Hz) , 9.44(d, 1H, J=6.3 Hz), 9.58(d, 1H, J=8.0 Hz)
(Método b) Se disolvieron 0.465 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima, 0.092 gramo (1.10 milimol) de bicarbonato de sodio, 2.01 gramos (12.10 milimoles) de yoduro de potasio y 0.600 gramo (3.15 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina en 2.5 mililitros de agua y 0.5 mililitro de acetonitrilo y se agitaron a temperatura de 55°C durante 8 horas. Esta solución se secó por congelación y el residuo se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sólice (malla 230-400) usando acetonitrilo-agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente. La fracción del producto se secó por congelación para obtener 0.15 gramo del compuesto del encabezado como un sólido amorfo incoloro que era igual que el obtenido en el Método a.
Ejemplo 2: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2-aminotiazol-4-il) -2- metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- carboxi-1-piridinio) etil] -3-cefem-4-carboxilato ( Fórmula ( I ) , A es CH, R]_ es CH3 y R2 es 0 ) C-OH Se suspendió 0.387 gramo (0.85 milimol) de Cefotaxima en 10 mililitros de cloruro metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro (2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró, como se describe en el Ejemplo 1 Método a) . La solución resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.327 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.14 gramo (0.86 milimol) de 2,3-ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina sililada en 4.0 mililitros de acetonitrilo y se hizo reaccionar durante 4 horas. La solución resultante se desprotegió como se describe en lo que antecede para obtener 0.40 gramo de la sal de ácido yodhídrico como un sólido de color ama.rillo claro. El sólido se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente para obtener 0.15 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color marfil (rendimiento: 32 por ciento) . Temperatura de fusión: 210°C - (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear: (D2O, 300 MHz): delta 2.30 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz) , 3.23 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.33(t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.23, 3.49(ABc, 2H, Jgem =17.7 Hz), 3.96(s,3H), 5.22(d,lH, J=4.7 Hz), 5.27, 5.46(ABc, 2H, Jgem=15-° Hz) ' 6-96 <s' 1H) '
7.78(d, 1H, J=6.2 Hz) , 8.56(d, 1H, J=6.2 Hz)
Ejemplo 3:
A) Síntesis 7-beta- [ (Z) -2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiimino-acetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] 3-cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), R^ es CH3 y R2 es 0 ) II C-NH2
(Método a) Se suspendió 0.465 gramo (1.00 milimol) de Cefotaxima en cloruro de metileno anhidro (10 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro
(2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1 (Método a) . La solución resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.14 gramo (0.86 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-etoxicarbonilpiridina sililizada en 4.0 mililitros de acetonitrilo, y se hizo reaccionar durante 4 horas. La solución de reacción se desprotegió como se describe en lo que antecede para obtener 0.49 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. El sólido se disolvió en bicarbonato de sodio al 5 por ciento (2 mililitros) , se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente y se secó por congelación para obtener 0.28 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color marfil (rendimiento: 50 por ciento) . Temperatura de fusión: 170°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300MHz) : delta 2.67 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz) , 3.31 (t, 2H,J=7.3 Hz) , 3.42(t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.28, 3.60(ABc, 2H, Jgem = 18.3 Hz), 3.99(s,3H), 5.26(d, 1H, J=4.7 Hz) , 5.37, 5.49(ABc, 2H, Jgem=15.0 Hz) , 5.86(d, 1H, J=4.7 Hz), 6.99(s, 1H) , 7.93(d, 1H, J=6.5 Hz), 8.71 (d, 1H, J=6.5 Hz)
(Método b) Una mezcla de 1.00 gramo (5.00 milimoles) del ácido (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacético, 0.76 gramo (5.00 milimoles) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol, 1.14 gramos (5.50 milimoles) de diciclohexilcarbodiimida y 20 mililitros de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido blanco obtenido se filtró y el material filtrado se enfrió hasta 0°C. El material filtrad:» se añadió a la solución mezclada de 2.5 gramos (5.00 milimoles) del ácido yodhídrico de 7-amino-3- (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio)metil-3-cefem-4-carboxilato obtenido en el Ejemplo 24 de Preparación, 10 mililitros de N,N-dimetilformamida y 1.6 mililitros (12.70 milimoles) de N,N-dimetilanilina. La mezcla se almacenó a temperatura ambiente durante la noche y el material precipitado se removió de la misma. El residuo se dejó caer en 500 mililitros de éter dietilo con agitación. El material precipitado se filtró, se trituró con 100 mililitros de acetona y se filtró de nuevo. El producto crudo obtenido de esta manera se disolvió en 100 mililitros de agua y el material insoluble se descartó mediante filtración. El material resultante se secó por congelación para obtener 1.0 gramo del mismo compuesto que queda obtenido en el Método a (rendimiento: 37 por ciento).
B) Síntesis de tetrahidratos de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- ( (2,3-ciclopenteno-4-carbamoi1-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato A la solución de 0.3 gramo del compuesto obtenido en A) disuelto en 15 mililitros de agua se añadieron 5 mililitros de acetona, y la solución resultante se almacenó en el refrigerador a 5°C durante 3 días. El sólido cristalizado se filtró para obtener 0.27 gramo del compuesto del encabezado como un cristal monoclínico.
C23H23N7O6S2 4H20 c H N Valor Teórico 43 . 87 3 . 68 15 . 57 Valor Experimental 43 . 91 3 . 60 15 . 49
La estructura del cristal anteriormente citado se confirmó mediante cristalografía de rayos X y los resultados se muestran en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Datos Cristalográficos de los tetrahidratos de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiimino- acetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l- piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato - -
fórmula C23H23N7°6S2^ ,4H20 F(100) 660 sistema cristalodato gráfico MONOCLINICO singular 1395 grupo de espacio P 2? número de reflexiones a, Unidades ' 7.007(1) usadas, I>3 Angstrom cT (I) 1142 b, Unidades 17,684 (3) número de *--«' Angstrom parámetros 178 c, Unidades 11.292 (3) Z 2 Angstrom alfa, grados escala de 3' ><2T<50° exploración beta, grados 98.65(2) tipo san omega- 2T LT , grados micrómetros, cm -1 0.0703
V, Unidades 20 Angstrom 1383.3(5) R 5.60 dcalc gcm"3 1.512 Rw 5.75 GOF 1.17 Max.enZ?peA3") 0.31
R=S( i d' ¡F, )/?( ¡F FCc¡ ) 25 V?< 1/2 / i i ?I ¡Fc! ) 7?V( , p ¡ ) 1 GO = [ ( ?? ( | F0 | - ¡ F? j ) ¿/ ( Ndata-Npara?ns ) ] ,1/2 Ejemplo 4: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- metoxicarbonil-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R]_ en CH3 y 5 R2 es 0 ) II C-0CH3
0.410 gramo (0.90 milimol) de Cefotaxima se suspendió en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N- metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro
(2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano, y se concentró como
se describe en el ejemplo 1. La solución resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.0160 gramo
X- (0.90 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-metoxicarbonilpiridina sililizada obtenido en el Ejemplo 2 de Preparación en 4.0
mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió para obtener
0.42 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio y se sometió a cromatografía de 5 columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente y se secó por congelación para obtener 0.25 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 49 por ciento). Temperatura de fusión: 173°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-d6, 300 MHz): delta 2.28 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz) , 3.16, 3.43 (ABc, 2H, Jgem=17.5 Hz) , 3.22-3.42 (m. 4H) , 3.80(s, 3H) , 5.05(d, 1H, J=4.7 Hz), 5.31, 5.58(ABc, 2H, Jgem=14.5 Hz) , 5.66(dd, 1H, J=8.0, 4.7 Hz) , 6.72(s, 1H) , 7.24(brs, 2H) , 8.24(d, 1H, J=6.3 Hz), 9.44(d, 1H, J=6.3 Hz) , 9.58(d, 1H, J=8.0 Hz)
Ejemplo 5: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido [-3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- tiocarbamoil-l-piridinio)metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R^ es CH3 y R2 es S ) C-NH2
Se suspendieron 2.56 gramos (5.61 milimoles) de
Cefotaxima en 30 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 1.4 mililitros (7.6 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.8 mililitro
(5.6 milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1. La solución resultante se disolvió en 5.0 mililitros de acetonitrilo y 1.04 mililitros de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 1.00 gramo (5.61 milimoles) de 2, 3-ciclo-penteno-4-tiocarbamoilpiridina sililizada en 12.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 6 horas y se desprotegió para obtener 2.57 gramos de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 6 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230 a 400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.52 gramo del compuesto del encabezado como un sólido amarillo claro (rendimiento: 16 por ciento) . Temperatura de fusión: 210°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear: (DMSO-dg, 300 MHz): delta 2.22 (quíntete, 2H, J=7.1 Hz) , 3.08 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 3.40 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 3.13, 3.42 (ABc, 2H,
Jgem =18.2 Hz), 3.80(s, 3H) , 5.06(d, 1H, J=4.8 Hz), 5.18, 5.45(ABc, 2H, Jgem=17-° Hz) • 5-77 (dd* 1H, J=8.1, 4.8 Hz), 6.72 (s, 1H) , 7.20(brs, 2H) , 7.83(d, 1H, J=6.2 Hz), 9.30(d, 1H,J=6.2 Hz), 9.54(d, 1H, J=8.1 Hz) , 10.20(brs, 2H) .
Ejemplo 6: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (N-metilcarbamoi1-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R^ es CH3 y R2 5 es 0 ) C-NHCH3
0.45 gramo (1.00 milimol) de Cefotaxima y se hizo l 4* reaccionar con 0.4 mililitro (2.8 milimoles) de metilsilano anhidro y se concentró. La solución resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.17 gramo (1.00 milimol) de la 2, 3-ciclopenteno-4- (N-metilcarbamoil)
piridina sililizada obtenida en el Ejemplo 4 de Preparación en 4.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió para obtener 0.54 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2
mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.21 gramo del compuesto del
encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 37 por ciento).
Temperatura de fusión: 170°C" (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.63 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz) , 2.88 (d, 3H, J=4.0 Hz), 3.33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.19, 3.51 (ABc, 2H, Jgem =17.6 Hz), 3.48(t, 2H, J=7.3 Hz), 3.86(s, 3H) , 5.07 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.24, 5.61 (ABc, 2H, Jgem =14.1 Hz), 5.68(dd, 1H, J=4.8, 8.1 Hz), 6.71 (s, 1H) , 7.13(brs, 2H) , 8.16(d, 1H, J=6.3 Hz), 9.38(c, 1H, J=4.0 Hz), 9.43(d, 1H, J=6.3 Hz) , 9.61 (d, 1H, 8.1 Hz)
Ejemplo 7: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- formilaminometil-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R]_ es CH3 y R2 es H2 ) II C-NHCHO
Se suspendió 0.258 gramo (0.57 milimol) de
Cefotaxima en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro (2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1. La solución resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.10 gramo
(0.57 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-formilaminometilpiridina sililizada obtenida en el Ejemplo 6 de Preparación en 4.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió para obtener 0.24 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua
(5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.058 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 18 por ciento). Temperatura de fusión: 179°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300 MHz); delta 2.28 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.10 (t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.00-3.50(m, 4H) , 3.82(s, 3H) , 4.48(d, 2H, J=5.0 Hz), 5.07(d, 1H, J=4.7 Hz) , 5.22, 5.48 (ABc, 2H,
Jgem=17.0 Hz), 5.67 (dd, 1H, J04.7, 7.9 Hz) , (s, 1H) , 7.18(brs, 2H) , 7.71(d, 1H, J=6.2 Hz) , (s, 1H) , 8.82(t, 1H, J=5.0 Hz), 9.29(d, 1H, J=6.2 Hz), 9.54 (d, 1H, J=7.9 Hz) Ejemplo 8: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- formilhidrazinocarboni1-1-piridinio) etil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R^ es CH3 y R2 es 0 ) C-NHNHCHO
Se suspendió 0.465 gramo (1.00 milimol) de Cefotaxima en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro
(2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1. La solución resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.200 gramo (0.98 milimol) de la 2, 3-ciclopenteno-4-formilhidrazinocarbonilpiridina sililizada obtenida en el Ejemplo 9 de Preparación, en 4.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió para obtener 0.48 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla '7-*" de 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un, eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.12 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro
(rendimiento: 20 por ciento) . Temperatura de fusión: 200°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.20 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz) , 3.01-3.40 (m, 6H) , 3.85(s, 3H) , 5.03(d, 1H, J=4.7 Hz) , 5.23, 5.46 10 (ABc, 2H, Jtgeitr**13-4 Hz> ' 5.65(dd, 1H, J=4.7, 8.0Hz), 6.71(s, 1H) , 7.20(brs, 2H) , 8.01 (s,lH), 8.06(s, 1H), 8.12(s, 1H) , 8.30(t, 1H, J=6.7 Hz), 9.22(d, 1H, J=6.7 Hz) , 9.55(d, 1H, J=8.0 Hz)
Ejemplo 9: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2~metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-- " (N- (4-carboximetiltiazol-2-il) -aminocarbonil) -1- piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato (Fórmula
Se suspendió 0.210 gramo (0.46 milimol) de
Cefotaxima en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro
bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.4 mililitro (2.8 milimoles) de N- metil-N- (trimetilsilil) trifluoroaxcetamida yO .4 mililitro
(2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró como se descrie en el Ejemplo 1. La solución resultante se
disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.140 gramo
(0.46 milimol) de la 2, 3-ciclopenteno-4- (N-4- carboximetiltiazol-2-il) -aminocaronil) i " formilhidrazinocarbonilpiridina sililizada obtenida en el 0 Ejemplo 9 de Preparación en 4.0 mililitro de acetonitrilo.
La solución resultante se hace reaccionar durante 4 horas y se desprotegió para obtener 0.28 gramo de la sal del ácido yodhídrico con un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por 5 ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua
(5:1, en volumen/volumen) como un eluyente y luego se secó por congelación para obtener 0.048 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo aro 0 (rendimiento: 15 por ciento). Temperatura de fusión: 210°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.10 (m, 2H) , 2.95-3.50(m, 8H) , 3.90(s, 3H) , 5.20(d, 1H, J=4.7 Hz), 5.30, 5.45(ABc, 2H, Jgem ==15-1 Hz), 5.85(d, 1H, J=4.7, 6.85(s, 1H) , 6.96(s, 1H) , 8.00(d, 1H, J=6.6 Hz), 8.73(d, 1H, J=6.6 Hz)
Ejemplo 10: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) 5 -2-carboxiprop-2-oxiimino) acetamido] -3- [ (2,3- ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R^ es (CH2) 3COOH y R2 es 0 ) V. l~ C-NH2
Se suspendió 0.618 gramo (1.00 milimol) del ácido 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotizol-4-il) -2-carboxiprop-2-oxiimino)
acetamido] -3-acetoximetil-3-cefem-4-carboxílico en 10 mililitros de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reacionar con
0.4 mililitro (2.8 mililitros) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro (2.8
milimoles) de yodotrimetilsilano, y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1. La suspensión resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.162 gramo (1.00 milimol) de la 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina
sililizada en 4.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió para obtener 0.64 gramo de sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.12 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 17 por ciento). Temperatura de fusión: 170°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg + D2O, 300MHz) : delta 1.39(s, 3H) , 1.44(s, 3H) , 2.22 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.25(t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.40(t, 2H,J=7.3 Hz), 3.14, 3.42 (ABc, 2H, Jgem =17-1 Hz), 5.06(d, 1H, J=5.0 Hz) , 5.31, 5.42(ABc, 2H, Jgem=14.6 Hz) , 5.75(d, 1H, J=5.1 Hz) , 6.72(s, 1H) , 7.92(d, 1H, J=6.2 Hz) , 8.98(d, 1H, J=6.2 Hz)
Ejemplo 11: Síntesis del ácido sulfúrico de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato
Se disolvió 0.40 gramo (0.72 milimol) de 7-beta-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3-[ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3-cefem- 4-carboxilato en 4 mililitros de agua y la solución se enfrió a de 0° a 5°C. La suspensión resultante se ajustó a un pH de 1 a 1.5 añadiendo ácido sulfúrico de concentración
3N y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A esta
solución se añadieron 10 mililitros de etanol y la solución resultante se agitó a temperatura durante 2 horas. El sólido cristalizado se filtró, se lavó con etanol y éter de dietilo, y luego se secó para obtener 0.41 gramo de la sal
''' " del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo
(rendimiento: 87 por ciento). Temperatura de fusión: 186°C" (con descomposición Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.22 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.24-3.29(m, 4H) , 3.40-3.44(m, 2H) , 3.82(s, 3H) , 5.17(d, 1H, J=4.4 15 Hz), 5.48, 5.57(ABc, 2H, Jgem)15-5 Hz) ' 5.86 (td, 1H, J=8.2, 4.4 Hz), 6.73(s, 1H) , 7.30(brs, 1H) , 8.02(d, 1H, J=6.0 Hz), 8.16(s, 1H) , 8.39(s, 1H) , 8.76(d, 1H, J=6.0 Hz) , 9.65(d, 1H, J=8.2 Hz)
0 Ejemplo 12: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4- tiadiazol-3-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [2,3- ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es N, R es CH3 y R2 es 0 ) 5 C-NH2 Se suspendió 0.640 gramo (1.40 milimoles) de ácido 7-beta- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2-metoxiiminoacetamido [-3-acetoximeti1-3-cefem-4-carboxílico en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil) trifluoroacetamida y 0.4 mililitro (2.8 milimoles) de yodotrimetilsilano y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1. La suspensión resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.162 gramo (1.00 milimol) de la 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina sililizada en 4.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió como se describe en lo que antecede para obtener 0.44 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna a través de silice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.10 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro
(rendimiento: 18 por ciento) Temperatura de fusión: 240°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) delta 2.10- 2.34(m, 2H) , 3.09-3.58(m, 6H) , 3.87(s, 3H) , 5.02(d, 1H, J=5.1 Hz), 5.20, 5.48(ABc, 2H, Jgem=14.0 Hz), 5.66(dd, 1H, J=5.1, 8.4 Hz), 5 7.13(brs 2H) , 8.01(d, 1H, J=6.2 Hz) , 8.13(brs, 1H, CONHaHb) , 8.43 (brs, 1H, CONHaHb) , 9.40 (d, 1H, J=6.2Hz), 9.51 (d, 1H, J=8.4 Hz) Espectro Infrarrojo: 3406, 1774, 1670, 1618, 1396 cm"1
Ejemplo 13: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-etoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- carbamoi1-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, Rx es CH3CH2 y R2 es 0 ) 15 C-NH2
y . Se suspendió 0.470 gramo (1.00 milimol) del ácido 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- 20 etoxiiminoacetamido] -3-acetoximetil-3-cefem-4-carboxílico en 10 mililitros de cloruro de metileno anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión resultante se hizo reaccionar con 0.7 mililitro (3.8 milimoles) de N-metil-N- (trimetilsilil-trifluoroacetamida y 0.4 mililitro (2.8
milimoles) de yodotrimetil-silano, y luego se concentró como se describe en el Ejemplo 1. En la suspensión resultante se disolvió en 1.5 mililitros de acetonitrilo y 0.37 mililitro de tetrahidrofurano. A esta solución se añadió 0.162 gramo (1.00 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina sililizada en 4.0 mililitros de acetonitrilo. La solución resultante se hizo reaccionar durante 4 horas y se desprotegió como se describe en lo que antecede para obtener 0.37 gram de la sal del ácido yodhídrioc como un sólido color amarillo claro. La sai de disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.10 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 18 por ciento) Temperatura de fusión: 230°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz) 2.69 (quíntete, 2H, J=7.3 Hz), 3.35(t,2H, J=7.3 Hz) , 3.47(t, 2H, J=7.3 Hz) , 3.30, 3.60 ABc, 2H, Jgem =18.0 Hz) , 4.05(c, 2H, J=7.2 Hz), 5.03(d, 1H, J=45 Hz) , 5.22, 5.46(ABc, 2H, Jgem=14-° Hz)' 5.67 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz) 6.68(s, 1H) , 7.23(brs, 2H) , 8.01(d, 1H, J=6.2 Hz), 8.14 (brs, 1H) CONHaHb) , 8.47 (brs, 1H, CONHaHfc), 8.71 (d, 1H, J=6.5 Hz) , 9.34 (d, 1H, J=6.2 Hz), 9.54(d, 1H, J=7.2 Hz)
Ejemplo 14: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4- 5 il) -2- (2-fluoroetoxiimino) acetamido] -3- [2,3- ciclopenteno-4-carbamoi1-1-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula I), A es CH, R es CH2CH2F y R2 es 0 ) II i. C-NH2
Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se u aron
0.487 gramo (1.00 milimol) del ácido 7-beta- [ (z) -2- (2- 15 aminotiazol-4-il) -2- (2-fluoroetoxiimino) acetamido] -3- acetoximetil-3-cefem-4-carboxílico y 0.102 gramos (1.00 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina como los X--. materiales de partida para obtener 0.35 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólidio de color amarillo claro.
La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y, luego se secó por congelación para obtener 0.14 gramo del compuesto
del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 24 por ciento).
Temperatura de fusión: 240°C (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMS0-d6, 300MHz) : delta 2.12- 232(m, 2H) , 3.12-3.60(m, 6H) , 4.14.434(m, 2H, OCH2CH2F), 4.49-4.59 (m, 2H, OCH2OCH2F) , 5.04 ( , 1H, J=4.5 Hz), 5.23, 5.46(ABc), 2H, Jgem)14-0 Hz>
.67(dd, 1H, J=4.5, 8.0 Hz) , 6.74(s, 1H) , 7.22(brs, 2H) , 8.00(d,lH, J=5.9 Hz), 8.11(brs, 1H, CONHaHb) , 8.44 (brs, 1H, CONHaH^) , 8.71 (d, 1H, J=6.5 Hz), 9.33(d, 1H, J=5.9 Hz) , 9.59(d, 1H, J=8.0 Hz)
Ejemplo 15: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2- (2-propen-l-oxiimino) acetamido] -3- [ (2,3- ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es CH=CHCH2 y R2 es 0 ) " C-NH
Se repitieron los mismos procedimientos como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.481 gramo (1.00 milimol) del ácido 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (2-propen-l-oxiimino) acetamido] -3-acetoximetil-3-cefem-4-carboxílico y 0.162 gramo (1.00 milimol) de la 2, 3-ciclopenteno-4-carbamoilpiridina como materiales de partida a fin de obtener 0.36 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal de disolvió en 12 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.06 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 10 por ciento) . Temperatura de fusión: 240°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.19- 2.32 (m, 2H, ciclopentano), 3.12-3.71 (m, 6H, ciclopentano y SCH2), 4.50-4.63 (m, 2H, OCH2CH=CH ), 5.03(d, 1H, J=4.8 Hz, Cg-lactama-H) , 5.10-5.62 (m, 4H, OCH2CH)CH2, CH2~py) , 5.64 (dd, 1H, J=4.8, 8.1 Hz, C7-lactama-H) , 5.85-6.00(m, 1H,0CH2CH=CH2) , 6.69(s, 1H) , 7.23 (brs, 2H, NH2 ) , 8.00 (d, 1H, J=6.3 Hz), 8.13 (brs, 1H, C0NHaHb) , 8.47 (brs, 1H, CONHaH]-,) , 9.32 (d, 1H, J=6.3Hz), 9.59(d, 1H, J=8.1Hz)
Ejemplo 16: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (4-amino-2, 3- ciclopenteno-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es CH3 y R2 es NH2)
Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con excepción de que se usaron
0.465 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.161 gramo
(1.20 milimoles) de la 4-amino-2, 3-ciclopentenopiridina obtenida en el Ejemplo 10 de Preparación como materiales de partida a fin de obtener 0.42 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de HPLC (columna de hipersil) usando como un eluyente acetonitrilo y agua
(1:9), en volumen/volumen) a fin de obtener 0.12 gramo del Z?3-isómero y 0.05 gramo de A.2-isómero (rendimiento: /.\3 isómero, 23 por ciento) . Temperatura de fusión de 180°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 200 MHz): delta 2.02 (quinteto, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 2.65(t, 3H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.00 (t, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.03, 3.35 (ABc, 2H, Jgem=l8.5Hz, SCH2) 3.80(s, 3H) , 4.90, 4.98(ABc, 2H Jgem = 15.5Hz, CH2-py) , 5.00(d, 1H, J=4.7 Hz, Cg-lactama-H), 5.62(d, 1H, J=4.7 Hz, C7-lactama- H) , 6.72(s, 1H) , 7.40(d, 1H, J=6.5 Hz), 8.35(d, 1H, J=6.5 Hz)
Ejemplo 17: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4- il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (4-acetamido-2, 3- ciclopenteno-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es CH3 y R2 es NHCOCH3)
Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.465 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.211 gramo (1.20 milimoles) de 4-acetamido-2, 3-ciclopentenopiridina obtenida en el Ejemplo 11 de Preparación, como materiales de partida a fin de obtener 0.50 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal se disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.18 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 32 por diento) . Temperatura de fusión: 178°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.20 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 2.27 (s, 3H) , 2.68 (t, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano, 3.05(t, 2H, J=7.2 Hz (ciclopentano) , 3.10, 3.25 (ABc, 2H, Jgem=l8.0Hz, SCH2), 3.81 (s, 3H) , 5.01 (d, 1H, J=4.5 Hz, Cg-lactama-H), 5.15, 5.60(dd, 1H, Jgem=15.0 Hz, CH2-py) 5.64 (q, 1H, C7-lactama-H) , 6.71(s, 1H) , 7.20(s, 2H) , 8.40(d, 1H, J=6.5 Hz), 9.00(D, 1H, J=6.5 Hz), 9.53(d, 1H, J=8.5 Hz, CONH), 10.40 (s, 1H, NHCOCH3)
Ejemplo 18: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- metoxicarbonilamino-1-pirididinio) metil] -3-cefem- 4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, Rx es CH3 y R2 es NHCOOCH3)
Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.465 gramos (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.20 gramo (1.04 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-metoxicarbonilaminopiridina, obtenida en el LEj emplo 12 de Preparación como los materiales de partida a fin de obtener 0.47 gramo de la sal del ácido yodhídrico como un sólido de color amarillo claro. La sal de disolvió en 2 mililitros de bicarbonato de sodio al 5 por ciento y se sometió a cromatografía de columna sobre, gel de sílice (malla 230- 400) usando acetonitrilo y agua (5:1, en volumen/volumen) como un eluyente, y luego se secó por congelación para obtener 0.30 gramo del compuesto del encabezado como un 5 sólido de color amarillo claro (rendimiento: 51 por ciento) . Temperatura de fusión: 177°C- (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.20 ' * (quintete, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 2.68 (t,
2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.05 (t, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.08 (ABc, 2H, Jgem=18.5Hz, SCH2) 3.80(s, 3H) , 3.82(s, 3H) , 5.01(d, 1H, J-4.5 Hz, Cg-lactama-H), 5.14, 5.33 (dd, 1H, Jgem=15-5 Hz, CH2-py) , 5.62 (c, 1H, C7~lactama-H) , 6.70 (s, 5 1H) , 7.18(s, 2H) , 8.25(d, 1H, J06.5 Hz), 9.00(d, 1H, J=6.5 Hz), 9.54 (d, 1H, J=8.5 Hz, CONH) , 10.60 (s, 1H, HNCOCH3
Ejemplo 19: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 0 2- (2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno- 4-formamido-l-piridinio) etil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), a es CH, Rx es CH3 y R2 es NHCHO Se repitieron los mismos procedimientos como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.316 gramo (0.68 milimol) de cefotaxima y 0.110 gramo (0.67 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-formamidopiridina 5 obtenido en el Ejemplo 14 de preparación, como materiales de partida a fin de obtener 0.136 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 36 por ciento). '""* Temperatura de fusión 178°C- (con descomposición) 10 Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.20 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 2.68 (t, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.05(t, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.12, .3.40 (ABc, 2H, Jgem=18.5Hz, SCH2) 3.82 (s, 3H) , 5.03 (d, 1H, J=4.5 15 Hz, Cg-lactama-H), 5.16, 5.33 (dd, 2H, Jgem=15-5 Hz, CH2-py) , 5.65(c, 1H, C7-lactama-H) 6.70 (s, 1H) , 7.20(s, 2H) , 8.30(brs, 1H) , 8.80(brs, 1H, 9.08(d, 1H, 9.58(d, 1H)
Ejemplo 20: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2- (carboxiprop-2-oxiimino) acetamido] -3- [(2,3- ciclopenteno-4-formamido-l-piridinio)metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es (CH2)3COOH y R2 es NHCHO) 25 Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 2.00 gramos (3.24 milimoles) del ácido 7-beta [ (Z) -2- (2- aminotiazol-4-il) -2- (1, 1-dimetilcarbometilimino) acetamido] - 5 3-acetoximetil-3-cefem-4-carboxílico y 0.53 gramo (3.24 milimoles) de 2, 3-ciclopenteno-4-formamidopiridina como los materiales de partida a fin de obtenerse 0.70 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo - ' * claro (rendimiento: 38 por ciento). 10 Temperatura de fusión 179°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (D2O, 300MHz) : delta 1.46 (s, 3H) , 1.48(s, 3H) , 2.30(m, 2H) , 3.03(m, 2H) , 3.30(t, 2H, J=7.3 Hz), 3.20, 3.45(ABc, 2H) , 5.06(d, 1H, J=5.0 Hz), 5.18, 5.38(ABc, 2H) , 15 5.20(d, 1H) , 5.83(d, 1H) , 6.86(s, 1H) , 8.42(d, 1H) , 8.50(brs, 1H)
Ejemplo 21: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-20 dimetilamino-l-piridinio)metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, Rx es CH3 y R2 es N(CH3)2)
Se repitieron los mismos procedimientos que se 25 describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.23 gramo (0.50 milimol) de cefotaxima y 0.082 gramos (0.50 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-dimetilamino-piridina obtenida en el Ejemplo 13 de Preparación, como materiales de partida a fin de obtener 0.07 gramo del compuesto del encabezado (Z *^ y A -isómero) como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: Z 3 isómero, 17 por ciento) . Temperatura de fusión: 178°C" (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 30MHz) : delta 2.05 (quíntete, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.00 (t, 2H, J=7.2, ciclopentano), 3.20 (t, 2H, J=7.2 Hz, ciclopentano), 3.22, 3.40 (ABc, 2H, Jgem) =18.5Hz, SCH2) 3.30(s, 6H) , 3.87(s, 3H) , 5.16, 5.30(dd, 2H, Jgem=15-5 Hz' CH ~py) , 5.35(c, 1H, J=4.5 Hz, C7-lactama-H) , 5.60(c, 1H, C7- lactama-H) , 6.75(s, 1H) , 6.80(d, 2H) , 7.20(brs, 2H) , 8.31(d, 1H, 9.45(d,lH)
Ejemplo 22: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4- il) - 2-hidroxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- formamido-1-piridinio) metil] -3-cefem-4- carboxilato (Fórmula (I), A es CH, Rx es H y R es NHCHO)
Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con excepción de que se usaron 0.442 gramo (1.00 milimol) del ácido 7-beta- [ (Z) -2- (2- aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido] -3-acetoximetil- 3-cefem-4-carboxílico y 0.162 gramo (1.00 milimol) de 2,3- ciclopenteno-4-formamidopiridina, como materiales de 5 partida a fin de obtener 0.108 gramo del compuesto de encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 20 por ciento). Temperatura de fusión: 177°C" (con descomposición) - '"*• Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300 MHz): delta 2.20 10 (m, 2H) , 2.90(m, 2H) , 3.05(m, 2H) , 3.15, 3.45(ABc, 2H) , 5.03(d, 1H, J=5.0Hz), 5.38, 5.58 (ABc, 2H) , 5.65(c, 1H) , 6.60(d, 1H) , 7.12(brs, 2H) , 8.25(d, 1H) , 8.59(bre, 1H) , 8.99(d, 1H) , 9.45(d, 1H) , 11.52 (brs, 1H) . 15 Ejemplo 23: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- ciano-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es CH3 y R2 es CN) 0 Se repitieron los mismos procedimientos como se describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron
0.426 gramos (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.085 gramo
(0.589 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4-cianopiridina como 5 materiales de partida para obtener 0.0128 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 6 por ciento) Temperatura de fusión de 179°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg), 300¡MHz): delta 2.2°l(m, 2H) , 2.96(m, 2H) , 3.12(m, 2H) , 3.13, 3.50(ABc, 2H),3.82(s, 3H) , 5.06(d, 1H) , 5.38, 5.49(ABc, 2H) , 5.66(c, 1H) , 6.60(d, 1H) , 7.12(brs, 2H), 8.35(brs, 1H) , 8.99(d, 1H) , 9.45(d, 1H)
Ejemplo 24: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4- il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno- 4- (N-hidroxicarboxamidil-1-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es
Se repitieron los mismos procedimientos que se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.426 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.061 gramo
(0.34 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (N-hidroxicarboxamidil) piridina, como materiales de partida a fin de obtener 0.029 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 15 por ciento) .
Temperatura de fusión: 230°C (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear: (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.20 (m, 2H) , 2.96(m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 3.10, 3.45(ABc, 2H) , 3.83(s, 3H, 5.08(d, 1H) , 5.36, 5.49(ABc, 2H), 5.69(c, 1H) , 6.80(brs, 1H) , 6.85(s, 1H) , 7.12(brs, 2H) , 7.50(d, 1H) , 8.94(d,
1H), 9.45(d, 1H) , 10.5(brs, 1H)
Ejemplo 25: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4- il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno- 4- (4-metiltiazol-2-il) -1-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, Rx es
Se repitieron los mismos procedimientos que se describen en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.426 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.20 gramo (0.92 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (metiltiazol-2-il-piridina, como material de partida a fin de obtener 0.25 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de amarillo claro (rendimiento: 44 por ciento). Temperatura de fusión de 179°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear: (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.30(m, 2H) , 2.5.3 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 3.10 (m, * 2H) , 3.31, 3.48(ABc, 2H, J017.7 Hz) , 3.82(s, 3H) , 5.03(d, 1H, J=17.7 Hz) , 5.28, 5.48(ABc, 2H, J=6.2 Hz), 5.65(c, 1H) , 6.70(s, 1H) , 7.22(brs, 2H) , 7.91(s, 1H, 8.40(d, 1H, J=6 Hz) , 9.29)d, 1H, J=6 Hz) , 9.55(d, 1H, J=7.2 Hz)
Ejemplo 26: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -1- piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilado (Fórmula (I), A es CH, Rx es CH3 y R es
Se depitieron los mismos procedimientos como se describe en el Ejemplo 1 con excepción de que se usaron 0.426 gramos (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.16 gramo (0.772 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-2-il-piridina, como materiales de partida a fin de obtener 0.05 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 11 por ciento) . Temperatura de fusión: 188°C" (con descomposición) - -
/ Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.28 (m, 2H) , 2.#44(s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 3.14(m, 2H) , 3.41, 3.58(ABc, 2H, J=12.8 Hz) , 3.86(s, 3H) ,
.06(d, 1H, J=4.8 Hz), 5.16, 5.29(ABc, 2H, J=6.0 Hz), 5.65(c, 1H) , 6.70(s, 1H) , 7.15(brs, 2H) , ' 8.58(d, 1H, J=6 Hz), 9.25(d, 1H, J=6 Hz) , 9.5 (d,
1H, 7=7.2 Hz)
Ejemplo 27: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (3-meti1-1, 2, 4-triazol-5-il) -1-piridinio) metil] - 3-cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, F.? es CH3 y R2 H - N-N )
Se" repitieron los mismos procedimientos como se describen en el Ejemplo 1 con excepción de que se usaron 0.426 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.16 gramo (0.772 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-l, 2, 4-triazol-5-il-piridina como materiales de partida a fin de obtener 0.211 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 45 por ciento) . Temperatura de fusión: 181°C~ (con descomposición) "^ Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.20(m, 2H), 2..40(s, 3H) , 3.09 (m, 2H) , 3.18(m, 2H) , 3.45, 3.88(ABc, 2H, J=13.8 Hz) , 3.85(s, 3H) , 5.06(d, 1H, J=4.8 Hz) , 5.30, 5.55(ABc, 2H, J=6.0 5 Hz), 5.70(c, 1H), 6.72(s, 1H) , 7.19(brs, 3H) , 8.35(d, 1H, J=6.6 Hz), 9.24(d, 1H, J=6.6 Hz), 9.55(d, 1H, J=8.1 Hz)
/'•' Ejemplo 28: Síntesis de 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4- 10 il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno -4- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-piridinio) metil] -3- cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es CH3 y R2 es
Se repitieron los procedimientos como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.426 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.165 gramo (0.88 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il- 20 piridina como materiales de partida a fin de obtener 0.18 gramo del compuesto del encabezado como un sólido de color amarillo claro (rendimiento: 35 por ciento). Temperatura de Fusión: 183°C~ (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear (DMSO-dg, 300MHz) : delta 25 6.29(m, 2H, 3.19(m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.65, 3.90(ABc, 2H) , 3.90(s, 3H) , 5.08(d, 1H, J=4.2 Hz), 5.38, 5.68.(ABc, 2H, J=6.4 Hz) , 5.75(c, 1H) , 6.71(s, 1H), 7.20(brs, 3H) , 8.45(d, 1H, J=6.2 Hz), 9.48 (d, 1H, J=6.2 Hz) , 9.58 (brs, 2H, CONH, ' 5 % oxadiazol-H)
Ejemplo 29: Síntesis de 7-beta [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) - 2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-l,2, 4-oxadiazol-3-il) -1- 10 piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato (Fórmula (I), A es CH, R es CH3 y R2 es
Se repitieron los mismos procedimientos com se 15 describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 0.426 gramo (1.00 milimol) de cefotaxima y 0.16 gramo r - (0.772 milimol) de 2, 3-ciclopenteno-4- (5-metil-l, 2, - oxadiazol-3-il-piridina como materiales de partida para obtener 0.10 gramo del compuesto del encabezado como un 20 sólido de color amarillo claro (rendimiento: 22 por ciento) . Temperatura de fusión: 188°C" (con descomposición) Resonancia Magnética Nuclear: (DMSO-dg, 300MHz) : delta 2.29(m, 2H) , 2.46(s, 3H) , 3.05 (m, 2H) , 3.14(m, 25 2H) , 3.45, 3.56(ABc, 2H, J=14.4 Hz) , 3.85(s, 3H, 5.06(d, 1H, J=4.5 Hz), 5.18, 5.24(ABc, 2H, J=6.6 Hz), 5.65(c, 1H) , 6.72(s, 21H) , 7.15(brs, 2H) , 8.55(d, 1H, J=6.6Hz), 9.25(d, 1H, J=6.6 Hz), 9.54 (d, 1H, J=7.2 Hz)
Prueba de Actividad
A fin de ilustrar la eficacia antibiótica de los compuestos de la presente invención las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de los compuestos representativos se determinaron contra cepas normales y se compararon con ceftazidima y cefpiroma, que se usaron como compuestos de control. Los valores de MIC se tomaron empleando un método de dilución dos veces: es decir, diluciones en serie de dos veces de cada uno de los compuestos de prueba se llevaron a cabo de la concentración inicial de 1,000 miligramos por mililitro; cada 1.5 mililitros de los mismos se dispersó en 13.5 mililitros de un medio de agar Muller Hinton para ajustarse a 100-0.02 miligramos por mililitro; la cepa de prueba normal tenía la concentración de 107 CFU/ mililitros se inoculó mediante el medio; y estos se incubaron a 37°C durante 18 horas. La prueba usó veinte clases de cepas de prueba normales que indujeron infecciones en la vía urinaria, infecciones en el órgano respiratorio, infecciones del tejido suave de la piel, infecciones de plasma, infecciones gastrointestinales, infecciones del sistema nervioso central, la mayoría de los cuales producen beta-lactaiasa. Las cepas de prueba normal usadas fueron las siguientes:
Bacterias Gram-positivas
I. Streptococcus pyogenes A 308 2. Streptococcus pyogenes A 77 3. Streptococcus faecium 8b 4. Staphylococcus aureus SG 511 5. Staphylococcus aureus 285 6. Staphylococcus aureus 503
Bacterias Gram-negativas
7. Escherichia coli 0 55 8. Escherichia coli DC 0 9. Escherichia coli DC 2 10. Escherichia coli TEM II. Escherichia coli 1507 E 12. Pseudomonas aeruginosa 9027 13. Pseudomonas aeruginosa 1592 E 14. Pseudomonas aeruginosa 1771 15. Pseudomonas aeruginosa 1771 M 16. Salmonella typhimurium 17. Klebsiella oxytoca 1082 E 18. Klebsiella aerogenes 1552 E 19. Enterobacter cloacae P 99 20. Enterobacter cloacae 1321 E
Los resultados de las pruebas de MIC contra las cepas de prueba normales anteriormente descritas se proporcionan en el Cuadro 2. Los valores de MIC de las 345 cepas separadas clínicamente se muestran en el Cuadro 3.
ft-~
Cuadro 3. Concentración Inhibitoria Mínima (MIC) con respecto a las cepas clínicamente separadas mg/ml
Como podrá verse de los resultados anteriormente citados, los compuestos de cefalosporina de la presente invención por lo general exhiben excelentes actividades antibióticas contra las bacterias Gram-positiva y Gra -Negativa en comparación con los compuestos de cefalosporina conocidos. De manera especial, los compuestos de los Ejemplos 3 y 5 exhiben actividades antibióticas inesperadamente potentes contra MRSA(Yonsei Univ.) que muestra resistencia a la cefpiroma. A fin de ilustrar la eficacia clínica de los compuestos de la presente invención de manera más específica, la estabilidad de la beta-lactamasa y la actividad antibiótica contra la infección sistemática se probaron y los resultados se muestran en los Cuadros 4 y 5, respectivamente. En la prueba, la beta-lactamasa se separó de Enterobacter cloacae P77 que se usó y la cefalolidina se usó como un compuesto de referencia para fines de comparación. Cuadro 4. Hidrólisis Relativa (unidad: %)
antibióticos (lOOuM) cefalolidina compuesto del beta-lactamasa) del Ejemplo 3
Enterobacter 100 0.0 cloacae P77 La actividad antibiótica contra la infección sistemática se probó usando ratones: es decir, 0.3 mililitro de una solución de cepa que contiene una dosis fatal de baterías en 0.3 mililitro se administró a ratones intraperitonealmente; y luego, los antibióticos de prueba se administraron intramuscularmente en una cantidad de 5 a 0.078 miligramo por kilogramo. El PD50 se calculó mediante el método probit.
Cuadro 5. Actividades antibióticas contra la Infección Sistemática
cepas de prueba método de DP50 (mg/kg) administración (límite de confianza) compuesto del Ejemplo 3
Streptococcus inyección 0.29 pyogens A77 intramuscular 0.19-0.43)
La prueba de toxicidad aguda de los compuestos de los Ejemplos 3 y 5 muestra que la DL50 de cada compuesto de la presente invención por lo general es más elevada que de 3000 miligramos por kilogramo en el caso de una inyección intravenosa.
Aún cuando la invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas anteriormente citadas, debe reconocerse que pueden hacerse varias modificaciones y cambios y que quedan asimismo dentro del alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones que se presentan a continuación.
Claims (7)
1. Un compuesto de cefalosporina de la fórmula (I), un hidrato y una sal farmacológicamente aceptable del mismo : en donde A es CH o N; Rx es hidrógeno, un grupo de alquiló de 1 a 3 átomos de carbono, de alquilo halogenado de 1 a 3 átomos de carbono, de alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono o de carboxilo recto o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono; y R2 es un grupo de amino, formilamino, acetilamino, metoxicarbonilamino o un grupo de amino opcionalmente substituido con uno o dos radicales de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo de ciano; X un grupo de C , en donde X es un radical de \ Y - oxígeno, azufre o hidroxilamina, o un radical de dihidro; e Y es un radical de hidroxi, alquiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, amino, alquilamino primario de 1 a 5 átomos de carbono, formilamino, o de amino protegido con acilo, o un radical de amino substituido con un heterociclo que contiene átomos de oxígeno y azufre, o un radical de urea, hidrazino, formilhidra- zino o hidrazino protegido con acilo, con la condición de que, cuando X es un radical de dihidro e Y es un radical de hidroxi, Rx no es un grupo de metilo; o un grupo de la siguiente fórmula: en donde R3 es un radical de hidrógeno o un radical de metilo; A2 es un nitrógeno, oxígeno o azufre; A3 es un nitrógeno u oxígeno; y A4 es un nitrógeno o carbono.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-etoxicarbonil-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carboxi-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-metoxicarbonil-1-piridin?o) metil] -3-cefem-4-carbox?lato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-tiocarbamoil-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (N-metilcarbamoil-l-piridinio)metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-formilaminometi1-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-formilhidrazinocarbonil-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (N- (4-carboximetiltiazol-2-il) -aminocarbonil) -1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (carboxiprop-2-oxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-1-piridinio) metil] -3-cefem-.4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) -2-metoxiimino-acetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-etoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (2-fluoroetoxiimino) acetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-1-piridinio) etil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (2-propen-l-oxiimino) acetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-carbamoil-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (4-amino-2, 3-ciclopenteno-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (4-acetamido-2, 3-ciclopenteno-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-metoxicarbonilamino-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-formamido-l-piridinio)metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (carboxiprop-2-oxiimino) acetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-formamido-l-piridinio)metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta [ (Z)-2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-dimetilamino-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-hidroxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-formamido-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4-ciano-l-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (N-hidroxicarboxamidil-1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido [-3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (4-metiltiazol-2-il) -1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) -1-piridinio) metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-1,2, 4-triazol-5-il) -l-piridinio)metil] -3-cefem-4-carboxilato; 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-piridinio)metil] -3-cefem-4-carboxilato; y 7-beta- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3- [ (2, 3-ciclopenteno-4- (3-metil-1,2, 4-oxadiazol-3-il) -l-piridinio)metil] -3-cefem-4-carboxilato.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal farmacológicamente aceptable es un derivado de sulfato del compuesto.
4. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o su sal, con un compuesto de la fórmula (III) : (H) (III) en donde : A, Rx y R2 tiene» los mismos significados como se definen en la reivindicación 1; y Z es un halógeno o un grupo de acetoxi .
5. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) o su sal de adición de ácido, con un compuesto de la fórmula (IV) o su derivado activado: (IV) (V) en donde A, Rx y R2 tienen los mismos significados como se definen en la reivindicación 1; y R4 es un hidrógeno o un grupo protector de amino.
6. Un compuesto de la fórmula (V) : - - (V) en donde R2 tiene el mismo significato que se define en. la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto o su derivado de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacológicamente aceptable.
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