COMBINACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende un bloqueador de receptor AT1 o sales del mismo farmacéuticamente aceptables y a un agente de inhibición mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamic'ina, opcionalmente en la presencia de un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, separado o secuencial, especialmente en la prevención, retraso del progreso o tratamiento de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas; el uso de tal combinación para la preparación de una preparación farmacéutica para la prevención, retraso de progreso o tratamiento de tales condiciones; un método de prevención, retraso del progreso o tratamiento de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas. La presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden un bloqueador de receptor AT1 o sales del mismo farmacéuticamente aceptables y un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina, opcionalmente en la presencia de un portador farmacéuticamente aceptable y sus usos en el tratamiento de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y sus usos en el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades
de artritis o artritis reumatoide relacionadas. La presente invención se refiere además a combinaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor AT1 y un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina seleccionado del grupo de: 32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamic<na , 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapam/cina, 40-[3-hidrox/-2- (hidroximetil)-2-metilpropar\oatol-rapamicina (llamado también CCI779), 40-epi-(tetrazoliJ)-rapamicina (iiamado también ABT578), 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapamicin y 16-pent~2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o separado. En una modalidad preferida , la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden en combinación el bloqueador de receptor AT1 valsarían o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo, rapamicina o un derivado de rapamicina seleccionado del grupo de: 32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-inilox¡-32(S o R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dih¡dro-40-O-(2-hidrox¡etil)-rapam¡cina, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (llamado también CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (llamado también ABT578), 40-0-(2-hidroxietil)-rapamic¡n, 32-deoxorapamicin y 16-pent--2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina y un portador farmacéuticamente
aceptable para uso simultáneo, secuencial o separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y rapamicin y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 32-deoxorapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable y 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bioqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicin y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o
artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 40-[3-hidroxi-2-(hidroximeti/)-2-metilpropanoato]-rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En un aspecto, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsarían o una saJ del mismo farmacéuticamente aceptable y 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina y un portador farmacéuticamente acepíable para uso simultáneo, secuencial o por separado . En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el traíamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receplor de AT1 , especialmeníe valsarían o una sal del mismo farmacéuíicameníe acepfable y 32-deoxorapamicina y un porlador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. En otra modalidad preferida, la preseníe invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuíicas de acuerdo con la
invención para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simu/táneo, secuencial o por separado. En una modalidad más preferida, la presente invención se refiere a combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamienlo o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas que comprenden en combinación un bloqueador de receptor de AT1 , especialmente valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, secuencial o por separado. Un aspecto más la presente invención proporciona una combinación farmacéutica de acuerdo con la invención, por ejemplo para el tratamienío o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas, es decir seleccionadas del grupo que consisíe de hipertensión, falla cardiaca íal como falla cardiaca congesliva (aguda o crónica), disfunción veníricular izquierda y cardiomiopafía hipertrófica, miopatía cardiaca diabéíica, arriímias
supraventricular y ventricular, fibrilación atrial, palpitación atrial, remodelación vascular perjudicial, infarto al miocardio y sus secuelas, ateroscierosis, angina (ya sea inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), angina pectoris, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, tales como nefropatía diabética, glomer?lonefñtis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinu?a de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, ei manejo de otros desórdenes vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva (tal como Alzheimer), gJaucoma y derrame cerebral, y para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas, es decir seleccionadas del grupo que consiste de artritis o artritis reumatoide, por ejemplo incluyendo la reducción de, alivio de, estabilización de o disminución de los sínlomas o enfermedad que afeclan el organismo, particularmente coyunturas o vértebras, incluyendo también el retraso del progreso (desírucción de las coyunluras) en arírilis reumaíoide de moderada a severa, aríriíis reumaíoide progresiva o erosiva que íenían una respuesía inadecuada al íraíamienío con fármacos aníireumáíicos modificadores de la enfermedad y la reducción de efecfos lalerales (señales y síníomas) de arfrilis o artritis reumatoide, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de (i) un bloqueador de receptor AT1 o una sal del mismo farmacéuticamenle aceplable y (ii) un ageníe de inhibición de
mTOR, por ejemplo rapamicip o un derivado de rapamicina seleccionado del grupo de: 32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-j3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoatoJ-rapamicin (llamado también CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (llamado también ABT578), 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapamicin y 16-pent-2-iniíoxi- 2(S)-dihidro-rapamicina y un portador farmacéuticamente aceptable para un mamífero que necesita tal tratamiento. En esta composición, los componentes (i) y (ii) pueden obtenerse y administrarse conjuntamente, uno después del otro o por separado en una forma de dosis unitaria combinada o en dos formas de dosis unitarias separadas. La forma de dosis unitaria puede ser también una combinación fija. Además la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamienlo de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones de artritis o artritis reumatoide relacionadas. En otra modalidad , la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el fraíamienío o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas, es decir seleccionadas del grupo que consisíe de hipertensión, falla cardiaca íal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica),
disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventricular y ventricular, fibrilación atrial, palpitación atrial, remodeiación vascular perjudicia/, infarto al miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (ya sea inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), angina pectoris, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros desórdenes vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cogniliva (tal como AJzheimer), glaucoma y derrame cerebral, y para eJ tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas, es decir seleccionadas del grupo que consiste de artritis o artritis reumatoide, por ejemplo incluyendo la reducción de, alivio de, esíabilización de o disminución de los síníomas o enfermedad que afecfan el organismo, parlicularmeníe coyunluras o vértebras, incluyendo íambién el reíraso del progreso (desírucción de las coyunluras) en arírilis reumaloide de moderada a severa, arlriíis reumaloide progresiva o erosiva que lenían una respuesta inadecuada al tratamiento con fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad y la reducción de efectos laterales (señales y síntomas) de artritis o artritis reumatoide. En otra modalidad, la invención proporciona el uso de una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención para el tratamiento o prevención de hipertensión , falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica). La presente invención proporciona un paquete que comprende, en contenedores separados en un solo paquete, combinaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden, en un contenedor, una composición farmacéutica que comprende un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina, y, en un segundo contenedor, una composición farmacéutica que comprende un bloqueador de receptor AT . La presente invención proporciona un paquete que comprende, en contenedores separados en un solo paquete, combinaciones o composiciones farmacéuticas que comprenden, en un contenedor, una composición farmacéutica que comprende un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina, y, en un segundo contenedor, una composición farmacéuíica que comprende un bloqueador de receptor AT1 . La forma en paquete es particularmenle ventajosa cuando los componentes separados deben ser administrados en diferentes formas de dosificación o se administran en intervalos diferentes de dosificación. La presente invención se refiere a un paquete que comprende un bloqueador de receptor AT1 (especialmente valsartan) junto con instrucciones para uso en combinación con un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina para el
tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas. En una modalidad preferida, ei paquete de acuerdo con (a invención comprende en combinación el bloqueador de receptor AT1 valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y rapamicina. En otra modalidad preferida, el paquete de acuerdo con la invención comprende en combinación el bloqueador de receptor AT1 valsartan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un derivado de rapamicin seleccionado del grupo de: 32-deoxorapamicin, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-rapamicina, 16-penl-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etiJ)-rapamicina, 40-[3-hidroxi-2-(hidrox¡metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (llamado la bién CCI779) , 40-epi-(letrazolil)-rapamicina (llamado también ABT578), 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 32-deoxorapamicina y 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina. En otra modalidad, la presente invención se refiere a métodos de prevención o traíamienlo de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas y condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier composición farmacéutica preferida de acuerdo con la invención, que comprende un bloqueador de receptor AT1 valsarían más un agenle de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina o un derivado de rapamicina y un portador farmacéuíicameníe acepíable para un mamífero que necesila
el mismo. Se entiende que ios antagonistas de receptor AT^ (llamados también antagonistas de receptor de angiotensin II) son aquellos ingredientes activos que se unen al receptor ATi subtipo de receptor de angiotensina II, pero no resulta en la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición de receptor AT-i , estos antagonistas pueden ser empleados, por ejemplo, como anti-hipertensivos o para tratar falla cardiaca congestiva. La clase de antagonistas de receptor ATi comprende compuestos que tienen aspectos estructurales que difieren, esencialmente preferidos son los no-peptídicos. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan deJ grupo que consiste de valsarían (cf. EP443983), losarían (cf. EP253310), candesartan (cf. 459136), eprosarian (cf. EP 4031 59), irbesarfan (cf. EP45451 1 ), olmesarían (cf. EP 503785), lasosarlan (cf. EP539086), íelmisarían (cf. EP 522314), el compuesfo con la designación E-1477 de la siguieníe fórmula:
el compueslo con la designación SC-52458 de la siguienle fórmula:
y el compuesto con la designación del compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula:
o, en cada caso, una sal del mismo farmacéuticamenle aceplable. El agonisla de recepíor ATi preferido son aquellos agenles que han sido comercializados, el más preferido es valsarían o una sal del mismo farmacéulicameníe aceplable. Valsarían es el bloqueador de recepíor ATi : (S)-N-(1 -carboxi-2-metil-prop-1 -il)-N-pentanoil-N-[2;(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metiljamina de la fórmula (I):
y se describe en EP 0443983 A y la patente de E. U. No. 5,399,578, cuyas descripciones se incorporan en la presente en su totalidad como expuestas en la presente. Los compuestos a ser combinados pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptabJes. Si esos compuestos tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico , pueden formar sales de adición de ácido. Se pueden formar también sales de adición de ácido correspondientes que tienen, si se desea, un cenfro básico présenle adicionalmenle. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden formar también sales con bases. Se pueden formar además sales internas correspondientes, si un compuesto comprende, por ejemplo, tanto un grupo carboxi como un grupo amino. Se puede usar también el ingrediente acíivo correspondienle o una sal del mismo farmacéuficamenle aceplable en la formación de un hidrato o incluir otros solventes usados para cristalización. Las sales farmacológicamente aceptables del bloqueador de receptor AT1 valsartan son sales de preferencia con
bases, convenientemente sales de metal derivados de los grupos la, Ib, lia y llb de la Tabla Periódica de los Elementos, incluyendo sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de potasio y especialmente de sodio, o sales de metales alcalinotérreos, de preferencia sales de calcio o magnesio, y también sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas. Valsartan puede ser usado en forma de sales o hidratos de sal cristalinos, también parcialmente cristalinos y amorfos. Valsartan se puede usar también en forma de solvatos, tales como hidratos, o en forma de las formas polimórficas de las sales. Un inhibidor de mTOR es un compuesto que apunta al mTOR intracelular ("mammalian Target Of Rapamycin" objetivo de rapa icin en mamífero). El mTOR es un miembro de la familia de cinasa relacionada con fosfatidilinosiíol 3-cinasa (Pl3-cinasa) . La rapamicina y los derivados del rapamicina inhiben la írayectoria de mTOR vía un complejo con su receplor FKBP12 (proíeína 12 de aglutinamiento FK506) intracelular. La rapamicina es un antibióíico macrólido conocido producido por Síreptomyces hygroscopicus. Por derivado de rapamicina se quiere decir una rapamicina sustiluido que liene propiedades de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicina susliluido en la posición
40 y/o 32, por ejemplo un compueslo de la fórmula I:
en donde: Ri es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H , -CH2-CH2-OH , 3-hidroxi-2-(hidroxtmetil)-2-met¡l-propanoil o tefrazolil, y X es =O , (H ,H) o (H .OH) siempre que R2 sea difereníe de H cuando X es =O y R, es CH3, o un pro-fármaco del mismo cuando R2 es -CH2-CH2-OH, por ejemplo un éíer del mismo fisiológicamenle hidrolizable. Los derivados represeníaíivos de rapamicina de la fórmula I son, por ejemplo, 32-deoxorapamicin, 16-penl-2-iniloxi-32-deoxorapamicin, 16-penl-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-rapamicina, 16-penl-2-iniloxi-32(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxieíil)-rapamicin, 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil) -2-metilpropanoalo]-rapamicina (llamado íambién CCI779) o 40-epi-(íeírazolil)-rapamicina (llamado fambién ABT578). Un compueslo preferido es por ejemplo 40-0-(2-hidroxielil)-rapamicina descrito en el Ejemplo 8 en la WO 94/0901 0 (aludido en lo sucesivo como
Compuesto A), o 32-deoxorapamicina o 16-pent-2-hidroxi-32(S)-dihidro-rapamicina como se describe en la WO 96/41807. Los derivados del rapamicin pueden incluir también los llamados rapalogos, como se describe por ejemplo en la WO 98/02441 y la WO 01 /14387, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675 o AP23841 . Ejemplos adicionales de un derivado de rapamicina son aquellos descritos bajo el nombre de TAFA-93, biolilus-7 o biolimus-9. Se ha encontrado de manera sorprendente que las combinaciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades cardiacas y renales relacionadas, es decir, seleccionadas del grupo que consiste de hipertensión, falla cardiaca tal como falla cardiaca congestiva (aguda y crónica), disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias supraventricular y ventricular, fibrilación atrial, palpitación atrial, remodelación vascular perjudicial, infarto al miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (ya sea inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no-diabéíica), angina pecíoris, diabeíes, aldosíeronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, condiciones de falla renal, íales como nefropalía diabólica, glomerulonefrilis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, el manejo de otros desórdenes vasculares, tales como migraña, enfermedad vascular periférica , enfermedad de Raynaud , hiperplasia luminal, disfunción
cognitiva (tal como de Alzheimer), glaucoma y derrame cerebral, y para el tratamiento o prevención de condiciones o enfermedades de artritis o artritis reumatoide relacionadas, es decir, seleccionadas del grupo que consiste de artritis o artritis reumatoide, por ejemplo incluyendo reducción de, alivio de, estabilización de o disminución de los síntomas o enfermedad que afectan el organismo, particularmente coyunturas o vértebras, incluyendo también el retraso del progreso (destrucción de las coyunturas) en artritis reumatoide de moderada a severa, artritis reumatoide progresiva o erosiva que tenían una respuesta inadecuada al tratamiento con fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad y la reducción de efectos colaterales (señales y síntomas) de artritis o artritis reumatoide. Se ha enconlrado de manera sorprendeníe que, una combinación de un bloqueador de receplor AT1 , especialmente valsartan y un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo rapamicin o un derivado de rapamicina logra un mayor efecto lerapéuíico (una poíenciación) que la adminislración de valsarían o el ageníe de inhibición de mTOR solos. La combinación elicila de manera sorprendenle un efeclo anli-hiperlensivo incremeníado en modelos de hipertensión en roedores. La combinación mejora íambién de manera sorprendeníe los síníomas y mejora las íasas de mortalidad en modelos animales de falla cardiaca. También se puede documenlar mayor eficacia como una duración prolongada de acción. La duración de la acción puede ser monitoreada como el tiempo para regresar a la línea de base antes de
la siguiente dosis o como el área bajo la curva (AUC) y se expresa como el producto del cambio en presión sanguínea en milímetros de mercurio (cambio en mm de Hg) y la duración del efecto (minutos, horas o días). Beneficios adicionales son que las dosis menores de ios fármacos individuales a ser combinados de acuerdo con la presente invención pueden ser usadas para reducir la dosificación, por ejemplo, que las dosificaciones no necesitan solamente con frecuencia ser más pequeñas, sino que se aplican también con menor frecuencia, o que pueden ser usadas para disminuir la incidencia de efectos colaterales.
Se prefiere la combinación de baja dosis de valsartan y el agenle de inhibición de mTOR. La administración combinada de un bJoqueador de receptor AT1 , especialmente valsartan, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente de inhibición de mTOR resulta en una respuesta significativa en un mayor porcentaje de pacientes tralados, es decir, resulía un régimen de respuesta mayor, independientemente de la etiología subyacente de la condición. Esto eslá de acuerdo con los deseos y requerimieníos de los pacieníes a ser íralados. Se puede mosírar que la íerapia en combinación con un bloqueador de recepfor AT1 , especialmeníe valsarían, y un ageníe de inhibición de mTOR resulla en una lerapia anti-hipertensiva más efectiva mediante una eficacia mejorada así como también una mayor tasa de respuesta. Se puede mostrar además que una terapia con bloqueador de
receplor AT1 , especialmente valsartan, y un agente de inhibición de mTOR prueba ser benéfica en el tratamiento y prevención de infarto al miocardio y sus secuelas. Una combinación de valsartan más un agente de inhibición de mTOR es útil también en el tratamiento de condiciones de falla renal, tales como nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, y también hipertensión vascular renal, retinopatía diabética. Así, en la presente de descripción, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a tratamientos tanto profiláctico como preventivo así como también a traíamientos curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo íratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que han contraído la enfermedad así como también pacientes quienes están enfermos o han sido diagnosticados como que sufren de una enfermedad o condición médica. Los Agentes de la Invención, es decir el agente de inhibición de mTOR y un bloqueador de receptor AT1 , especialmente valsarían, se usan de preferencia en la forma de preparaciones farmacéulicas que conlienen la canlidad relevaníe íerapéuíicamente efectiva de cada ingredienle aclivo (ya sea por separado o en combinación) opcionalmenle junio con o en mezcla con portadores inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente acepíables que son adecuados para la adminislración. Los Ageníes de la Invención pueden eslar preseníes en las mismas composiciones farmacéuíicas,
aunque de preferencia están en composiciones farmacéuticas separadas. Así , los ingredientes activos pueden ser administrados al mismo tiempo (por ejemplo simultáneamente) o en momentos diferentes (por ejemplo secuencialmente) y en período de tiempo diferentes, que pueden estar separados uno de otro o traslapar traslapados. La forma de dosis unitaria puede ser también una combinación fija. De preferencia, las composiciones farmacéuticas están adaptadas para administración oral o parenteral (especialmente oral). Se considera que la administración intravenosa y oral, la primera y más importante oral, es de particular importancia. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser preparadas en una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral, rectal, inhalación de aerosol o nasal, y administración parenteral tal como intravenosa o subcuíánea, o composiciones para adminisfración íransdérmica (por ejemplo pasiva o ioníoforéíica) a mamíferos (animales de sangre calienle), incluyendo el hombre. Tales composiciones comprenden una canlidad lerapéuíicameníe efecíiva del compueslo farmacológicameníe activo, sólo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamenle acepíables, especialmenle adecuados para la aplicación eníeral o parenteral. Las formulaciones orales típicas incluyen tableías, cápsulas, jarabes, elíxires y suspensiones. Las formulaciones inyeclables típicas incluyen soluciones y suspensiones. Las tableías pueden ser ya sea
recubiertas con película o con cubierta entérica de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) dil?yentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metiicelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o po/ivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener auxiliares, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmólica y/o amortiguadores (bufer). Además, pueden coníener lambién oirás suslancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respeclivamenle, y coníienen aproximadameníe de 0.1 a 85%, de preferencia de 1 a 70%, del ingredieníe acíivo. Los poríadores íípicos farmacéuíicameníe acepíables para uso
en las formulaciones antes descritas son ejemplificados por: azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de papa; celulosa y derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y metil celulosa; fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol polivinílico; ácido esteárico; estearatos de metal alcalinotérreo tales como estearato de magnesio y estearato de calcio; ácido esteárico; aceites vegetales íales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí , aceite de oliva y aceite de maíz; tensoactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de etilenglicol; beíaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereal hidrolizado, así como también otras cargas, aglutinantes, desintegradores, amortiguadores, conservadores , antioxidantes, lubricantes, agentes saborizantes y los similares no tóxicos compatibles usados comúnmente en formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral y parenteral son aquellas, por ejemplo, en formas unitarias de dosificación, tales como grageas, tableías o cápsulas y íambién ampolleías. Se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos de mezclado, granulado, confección, disolución o liofilización convencionales. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuíicas para adminisíración oral pueden ser obíenidas combinando el ingredieníe acíivo con poríadores sólidos, cuando se granula apropiadameníe una mezcla resulíaníe, y se procesa la mezcla
o ei granulado, si se desea o si es necesario después de la adición de adjuntos adecuados, en tabletas o núcleos de grageas. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden administrar oralmente son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y también cápsulas selladas, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden contener el ingrediente activo en la forma de un granulado, por ejemplo en mezcla con cargas, tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato de magnesio y, cuando es apropiado, estabilizadores. En las cápsulas suaves el ingrediente activo se disuelve o suspende de preferencia en líquidos adecuados, tales como aceiíes grasos, aceiíe de parafina o polietilenglicoles líquidos, siendo posible íambién que se agreguen estabilizadores. Las formulaciones parenteral es son especialmente fluidos inyectables que son efectivos en varias maneras, tales como de manera intravenosa, de manera intramuscular, intraperiíoneal, iníranasal, iníradérmica o subcuíánea. Tales fluidos son de preferencia soluciones o suspensiones acuosas isolónicas que pueden prepararse aníes de usarse, por ejemplo a partir de preparaciones liofilizadas que coníienen el ingredienle aclivo sólo o conjunlamenle con un portador farmacéuíicameníe acepíable. Las preparaciones farmacéulicas pueden esíerilizarse y/o coníener adjunlos, por ejemplo agentes conservadores, estabilizadores, humeclaníes y/o emulsificaníes, solubilizadores, sales para regular la presión osmóíica
y/o amortiguadores. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un portador. Los portadores ventajosos incluyen solventes que se pueden absorber farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos son de forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de régimen para entregar el compuesto a la piel del huésped en un régimen controlado y predeterminado en un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar ei dispositivo a la piel. Las formulaciones adecuadas para aplicación íópica, por ejemplo a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüeníos, cremas, geles o formulaciones que pueden rociarse, por ejemplo, para enírega medianíe aerosol o los similares. Por ejemplo, las preparaciones farmacéulicas consislen desde aproximadamente 0.1 hasta 90%, de preferencia desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamenle 80%, de los compuesíos acíivos. Las preparaciones farmacéuticas para adminisíración eníeral o parenteral esíán por ejemplo en formas de dosis unitarias, íales como íableías recubierías, íableías, cápsulas o supositorios y íambién ampolleías. Esías se preparan en una manera que es conocida per se, por ejemplo usando procesos de mezclado, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización convencionales. Así, las
preparaciones farmacéulicas para uso oral pueden ser obíenidas combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, si se desea granulando una mezcla que ha sido obtenida y, si se requiere o es necesario, procesar la mezcla o granulado en tabletas o núcleos de tableta recubiertos después de haber agregado las sustancias auxiliares adecuadas. La dosificación del compuesto activo puede depender de una variedad de factores, tales como ei modo de administración, la especie homeotérmica, la edad y/o la condición del individuo. Las dosificaciones preferidas para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son dosificaciones terapéuticamente efectivas, especialmente aquellas que están disponibles comercialmente. El valsartan se suministra en la manera de forma unitaria de dosificación adecuada, por ejemplo, una cápsula o tableta, y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo , desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 320 mg, de valsartan que se puede aplicar a pacientes. La aplicación del ingrediente acíivo puede ocurrir hasía íres veces al día, empezando, por ejemplo con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsarían , aumeníando en 80 mg diarios y después hasía 160 mg diarios hasía 320 mg diariamenle. De preferencia, el valsartan se aplica una vez al día o dos veces al día en pacientes con insuficiencia cardiaca con una dosis de 80 mg o 160 mg, respeclivamenle, cada una. Pueden lomarse dosis correspondienles, por ejemplo, en la mañana, al
mediodía o en la íarde. La adminisíración preferida es q.d. o b.i.d. En insuficiencia cardiaca. Las dosificaciones diarias para el inhibidor de mTOR variarán, por supuesto, dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo el compuesto seleccionado, la condición particular a ser tratada y el efecto deseado. En general, sin embargo, se logran resultados satisfactorios en la administración del inhibidor de mTOR en regímenes de dosificación diaria del orden de aproximadamente 0.01 a 5 mg/kg por día, particularmente de 0.5 a 5 mg/kg por dia, como una sola dosis o en dosis divididas. Un rango de dosificación diaria preferido es desde aproximadamente 0.1 hasía 30 mg como una sola dosis o en dosis divididas. El inhibidor de mTOR, por ejemplo el Compuesío A, puede ser administrado mediante cualquier rula convencional, en particular de manera enteral, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, cápsulas o soluciones para beber, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden desde aproximadamente 0.05 hasta 1 5 mg de ingrediente activo, usualmente desde 0.25 hasta 1 0 mg, por ejemplo de Compueslo A, conjunlamente con uno o más diluyentes o portadores del mismo farmacéuticameníe acepíables. La rapamicina o derivados de la misma son bien tolerados en dosificaciones requeridas para uso de acuerdo con la présenle invención . Por ejemplo, el NTEL para el Compueslo A en un estudio
de toxicidad de cuatro semanas es de 0.5 mg/kg/día en ratas y de 1 .5 mg/kg/día en monos. La persona experta en la técnica pertinente está totalmente habilitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para probar la eficacia de una combinación de la presente invención en las indicaciones terapéuticas indicadas hasta aquí y de aquí en adelante. Por ejemplo, estudios representativos se llevan a cabo con una combinación de valsartan y un agente de inhibición de mTOR, por ejemplo aplicando la siguiente metodología: La eficacia del fármaco se evalúa en varios modelos de animal incluyendo ¡a rata hipertensa espontáneamente (SHR) mantenida en una dieta de sal normal, alta o baja. La presión sanguínea será monitoreada en el procedimiento de estudio crónico por medio de un radiotransmisor. El radiotransmisor se implanta quirúrgicamente en la aorta abdominal de las ratas. La presión sanguínea se monitorea crónicamente durante periodos de hasta seis semanas. La presión sanguínea, el régimen del corazón y la actividad se determinan en varios momentos preseleccionados antes, durante y después de la adminisíración del fármaco. Todas las mediciones se realizan en animales no resíringidos y sin perturbación. El liempo máximo del esíudio, deíerminado por la vida de la balería, pudiera ser ían largo como nueve meses. Para estudios de esta duración, las ratas se dosifican oralmeníe (1 a 3 mL/kg de vehículo), no más de dos veces al día o el fármaco se adminisíra vía el agua para beber o se
mezcla con alimento. Para estudios de una duración más larga, es decir, hasta ocho semanas, los fármacos se dan vía minibombas osmóticas implantadas subcutáneamente. Las minibombas osmóticas se seleccionan con base en el régimen de entrega y el tiempo del fármaco. Las dosificaciones de valsartan varían desde 1 a 50 mg/kg/día. Los antecedentes de hipertensión de la SHR se modifican ya sea medianíe carga de sal crónica en un esfuerzo para suprimir el sistema de renin angiotensina (RAS) o el agotamiento crónico de sal para activar el RAS en la SHR. Estas manipulaciones se llevarán a cabo para evaluar más extensivamente la eficacia de las varias sustancias de prueba. Experimentos realizados en SHR se suministran por Taconic Farms, Germantown, New York (Tac. N(SHR)fBR). Se implanta un dispositivo radioleleméírico (Daía Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) en la aorta abdominal inferior de todos los animales de prueba eníre las edades de 14 a 16 semanas de edad. Todas las SHR se dejaron recuperar del procedimienlo de implanlación quirúrgica duraníe por lo menos dos semanas anles del inicio de los experimeníos. Los parámelros cardiovasculares se moniforearon conlinuamenle vía el radioíransmisor y se íransmilieron a un recepíor donde fue recogida eníonces la señal digiíalizada y almacenada usando un sistema de adquisición de información computerizado. La presión sanguínea (presión media arterial, sisíólica y diasfólica) y el régimen cardíaco se moniíorearon a conciencia, con movimienlo libre y sin perturbación de las SHR en sus jaulas
domésticas. La presión sanguínea arterial y el régimen cardiaco se midieron cada diez minutos duranle diez segundos y se registraron. La información reportada para cada rata representa los valores medios promediados durante un periodo de 24 horas y se acumulan de las 144 muestras de 1 0 minutos recogidas cada día. Los valores de la línea de base para la presión sanguínea y el régimen cardiaco consisten del promedio de tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de iniciar los tratamientos con fármaco. Todas las ratas se alojan individualmente en una habitación con temperatura y humedad controladas y se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Al término de los estudios crónicos, las ratas se anestesian y se remueve rápidamente el corazón. Después de la separación y remoción de los apéndices atriales, se pesan y registran el ventrículo izquierdo y el ventrículo izquierdo más el derecho (total). La masa ventricular izquierda y venfricular íoíal se normalizan eníonces al peso corporal y se reportan. Todos los valores reportados para la presión sanguínea y la masa cardiaca represenlan el grupo de media ± sem. Se evalúan la función y la estructura vasculares después del íralamienío para evaluar los efeclos benéficos de la combinación. Las SH R se esludian de acuerdo con los mélodos descriíos por Iníengan y colaboradores, Circulalion, Vol. 1 00, No. 22, pp. 2267-2275 (1 999). Se produce el infarto al miocardio (MI) en raías Sprague-Dawley medianíe la ligación de la arteria coronaria izquierda. A las cuaíro semanas después de la cirugía, los animales se íraían con la combinación de valsarían y el inhibidor cox-2. A la 16 semanas
después de la cirugía, los animales se examinan para la función hemodinámica, se les practica la eutanasia y se pesan los corazones. Para las evaluaciones de la función hemodinámica, las ratas se anestesian con pentobarbital de sodio (50 mg/kg i.p.). Se inserta un catéter transductor de presión miniatura (Mi/lar Micro-tip) en la arteria carótida derecha y después se hace avanzar hacia el ventrículo izquierdo. Se registran las presiones diastólica terminal del ventrículo izquierdo y sistólica pico del ventrículo izquierdo. Después de estas evaluaciones, las ratas se sacrifican y se extirpa el corazón para pesarlo. Los resultados disponibles indican un efecto terapéutico inesperado de una combinación de acuerdo con la invención. Los siguientes ejemplos iJustran Ja invención anfes descriía; sin embargo , no se prelende restringir el alcance de esta invención de ninguna manera. EJEM PLOS Ejemplos de formulación de valsartan Formulación del Ejemplo 1 : Tabletas Recubiertas con Película:
*) Removida duranle el procesamienlo. La lableía recubierla con película se fabrica, por ejemplo, como sigue: Una mezcla de valsarían, celulosa microcrislalina, crospovidona, parte de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosil 200, dióxido de silicio y estearato de magnesio se premezclan en un mezclador de difusión y después se criban a través de un molino de filtración. La mezcla resulíaníe se premezcla olra vez en un mezclador de difusión, se compacla en un compaclador de rodillos y
se criba después a íravés de un molino de filíración. A la mezcla resultante se agregan el resto de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosil 200 y la mezcla final se hace en un mezclador de difusión . La mezcla total se comprime en una máquina tableteadora giratoria y las tabletas se recubren con una película usando rojo pálido Diolack en una charola perforada. Formulación de Ejemplo 2: Tabletas recubiertas con película:
La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo como se describe en la Formulación del Ejemplo 1 . Formulación de Ejemplo 3: Tabletas recubiertas con película:
*) La composición del agente colorante Opadry® café OOF 16771 está tabulada abajo. **) Removida durante el procesamiento. Composición de Opadry®:
La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo como se describe en la Formulación del Ejemplo 1 . Formulación de Ejemplo 4:
Cápsulas:
La tableía se fabrica, por ejemplo, como sigue: Granulación/Secado El valsarían y la celulosa microcrisíalina son granulados por rociado en un granulador de cama fluidizada con una solución de granulación que consisíe de povidona y lauril sulfaío de sodio disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un secador de cama fluidizada.
Molienda/Mezclado El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearaío de magnesio. La masa se mezcla entonces en un mezclador de tipo de husillo cónico durante aproximadamente 10 minutos. Encapsulación Las cápsulas de gelatina dura vacías se llenan con ios granulos a granel mezclados bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Las cápsulas llenas se despojan de polvo, se inspeccionan visualmente, se revisan de peso y se ponen en cuarentena hasta el departamento de aseguramiento de Calidad. Formulación del Ejemplo 5:
La formulación se fabrica, por ejemplo como se describe en la
Formulación del Ejemplo 4. Formulación del Ejemplo 6: Cápsula de Gelatina Dura:
Formulación del Ejemplo 7: Una cápsula de gelalina dura, que comprende como ingredienle aclivo, por ejemplo, (S)-N-(1 -carboxi-2-melilprop-1 -il)-N-pentanoil-N-[2'( 1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina, puede ser formulada, por ejemplo, como sigue: Composición: (1 ) Valsartan 80.0 mg (2) celulosa microcristalina 1 10.0 mg
(3) polividona K30 45.2 mg (4) lauril sulfato de sodio 1 .2 mg (5) Crospovidona 26.0 mg (6) estearato de magnesio 2.6 mg Los componeníes ( 1 ) y (2) se granulan con una solución de los componentes (3) y (4) en agua. Los componeníes (5) y (6) se agregan al granulado seco y la mezcla se vacía en cápsulas de gelalina dura tamaño 1 . Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad como si fueran expuestas completas en la presente. Formulación del Ejemplo 8 en forma de dosificación oral sólida comprimida de Valsartan Fórmula: valsartan 80.0 mg (40%) AEROSI L 200 10.0 mg (5%) L-H PC* L-1 1 87.0 mg (43%) estearalo de magnesio 3.0 mg (1 .5%)
AVICEL PH-301 10.0 mg (5%) L-HPC* L-21 5.0 mg (2.5%) AEROSIL 200 1 .0 mg (0.5%) laico 2.0 mg (1 .0%) 200.0 mg *hidroxipropil celulosa
Método Los componentes (arriba de la línea) se mezclan en una mezcladora de contenedor. El material mezclado se cierne y se premezcla durante un periodo de tiempo adicional en una mezcladora de contenedor. El material mezclado se compacta usando un compactador de rodillos (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) aplicando una fuerza de compactación de 25 a 65 kN y una velocidad de rodillos de 1 .3 a 7.5 revoluciones por minuto. El material compactado se cierne otra vez y se agregan los componentes debajo de la línea y se mezclanfinalme una mezcladora de contenedor. Después se comprimen 200 mg de la mezcla homogénea en tabletas usando sacabocados ovalados ( 1 0 x 5.2 mm). Las tabletas obtenidas tienen un diámetro de 8.5 mm y una espesor de 3.9 mm. Ejemplo 8A Recubrimiento de Película Dióxido de titanio 1 .00 mg TC-5R* 3.68 mg PEG 6000 0.66 mg Talco 2.66 mg
8.00 mg * = hidroxipropilmetilcelulosa. Método El PEG y la celulosa se disuelven en agua deionizada. Los componentes restantes se suspenden en la solución resultante. Un
aparato de recubrimiento por rociado (Dria-coaíer DRC-500, Powrex Lid) se carga con la forma de dosificación oral del Ejemplo 8A. La formulación de recubrimiento se rocía en la forma de dosificación oral sólida haciéndola girar en el apáralo a 6 a 12 rpm. La presión de rociado es de 1 .9 a 2.2 kg/cm2 y el régimen de rociado es de 5.9 a 7.9 g/min. Después, la forma de dosificación oral sólida recubierta se seca en el aparato de recubrimiento a una temperalura de 40° C hasía que el contenido de humedad en la forma de dosificación oral sólida recubierta es menor que 2.5% en peso. La tableta recubierta tiene un diámetro de 8.6 mm y una espesor de 4.0 mm.