TRATAMIENTO MEJORADO DEL CÁNCER CON TFMOZOIOMIDA Esta invención se refiere al r tamiento de án r y especi lmente» al tratamiento de canceres con temo--?lom. cía . La tema-ralam ida es conocida µor -su efectos ant i t.u>nora les . Por ejemplo, en un estudio, se obtuvieron respuestas clínicas en 17% de los pacientes que tenían melaliorna avan-rados (Newlands ES, et al. Br J Cáncer 65 í2. 287-2981, 1992). En otro estudio, se logró una respuesta clínica del 21 */. de 1 io pacientes con melanoma avanzado < Journal f Clmical Oncology, Vol 13, No. 4 (Abril), 1995, pp 9910-913). Se conoce también el tratamiento con te o-rol ida de gli ornas en adultos con (Eur. J. ^ ?CÍS G 1993; 29A;9.qo). e ba también presentado el tratamiento de los siguientes canceres en adultos con temo-rol amid : melanoma metas* t ico; glioma de alto grado, glioblastoma y otros canceres del cerebro; cáncer del pulmón; cáncer de la mama; cáncer testicular; canceres del recto y del colon; carcinomas; sarcomas; ] infamas; leucemias; y micosis fungaides. Esta invención se basa en el descubrimiento que la efectividad de la tenrío-:o1 o i da para el tratamiento del án er puede incrementarse usando una dosificación de dos, tres o cuatro veces al día en ve;; de la dosificación anterior de una ve-r al día que se consideraba como la i'mica dosificación posible con temo-iol o id . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención puede resumirse co o un método para el tratamiento del cáncer en un paciente que requiere de tal tratamiento que comprende la administración de temosolomida en una cantidad suficiente para lograr una respuesta clínica donde la temozalomida se administra más de una ves al día.
Los aspectos preferidos de la invención son la administración de temozolamida dos, tres o cuatro veces al día, DESCRIPCIÓN DETALLADA Todas las referencias mencionadas aqui se incorporan por referenc ias. El término " temozalomida" se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:
Un nombre químico para la temozalomida es 3,4- ihidro-3-meti 1-4-axaimidaza- (5 , 1-d) 1 ,2,3,4-tetrazin-8-carbo?imida . La síntesis de la temozolomida eß bien conocida. Véase, por ejemplo Stevenß et al., J. med. Chem, 1984,, 27, 196-201 y Wztng et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, pp 1687-1 88. Los c pc&re^ que pueden tratarse por medio de esta invenci n pueden influir melanama; g liorna de alto grado, 310 1 a ¿to a y otros c&nc?rfs*, del cerebro, cAncsr de pulmón, cáncer de l-i mama; c^tv.:er testicular; canceres gastrointestinales incluyendo canceres del colon, recto, p ncreas y canceres gástricos, carcinoma hepatacelular; canceres de la cabeza y del cuello; c?nc&r de la próstata, carcinoma de las células renales, adenoc re i nom ; sarcomas; linfo as; leucemias; y micosis fungoides. Esta invención contempla el tratamiento de estos canceres y otros canceres en cualquier etapa desde el descubrimiento del cáncer hasta la etapa avanzada. Esta invención incluye el tratamiento del c ncer primaria y de sus metástasis. Una persona que padece de cáncer puede presentar uno o vanos de los siguientes signos o síntomas: (a) presencia de un tumos canceroso, (b) fatiga, (c) dolor, (d) disminución del desempeño por la carga turnara 1, y (e) los síntomas bien conocidos asociados con cada c ncer espec í f ico. Para practicar 3a invención, se administra temozolomida al paciente que presenta uno o vanos de los signos o síntomas anteriores en una cantidad =-.uf íc len+e \.)? V3 eliminar o cuando menos alinear uno o virios de los -sig os o •sín om s. La tF»p?a,rolom? da se administra a de una ve: al día. Antes de e .ti inven ión, se con.5 i der iba genera luien e que la administración de temo-rolomi da a un paciente con alimentos en el estómago o a un paciente que había i.onsuttudo alimentos poco antes o después de la administración de la temorc. lo i da podría interferir con la b imi ispopib 11 i dad de la te o-rol omi da . Se consideraba ne esario un .yuno de aproximadamente 8 huras antes de la administración de b^mazalami a y 4 horas después de dicha admini raci n. Puesio que dos períodos de 12 horas cié ayuno al día eran evidentemente inacep ables, se creía que la be.nozol .tua podía administrarse como ma:;?ma una vez al día. Un estudio de interacción con alimentos e1 emprendió y se encontró que tal ayuno no >ar? necesario. Se encontró que los alimentos afectan la velocidad de absorción del compuesto, pero que el efecto sobre la extensión de la absorción era pequeño (el Área Bajo la Curva (ABC) para los que recibieron alimentos fue aproximadamente 9 í del ABC de los que ayunaron). Por consiguiente na es necesario llevar a >:aba largas periodos de ayuno antes y después de la administra i n cíe temozolomid . La dosificación can bemozolamida mas de una vez al día puede incrementar la efectividad del tratamiento. Esto se debe que el incremento de la frecuencia de dosifica ión puede dp-nunuir mAs efe ti amente la 06-a Iqu i Ign mina DNA a Iqi» 11 trans ferasa y mantener esta depleción d^ e-ita en,'ima >.« reparación, lo que resulta µor consiguiente en "n- mejor efe tiva.) del f rmaco. La dosificaci n preferida de temozolo ida para la practica de esta invención es una dosis total de 50 a 1 0 tnq/m2 del ár superficial corporal del paciente admini trada durante un período de 2 a 28 días consecutivos, de preferencia durante un período de 4 a 7 días consecutivos, y ron mayor grado de preferencia durante un período de 5 días consecutivos. Por consiguiente, si la dosis total debe ser de 1000 mg/m2 administrada durante un período de 5 días, la dosis diaria para un período sería de 200 mg/m2. t te ozol omida debe administrarse mas de una ve-r al día. De preferencia los regímenes de dosificación ser n de dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. Al ern tivamente, ) a temo.:ol omida puede administrarse durante un período mucho mas largo en dosificación reducida. Por ejemplo, la temoza3 amida puede administrarse mas de una vez al dia durante hasta 6 semanas en una dosifica ión diana de 150 mg/m2/día, de preferencia 75 mg/m2/día. E identemente estas dosis dianas se dividen apro;- imadamente igualmente en dos o mas dasis a administr rse das o ma veces al día. Independientemente de la cantidad total de la dosi icación o la longitud del período de adminis a ión, puede s^r-preferible administrar una dosis de bolo oral as g e para la ' ?Kra dosis para lograr una mejor rlepl ción del
DNA a Iqui 1 transieras* , seguida por una dosis de mantenimiento para mantener la depleción. Los sigui nt s ejemplos sirven para ilustrar pero no limitar 1^ dosificación de conformidad con la invención. EJEMPLO 1 En el día 1 administre 200 mg m2 en forma de una dosis de bolo inicial y 12 horas después administre 5 mg/m2. Los días 2 a 5 administre 50 n.g/m2 cada 12 horas. La dosis total es de 650 mg/m2 durante un período de 5 días. EJEMPLO 2 El día 1 administre 200 mg m2 en forma de una dosis de bolo inicial y 12 horas después administre 75 mg/m2. Los días 2 a
administre 75 mg/ti.2 cada 12 horas. La dosis total es de
875 mg/m2 durante un período de 5 días. FJEMPL0 3 El día 1 administre 2O0 mg/m2 de una dosificación con bolo inicial y 12* horas después 90 mg/nr.2. Los días 2 a 5 administre 90 mg/m2 cada 12 horas. La dosis total es de 1010 mg/m2 durante un período de 5 días. La dosis de bolo oral podría ser de 100 a 500 mg/m2. Además de la dosificación dos veces al día, otras esquemas preferibles de dosificación incluyen 3 administraciones al día y cuatro ad mi straciones al día (con o 3?n una dosis d>-> bo1 o or 1 ini ial). LH temo :olo ?da puede admini rarse oralmente ,-r, for a d>-> capsula donde se mezcla con vehí ulos farmacéu icos convencion les. Las formulaciones preferidas de 13 capsula
>ie temo-r l amida son; Ingrediente g/Capsu} a
Temo olom ida 5 20 1 250
Lactosa anhidra NF 332. 8 182. *- 17 .7 54. 61 icolato de almidón sódico NF 7.5 11.0 1 15. Diozída de silicio coloidal NF 0.2 0.2 0.3 O.7
Ac: i do tartárico NF 1.5 3.0 9-0
A ido e épco NF 3. o 4.4 6. 13.5
Tamaño de capsula * 3 *-. 1 * Capsulas de ge3at?na dura de dos piezas, sin conservador, blancas, opacas. Después de un período de aproximadamente 28 a 42 días, o aproximadamente 28 a 35 días, a con mayor grado de preferencia 28 días, a partir del primer día de la administración de te ozolo i da , se puede realizar otro ciclo de administración con readmi istración de temazal anuda el día 1 y en cada dia subsecuente del período de ad i n is ae i ón . Los ciclos de tratamiento pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad o bien hasta que se encuentren efectos colaterales intolerables. La dosifi a ión pu de ser disminuida :.? surgen efectos colaterales intolerables o bien i =-e encuentra tonicidad fiem Lol óg i >~a . Un efecto colateral comi'.n pero tolerable de la temoz lamida e nausea y vómito. Estos efectos pueden aliviarse mediante la ,i'im?r? istr - i ón de un antiemético en combinación ron 1 - emozolomida . Se prefiere que e3 antiemético Ondansetron --e administra p . o « en una dss?.s de aproximadamente 8 mg apro; imadamente 30 minutos antes de» la adminis ra ión de te ozalomida . Evidentemente otros antieméticos tales como Hasaldol, Benadryl, y Ativan pueden también emplearse segi'in la necesi ad. Evidentemente, se contemplan también otras formas de administración de temazolomida , conforme están disponibles, como por ejemplo inyecci n IV o infusión, administración intr ec l, en formas de dosificación de liberación prolongada, jarabe, supositorio, admi is ración transdér ic , rociado nasal, etc.. Cualquier forma «le administración funcionara en 3a medida que se administra la dosificación adecuada sin destruir la temazo3 o id . La efectividad del tratamiento puede determinarse por medio de ensayos clínicos. Los pacientes que tienen un cáncer tratable por esta invención con tumores medibles o evaluables ser n incluidos en el estudio. Un tumor med ib le es un tumor que puede medirse en cuando menos dos dimensiones como por ejemplo un tumor de3 pulmón rodeado por pulmón 3ire-.da, un nodulo cutáneo, o bien un nodulo linfático superficial. Un tumor eva3ua 3 es un tumor que puede medirse en una dimensión como por ejemplo un tumor del pulmón no totalmente rodeado por pulmón aireado o bien una masa de tejido blanco o abdominal palpable que puede medirse en una imen ión. Se considerará también marcadores tumorales que tienen una alta correlación con la extensión de la enfermedad para medir ) a presencia e una enfermedad evaluable. Ejemplos de tales marcadores tumorales son PSA para el cáncer de la próstata, CA-125 para cáncer de los ovarios, CA-15-3 para el cáncer de mama, etc. El turnar íe medirá o evaluara antes y después del tratamiento por cualquier medio que proporcione la medición más precisa, como por ejemplo exploración CT, e:-plarac i n MRl, ultrasonido, etc. Nuevos tumores o la ausencia de los mismos en campos previamente irradiados pueden también emplearse para evaluar la respuesta ant i tumor. Los criterios para evaluar la respuesta serán similares a los criterios del manual de reporte de resultado de tratamiento de c ncer de la organización mundial de la salud, WHO Offset Publication 1979, 49- orld Health Organí zat ion, Ginebra. Los siguientes resultados se definen para tumores edibles uní y b i d i mens i ona 1 ment . Respuesta completa: se refiere a la desaparición completa de toda la información maligna línicamente detectable según lo determinado por dos observa iones no menos de dos semanas de intervalo. Respuesta parcial: sigm 1 i c-- lo siguiente: fa ) en el caso de tumores me ib les b i d imensiana l en t , una disminución de cuando menos el 50'/. de la suma de los productos de los di metros perpendiculares más grandes de todos los tumores ¡ned ib les según lo determinado por das observaciones a un intervalo no menor de 4 semanas, (b) en el craso de tumores med ib les unid ímensiona Intente, una disminución de cuando menos el 50*/* de la suma de los diámetros mayores de todos los tumores según lo determinado por dos observaciones a un intervalo de no menos de 4 semanas. En casos en los cuales el paciente iene tumores múltiples, no es necesario que todos los tumores hayan regresado para lograr una respuesta parcial de conformidad con lo definido en la presente, pero ningún tumor debe haber progresado ni ningún tumor nuevo ap ree ido. Enfermedad estable significa: fa) en el caso de los tumores tai dunensiona Intente medibles, menos de una disminución del 50! hasta un incremento del 25*/. en la suma de los prodcutas de los di metros perpendiculares mayores de todos los tumores med ib les. (b) en el caso de los tumores unidimensiona lmente medítales, una disminución menor que el 50% hasta un incremento menor al 25V« de 3a suma de los diámetros de todos los tumores. Para ía) y ib) no deben .parecer ningún tumor nuevo. Enfermedad progresiva se refiere a un incremento del 25% o íis del producto de las diámetros perpendi ulares mayores para cuando menos un tumor h id imensionalmente medítale, o u incremento de 25*» o más de cuando menos un umo unid imensionalmente medítale, o la aparición de una nueva l sión. En el caso de pacientes que tienen tumores tanto unidi ensionalmente medítales como bidi ensiona 1 ente medibles, la respuesta global se determinará de conformidad con la siguiente tabla. Respuesta en Respuesta en enfermedad enfermedad bidimension 3 mente unidimensionalmente Respuesta medítale med ib le Global
EP cualquiera EP Cualquiera EP EP EE EE o PP EE EE RC PP
PP EE o RP o RC PP RC EE o RP PP RC RC PC Abreviaturas: EPÍ Enfermedad progresiva PC: Respuesta completa PPs Respuesta parcial EE: Enfermedad estable. Evidentemente la eliminación o el alivio de otros signos o síntomas conocidos de cáncer avanzado, especi l ente 1 or. previamente listados pueden también emplearse para evaluar la efectividad de esta invención. Los cánceres deben ser evaluados, es decir se deben me irlos tumores, etc., no más de 14 días antes del inicio del tr amiento. Estos canceres deben reev luarse a ro. imadamente 28 días después del primer dí de administración de la primera dosis de temozolo ida . 28 días después de esta administración inicial , se puede realizar otra administración y evaluación. Los ciclos y evaluaciones de tratami nto pueden continuar hasta la progresión de la enfermedad o asta llegar a un nivel inaceptable de tox ic idad .