MXPA06011300A - Composicion que tiene mejor aceptabilidad de sabor, particulas liofilizadas tamizadas, particulas liofilizadas en polvo compresibles, de flujo libre, proceso para la elaboracion de las mismas, composiciones farmaceuticas con mejor aceptabilidad de sa - Google Patents

Abstract

Se describe la composicion que tiene una aceptabilidad de sabor mejorada, particulas liofilizadas tamizadas en forma de polvo, compresibles, de flujo libre, el proceso para la elaboracion de las mismas, las composiciones farmaceuticas con aceptabilidad de sabor mejorada, el metodo para la elaboracion de las mismas y el metodo para elaborar tabletas. La presente invencion se refiere a las composiciones que comprende: a) al menos una sustancia farmaceuticamente activa que tiene un sabor no placentero; y b) al menos una asociacion no lipidica de enmascaramiento del sabor, que comprende al menos un acido y al menos un aglutinante, y c) al menos un rellenador. Este se refiere tambien a los productos farmaceuticos que comprenden estas composiciones y a los procesos para la elaboracion y administracion de tales composiciones.

Description

COMPOSICIÓN QUE TIENE MEJOR ACEPTABILIDAD DE SABOR, PARTÍCULAS LIOFILIZADAS TAMIZADAS, PART CULAS LIOFILIZADAS EN POLVO COMPRESIBLES, DE FLUJO LIBRE, PROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE LAS MISMAS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON MEJOR ACEPTABILIDAD DE SABOR, MÉTODO PARA FABRICAR LAS MISMAS Y MÉTODO PARA FABRICAR TABLETAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las composiciones orales liofilizadas, que tienen aceptabilidad de sabor mejorada, que comprende una sustancia farmacéuticamente activa, con un sabor no placentero. Ésta también se refiere a las composiciones f rmacéuticas orales sólidas y a las unidades de dosis . Ésta se refiere también a los procesos para la preparación de tales composiciones .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosis que se considera se desintegran rápidamente al ser colocadas en la boca del paciente, o al ser chupadas o trituradas, con lo cual se distribuye la dosis deseada de la sustancia farmacéuticamente activa, son partículas útiles cuando no puede ser utilizada agua o bebida adicional por razones prácticas o médicas, por ejemplo cuando se viaja o si debe ser evitada cualquier ingestión de bebidas. REF.: 175808 Las unidades de dosis ocupan una posición importante entre las diversas formas de dosis, no solamente para adultos humanos, sino también para niños, gente anciana e incluso para animales. Los ejemplos incluyen personas o animales que tienen dificultades relacionadas a o que no son cooperativas en tragar y/o tomar tabletas o cápsulas. Estas formas de dosis pueden ser preparadas mediante procesos usuales de múltiples pasos. Entre ellos, algunos procesos comprenden un paso de liofilización durante el cual el solvente es retirado de una mezcla que comprende el solvente, la sustancia farmacéuticamente activa y un material portador. Aunque las formas de dosis sólidas como se describe anteriormente superan el problema de tragar tabletas o cápsulas, el paciente probará la sustancia farmacéuticamente activa conforme la forma de dosis se desintegre. Para algunas sustancias farmacéu icamente activas, el sabor, si es ligeramente no placentero, puede ser hecho aceptable mediante el uso de agentes edulcorantes o agentes sabdrizantes que modulan el sabor. No obstante, para algunas sustancias farmacéuticamente activas, un producto no grato al paladar será todavía producido, a pesar el uso de agentes edulcorantes y agentes saborizantes. Los productos de sabor no admisible disminuyen el cumplimiento de un paciente. Es conocido el preparar partículas mediante un método que comprende la extrusión de una mezcla pastosa que comprende la sustancia activa, luego liofilizar las partículas húmedas. El documento 094/21371 describe tal método y enseña a recubrir la sustancia activa con el fin de evitar su sabor, cuando una sustancia de sabor no aceptable tiene que ser procesada. Esto significa no obstante que el proceso comprende un paso suplementario de recubrimiento dentro del proceso y, aparte de los inconvenientes económicos de tal paso de recubrimiento, el recubrimiento puede modular de manera adversa la biodisponibilidad de la sustancia activa. Es conocido también el convertir la sustancia activa a otra forma con sabor más placentero (W096/13252 Yearwood) . Algunas sustancias activas son no obstante menos biodisponibles en esta otra forma. Ver también la Patente de los Estados Unidos No. 2002/0142038 que describe una composición anhidra que contiene 37% en peso de ácido cítrico (con base, en el peso total de la composición anhidra) aparte de la sustancia activa, gelatina y manitol. Es conocido también asociar la sustancia activa con un lípido. Algunas sustancias activas son no obstante no fácilmente compatibles con los lípidos. Las composiciones descritas en 098/35656 (Grother) involucran el uso de una combinación lípido/producto farmacéutico activo. No obstante, los lípidos tales como los fosfolípidos, lecitinas, glucolípidos son sometidos a oxidación y deben ser protegidos de los oxidantes y la luz (Handbook of Pharmaceutical excipientes, R.C. Rowe, P. Sheskey, P.J. Weller, cuarta edición, Pharmaceutical press) y, por lo tanto, las asociaciones que los contienen presentan usualmente una estabilidad disminuida cuando son almacenados bajo condiciones normales y deben ser mantenidos en recipientes bien cerrados . Existe todavía una necesidad para unidades de dosis de sabor aceptable y las partículas liofilizadas para preparar las mismas, en las cuales la sustancia activa permanezca al menos tan biodisponible como en otras formas, y sea fácil de producir y de procesar en una forma galénica. Por ejemplo, existe una necesidad para comprimir una sustancia activa en una forma galénica sólida, tales como tabletas, sin problemas de estabilidad y sin recubrimiento de la sustancia activa. Por ejemplo, el Piroxicam es un compuesto que pertenece a la clase de los fármacos Anti-inflamatorios No Esteroides (NSAI) los cuales, debido a su actividad analgésica y antiflogística notable, es empleado en el tratamiento de enfermedades artro-reumáticas . Además, el piroxicam es responsable de los efectos de lesión sobre la mucosa gastrointestinal . No obstante, el piroxicam es prácticamente insoluble en agua, y esto puede representar un factor limitante para un empleo óptimo de la sustancia. El piroxicam es por lo tanto ventajosamente formado en complejo por la inclusión dentro de las ciclodextrinas , ß o ?. El complejo obtenido posee una alta solubilidad, es rápidamente absorbido y es mejor tolerado. Este complejo es descrito con detalle en la Patente Europea EP-84113923, que es expresamente incorporada por referencia en la presente en su totalidad. No obstante, el complejo tiene el inconveniente de que éste conserva el sabor amargo no placentero del piroxicam, que previene que éste sea fácilmente incorporado en composiciones orales o en dosis unitarias que están destinadas a desintegrarse en la boca. En consecuencia, existe una necesidad en la técnica para formular partículas y unidades de dosis sin un sabor amargo no placentero, y en las cuales el piroxicam o el piroxicam complejado sea tan biodisponible como en otras formas, y pueda ser fácilmente procesado, no necesitando necesariamente la formulación del uso de agentes saborizantes o un paso de recubrimiento adicional . De acuerdo a la invención, las sustancias de sabor aceptable pueden ser de este modo fácilmente procesadas y subsecuentemente formuladas sin la necesidad para agentes saborizantes o un paso de recubrimiento con el propósito de enmascarar el sabor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las composiciones que tienen sabor aceptable mejorado, preparadas mediante liofilización de una mezcla que comprende a) al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero; y b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor, que comprende: bl) al menos un ácido y b2) al menos un aglutinante no lipídico en cantidad suficiente para mejorar la aceptabilidad de sabor de la sustancia activa que tiene un sabor no placentero, y c) al menos un rellenador. Preferentemente, estas composiciones son preparadas en productos farmacéuticos orales . El solicitante ha observado que cuando el ácido es utilizado solo, la amargura puede ser modificada, pero la mezcla liofilizada puede presentar problemas relacionados a su homogeneidad. Cuando se utiliza el aglutinante solo, puede ser obtenida una mezcla liofilizada homogénea, pero el sabor amargo todavía permanece . Cuando el ácido y el aglutinante son utilizados sin el rellenador, no existe sabor amargo, pero el material liofilizado es en forma de paja y por lo tanto no es fácilmente procesable posteriormente . Finalmente, cuando el ácido y el aglutinante son utilizados así como el rellenador, no existe sabor amargo, y es fácilmente obtenido un material granulado. Además, el material liofilizado puede ser tamizado o calibrado para obtener un granulado adecuado para la compresión directa en tabletas, eventualmente después del mezclado con uno o varios excipientes convenientes eventuales y/o antes de un paso galénico adicional . Los ácidos adecuados pueden incluir ácido cítrico y ácido fumárico. El aglutinante no lipídico puede ser seleccionado del grupo que. consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, por ejemplo. Los aglutinantes ventajosos pueden ser seleccionados del grupo de pectina, gelatina, goma de xantano, y pectina de manzana, y sus mezclas. El rellenador adecuado puede ser seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos, y sus mezclas. En modalidades ventajosas, el rellenador es dextrosa . Las sustancias farmacéuticamente activas adecuadas pueden incluir piroxicam, piroxicam-ß- (ciclodextrina) (BCDP) , clorhidrato de ambroxol, paracetamol, domperidona, nimesulida, ibuprofeno, morniflumato, apomorfina y dihidroergocriptina . En modalidades específicas, la sustancia farmacéuticamente activa puede ser piroxicam no formado en complejo, o paracetamol. En otras modalidades, la sustancia farmacéuticamente activa es formada en complejo con una ciclodextrina . En modalidades adicionales, las composiciones de la presente pueden comprender al menos 5% en peso de ácido, al menos 6% en peso de aglutinante, y al menos 20% en peso de rellenador. En una modalidad preferida, la sustancia activa es el piroxicam formado en complejo, y la proporción en peso entre el ácido y el aglutinante es igual a o menor de 1. En modalidades adicionales, la sustancia activa es BCDP, y el porcentaje de ácido, basado en el peso total, está entre el 5 y 10%, el porcentaje del aglutinante, basado en el peso total, está entre 6 y 10%, y el porcentaje del rellenador, basado en el peso total, está entre 20 y 30%. En otros aspectos, las composiciones son geles acuosos o hidroalcohólicos liofilizados. Los geles acuosos o hidroalcohólicos liofilizados pueden incluir polvos compresibles de flujo libre, por ejemplo. Las modalidades adicionales incluyen partículas liofilizadas, tamizadas que comprenden a) . al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no aceptable; b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende: bl) al menos un ácido y b2) al menos un aglutinante no lipídico; y c) al menos un rellenador. Las modalidades adicionales incluyen las partículas liofilizadas en forma de polvo, compresibles de flujo libre que comprenden: a) al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no aceptable; b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende: bl) al menos un ácido y b2) al menos un aglutinante no lipídico; y c) al menos un rellenador. Las modalidades adicionales incluyen los métodos para la preparación de las partículas liofilizadas que incluyen una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero, y una asociación no lipidíca de enmascaramiento del sabor que comprende un ácido y un aglutinante y un rellenador. Los métodos de la presente pueden incluir los siguientes pasos: preparar una solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica de la sustancia activa que tiene un sabor no placentero, la preparación de un gel acuoso o hidroalcohólico que comprende la solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica, y un aglutinante no lipídico, un ácido y un rellenador, la homogeneización del gel acuoso o hidroalcohólico, la liofilización del gel homogeneizado y, la recuperación de un material liofilizado. El material liofilizado recuperado puede ser luego elaborado en una composición farmacéutica oral . Las dosis unitarias farmacéuticas orales, adecuadas, pueden ser en forma de saco o de tabletas . En ciertos aspectos, puede ser ventajoso tamizar las composiciones liofilizadas y luego recuperar el producto tamizado resultante. En modalidades preferidas, el material liofilizado es tamizado a través de una malla de entre aproximadamente 200 µm a 5 mm. Puede ser también ventajoso proporcionar el ácido, el aglutinante y el rellenador sucesivamente a la solución o suspensión, ya sea simultáneamente o extemporáneamente. En un aspecto, la ventaja del proceso de la invención es el hecho de que el rellenador es agregado a la mezcla anterior antes del paso de liofilización, conduciendo a un proceso de producción simple para las partículas liofilizadas. Las sustancias farmacéuticamente activas preferidas incluyen BCDP, por ejemplo. Modalidades adicionales, incluyen los procesos para administrar una composición farmacéutica oral que tiene aceptabilidad de sabor mejorada. Tales procesos pueden incluir los siguientes pasos : La provisión de una composición oral que tiene una sustancia farmacéuticamente activa con un sabor no placentero, un ácido y un aglutinante no lipídico, en cantidad suficiente para mejorar la aceptabilidad de sabor o sensación grata al paladar de la sustancia activa que tiene un sabor no placentero, y administrar dicha composición farmacéutica oral a un paciente en necesidad, en donde la composición tiene aceptabilidad de sabor mejorada. Las sustancias farmacéuticamente activas preferidas pueden incluir piroxicam o el complejo de piroxicam/ciclodextrina. El aglutinante preferido incluye azúcares y los ácidos preferidos incluyen ácido cítrico y ácido fumárico . Las composiciones ventajosas para la administración, incluyendo las composiciones farmacéuticas orales tales como tabletas, pueden también incluir un rellenador en cuyo caso el rellenador es mezclado con la sustancia activa, el ácido y el aglutinante no lipídico antes del paso de liofilización. Esto no es exclusivo de otros excipientes, como otro rellenador que puede ser utilizado dentro de la formulación de la composición farmacéutica, como aparece más adelante en la presente. En otros aspectos, la invención puede incluir las composiciones farmacéuticas que tienen aceptabilidad de sabor mejorada, que comprenden piroxicam o el complejo de piroxicam/ciclodextrina, un aglutinante no lipídico, y un ácido orgánico, y un rellenador en donde la composición resulta de la liofilización de un líquido o gel homogéneo. Como se explicó anteriormente, las composiciones pueden incluir además un rellenador adicional para el procesamiento. En algunas modalidades, las composiciones descritas en la presente pueden estar en la forma de un material particulado. Las composiciones pueden también ser tabletas farmacéuticas . En modalidades adicionales, el ácido orgánico puede tener de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más grupos carboxílicos . En modalidades adicionales, el aglutinante no lipídico puede ser un agente espesante o gelificante. En modalidades más específicas, el aglutinante no lipídico puede ser un polipéptido, un compuesto polihidroxílico o un carbohidrato . Las modalidades adicionales incluyen los métodos para la elaboración de un material farmacéutico que tiene aceptabilidad de sabor mejorada, que comprende la preparación de un líquido o gel homogéneo que comprende piroxicam o el complejo de piroxicam/ciclodextrina, un aglutinante no lipídico, un ácido orgánico y un rellenador; y la liofilización del líquido o del gel. En aspectos adicionales, los métodos en la presente pueden incluir el tamizado del líquido o gel liofilizado. En modalidades más específicas, el método puede también incluir un paso para la formulación de una composición farmacéutica oral a partir del gel o líquido liofilizado. En ciertos aspectos, el ácido y el aglutinante pueden ser premezclados con agua antes de ser combinados con el piroxicam o piroxicam/ciclodextrina. Aspectos adicionales pueden incluir la adición de un rellenador al aglutinante ácido, y la premezcla agua. Las composiciones y los métodos en la presente pueden incluir tabletas efervescentes y no efervescentes. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, éste se refiere a un método para elaborar un material farmacéutico que tiene aceptabilidad de sabor mejorada, que comprende al menos : preparar un líquido o gel homogéneo que comprende al menos una sustancia activa que tiene un sabor no placentero; al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen de 2 a 8 átomos de carbono; y al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos de la fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas; y al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas; la liofilización del líquido o del gel, la composición resultante de la liofilización del líquido o gel homogéneo que comprende 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en la composición deshidratada. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de la asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor (ácido + aglutinante no lipídico) en presencia del rellenador anterior dentro de una mezcla liofilizada, para mejorar la aceptabilidad del sabor de al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente solicitud, excepto como se menciona de otro modo, los porcentajes son porcentajes en peso basados en la composición liofilizada, las partículas o la mezcla de la invención que comprende a) , bl) , b2) y e). La presente invención se refiere a las composiciones orales que tienen aceptabilidad de sabor mejorada, que comprende una o varias sustancias farmacéuticamente activas, de sabor no placentero que incluyen, pero no están limitadas a piroxicam o beta-cielodextrina-piroxieam (BCDP) .

De acuerdo a un aspecto de la invención, se proporcionan las partículas liofilizadas tamizables que comprenden: a) al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero; b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende: bl) al menos- un ácido y b2) al menos un aglutinante no lipídico; y c) al menos un relleandor. El uso de una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor de acuerdo a la invención, preferentemente la asociación de ácido cítrico y/o ácido fumárico, con un aglutinante, preferentemente elegido de pectina y/o gelatina y/o goma de xantano, permite enmascarar el sabor no placentero. Además, el uso de un rellenador permite procesar fácilmente el material liofilizado obtenido. El Solicitante ha mostrado que el ácido solo puede modificar el amargor debido a su acidez, pero el sabor puede permanecer no aceptable. Además, el uso de un aglutinante y/o un rellenador, sin el ácido no enmascara en general el amargor. Se ha mostrado también que el uso de un aglutinante solo, sin rellenador, en general no conduce a partículas procesadas. Esto ha sido mostrado en los ejemplos comparativos . De acuerdo a -la invención, el efecto del enmascaramiento del sabor no depende del uso de algún agente edulcorante o saborizante. No obstante, no es excluido el uso de uno o más agentes saborizantes. En comparación al uso de los lípidos, las composiciones de la presente invención, con una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor, presentan una mejor estabilidad. De acuerdo a otro aspecto más, se proporciona un proceso para la preparación de partículas liofilizadas que comprende una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero, una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor , que comprende un ácido y un aglutinante no lipídico, y un rellenador, que comprende . al menos los siguientes pasos : a) preparar una solución o suspensión acuosa de la sustancia activa o una solución o suspensión hidroalcohólica de la sustancia activa; b) obtener un gel acuoso o hidroalcohólico que comprende la solución o suspensión acuosa o la solución o suspensión hidroalcohólica y al menos un aglutinante no lipídico, al menos un ácido y al menos un rellenador; c) homogeneizar eventualmente el gel acuoso o hidroalcohólico obtenido en el paso b) ; d) liofilizar el gel homogeneizado; y e) recuperar el material liofilizado. En ciertos aspectos, los procesos de liofilización no requieren un paso de recubrimiento y son fáciles de llevar a cabo . En aspectos adicionales, el proceso de liofilización puede ser llevado a cabo con un gel, que no necesita ser extruido, debido a que tal gel es un material no pastoso. El material liofilizado obtenido puede ser luego fácilmente tamizado. El proceso puede comprender además un paso de tamizar el material liofilizado para obtener partículas liofilizadas, tamizadas. En un aspecto de la invención, las partículas son partículas liofilizadas, en forma de polvo, compresibles de flujo libre. El tamaño mínimo de las partículas tamizadas puede ser ventajosamente de aproximadamente 200 a 5000 µm, preferentemente de 250 a 400 µm, y más preferentemente de aproximadamente 315 µm, particularmente en el caso de un paso adicional de preparación de tabletas . Además, las partículas obtenidas pueden ser directamente procesadas posteriormente. Un practicante puede procesar fácilmente las partículas liofilizadas tamizadas, que pueden ser directa y fácilmente comprimidas para obtener tabletas orales sin el sabor amargo o no aceptable. De acuerdo a un tercer aspecto, son proporcionadas las composiciones farmacéuticas orales que comprenden partículas liofilizadas, como se definen anteriormente u obtenidas mediante el proceso anterior. Estas partículas pueden ser utilizadas en forma de saco, por ejemplo, o directamente comprimidas para obtener tabletas . Tales tabletas pueden ser masticadas y/o chupadas por un paciente o animal . Estas tabletas se desintegran y el resultado de su desintegración puede ser tragado sin líquido adicional. Las composiciones farmacéuticas orales pueden también estar en la forma de un saco y/o un material pulverulento para ser tragado con un líquido como agua, para ser extemporáneamente mezclado con las partículas, justo antes de la ingestión. El término "sustancia activa" , de acuerdo a la invención, se refiere a una sustancia farmacéutica, la cual en forma tiene un sabor no placentero . Las clases de sustancias farmacéuticamente activas que pueden ser formuladas en el proceso de la presente invención incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroides, antiácidos, analgésicos, antálgicos, sedantes, antipiréticos, antiespasmódicos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, vasodilatadores cerebrales, anti-inyectivos, antibióticos, antiparasitarios, antineoplásicos, ansiolíticos, tranquilizantes, agentes estimuladores del sistema nervioso central, antihistamínicos, laxantes, fármacos para la motricidad digestiva, anticoagulantes, fármacos para el uso en la disfunción de la tiroides, nutrientes, adyuvantes nutricionales, in unodepresores , agentes que disminuyen el colesterol, hormonas, hormonas sexuales, enzimas, fármacos antianginal, fármacos antimigraña, miorrel jantes, hipoglucémicos, anorexiantes, expectorantes, antitusivos, descongestionantes, anti-nauseas, fármacos hematopoyéticos, uricosúricos, extractos de plantas, medios de radio contraste, anti-anginales, fármacos anti-ansiedad, anti-arrítmicos, anti-bacterianos, anti-diarreicos, anti-depresores, anti-epilépticos, anti-micóticos, anti-hipertensores, agentes anti-inflamatorios, anti-virales, agentes cardiacos, anti-conceptivos, supresores de la tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, fármacos para trastornos genito-urinarios, fármacos para trastornos del asma, fármacos para el uso en trastornos de parkinsonismo y relacionado, fármacos para el uso en trastornos reumáticos, hipnóticos, minerales, vitaminas, fármacos que disminuyen los lípidos y similares. Entre estas sustancias, particularmente los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAI) pueden ser procesados de acuerdo al proceso de la invención, o comprendidos en las partículas liofilizadas o las composiciones farmacéuticas de la invención. Los ejemplos específicos de sustancias activas que pueden ser utilizadas con las enseñanzas en la presente incluyen, paracetamol y dihidroergocriptina. Preferentemente, la sustancia activa es piroxicam. Esta sustancia puede ser utilizada en su forma complejada, a saber las formas donde el piroxicam es formado en complejo por la inclusión dentro de ciclodextrinas tipo a, ß o ?. Las ciclodextrinas son compuestos cíclicos naturales que consisten de unidades D-glucopiranosídicas 6 (a) , 7(ß) u 8 (?) (l- 4) . En este complejo, el piroxicam y las ciclodextrinas pueden estar presentes en las proporciones comprendidas entre 1:1 y 1:10, preferentemente 1:2.5. No obstante, puede ser también utilizado el piroxicam no complejado. "Asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor" de acuerdo a la invención comprende un ácido y un aglutinante no lipídico. Particularmente, el ácido cítrico, pero también el ácido fumárico es conveniente como el constituyente ácido de la asociación no lipídica. En modalidades adicionales, el ácido puede ser un ácido orgánico. En modalidades más específicas, el ácido puede contener de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más grupos carboxílicos. En modalidades específicas, el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste de los ácidos cítrico, láctico, fumárico, sórbico, málico, propiónico y mezclas de los mismos. El ácido es preferentemente elegido de una manera tal que, en combinación con el aglutinante, no prevenga la formación de un gel . El ácido puede ser utilizado en una cantidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% en peso del material deshidratado. El ácido puede también ser utilizado entre aproximadamente 5% a 10%, o 5% a 16% en peso del material deshidratado. El término "aglutinante" , de acuerdo a la invención, se refiere a los siguientes grupos de compuestos, y similares. Pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosano y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos, y sus mezclas. Los derivados de celulosa pueden incluir etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa de sodio y sus mezclas, por ejemplo. Otras sustancias que pueden ser utilizadas como el aglutinante son, por ejemplo, dextrosa hidrolizada, dextrano, dextrina, maltodextrina, sólidos de jarabe de maíz, carragenano, agar, goma de algarroba, tragacanto, flor de conjac, flor de arroz, gluten de trigo, glicolato de almidón de sodio, proteína de fibra de soya, proteína de papa, papaína, glicina, manitol, carbómero, acacia, caseína, povidona y derivados y sus mezclas. Los aglutinantes preferidos son de origen vegetal como la pectina y la goma de xantano, y particularmente preferida es la pectina. La gelatina es también un aglutinante preferido. Los aglutinantes preferidos son pectina, goma de xantano y gelatina. Preferentemente, la pectina es pectina de manzana, pero puede ser utilizada pectina cítrica así como otra pectina de fruta. El aglutinante puede ser utilizado en una cantidad de aproximadamente 6% a 30% en peso del material deshidratado obtenido. El límite superior depende no obstante del aglutinante. Otros intervalos incluyen aproximadamente 6% a 10%, y aproximadamente 6% a 16%, por ejemplo. Preferentemente, el límite superior de la pectina puede ser de aproximadamente 7% en el caso del piroxicam complejado con betaciclodextrina, de aquí en adelante BCDP (beta-ciclodextrina-piroxicam) y aproximadamente 15% en . el caso del piroxicam no formado en complejo. La pectina puede ser utilizada como un estabilizador del gel formado. En ciertos aspectos, el gel permite que las partículas sean fácilmente procesadas, después del paso de liofilización y el paso de tamizado. La pectina, o los algínatos, son polisacáridos con ácido D-galacturónico como el constituyente principal. La asociación de los mismos con un ácido tal como ácido cítrico o ácido fumárico, puede inducir una modificación de la ionización de los residuos de galacturonato, influyendo la estructura del gel . Pueden ocurrir diferentes tipos de interacciones dependiendo de la estructura de la sustancia activa. Las posibles interacciones directas incluyen el enlace de hidrógeno entre los carbohidratos, la interacción iónica con los residuos de galacturonato. La interacción indirecta está relacionada a las propiedades de la sustancia activa del agente hidrocoloide que actúa como las micelas . En una modalidad preferida, la sustancia activa es piroxicam formado en complejo, y la proporción en peso del ácido cítrico/aglutinante es igual o menor que 1, y más preferentemente el ácido es ácido cítrico y el aglutinante es pectina de manzana . El término "rellenador" de acuerdo a la invención, se refiere a un diluyente seleccionado de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol y sus mezclas; maltodextrina; aminoácidos y sus mezclas, y más particularmente dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol o mezclas de los mismos, y similares, por ejemplo. Los aminoácidos están, por ejemplo, involucrados en edulcorantes usuales. El rellenador puede ser utilizado para obtener la cohesión efectiva de las partículas liofilizadas. Los rellenadores preferidos son rellenadores tipo azúcar, y un rellenador particular preferido es la dextrosa. El rellenador puede ser agregado a la solución o a la suspensión del gel en una cantidad de aproximadamente 20% a 80% en peso del material deshidratado obtenido. Por ejemplo, el porcentaje puede ser de 15 a 80%, preferentemente de 17 a 55%, más preferentemente de 17 a 30%. En otras modalidades, el rellenador es utilizado en porcentajes de aproximadamente 20% a 30%, 17 a 55%, o 17% a 30% en peso del material seco obtenido. Dentro de los intervalos de la invención, los porcentajes en ácido, aglutinante y rellenador dependen de la sustancia activa que va a ser procesada, y el experto en la materia es capaz de adaptar los porcentajes a cada caso. En el caso particular del piroxicam tomado en complejo con BCDP, el intervalo preferido del ácido es de entre 5 y 10% en peso del material liofilizado, el aglutinante puede estar en proporciones de entre 6 y 10% en peso del material liofilizado, y el rellenador puede estar en proporciones de entre 20 y 30% en peso del material liofilizado. Los intervalos superiores ventajosos de los ingredientes preferidos se describen en la tabla siguiente.

De acuerdo a aspectos particulares de la invención, en el caso de piroxicam formado en complejo BCDP, el porcentaje preferido del ácido o la mezcla de ácidos es de aproximadamente 6 a 8%. El porcentaje preferido del aglutinante es de aproximadamente 6 a 8%. El porcentaje preferido del rellenador es de aproximadamente 22 a 27%. Como se discute en la sección de Antecedentes de la Invención, mientras que la Patente Europea EP-84113923.1 describe el uso de BCDP, las formulaciones descritas en dicha referencia no contienen cantidades suficientes de ácido, aglutinante o rellenador para enmascarar el sabor no placentero de este complejo. Más específicamente, la Patente Europea EP-84113923.1 falla en discutir del todo el enmascaramiento del sabor, mucho menos mejorando la aceptabilidad del sabor de 'una sustancia activa de sabor no placentero, a través de una combinación no lipídica de ácido, aglutinante y rellenador. Con respecto a los procesos para elaborar las 2 composiciones descritas en la presente, se debe notar que los métodos descritos son más eficientes que aquellos descritos en la técnica anterior. Los métodos proporcionados en la presente permiten que todos los ingredientes, en cantidades suficientes para mejorar la aceptabilidad de sabor de una sustancia activa de sabor no placentero, sean agregados antes de la liofilización. De este modo, las composiciones liofilizadas de sabor aceptable, resultantes, contienen la sustancia activa deseada y una cantidad suficiente de ácido, aglutinante, y rellenador, para enmascarar el sabor no placentero de la sustancia activa. Además, los procesos para la elaboración de las composiciones descritas en la presente no requieren un paso de recubrimiento o la adición de un mejorador del sabor, con el fin de mejorar la aceptabilidad de sabor de una sustancia activa de sabor no placentero. De este modo, los métodos proporcionados en la presente son más eficientes en la generación de productos farmacéuticos gratos al paladar, que los métodos previamente conocidos en la técnica. En ciertas modalidades, el paso a) de un proceso para elaborar las composiciones orales descritas en la presente puede ser llevado a cabo como se describe en 84113923.1, y como aparece en los siguientes ejemplos. Además, el paso b) puede ser llevado a cabo mediante la incorporación del ácido, el aglutinante y el rellenador dentro de la solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica del primer paso a) . (Modalidad 1) . Esto conduce a un gel acuoso o hidroalcohólico. No obstante, de acuerdo a otra modalidad, el paso b) puede ser llevado a cabo mediante la incorporación de la solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica obtenida en el paso a) dentro de un gel acuoso, al adicionar sucesivamente el ácido, el aglutinante y luego el rellenador al agua. (Modalidad 2) . Esta modalidad es preferida. La preparación puede también ser llevada a cabo mediante la incorporación de una premezcla que comprende el ácido y el aglutinante dentro de la solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica ' obtenida en el paso a) , e incorporando subsecuentemente el rellenador. (Modalidad 3) , o incorporando extemporáneamente el rellenador (Modalidad 4) . La preparación puede también ser llevada a cabo mediante la incorporación de una premezcla que comprende el ácido, el aglutinante y el relleandor dentro de la solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica de la sustancia activa obtenida en el paso a) . (Modalidad 5) . Preferentemente, el paso b) es realizado mediante la incorporación de la solución o suspensión acuosa hidroalcohólica obtenida en el paso a) , en un gel acuoso al agregar sucesivamente el ácido, el aglutinante, y luego el rellenador dentro del agua. Regresando ahora a la modalidad preferida 2, donde la solución o suspensión de la sustancia activa es mezclada con un gel , el gel puede ser preparado al incorporar sucesivamente el ácido, el aglutinante y el rellenador al agua simultánea o extemporáneamente . No obstante, en otra modalidad (6) , una premezcla del ácido y el aglutinante es preparada y agregada al agua, luego puede ser agregado el rellenador. En otra modalidad (7) , una premezcla del ácido, el aglutinante y el rellenador es incorporada en el agua. Cualquiera de las modalidades anteriores conduce a un gel que puede ser luego directamente liofilizado. Directamente significa aquí que el gel no es extruido. De acuerdo a la invención, el material liofilizado puede ser tamizado, y luego directamente comprimido para obtener tabletas que son de sabor aceptable. No obstante, las partículas tamizadas obtenidas pueden también ser homogeneizadas antes de cualquier paso de procesamiento adicional, tal como un paso de compresión, por ejemplo. El diámetro medio de las partículas tamizadas depende de la malla utilizada. La malla es preferentemente entre aproximadamente 200 µm a 5 mm. En el caso de BCDP, la malla es ejemplificada como de 1 mm. No obstante, esto no es restrictivo, y puede ser utilizada una malla de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mm. La elección de la malla depende de la sustancia activa y del ácido seleccionado, del aglutinante y del rellenador, y de los pasos de proceso adicionales para producir las composiciones farmacéuticas orales. A saber en la . formulación de la composición farmacéutica, es también posible, y puede ser adecuado, agregar excipientes adicionales tales como agentes desintegradores, agentes efervescentes, agentes saborizantes y edulcorantes adicionales, ligandos, lubricantes, solubilizadores, colorantes, diluyentes, agentes humectantes y mezclas de los mismos, a las partículas antes o incluso después de la compresión. Como aparece en los siguientes ejemplos, las tabletas han sido preparadas ya sea mediante la compresión directa de las partículas liofilizadas o, después de la adición de excipientes usuales, tales como un aroma, un edulcorante y un lubricante a las partículas, mediante la compresión subsecuente de la mezcla obtenida. Otros excipientes pueden ser adicionalmente agregados . En particular, puede ser útil agregar conservadores y/o sustancias tensioactivas al gel antes de la liofilización, y particularmente en la solución o suspensión del paso a) *. Algunas de las sustancias activas pueden ser micronizadas y formuladas con surfactantes. Por ejemplo, el paracetamol puede ser solubilizado con sulfato de laurilo. Además, puede ser adecuado agregar al menos un excipiente adicional seleccionado de la siguiente lista de excipientes, tensioactivos, lípidos y conservadores, durante el proceso de preparación de las composiciones farmacéuticas orales, cualquiera que sea su forma. Una persona experta en la técnica será capaz de formular la composición oral con base en las partículas de la invención, y elegir los excipientes adicionales útiles o necesarios a partir de la siguiente lista. Los excipientes pueden incluir lactosa, glicina, manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, glucosa, sucrosa, maltodextrina, dextrosa, fructosa, galactosa, fosfato de sodio, cloruro de sodio, silicatos de aluminio, glicina, L- alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, beta-ciclodextrina: dimetil-beta-ciclodextrina e hidroxipropil-beta-ciclodextrina, polisacáridos, carboximetilcelulosas, cárboximetilcelulosa de sodio reticulada, sílice precipitada, sílice coloidal, almidón, almidón modificado, azúcar comprimido directamente, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de sodio, estearilfumarato de sodio, "macrogol 6000", leucina, benzoato de sodio, polietilenglicol, aspartame, sacarinato de sodio, ciclamato, acesulfame K, alginatos, dextranos, gelatina, proteína de soya, proteínas de semilla de trigo y de psyllium, dextrina, goma arábiga, goma guar, agar, xantano, carragenanos , pectinas, pectinatos, celulosa, tragacanto, quitosan, glicolato de sodio, goma de curdlan, éteres de celulosa, carboximetilquitina, polímeros y copolímeros ácido acrílico y metacrílicos, dextrosa hidrolizada, hidroxietilcelulosa,' extracto deshidratado de jarabe de maíz, goma de carnauba, harina de konjac, harina de arroz, gluten de harina, proteína de papa, papaína, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, polimetacrilatos, acetoftalato de celulosa, hidroxietilcelulosa/hidroxipropilcelulosa, polimetilsiloxanos, poliacrilamidas, povidona y derivados, poliacetato de vinilo, ácido poliláctico, poliuretano, polipéptidos, complejo de gelatina/goma arábiga, y similares, por ejemplo. Los tensioactivos pueden incluir polisorbatos tales como Tween 60 y Tween 80, esteres de sorbitan, poliéteres de glicéridos grasos, lecitina, lauriisulfato de sodio, dioctiisulfosuccinato de sodio, sulfato alcalino del éter monoetílico del ácido laurico (lauriisulfato de sodio entre 0.5 a 0.7%) de dietilenglicol y similares, por ejemplo. Los lípidos pueden incluir cera de abejas, cera de carnauba, lanolina, ácido esteárico, ácido oleico, estearilfumarato de sodio, monoestearato de glicerina, palmitoestearato de glicerina, lecitina de soya, lecitina de yema de huevo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinosina, fosfatidilserina, ácido fosfatídico, cerebrósidos, colesterol, aceite mineral, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de cacahuate, aceite de copra, aceite vegetal hidrogenado, hidrocarburos, alcohol graso y similares, por ejemplo. Los conservadores pueden incluir cloruro de benzalconio, clorhexidina, parabenos de sodio o no de sodio, ácido benzoico, ácido sórbico y similares, por ejemplo. Los siguientes ejemplos son únicamente dados con el propósito de ilustrar mejor la invención, pero de ningún modo éstos deben ser considerados como una limitación de su alcance.

EJEMPLOS FORMULACIONES 1 A 14 Y FORMULACIONES COMPARATIVAS 15 A 18 Pasos para preparar formulaciones 1 a 14 de sabor aceptable: Los constituyentes como se listan en la siguiente tabla fueron mezclados y tratados en línea con los pasos descritos en la última línea de la tabla. Estos pasos 1 al 10 fueron llevados a cabo de acuerdo a los siguientes pasos (1) al (10) . El amargor, la aceptabilidad del sabor y la forma del compuesto después del tamizado, fueron evaluados. (1) Preparación de la solución del complejo para las 200 unidades Se agregaron 34.24 g de ß-ciclodextrina a 196 ml de agua que había sido calentada a 75 °C. La suspensión se agitó durante 30 minutos y subsecuentemente se agregaron 4 g ' de piroxicam y 4.18 g de hidróxido de amonio acuoso al 28%. El líquido fue agitado por 30 minutos a 75 °C. (2) Preparación de la solución de piroxicam (formulación 10) Se agregaron 4 g de piroxicam a 196 ml de agua que había sido calentada a 75°C. La suspensión se agitó por 30 minutos a 75 °C. (3) Preparación del gel que va a ser liofilizado Se agregó ácido cítrico (formulación 9: ácido fumárico) al agua que había sido calentada a 75 °C. Se agregó luego pectina de manzana (formulación 6: gelatina A) luego, la dextrosa (formulación 7: manitol, formulación 8: fructosa, formulación 13 : fosfato dicálcico) . La mezcla se agitó luego hasta la disolución y hasta la obtención de un gel homogéneo. La solución del complejo (solución de piroxicam de la formulación 10) se incorporó dentro del gel a 75 "C. La mezcla se agitó y se homogeneizó a 75 °C hasta que se obtuvo un gel homogéneo. (4) Preparación de la mezcla que va a ser liofilizada Se agregaron aroma, luego ácido, luego pectina de manzana, y" luego dextrosa, a la solución del complejo obtenido en (1) . La mezcla se agitó a 75 °C hasta la disolución completa y hasta que se obtuvo un gel homogéneo. (5) a) Preparación de una premezcla Se mezclaron ácido cítrico y pectina de manzana en un mezclador (conocido bajo el nombre comercial Turbula T2C) hasta que su mezcla fue homogénea (10 minutos) . b) Preparación de la mezcla que va a ser liofilizada. La premezcla se agregó a la solución del complejo como se obtuvo en 1, luego la dextrosa fue agregada. La mezcla se agitó a 75 °C hasta la disolución completa y hasta que se obtuvo un gel homogéneo . (6) a) Preparación de una premezcla: igual a (5) a) b) Preparación de la mezcla que va ser liofilizada: igual a (5) b) , excepto que la dextrosa fue agregada 30 minutos después de que la premezcla fue agregada al agua. (7) a) Preparación de una premezcla Se mezclaron ácido cítrico, luego pectina de manzana, luego dextrosa en un mezclador (conocido bajo ' el nombre comercial Turbula T2C) hasta que la mezcla fue homogénea (10 minutos) . b) Preparación de la mezcla que va a ser liofilizada La premezcla fue agregada a la solución del complejo como se obtuvo en 1. La mezcla fue agitada a 75 °C hasta la disolución completa, y hasta que se obtuvo un gel homogéneo. (8) Liofilización y tamizado La mezcla fue luego liofilizada. El material liofilizado obtenido fue tamizado sobre una malla de 1 mm. Este puede ser directamente comprimido. (9) a) Preparación de una premezcla Se mezclaron ácido cítrico y luego pectina de manzana en un mezclador (conocido bajo el nombre comercial Turbula' T2C) hasta que la mezcla fue homogénea (10 minutos) .

La premezcla fue agregada al agua y se agregó dextrosa inmediatamente. b) Preparación de la mezcla que va a ser liofilizada. La solución del complejo como se obtuvo en 1 fue incorporada dentro del gel. La mezcla se agitó a 75 °C hasta la disolución completa y se obtuvo un gel homogéneo. (10) En otra modalidad más, se mezclaron ácido cítrico, luego pectina de manzana, luego dextrosa en un mezclador como se describe anteriormente . Esta premezcla fue agregada al agua y se obtuvo un gel homogéneo. La mezcla que va a ser liofilizada fue preparada como se describe anteriormente en (9) b) .

Pasos para la preparación de las formulaciones 15 a 18: El proceso fue llevado a cabo con los pasos como se describen en la última línea de la tabla, excepto los constituyentes omitidos.

En las formulaciones anteriores, la aceptabilidad de sabor fue evaluada por un panel de al menos 3 personas . El amargor fue evaluado entre no, +, ++ y +++. La aceptabilidad de sabor fue evaluada entre buena, neutra y placentera. Los resultados son proporcionados en la tabla siguiente . 10 15 oo 10 10 15 o 10 10 15 10 15 LO 10 15 10 15 cp 10 15 PREPARACIÓN DE TABLETAS 1. Tabletas por compresión directa de partículas liofilizadas . La mezcla del ejemplo 11 fue exitosamente preparada como una tableta mediante compresión directa cuando se trató con el siguiente paso, sin tamizado o calibración. Los granulados del ejemplo 11 son comprimidos en una máquina tableteadora de prensa excéntrica estándar, equipada con un punzón de diámetro 16, con borde biselado plano. Las dimensiones de las tabletas producidas son de aproximadamente 16 mm de diámetro, 4 mm de espesor y el peso es de aproximadamente 304 mg. Las tabletas son amarillas, redondas, planas. 2. Tabletas para ser chupadas. Los constituyentes como se listan en la siguiente tabla, fueron mezclados y tratados en línea con los siguientes pasos. La mezcla del ejemplo 11, junto con los excipientes siguientes fue exitosamente preparada como una tableta mediante compresión.

Han sido realizados los pasos siguientes: a. Calibración de los excipientes anteriores sobre un tamizador de 0.630 mm b. Introducción en un mezclador tipo TURBULA de • granulos de la sustancia activa (complejo de piroxicam-ß-ciclodextrina) • aroma • aspartame c. Mezclado por 10 minutos; d. Introducción del estearato de magnesio. e. Mezclado por 5 minutos. f. Formación de tabletas en una máquina tableteadora de prensa excéntrica estándar, equipada con un punzón de diámetro 16, con borde biselado plano. Las dimensiones de las tabletas amarillas planas, redondas, producidas son de aproximadamente 16 mm de diámetro, 4 mm de espesor y el peso es de 327.2 mg. 3. Tabletas masticables Los constituyentes como se listan en la siguiente tabla, fueron mezclados y tratados en línea con los siguientes pasos. La mezcla del ejemplo 11, junto con los excipientes siguientes fue exitosamente preparada como una tableta mediante compresión. a. Calibración de los excipientes anteriores sobre un tamizador de 0.630 mm b. Introducción en un mezclador tipo TURBULA de • granulos de la sustancia activa (complejo de piroxicam-ß-ciclodextrina) • xilitol • manitol • aroma • aspartame; c. Mezclado por 10 minutos; d. Introducción del estearato de magnesio. e. Mezclado por 5 minutos. f. Formación de tabletas en una máquina tableteadota de prensa excéntrica estándar, equipada con un punzón de diámetro 16, con borde biselado plano. Las tabletas son comprimidas con una fuerza de compresión promedio ajustada en el intervalo de [30 a 60]N Las dimensiones de las tabletas son de aproximadamente 16 mm de diámetro, 3.5 mm de espesor y el peso es de 850 mg. Las tabletas son amarillas, redondas, planas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición que tiene aceptabilidad de sabor mejorada mediante la liofilización de una mezcla, caracterizada porque comprende a) al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero; y b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende: bl) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono y b2) al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, el asociado de enmascaramiento está en una cantidad suficiente para mejorar la aceptabilidad de sabor de la sustancia activa que tiene un sabor no placentero, y c) al menos un rellenádor seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas, la composición comprende 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en la mezcla seca. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido es ácido cítrico o ácido fumárico. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el aglutinante se selecciona del grupo de pectina, gelatina, goma de xantano y pectina de manzana, y sus mezclas. . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el rellenador es dextrosa. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la sustancia farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de fármacos anti-inflamatorios no esteroides, antiácidos, analgésicos, antálgicos, sedantes, antipiréticos, antiespasmódicos, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, vasodilatadores cerebrales, anti-inyectivos, antibióticos, antiparasitarios, antineoplásicos, ansiolíticos, tranquilizantes, agentes estimuladores del sistema nervioso central, antihistamínicos, laxantes, fármacos para la motricidad digestiva, anticoagulantes, fármacos para el uso en la disfunción de la tiroides, nutrientes, adyuvantes nutricionales, inmunodepresores, agentes que disminuyen el colesterol, hormonas, hormonas sexuales, enzimas, fármacos antianginales, fármacos anti-migraña, miorrelajadores, hipoglucémicos, anorexiantes, expectorantes, antitusivos, descongestionantes, antináuseas, fármacos hematopoyéticos, uricosúricos, extractos vegetales, medios de radiocontraste, anti-anginales, fármacos antiansiedad, anti-arrítmicos, anti-bacterianos, anti-diarreicos, anti-depresores, anti-epilépticos, anti-micóticos, anti-hipertensores, agentes anti-inflamatorios, anti-virales, agentes cardiacos, anticonceptivos, supresores de la tos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, fármacos para trastornos genitourinarios, fármacos para trastornos del asma, fármacos para el uso en la enfermedad de Parkison, y trastornos relacionados, fármacos para el uso en trastornos relacionados, fármacos para el uso en trastornos reumáticos, fármacos hiptónicos, minerales, vitaminas, fármacos que disminuyen los lípidos, y similares. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la sustancia farmacéuticamente activa se selecciona del grupo que consiste de piroxicam, piroxicam-ß- (ciclodextrina) , clorhidrato de ambroxol, paracetamol, domperidona, nimesulida, ibuprofeno, morniflumato, apomorfina, y dihidroergocriptina . 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la sustancia farmacéuticamente activa está formada en complejo con una ciclodextrina. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la sustancia farmacéuticamente activa es piroxicam-ß- (ciclodextrina) . 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la sustancia farmacéuticamente activa es piroxicam no formado en complejo o paracetamol . 10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende entre 5% y 10% en peso del ácido. 11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende entre 6% y 16% en peso del aglutinante. 12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende entre 20 y 80% en peso del rellenador 13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 10 a 12, caracterizada porque la sustancia activa es piroxicam formado en complejo, y la proporción en peso entre el ácido y el aglutinante es igual a o menor de 1. 14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 ó 10 a 13, caracterizada porque la sustancia activa es piroxicam formado en complejo, y el ácido es ácido cítrico y el aglutinante es pectina de manzana. 15. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 10 a 14, caracterizada porque la sustancia activa es BCDP, y el porcentaje del ácido, basado en el peso total está entre 5 y 10%, el porcentaje del aglutinante, basado en el peso total, está entre 6 y 10%, y el porcentaje del rellenador, basado en el peso total, está entre 20 y 30%. 16. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 10 a 15, caracterizada porque la sustancia activa es BCDP, y el porcentaje de ácido cítrico basado en el peso total, está entre 5 y 10%, el porcentaje de la pectina, basado en el peso total, está entre 6 y 10%, y el porcentaje de la dextrosa, basado en el peso total, está entre 20 y 30%. 17. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque la composición es un gel hidroalcohólico o acuoso liofilizado. 18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la composición es un polvo compresible de flujo libre. 19. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la composición es una composición oral farmacéutica. 20. Las partículas liofilizadas tamizadas, caracterizadas porque comprenden a) al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero; y b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende: bl) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono y b2 ) al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, y c) al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa, y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas , las partículas comprenden 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en las partículas de la mezcla seca. 21. Las partículas liofilizadas en forma de polvo, compresibles, de flujo libre, caracterizadas porque comprenden a) al menos una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero; y b) al menos una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende: bl) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono y b2) al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, y c) al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa, y sus derivados, polioles, manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas, las partículas comprenden 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en las partículas de la mezcla seca. 22. Un proceso para la preparación de partículas liofilizadas, que comprenden una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero, y una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor que comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono, y un aglutinante seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosas, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos de la fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, y un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas, el proceso está caracterizado porque comprende los pasos de: a) preparar una solución acuosa o suspensión acuosa o hidroalcohólica de la sustancia activa, que tiene un sabor no placentero; b) preparar un gel acuoso o hidroalcohólico que comprende la solución o suspensión acuosa o hidroalcohólica, y un aglutinante no lipídico, un ácido y un rellenador; c) homogeneizar el gel acuoso o hidroalcohólico obtenido en el paso b) ; d) liofilizar el gel homogeneizado; y e) recuperar el material liofilizado; las partículas comprenden 5 a 15% en peso del ácido, 6 a 30% del aglutinante, y al menos 20% en peso del rellenador, con base en las partículas de la mezcla seca. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la composición liofilizada resultante del paso d) es tamizada y recuperada. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, caracterizado porque el ácido, el aglutinante y el rellenador proporcionados en el paso b) son sucesivamente agregados, - ya sea simultáneamente o extemporáneamente, a la solución o suspensión. 25. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque al menos una sustancia farmacéuticamente activa es BCDP. 26. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado porque comprende además el tamizado de la composición liofilizada obtenida del paso d) a través de una malla de entre aproximadamente 200 µm a 5 mm. 27. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, caracterizado porque comprende además la preparación de una composición farmacéutica oral que comprende el material liofilizado recuperado, del paso e) . 28. Una composición farmacéutica que tiene aceptabilidad de sabor mejorada, caracterizada porque comprende : a) al menos una sustancia activa que tiene un sabor no placentero; bl) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono; y b2) al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, y c) al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas; en donde la composición resulta de la liofilización de un líquido o gel homogéneo, la composición liofilizada comprende 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en la composición seca. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque comprende entre 20 y 80% en peso del rellenador. 30. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 28 ó 29, caracterizada porque la sustancia activa es piroxicam formado en complejo, y la proporción en peso entre el ácido y el aglutinante es igual a o menor de 1. 31. Una composición farmacéutica oral, caracterizada porque comprende partículas liofilizadas o el material de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, u obtenida mediante el proceso de conformidad con las reivindicaciones 22 a 30. 32. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizada porque está en la forma de un material particulado. 33. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, caracterizada porque comprende además un vehículo aceptable para una forma en saco. 34. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, caracterizada porque es formada en una tableta. 35. Un método para elaborar un material farmacéutico que tiene aceptabilidad de sabor mejorada, caracterizado porque comprende al menos: Preparar un líquido o gel homogéneo que comprende : a) al menos una sustancia activa que tiene un sabor no placentero; bl) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono; y b2) al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar,. derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, y c) al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas; La liofilización del líquido o del gel, la composición resultante de la liofilización del líquido o gel homogéneo comprende 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en la composición seca. 36. La composición de conformidad con la reivindicaciones 35, caracterizada porque comprende entre 20 y 80% en peso del rellenador. 37. La composición de conformidad con la reivindicación 35 ó 36, caracterizada porque la sustancia activa es piroxicam formado en complejo, y la proporción en peso entre el ácido y el aglutinante es igual a o menor de 1. 38. El método de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizado porque comprende además el tamizado y/o la compresión del líquido o gel liofilizado . 39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, caracterizado porque comprende además la formulación de una composición farmacéutica oral a partir del gel o líquido liofilizado. 40. Un método para elaborar tabletas que comprenden al menos una sustancia activa que tiene un sabor no placentero, caracterizado porque comprende al menos : preparar un líquido o gel homogéneo que incluye: b) al menos una sustancia activa que tiene un sabor no placentero; bl) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono; y b2) al menos un aglutinante no lipídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos por fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, y c) al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas; La liofilización del líquido o del gel, la composición resultante de la liofilización del líquido o gel homogéneo comprende 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en la composición seca. y la compresión de la composición resultante de la liofilización, con o sin un .paso de tamizado. 41. El uso de una asociación no lipídica de enmascaramiento del sabor, que comprende: 1) al menos un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácidos orgánicos que contienen 2 a 8 átomos de carbono y 2) al menos un aglutinante no lípídico seleccionado del grupo que consiste de pectina, gelatina, goma de xantano, goma guar, derivados de celulosa, derivados de soya, polisacáridos, pulolan, povidona y derivados, polietilenglicol, quitosan y sus derivados, azúcares obtenidos de la fermentación como xantano, alginatos y sus mezclas, el asociado de enmascaramiento está en una cantidad suficiente para mejorar la aceptabilidad de sabor de la sustancia activa que tiene un sabor no placentero, en presencia de al menos un rellenador seleccionado del grupo que consiste de dextrosa, lactosa, sucrosa, fructosa, galactosa, almidón, celulosa y sus derivados, polioles como manitol, xilitol, sorbitol, maltodextrina, aminoácidos y sus mezclas, dentro de una mezcla liofilizada, la mezcla comprende de 5 a 16% en peso del ácido, 6 a 30% en peso del aglutinante y al menos 20% en peso del rellenador, con base en la mezcla seca, para mejorar la aceptabilidad del sabor una sustancia farmacéuticamente activa que tiene un sabor no placentero.