KR20070012486A - 유기 화합물의 조합 - Google Patents

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KR20070012486A
KR20070012486A KR1020067023980A KR20067023980A KR20070012486A KR 20070012486 A KR20070012486 A KR 20070012486A KR 1020067023980 A KR1020067023980 A KR 1020067023980A KR 20067023980 A KR20067023980 A KR 20067023980A KR 20070012486 A KR20070012486 A KR 20070012486A
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KR
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disease
rapamycin
arthritis
diseases
rheumatoid arthritis
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KR1020067023980A
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세이고 이즈모
마가레트 포르니 프레스코트
Original Assignee
노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 임의로 약학적으로 허용되는 담체의 존재하에서, AT 1-수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 약학적 조합물에 관한 것이다.
mTOR 억제제, AT 1-수용체 차단제, 발사르탄, 라파마이신, 조합물

Description

유기 화합물의 조합{COMBINATION OF ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 특히 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 예방, 진행의 지연 또는 치료에 있어서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 임의로 약학적으로 허용되는 담체의 존재하에서 AT 1-수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 조합물, 예컨대 조합된 제제 또는 약학적 조성물; 상기 질환의 예방, 진행의 지연 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조를 위한 상기 조합물의 용도; 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 예방, 진행의 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 임의로 약학적으로 허용되는 담체의 존재하에서 AT 1-수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 약학적 조합물 또는 조성물, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병의 치료에서의 용도 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제 및 mTOR 억제제, 예를 들면 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시 -32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 지칭함), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(ABT578로도 지칭함), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신의 군으로부터 선택된 라파마이신 유도체 또는 라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제인 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 지칭함), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(ABT578로도 지칭함), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신의 군으로부터 선택된 라파마이신 유도체 또는 라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 32-데옥소라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 32-데옥소라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
가장 바람직한 구체예에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 측면에서는 (i) AT 1-수용체 차단제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 (ii) mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체, 예를 들면 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸 )-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 지칭함), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(ABT578로도 지칭함), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신의 군에서 선택된 라파마이신 유도체 또는 라파마이신 및 약학적으로 허용되는 담체의 조합물을 치료적 유효량으로 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증으로 구성된 군에서 선택된 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중과 같은 기타의 혈관 질병의 관리, 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병으로부터의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 비롯한 관절염 또는 류마티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택된 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명에 의한 약학적 조성물을 제공한다.
이러한 조성물에서, 성분 (i) 및 성분 (ii)는 입수 가능하며, 하나의 조합된 단위 투여 제형으로 또는 2 개의 별도의 단위 투여 제형으로 함께, 차례로 또는 별도로 투여될 수 있다. 또한, 이러한 단위 투여 제형은 고정 조합으로 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명은 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 의한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증으로 구성된 군에서 선택된 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중과 같은 기타의 혈관 질병의 관리, 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병으로부터의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 비롯한 관절염 또는 류마티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택된 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한, 약제를 제조하기 위한 본 발명에 의한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 제1의 용기에 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고 그리고, 제2의 용기에 AT 1-수용체 차단제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 단일 포장 내의 별도 용기 내에 약학적 조합물들 또는 조성물들을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 제1의 용기에 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고 그리고, 제2의 용기에 AT 1-수용체 차단제 발사르탄을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 단일 포장 내의 별도 용기 내에 약학적 조합물들 또는 조성물들을 포함하는 키트를 제공한다.
키트 형태는 별도의 성분이 상이한 투여 제형으로 투여되어야만 하거나 또는 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우 특히 이롭다.
본 발명은 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체와 조합하여 사용하는 것에 대한 지시 사항과 함께 AT 1-수용체 차단제(특히 발사르탄)을 포함하는 포장체에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 의한 포장체는 AT 1-수용체 차단제인 발사 르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 라파마이신을 조합하여 포함한다.
또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에 의한 포장체는 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 지칭함), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(ABT578로도 지칭함), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신의 군에서 선택된 라파마이신 유도체 및 AT 1-수용체 차단제인 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 조합하여 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 AT 1-수용체 차단제인 발사르탄 그리고 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 본 발명에 의한 임의의 바람직한 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는, 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
AT 1-수용체 길항제(안지오텐신 II 수용체 길항물질로도 지칭함)는 안지오텐신 II 수용체의 AT 1-수용체 아형에 결합되지만 수용체를 활성화시키지 않는 활성 성분인 것으로 이해하여야 한다. AT 1-수용체의 억제에 의하여, 이러한 길항제는 예를 들면 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
AT 1-수용체 길항제의 유형은 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함하며, 특히 비펩티드형 화합물이 바람직하다. 예를 들면 발사르탄 (EP 443983 참조), 로사르탄(EP253310 참조), 칸데사르탄(459136 참조), 에프로사르탄(EP 403159 참조), 이르베사르탄(EP454511 참조), 올메사르탄(EP 503785 참조), 타소사르탄(EP539086 참조), 텔미사르탄(EP 522314 참조), 화학식
Figure 112006083728110-PCT00001
의 E-1477로 표시되는 화합물, 화학식
Figure 112006083728110-PCT00002
의 SC-52458로 표시되는 화합물 및 화학식
Figure 112006083728110-PCT00003
의 화합물 ZD-8731로 표시되는 화합물 또는 각각의 경우에서의 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물을 들 수 있다.
바람직한 AT 1-수용체 길항제는 시판되고 있는 제제이며, 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
발사르탄은 AT 1-수용체 차단제인 하기 화학식 I의 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2;(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민이며, 이는 유럽 특허 출원 제0443983A호 및 미국 특허 제5,399,578호에 개시되어 있으며, 이들 문헌의 전체 기술 내용은 본 명세서에 기재된 것과 마찬가지로 본원에 삽입된다:
<화학식 I>
Figure 112006083728110-PCT00004
조합하고자 하는 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들면 1 이상의 염기성 중심을 포함할 경우, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 또한, 필요할 경우, 추가로 존재하는 염기성 중심을 포함하는 해당 산 부가 염을 형성할 수 있다. 또한, 1 이상의 산 기(예를 들면 COOH)를 갖는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 화합물이 예를 들면 카르복시기 및 아미노기 모두를 포함할 경우 해당 내부 염이 형성될 수 있다. 또한, 해당 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 수화물의 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화에 사용되는 기타의 용매를 포함할 수 있다. AT 1-수용체 차단제인 발사르탄의 약리학적 허용 염은 바람직하게는 염기와의 염, 간편하게는 알칼리 금속 염, 예를 들면 칼륨 및, 특히 나트륨 염, 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘 염을 비롯한 원소 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb족으로부터 유도된 금속 염 및 또한 암모니아 또는 유기 아민과의 암모늄 염이다.
발사르탄은 결정질 또는 부분적인 결정질 및 무정형 염 또는 염 수화물의 형태로 사용될 수 있다.
또한, 발사르탄은 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 또는, 염의 다형태의 형태로 사용될 수 있다.
mTOR 억제제는 세포내 mTOR("mammalian Target Of Rapamycin")을 표적으로 하는 화합물이다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3-키나제) 관련 키나제의 구성원이다. 라파마이신 및 라파마이신 유도체는 이의 세포내 수용체 FKBP12 (FK506-결합 단백질 12)와 착체를 형성하여 mTOR 경로를 억제한다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의하여 생성되는 마크로라이드 항생제로서 알려져 있다. 라파마이신 유도체라는 것은 mTOR 억제 활성을 갖는 치환된 라파마이신, 예를 들면 위치 40 및/또는 16 및/또는 32에서 치환된 라파마이신, 예를 들면 하기 화학식 I의 화합물 또는, R2가 -CH2-CH2-OH인 경우 이의 전구약물, 예를 들면 이의 생리적 가수분해성 에테르를 의미한다:
<화학식 I>
Figure 112006083728110-PCT00005
상기 화학식에서, R1은 CH3 또는 C3-6 알키닐이고, R2는 H,-CH2-CH2-OH, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸-프로파노일 또는 테트라졸릴이며, X는 =O, (H,H) 또는 (H,OH)이지만, 단 X가 =0이고 R1이 CH3인 경우 R2는 H가 아니다.
화학식 I의 라파마이신 유도체의 대표적인 예로는 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 지칭함) 또는 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(ABT578로도 지칭함)을 들 수 있다. 바람직한 화합물의 예로는 WO94/09010의 실시예 8에 개시된 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신(이하에서는 이를 화합물 A로 지칭함), 또는 WO96/41807에 개시된 32-데옥소라파마이신 또는 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신을 들 수 있다.
또한, 라파마이신 유도체는 예를 들면 WO98/02441 및 W001/14387, 예를 들면 AP23573, AP23464, AP23675 또는 AP23841에 개시된 바와 같은 이른바 라팔로그를 포함할 수 있다.
라파마이신 유도체의 추가의 예로는 TAFA-93, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9이라는 명칭으로 개시된 것 등이 있다.
놀랍게도, 본 발명에 의한 약학적 조합물 또는 조성물은 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증으로 구성된 군에서 선택된 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중과 같은 기타의 혈관 질병의 관리, 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병으로부터의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 비롯한 관절염 또는 류마티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택된 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
놀랍게도, AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 및, mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체의 조합은 발사르탄 또는 mTOR 억제제 단독의 투여시보다 더 큰 치료 효능(상승 작용)을 산출한다는 것을 발견하였다. 이러한 조합은 고혈압의 설치류 모델에서의 항고혈압 효능이 증가되는 것으로 규명되었다.
또한, 이러한 조합은 놀랍게도 심부전증의 동물 모델에서 증상을 향상시키고, 사망률을 개선시킨다.
또한, 더 큰 효능은 연장된 작용 지속 시간으로서 보고될 수 있다. 작용의 지속 시간은 그 다음의 투여 이전에 기준선으로 복귀하는데 소요되는 시간으로서 또는 곡선 아래의 면적(AUC)으로서 모니터링할 수 있으며, 이는 mmHg 단위의 혈압차와 효능의 지속 시간(분, 시 또는 일)의 곱으로서 나타낸다.
추가의 잇점으로는 투여량을 감소시키기 위하여 본 발명에 의하여 조합하고자 하는 각각의 약물을 더 낮은 투여량으로 사용할 수 있으며, 예를 들면 이러한 투여량은 더 적은 양을 필요로 할 뿐 아니라, 더 적은 횟수로 투여할 수 있거나 또는 부작용의 발생을 줄이는데 사용될 수 있다.
낮은 용량의 발사르탄 및 mTOR 억제제 조합이 바람직하다. AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제의 조합된 투여에 의하여 더 큰 비율의 처치한 환자에서 유의적인 반응이 산출될 수 있으며, 즉 질환의 기초적인 병인과는 무관하게 더 큰 반응자 비율이 산출될 수 있다. 이는 처치하고자 하는 환자의 요구 및 필요량에 따른 것이다.
AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 및, mTOR 억제제를 사용한 병용 요법에 의하면 개선된 효능뿐 아니라 더 큰 반응자 비율을 통해 더욱 효과적인 항고혈압 요법을 산출하는 것으로 밝혀졌다.
추가로, AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 및, mTOR 억제제 요법은 심근 경색증 및 이의 후유증의 치료 및 예방에 유효한 것으로 입증된 것으로 밝혀졌다.
또한, 발사르탄 및 mTOR 억제제의 조합은 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨, 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증을 치료하는데 있어서 유효하다.
그러므로, 본 발명에서 사용한 용어 "치료" 또는 "치료하다"라는 것은 질병 또는 의학적 질환을 앓고 있는 것으로 진단받거나 또는 아픈 환자뿐 아니라, 질병에 걸릴 위험이 있거나 또는 질병에 걸린 것으로 의심되는 환자의 치료를 비롯한, 치유 또는 질병 조절 치료뿐 아니라 예방 또는 방지를 의미한다.
본 발명의 제제, 즉 mTOR 억제제 및 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄은 임의로 무기 또는 유기, 고체 또는 액체, 투여에 적절한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 또는 이들과 혼합한 관련 치료적 유효량의 각각의 활성 성분을 (별도로 또는 조합하여) 포함하는 약학적 제제의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 별도의 약학적 조성물중에 존재하는 것이 바람직하기는 하나, 동일한 약학적 조성물중에 존재할 수 있다. 그리하여, 활성 성분은 한꺼번에(예를 들면 동시에) 또는 시차를 달리하여(예를 들면 순차적으로) 그리고, 상이한 시간에 걸쳐(서로에 대하여 분리되거나 또는 중첩될 수 있는 시간에 걸쳐) 투여할 수 있다. 또한, 단위 투여 제형은 고정된 조합이 될 수도 있다.
바람직하게는, 약학적 조성물은 경구 또는 비경구(특히 경구) 투여에 적합화된다. 정맥내 및 경구, 무엇보다도 경구 투여가 특히 중요한 것으로 간주된다.
본 발명에 의한 약학적 조성물은 그 자체로서 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 장관, 예컨대 경구, 직장, 에어로졸 흡입 또는 비강 투여 및 비경구, 예컨대 정맥내 또는 피하 투여에 적절한 것일 수 있거나 또는, 사람을 비롯한 포유동물(온혈동물)에게의 경피 투여(예를 들면 수동 또는 이온삼투요법)를 위한 조성물 등이 있다. 이러한 조성물은 치료적 유효량의 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는, 특히 장관 또는 비경구 투여에 적절한 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 조합한 것을 포함한다. 통상의 경구 제제의 예로는 정제, 캡슐, 시럽, 엘릭시르 및 현탁액 등이 있다. 통상의 주사 가능한 제제의 예로는 액제 및 현탁액 등이 있다.
정제는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 필름 피복되거나 또는 장용 피복될 수 있다. a) 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한, 정제의 경우 c) 결합제, 예를 들면 규산마그네슘알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 필요할 경우 d) 붕해제, 예를 들면 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미료 및 감미료와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이 바람직하다. 주사 가능한 조성물은 수성 등장액 또는 현탁 액이 바람직하며, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 생성되는 것이 이롭다. 상기 조성물은 살균 처리될 수 있거나 및/또는 아주번트, 예컨대 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 기타의 치료적으로 중요한 물질을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 의하여 제조되며, 약 0.1 내지 85%, 바람직하게는 약 1 내지 70%의 활성 성분을 포함한다.
상기에서 설명한 제제에 사용하기 위한 통상의 약학적으로 허용되는 담체의 예로는 약학적 제제에 통상적으로 사용되는 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 타피오카 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 칼슘 인산염, 예컨대 인산이칼슘 및 인산삼칼슘; 황산나트륨; 황산칼슘; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 스테아르산; 알칼리 토금속 스테아르산염, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘; 스테아르산; 식물성유, 예컨대 낙화생유, 면실유, 참기름, 올리브유 및 옥수수유; 비-이온성, 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 에틸렌 글리콜 중합체; 베타시클로덱스트린; 지방 알콜; 및 가수분해된 곡류 고형물뿐 아니라, 기타의 비독성 혼화성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미료 등을 들 수 있다.
장관 및 비경구 투여를 위한 약학적 제제의 예로는 단위 투여 제형, 예컨대 당의정, 정제 또는 캡슐 및 또한 앰풀 등이 있다. 이들은 그 자체로서 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 과정에 의하 여 생성된다. 예를 들면 경구 투여를 위한 약학적 제제는, 활성 성분을 고형 담체와 배합하고, 여기서 생성된 혼합물에 적절한 아주번트의 첨가후 적절하게 과립화하고, 필요할 경우 혼합물 또는 과립물을 정제 또는 당의정 코어로 가공하여 얻을 수 있다.
기타의 경구 투여 가능한 약학적 제제로는 젤라틴으로 생성된 무수 충전된 캡슐 및, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 생성된 연질의 밀봉된 캡슐 등이 있다. 무수 충전된 캡슐은 예를 들면 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 필요할 경우 안정화제와 혼합된 과립물의 형태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 성분은 적절한 액체, 예컨대 지방유, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜중에 용해 또는 현탁되는 것이 바람직하며, 안정화제를 첨가하는 것도 또한 가능하다.
비경구 제제로는 다양한 방법으로, 예컨대 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 피내 또는 피하의 방법에 유효한 주사 가능한 액제 등이 있다. 이러한 액제는 예를 들면 활성 성분을 단독으로 포함하거나 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 제제로부터, 사용 전에 생성할 수 있는 등장성 수성 액제 또는 현탁액인 것이 바람직하다. 약학적 제제는 살균할 수 있거나 및/또는 아주번트, 예를 들면 방부제, 안정화제, 수화제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다.
경피 투여에 적절한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 이로운 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수 가능한 약리학적 허용 용매를 포함한다. 예를 들면, 경피 기구는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 포함하는 저장소, 임의로 숙주의 피부의 화합물을 조절되고 그리고 사전에 결정된 속도로 장시간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 조절 차단제 및 기구를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들면 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적절한 제제의 예로는 수성 액제, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무 가능한 제제, 예를 들면 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 제제 등이 있다.
예를 들면, 약학적 제제는 약 0.1 내지 90%, 바람직하게는 약 1 내지 약 80%의 활성 화합물로 이루어진다. 장관 또는 비경구 투여를 위한 약학적 제제의 예로는 단위 투여 제형, 예컨대 피복된 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제 및 앰풀이 있다. 이들은 그 자체로서 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 피복, 가용화 또는 동결건조 과정을 사용하여 생성된다. 그리하여, 경구용 약학적 제제는, 활성 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 필요할 경우, 얻은 혼합물을 과립화하고, 필요할 경우 혼합물 또는 과립물을 적절한 보조 물질을 첨가한 후 정제 또는 피복 정제 코어로 가공하여 얻을 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 여러 가지 요인, 예컨대 투여 방법, 온혈 동물의 유형, 연령 및/또는 각각의 상태에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 의한 약학적 조합물의 활성 성분에 대한 바람직한 투여량은 치료적 유효량, 특히 상업적으로 입수가 가능한 것 등이 있다.
발사르탄은 적절한 단위 투여 제형, 예를 들면 캡슐 또는 정제의 형태로 공급되며, 치료적 유효량, 예를 들면 환자에게 투여될 수 있는 약 20 내지 약 320 ㎎의 발사르탄을 포함한다. 활성 성분의 투여는 1일 3회 이하로 실시할 수 있으며, 예를 들면 20 ㎎ 또는 40 ㎎의 발사르탄의 1일 투여량으로 시작하여 1일 80 ㎎으로 증가시키고, 추가로 1일 160 ㎎ 내지 1일 320 ㎎까지 증가시킬 수 있다. 발사르탄은 심부전증 환자의 경우 1일 1회 또는 1일 2회로 각각 80 ㎎ 또는 160 ㎎의 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 해당 투여량을 예를 들면 아침, 정오 또는 저녁에 투여할 수 있다. 심부전증에서는 매일 또는 1일 2회 투여하는 것이 바람직하다.
mTOR 억제제의 1일 투여량은 물론 여러 가지의 요인, 예를 들면 선택한 화합물, 치료하고자 하는 특정의 상태 및 목적하는 효능에 따라 결정될 것이다. 그러나, 일반적으로, 1일 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏, 특히 1일 0.5 내지 5 ㎎/㎏의 1일 투여량으로, 단일 투여 또는 분할 투여로 mTOR 억제제를 투여시 만족스러운 결과가 달성된다. 바람직한 1일 투여량 범위는 단일 투여 또는 분할 투여로 약 0.1 내지 30 ㎎이 된다. mTOR 억제제, 예를 들면 화합물 A는 임의의 통상의 경로, 특히 장관, 예를 들면 경구, 예를 들면 정제, 캡슐, 음용 액제의 형태로 또는 비경구, 예를 들면 주사 가능한 액제 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적절한 투여 제형은 1 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 약 0.05 내지 15 ㎎이 활성 성분, 일반적으로 0.25 내지 10 ㎎, 예를 들면 화합물 A를 포함한다.
라파마이신 또는 이의 유도체는 본 발명에 의하여 사용하는데 요구되는 투여량으로 허용된다. 예를 들면 4 주간 독성 실험에서 화합물 A에 대한 NTEL은 래트의 경우 0.5 ㎎/㎏/일이고, 원숭이의 경우 1.5 ㎎/㎏/일이다.
당업자라면 상기 및 하기에서 표시한 치료 표시에서의 본 발명의 조합물의 효능을 입증하기 위하여 관련 테스트 모델을 충분히 선택할 수 있다.
예를 들면, 대표적인 실험은 발사르탄 및 mTOR 억제제의 조합물을 사용하여, 예를 들면 하기의 방법을 적용하여 실시한다.
약물 효능은 정상의 염, 고염 또는 저염 식이에서 유지되는 자발성 고혈압 래트(SHR)를 비롯한 각종의 동물 모델에게서 평가하였다.
혈압은 만성 실험 절차로 무선 송신기를 사용하여 모니터하였다. 무선 송신기는 래트의 복부 대동맥에 수술로 이식하였다. 혈압은 6 주 이하의 기간 동안 지속적으로 모니터하였다. 혈압, 심장 박동수 및 활성은 약물 투여 이전, 투여 도중에 그리고 투여후 여러 가지의 미리 설정한 시간에서 측정하였다. 모든 측정은 구속되지 않고 방해받지 않는 동물에게서 실시하였다. 배터리 수명에 의하여 측정한 최대 실험 시간은 9 개월 정도 될 수 있다. 이러한 기간의 실험의 경우, 래트를 1일 2회 이하로 (1-3 ㎖/㎏ 비이클) 경구 투여하거나 또는, 약물을 음용수에 의하여 투여하거나 또는 음식과 섞어서 투여하였다. 장기간, 즉 8 주까지의 실험의 경우, 약물을 피하 이식된 삼투압 미니펌프를 사용하여 투여한다. 삼투압 미니펌프는 약물 전달 속도 및 시간에 기초하여 선택한다. 발사르탄 투여량은 1-50 ㎎/㎏/일이다.
SHR의 고혈압 배경은 레닌 안지오텐신계(RAS)를 억제시키기 위한 만성 염 부하 또는, SHR에서의 RAS를 활성화시키는 만성 염 결핍에 의하여 조절된다. 이러한 조절은 다양한 테스트 물질의 효능을 더욱 광범위하게 평가하기 위하여 실시한다. SHR에게 실시한 실험은 미국 뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉 팜즈에 의하여 공급된다(Tac: N(SHR)fBR). 무선 원격 측정 장치 (미국 미네소타주 세인트 폴에 소재하는 데이타 사이언시즈 인터내셔날, 인코포레이티드)를 14 내지 16 주령의 모든 테스트 동물의 하부 복부 대동맥에 이식하였다. 모든 SHR은 실험 개시 2 주 이상 이전에 수술 이식 과정으로부터 회복되도록 하였다. 심혈관 변수는 무선 송신기에 의하여 지속적으로 모니터하고, 디지탈 신호가 수집되는 수신기로 송신하고, 전산화 데이터 수집 시스템을 사용하여 저장하였다. 혈압(평균 동맥 혈압, 수축기압 및 확장기압) 및 심장 박동수를 동물의 우리에서 의식이 있는 상태에서 자유로이 이동하며 구속되지 않는 SHR에게서 모니터하였다. 동맥 혈압 및 심장 박동수는 매 10 분마다 10 초간 측정하여 기록하였다. 각각의 래트에 대하여 보고된 데이타는 24 시간에 걸쳐 구한 평균값을 나타내며, 이는 매일 수집한 144 개의 10 분 샘플로 이루어진다. 혈압 및 심장 박동수에 대한 기준값은 약물 치료 개시 이전에 측정한 3 개의 연속 24 시간의 판독치의 평균값으로 이루어진다. 모든 래트를 온도 및 습도가 조절되는 방에 각각 두고, 12 시간의 명암 주기를 유지하였다.
만성 실험의 완료시, 래트를 마취시키고, 심장을 재빨리 떼어내었다. 심방 부속기의 분리 및 제거후, 좌심실의 중량 및 좌심실과 우심실(합계)의 중량을 측정하여 기록하였다. 그후 좌심실 및 총 심실 중량을 체중으로 정규화하여 보고하였 다. 혈압 및 심장 중량에 대하여 보고한 모든 측정치는 그룹 평균±SEM을 나타낸다.
혈관 기능 및 구조는 조합물의 이로운 효능을 평가하기 위하여 치료후 평가하였다. SHR은 문헌[Intengan et al., Circulation, Vol. 100, No. 22, pp. 2267-2275 (1999)]에 기재된 방법에 의하여 실험하였다.
심근 경색증(MI)은 좌관상 동맥의 결찰에 의한 Sprague-Dawley 래트에게서 발생된다. 수술후 4 주에서, 동물을 발사르탄 및 cox-2 억제제의 조합물로 처치하였다. 수술후 16 주에서, 동물을 혈류역학 기능에 대하여 조사하고, 안락사시키고, 심장의 중량을 측정하였다. 혈류역학 기능 평가의 경우, 래트를 나트륨 펜토바르비탈(50 ㎎/㎏ 복강내)로 마취시켰다. 소형 혈압 변환기 카테터(Millar Micro-Tip)를 오른쪽 경동맥에 삽입하고, 좌심실로 진행시켰다. 좌심실 단부-확장기압 및 좌심실 최대 수축기압을 기록하였다. 이러한 측정후, 래트를 죽이고, 심장을 잘라내어 중량을 측정하였다.
얻은 결과는 본 발명에 의한 조합물의 예상밖의 치료 효능을 나타낸다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서, 이는 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예
발사르탄 제제의 실시예
제제 실시예 1:
필름 피복된 정제:
성분 단위당 조성(㎎) 표준
과립화
발사르탄(=활성 성분) 80.00
미정질 셀룰로스/Avicel PH 102 54.00 NF, Ph, Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph, Eur
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/ Aerosil 200 0.75 Ph, Eur/NF
스테아르산마그네슘 2.5 NF, Ph, Eur
혼합
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/ Aerosil 200 0.75 Ph, Eur/NF
스테아르산마그네슘 2.00 NF, Ph, Eur
코팅
정제수*) -
DIOLACK 담적색 00F34899 7.00
정제 총 중량 167.00
*) 처리중에 제거됨
필름 피복된 정제는 예를 들면 하기와 같이 제조하였다. 발사르탄, 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200의 일부, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 혼합물을 확산 혼합기로 예비혼합한 후, 이를 스크리닝 제분기로 걸렀다. 생성된 혼합물을 확산 혼합기로 다시 예비혼합하고, 롤러 압착기로 압착시킨 후, 스크리닝 제분기로 걸렀다. 생성된 혼합물에 나머지 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/Aerosil 200을 첨가하고, 최종 혼합을 확산기내에서 실시하였다. 전체 혼합물을 회전 타정기로 압착시키고, 정제를 천공된 팬에서 Diolack 담적색을 사용하여 필름으로 피복시켰다.
제제 실시예 2:
필름 피복된 정제:
성분 단위당 조성(㎎) 표준
과립화
발사르탄(=활성 성분) 160.00
미정질 셀룰로스/Avicel PH 102 108.00 NF, Ph, Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph, Eur
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/ Aerosil 200 1.50 Ph, Eur/NF
스테아르산마그네슘 5.00 NF, Ph, Eur
혼합
콜로이드성 무수 실리카/ 콜로이드성 이산화규소/ Aerosil 200 1.50 Ph, Eur/NF
스테아르산마그네슘 4.00 NF, Ph, Eur
코팅
Opadry 담갈색 00F33172 10.00
정제 총 중량 330.00
필름 피복된 정제를 예를 들면 제제 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
제제 실시예 3:
필름 피복된 정제:
성분 단위당 조성(㎎) 표준
코어: 내부상
발사르탄(=활성 성분) 40.00
실리카, 콜로이드성 무수 (콜로이드성 이산화규소) (=활택제) 1.00 Ph, Eur, USP/NF
스테아르산마그네슘(=윤활제) 2.00 USP/NF
크로스포비돈(붕해제) 20.00 Ph, Eur
미정질 셀룰로스(=결합제) 124.00 USP/NF
외부상
실리카, 콜로이드성 무수 (콜로이드성 이산화규소) (=활택제) 1.00 Ph, Eur, USP/NF
스테아르산마그네슘(=윤활제) 2.00 USP/NF
필름 코팅
Opadry(등록상표) 갈색 00F16711*) 9.40
정제수**) -
정제 총 중량 199.44
*) Opadry(등록상표) 갈색 00F16711 착색제의 조성은 하기 표에 제시함 **) 처리중에 제거됨
Opadry(등록상표)의 조성
성분 대략적인 조성(%)
산화철, 흑색(C.I. No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 갈색(C.I. No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 적색(C.I. No. 77491, E 172) 0.50
산화철, 황색(C.I. No. 77492, E 172) 0.50
Macrogolum(Ph. Eur) 4.00
이산화티탄(C.I. No. 77891, E 171) 14.00
Hypromellose(Ph. Eur) 80.00
필름 피복된 정제를 예를 들면 제제 실시예 1에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
제제 실시예 4:
캡슐:
성분 단위당 조성(㎎)
발사르탄(활성 성분) 80.00
미정질 셀룰로스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
스테아르산마그네슘 1.30
라우릴황산나트륨 0.60
외피
산화철, 적색(C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 황색(C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 흑색(C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
정제 총 중량 209.50
정제를 예를 들면 하기와 같이 제조하였다.
과립화/건조
발사르탄 및 미정질 셀룰로스를 정제수중에 용해된 포비돈 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 과립화 용액과 함께 유동상 과립기에서 분무 과립화하였다. 얻은 과립물을 유동상 건조기내에서 건조시켰다.
분쇄/혼합
건조시킨 과립물을 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘과 함께 분쇄하였다. 그후, 약 10 분간 원추형 스크류 혼합기내에서 혼합하였다.
캡슐화
비어 있는 경질 젤라틴 캡슐에 상기 혼합한 벌크 과립을 조절된 온도 및 습도 상태하에서 충전시켰다. 충전된 캡슐에서 먼지를 털어내고, 눈으로 검사하고, 중량을 체크하고, 품질 관리 부서에서 확인할 때까지 격리하였다.
제제 실시예 5:
캡슐:
성분 단위당 조성(㎎)
발사르탄(활성 성분) 160.00
미정질 셀룰로스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
스테아르산마그네슘 2.60
라우릴황산나트륨 1.20
외피
산화철, 적색(C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 황색(C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 흑색(C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0.245
이산화티탄 1.540
젤라틴 74.969
정제 총 중량 342.00
제제를 예를 들면 제제 실시예 4에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
제제 실시예 6:
경질 젤라틴 캡슐:
성분 단위당 조성(㎎)
발사르탄(활성 성분) 80.00
라우릴황산나트륨 0.60
스테아르산마그네슘 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
미정질 셀룰로스 21.10
정제 총 중량 130.00
제제 실시예 7:
활성 성분으로서 예를 들면 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 예를 들면 하기와 같이 제제화할 수 있다:
조성:
(1) 발사르탄 80.0 ㎎
(2) 미정질 셀룰로스 110.0 ㎎
(3) 폴리비돈 K30 45.2 ㎎
(4) 라우릴황산나트륨 1.2 ㎎
(5) 크로스포비돈 26.0 ㎎
(6) 스테아르산마그네슘 2.6 ㎎
성분 (1) 및 성분 (2)를 성분 (3) 및 성분 (4)의 수용액과 함께 과립화하였다. 성분 (5) 및 성분 (6)을 건조 과립물에 첨가하고, 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
본 명세서에서 인용한 모든 공보 및 특허 문헌은 본 명세서에 이들 문헌 전체를 설명하는 것과 같이 이의 전문을 참고로 인용한다.
제제 실시예 8:
발사르탄 압축된 고형 경구 투여 제형
조성
파트 A
발사르탄 80.0 ㎎ (40%)
Aerosil 200 10.0 ㎎ (5%)
L-HPC* L-11 87.0 ㎎ (43%)
스테아르산마그네슘 3.0 ㎎ (1.5%)
파트 B
Avicel PH-301 10.0 ㎎ (5%)
L-HPC* L-21 5.0 ㎎ (2.5%)
Aerosil 200 1.0 ㎎ (0.5%)
탈크 2.0 ㎎ (1.0%)
스테아르산마그네슘 2.0 ㎎ (1.0%)
총 200.0 ㎎
* 히드록시프로필 셀룰로스
방법
상기 표의 파트 A의 성분을 컨테이너 혼합기로 혼합하였다. 혼합한 물질을 체로 거르고, 컨테이너 혼합기에서 추가의 시간 동안 예비혼합하였다. 25-65 kN의 압축력 및 1.3-7.5 rpm의 롤러 속도를 가하여 롤러 압착기(Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, 호소카와 미크론 그룹)로 상기 혼합된 물질을 압착시켰다. 압착된 물질을 다시 체로 거르고, 상기 표의 파트 B의 성분을 첨가하고, 컨테이너 혼합기로 최종 혼합하였다. 그후, 200 ㎎의 균질한 혼합물을 달걀형 펀치(10×5.2 ㎜)를 사용하여 정제로 압착시켰다. 얻은 정제는 직경이 8.5 ㎜이고, 두께가 3.9 ㎜이다.
실시예 8A:
필름 피복:
이산화티탄 1.00 ㎎
TC-5R* 3.68 ㎎
PEG 6000 0.66 ㎎
탈크 2.66 ㎎
총 8.00 ㎎
* 히드록시프로필메틸 셀룰로스
방법
PEG 및 셀룰로스를 탈이온수에 용해시켰다. 나머지 성분을 생성된 용액에 현탁시켰다. 분무 코팅기 장치(Dria-coater DRC-500, 파우렉스 리미티드)에 실시예 8A의 고형 경구 투여 제형을 채웠다. 6-12 rpm으로 장치를 회전시켜 고형 경구 투여 제형으로 코팅 제제를 분무하였다. 분무 압력은 1.9-2.2 ㎏/㎠이고, 분무 속도는 5.9-7.9 g/분이었다.
그후, 코팅된 고형 경구 투여 제형에서의 수분 함량이 2.5 중량% 미만이 될 때까지 코팅된 경구 투여 제형을 40℃의 온도에서 코팅기 장치에서 건조시켰다.
코팅된 정제는 직경이 8.6 ㎜이고, 두께가 4.0 ㎜이다.

Claims (13)

  1. AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제인 발사르탄 및 mTOR 억제제, 예를 들면 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 40-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신(CCI779로도 지칭함), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(ABT578로도 지칭함), 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신 및 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신의 군으로부터 선택된 라파마이신 유도체 또는 라파마이신 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는 것인 약학적 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, mTOR 억제제가 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신인 약학적 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 사용하기 위한 AT 1-수용체 차단제, 특히 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 포함하는, 심장 및 신장 관련 질환의 치료 또는 예방 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조합물.
  5. 제4항에 있어서, AT 1-수용체 차단제 (특히 발사르탄) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체의 조합물을 치료적 유효량으로 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증으로 구성된 군에서 선택된 심장 및 신장 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중과 같은 기타의 혈관 질병의 관리, 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치 료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 비롯한 관절염 또는 류마티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택된 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조합물.
  6. 심장 및 신장 관련 질환의 치료 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 의한 약학적 조합물의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질환은 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증, 기타의 혈관 질병, 예컨대 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중의 관리, 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 비롯한 관절염 또는 류마티스성 관절염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
  8. 제1의 용기에 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 제2의 용기에 AT 1-수용체 차단제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 단일 포장 내의 별도의 용기에 약학적 조성물들을 포함하는 키트.
  9. 제8항에 있어서, 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 기타의 혈관 질병, 예컨대 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중의 관리, 관절염 또는 류마티스성 관절염, 예컨대 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미 치는 증상 또는 질병의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 위한, mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 사용하는 것에 대한 지시 사항과 함께 AT 1-수용체 차단제인 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 키트.
  10. 심장 및 신장 관련 질환의 치료 또는 예방 및, 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환의 치료 또는 예방을 위하여 mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체를 조합하여 사용하는 것에 대한 지시 사항과 함께 AT 1-수용체 차단제(특히 발사르탄)을 포함하는 포장체.
  11. 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증으로 이루어진 군에서 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방, 기타의 혈관 질병, 예컨대 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중의 관리, 관절염 또는 류마티스성 관절염, 예컨대 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소를 위한, mTOR 억제제, 예를 들면 라파마이신 또는 라파마이신 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 조합하여 사용하는 것에 대한 지시 사항과 함께 AT 1-수용체 차단제인 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 포장체.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 의한 조합물 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체를, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 심장 및 신장 관련 질환 및 관절염 또는 류마티스성 관절염 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 고혈압, 심부전증, 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심장근육병증, 당뇨병성 심근증, 상실성 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해한 혈관 재형성, 심근 경색증 및 이의 후유증, 죽상경화증, 안지나(불안정성 또는 안정성), 신부전증(당뇨 병성 및 비-당뇨병성), 협심증, 당뇨병, 2차 알도스테론증, 1차 및 2차 폐 고혈압, 신부전 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 피부경화증, 사구체 경화증, 1차 신장 질환의 단백뇨 및 신혈관 고혈압, 당뇨 망막병증, 기타의 혈관 질병, 예컨대 편두통, 말초 혈관병, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애(예컨대 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중의 관리, 관절염 또는 류마티스성 관절염, 예컨대 유기체, 특히 관절 또는 척추에 영향을 미치는 증상 또는 질병의 감소, 완화, 안정화 또는 경감, 질병-조절 항류마티스약을 사용한 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낸 중등도 내지는 중증의 류마티스 관절염, 진행성 또는 미란성 류마티스 관절염에서의 진행(관절의 파괴)의 지연, 관절염 또는 류마티스성 관절염의 부작용(징후 및 증상) 감소로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
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