MXPA06010043A - Metodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunologicas. - Google Patents

Abstract

Se describe un sistema y un metodo para proporcionar un puerto de comunicacion integral con un conjunto de paquete de baterias. El sistema proporciona una ruta entre una unidad externa y una unidad anfitriona por medio de una tarjeta de circuito impreso del paquete de baterias. El paquete de baterias puede incluir los puertos de comunicacion montados en al tarjeta de circuito impreso para interactuar con unidades externas. La tarjeta de circuito impreso incluye ademas un sustrato o unos sustratos formado(s) con un patron de cableado predeterminado electricamente y/o unido mecanicamente al CPU de la unidad anfitriona, asi como tambien a la(s) celda(s) de bateria.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNOLÓGICAS Antecedentes de la invención Una enfermedad autoinmunológica es el resultado cuando una respuesta inmunológica de un anfitrión falla en distinguir entre antígenos extraños y moléculas propias (auto antígenos), desencadenando así una respuesta inmunológica aberrante. La respuesta inmunológica hacía las moléculas propias en una enfermedad autoinmunológica, da como resultado una desviación del estado normal de auto-tolerancia, lo cual involucra la destrucción de células T y de células B capaces de reaccionar contra los auto antígenos, lo que ha sido evitado mediante eventos que ocurren en el desarrollo del sistema inmunológico en etapas tempranas de la vida. Las proteínas de la superficie celular que juegan un papel central en la regulación de respuestas inmunológicas a través de su capacidad para unirse presentar péptidos procesados a las células T, son las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (M HC) (Rothbard et al ( 1991 ) Annu. Rev. Immunol. 9:527). Ciertos alelos de antígeno de leucocitos humanos (H LA) aparecen con mayor frecuencia en individuos con enfermedades particulares, que en la población general. El locus HLA codifica genes del complejo principal de histocompatibilidad (M HC) de los seres humanos. Las moléculas de M HC existen en dos formas, clase I y clase I I , ambas codificadas dentro de un solo complejo genético. Los genes del MHC son altamente polimórficos: algunos sitios tienen hasta varios cientos de alelos en la población humana (Hansen et al. 1993 en "Fundamental Immunology" Ed. Paul, W. E. Raven Press, Nueva York, NY, p. 577). Las moléculas del MHC clase I son glicoproteínas transmembrana de 45 kDa asociadas no covalentemente con otra glicoproteína, la microglobulina ß-2 de 12 kDa. Esta última no está insertada en la membrana celular, y está codificada fuera de la región del MHC del genoma. Las moléculas humanas de clase I son de tres isotipos diferentes, denominados HLA-A, -B y -C, codificadas en sitios separados. La expresión en el tejido de las moléculas de clase I es ubicua y codominante. La estructura tridimensional de varias moléculas de clase I humanas y murina ha sido resuelta (Bjorkman er al. (1987) Nature 329: 506; Garrett et al. (1989) Nature 342: 692; Madden er al. (1991 ) Nature 353: 321 ; Fremont et al. (1992) Science 257: 919). Los tres ¡sotipos de clase I , así como también sus formas alélicas, tienen diferentes especificidades de unión a péptidos, dependiendo de los residuos polimórficos dentro del sitio de unión (Falk et al. (1991 ) Nature 351 : 290; Falk et al. (1992) Eur. J. Immunol, 22: 277). Las moléculas de MHC de clase I I son heterodímeros de dos glicoproteínas transmembrana asociados de manera no covalente, la cadena a de 35 kDa y la cadena ß de 28 kDa. En los seres humanos, las moléculas de clase I I aparecen como tres isotipos diferentes, denominados HLA-DP, -DQ, y -DR. Hay un mínimo de seis genes a y 8 ß, los cuales están arreglados en distintos grupos. El polimorfismo en los DR está restringido a la cadena ß, mientras que ambas cadenas son polimórficas en los isotipos DP y DQ . La variación estructural en los productos del gen de clase I I está ligada a características funcionales de reconocimiento inmunológico, lo que conduce a variaciones individuales en histocompatibilidad , reconocimiento inmunológico, y susceptibilidad a la enfermedad. Dos tipos de dímeros en la superficie celular están constituidos por polipéptido aDR asociado con polipéptido DRßi , DRß2, DRß3 o DRß . Los dos tipos de variaciones estructurales contiene secuencias de aminoácidos primarias que difieren como mucho en 35%. Las cadenas de polipéptido de clase I I poseen dominios que son subunidades estructurales específicas que contienen secuencias variables que distinguen entre genes a clase II y genes ß clase II . Estos sitios de variación alélica forman hendiduras que se unen a antígenos, los cuales representan diferencias estructurales individuales en el reconocimiento inmunológico. Las moléculas de clase I I se expresan codominantemente, pero en contraste con la clase I , muestran una distribución restringida en el tejido: ellas están presentes solamente en la superficie de las células del sistema inmunológico. Estas células incluyen células presentadoras de antígeno, por ejemplo, macrófagos, células dendríticas, y células de Langerhans; células de tejido epitelial que interactúan con el sistema inmunológico, incluyendo células epiteliales tímicas; linfocitos B, monocitos y mastocitos; y células T cuando son inducidas. La estructura tridimensional de tres moléculas DR diferentes y una molécula DQ de MHC clase II ha sido determinada (Brown ef al. (1993), Nature 364: 33; Stern ef al. (1994) Nature 388: 215; Ghosh et al. (1995) Nature 378: 457; Dessen et. al. (1997) Immunity, 7: 473; Lee ef al. (2001 ) Nature Immunol. 2 (6): 501 - 507). Sobre todo, su estructura es muy similar a la de las moléculas de clase I . El sitio de unión al péptido está compuesto por los primeros dominios de las cadenas a y ß, el cual, en contraste con la clase I , está abierto en ambos lados, permitiendo la unión de péptidos más largos (12-24 residuos de longitud) (Chicz et al. (1992) Nature, 358: 764). Un sitio de unión adicional en el segundo dominio de ambas cadenas a y ß interactúa con la molécula CD4, expresada selectivamente en las células T auxiliares (Th). Esta molécula tiene una función co-receptora para las células T auxiliares (Th), análogas a las de CDd para células T citotóxicas (Te). Una unión péptida a una molécula de MHC de clase I I es presentada de tal forma que se activan células T particulares. Generalmente hay dos tipos de células T: T auxiliar 1 (Th1 ) y T auxiliar 2 (Th2). Las células Th1 participan en proporcionar inmunidad mediada por células, la cual generalmente es pro-inflamatoria. Cuando se activan, las células Th 1 producen citocinas pro-inflamatorias tales como interferón (I FN)-? e interleucina (IL)-2. Las células Th2 participan en proporcionar inmunidad humoral, la cual generalmente no es inflamatoria. Cuando se activan, las células Th2 producen citocinas no inflamatorias tales como I L-4, IL-5, I L-10 e I L-13. Las células T activadas también pueden ser inducidas para proliferar o para experimentar apoptosis. Así, los péptidos unidos a, presentados por, moléculas de MHC, pueden activar ya sea las Th 1 o las Th2, cambiando el equilibrio de las respuestas pro-inflamatorias y no inflamatorias, dependiendo de la identidad de los péptidos. Un gran cuerpo de evidencia ha demostrado que la susceptibilidad a muchas enfermedades, en particular a enfermedades autoinmunológicas, está asociada fuertemente con los alelos específicos del complejo principal de histocompatibilidad (revisado en Tiwari y Terasaki (1985), "HLA and disease association" New York; Springer Verlag). Las enfermedades autoinmunológicas incluyen artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), diabetes mellitus humana tipo I o dependiente de insulina (IDDM), uveítis autoinmunológica, cirrosis biliar primaria (PBC) y enfermedad celiaca. Si bien existen pocas enfermedades asociadas con la clase I , se ha encontrado que la mayoría de las condiciones autoinmunológicas está asociada con alelos de la clase II . Las moléculas de MHC de clase II son de gran importancia en la selección y activación de linfocitos T CD4+, los cuales regulan las respuestas inmunológicas contra antígenos de proteínas. El análisis genómico ha identificado variantes alélicas individuales específicas de HLA en asociaciones con enfermedad de Hodgkin, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, pemphigus vulgaris, diabetes mellitus dependiente de insulina (I DDM , diabetes tipo I) y enfermedad celiaca, entre otras (Thomson (1995) Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 32: 183- 219; Nepom y Erlich (1991 ) Anbau. Rev. Imnunol. 9: 493-525; Tiwari, anterior). La diabetes de tipo I (es decir, diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), representa el 20% de toda la diabetes humana, y es la forma más grave de la enfermedad, con la más alta morbilidad y mortalidad. Se estima que hasta 800,000 personas en Estados Unidos tienen IDDM , con aproximadamente 30,000 nuevos casos diagnosticados cada año. La incidencia de la I DDM ha estado aumentando durante las últimas décadas en ciertas regiones de Estados Unidos y algunos países europeos, particularmente en Finlandia e Inglaterra. Algunas complicaciones que aparecen a partir de la diabetes de larga data son enfermedad vascular, enfermedad microvascular, complicaciones oftálmicas, nefropatía diabética, neuropatía diabética, problemas de pie diabético, y problemas de la piel y de las membranas mucosas. La IDDM es una enfermedad autoinmunológica progresiva, en la cual las células ß del páncreas, que producen insulina, son destruidas lentamente por el propio sistema inmunológico del cuerpo. Ciertas proteínas, tales como descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), insulina, y antígenos de células islotes, sirven como auto antígenos, convirtiéndose en objetivos de auto-ataque del sistema inmunológico. De estos auto antígenos, se ha sugerido que la GAS es un auto antígeno dominante en la patogénesis de la enfermedad.

Se desconoce lo que dispara esta cascada de eventos inmunológicos aberrantes, pero en los seres humanos, la susceptibilidad y la resistencia a la IDDM ha sido asociada con las moléculas HLA-DQ codificadas por alelos ce ciertos sitios HLA-DQB1 y DQA1. Estas moléculas de HLA-DQ son los productos de proteína combinados de alelos específicos HLA-DQB1 y DQA1 conocidos como DQB1*0201, DQB1*0302, DQB1*0304, DQB1*0401, DQB1*0501, DQB1*0502; y DQA1*0301, DQA1*0302, DQA1*0303, DQA1*0501. Estos alelos pueden estar codificados en un haplotipo (alelos "cis") tal como DQB 1*0201-DQA1*0501-DRB1*0301 y DQB1 *0302-DQA1*0301 - DRB1*0401. Alternativamente, los alelos pueden estar codificados en diferentes haplotipos (alelos "trans"). Un ejemplo de alelos "trans" es la combinación de DQB1*0201 en DQB1*0201-DQA1*0501-DRB1*0301, o de DQA1*0301 en DQB1*0301-DQA1*0301-DRB1*0404. Los individuos portadores tanto de haplotipos DQB1*0201-DQA1*0501 como de DQB1*0302-DQA1*03 tienen el riesgo más alto de desarrollar IDDM. (Yu ef al. (2000) Eur. J. Immunol. 30: 2497-2506). Adicionalmente, 95% de las personas caucásicas con IDDM son portadoras de los alelos DRB1*0301 o DRB1*0401, o de ambos. En un sistema de diabetes en modelo con ratones, usando animales transgénicos que expresan Aß°/HLA-DQ8 y HLA-DR3, los péptidos procesados de manera natural derivados de GAD están unidos a HLA-DQ8 y/o a HLA-DR3 en bazos y nodos linfáticos. Estos ratones desarrollan insulitis y auto reactividad a GAD espontáneamente.

Actualmente, el tratamiento de I DDM requiere de la administración crónica de insulina para controlar la hiperglicemia. La hiperglicemia no controlada puede dañar adicionalmente las células ß pancreáticas productoras de insulina, y a largo plazo, crear mayores deficiencias de insulina. Actualmente, sulfonilureas por vía oral y las inyecciones de insulina son los únicos dos agentes terapéuticos disponibles en Estados Unidos para el tratamiento de IDDM . ambos agentes tienen el potencial para inducir hipoglicemia como efecto colateral, reduciendo la concentración de glucosa en la sangre hasta niveles peligrosos. Generalmente no hay medios aplicables y efectivos consistentemente para mantener una fluctuación esencialmente normal en los niveles de glucosa en la IDDM. Un tratamiento ideal podría reducir al mínimo los riesgos de hipoglicemia mientras mantiene los niveles de glucosa por debajo de un valor deseado. El régimen de fármaco se combina con regulación de la absorción de carbohidratos en la dieta para mantener los niveles de glucosa bajo control. Sin embargo, hasta la fecha, no hay cura para la I DDM. La enfermedad celiaca, también conocida como Sprue celiaco o enteropatía sensible al gluten, es una enfermedad que es el resultado de absorción gastrointestinal defectuosa debido a hipersensibilidad a proteínas almacenadas en granos de cereal, incluyendo gluten o su producto gliadina y glutenina, presentes en el trigo, cebada, avenas y centeno. La enfermedad es ocasionada por células T CD4+ que reconocen la gliadina como antígeno dietético y estas células inducen una respuesta inflamatoria crónica mediada por Th1 , la cual daña los vellos, ocasionando síntomas que incluyen diarrea, pérdida de peso, y steatorrea, atrofia de los vellos, y malabsorción. Además, los pacientes celiacos pueden sufrir de condiciones que son consecuencias de malabsorción y malnutrición. También pueden estar asociados con dermatitis herpetiforme, una erupción vesicular de la piel, irritabilidad , depresión, calambres musculares, dolor en las articulaciones, fatiga e irregularidades menstruales. Se considera que la enfermedad celiaca es la enfermedad genética más común en Europa, y un estimado de uno en 4,700 estadounidenses ha sido diagnosticado con esta enfermedad, a pesar de que un estudio sugiere que tanto como 1 de cada 250 estadounidenses puede tener alguna forma de esta enfermedad. La enfermedad celiaca está asociada con los alelos DQB1 *0302 y DQB1 *0201 combinados con DQA1 *0301 y DQA1 *0501 . 95% de los pacientes porta ya sea DQB1 *0201 o DQB1 *0302 (Sollid ef al. (1993) Gastroenterol. 105:910). Se cree que la fuerte asociación con HLA es debida a la capacidad de las moléculas de DQ codificadas por DQB1 *0201 , DQA1 *0501 , DQB1 *0302 y DQA1 *0301 para presentar eficientemente variantes desaminadas de péptidos ricos en glutamina provenientes de gliadina y de glutenina. La misma aplicación terapéutica puede ser útil, por lo tanto, en esta enfermedad como en IDDM. De las dos clases de moléculas de MHC, la clase I I es el objetivo primario para la intervención inmunosupresora por las siguientes razones: Primero, las moléculas de MHC-I I activan las células T auxiliares (Th) que son centrales para la inmunoregulación, y son responsables por la mayor parte de la inmunopatología de las enfermedades inflamatorias. Segundo, la mayoría de las enfermedades autoinmunológicas está asociada genéticamente con alelos de clase I I . Tercero, las moléculas de MHC-I I se expresan selectivamente en las células del sistema inmunológico, mientras que las MHC-I están presentes en la mayoría de las células somáticas. Un agente farmacéutico que apunta a las moléculas de MHC de clase I I ofrece varias ventajas sobre la mayoría de los fármacos inmunosupresores. Primero, podría representar una intervención de enfermedad basada en mecanismos, la cual se espera interrumpa el evento inicial en la cascada patógena. Segundo, puede ser diseñado para que sea selectivo solamente para unos pocos alotipos de clase I I, dejando el resto del sistema presentador de antígeno disponible para respuestas protectoras contra patógenos, y por lo tanto ocasionar menos efectos colaterales que comprometan el sistema inmunológico, que la mayoría de los fármacos inmunosupresores. Tercero, los métodos y compuestos podrían aplicarse sin cualquier conocimiento específíco de los auto antígenos que realmente ocasionan la enfermedad. Hasta la fecha, se han descrito métodos y composiciones que apuntan a las moléculas de la sub-clase HLA-DR, pero no a aquellas que apuntan a las moléculas HLA-DQ. Breve descripción de la invención La presente invención proporciona métodos y composiciones para tratar enfermedades autoinmunológicas y otras reacciones inmunológicas no deseadas, que comprenden administrar un copolímero que se une a una o más moléculas de HLA-DQ y modula las respuestas de células T restringidas por DQ . En ciertas modalidades preferidas, los copolímeros de la invención se unen a moléculas HLA-DQA1 , y en modalidades aún más preferibles, a una o más moléculas de HLA codificadas en los alelos DQA1 *0501 -DQB1 *0201 , DQA1 *0301 , DQB1 *0401 , y DQA1 *0301 -DQB1 *0302. Los ejemplos de trastornos que pueden ser tratados usando los copolímeros dirigidos por DQ, incluyen diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), enfermedad celiaca, artritis reumatoide, síndrome nefrótico sensible a esteroides, nefropatía mesengial de IgA, narcolepsia, esclerosis múltiple neurológica, policondritis recurrente, trastornos dermatológicos, tales como dermatitis herpetiforme, dermatitis atópica, enfermedad de Bechet, pénfigo, psoriasis, síndrome primario de Sjógren, vasculitis sistémicas, eritematosos, trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de Crohn, trastornos respiratorios tales como neumonitis por hipersensibilidad de tipo Sommer, y enfermedad tiroidea autoinmunológica (AITD). En modalidades aún más preferidas, los copolímeros de la presente invención se unen a ciertas moléculas de HLA-DQ que predisponen al portador de tales moléculas a IDDM y a enfermedad celiaca. Estas moléculas de HLA-DQ son los productos de proteína combinados de HLA-DQB1 y DQA1 , conocidos como DQB1*0201, DQB1*0302, DQB1*0304, DQB1*0401, DQB1*0501, DQB1*0502; y DQA1*0301, DQA1*0302, DQA1*0303, DQA1*0501. Estos alelos pueden estar codificados en los mismos haplotipos (alelos "cis"), tales como DQB 1*0201-DQA1 *0501-DRB1*0301 y DQB1*0302-DQA1*0301-DRB1*0401. La molécula de HLA resultante que contiene productos polipéptidos de alelos "cis" se denomina aquí como "dímero cis". Alternativamente, los alelos pueden estar codificados en diferentes haplotipos (alelos "trans"). La molécula de HLA que contiene productos polipéptidos de alelos "trans" se denomina aquí como dímero "trans". Un ejemplo de alelos "trans" es la combinación de DQB1*0201 en DQB1*0201-DQA1*0501-DRB1*0301 y DQA1 *0301 en DQB1*0301-DQA1 *0301-DRB1 *0404. Breve descripción de los copolímeros Un aspecto de la invención es una composición de copolímero formada mediante síntesis aleatoria (polimerización) de los diversos residuos de aminoácidos. Esta composición contiene un terpolímero, el cual está constituido por copolímeros con una secuencia aleatoria de al menos tres residuos de aminoácidos diferentes, en donde al menos un aminoácido se selecciona de cada grupo de: (1) residuos polares ácidos o neutros (ácido aspártico (D), asparagina (N), ácido glutámico (E), glutamina (Q)); y (2) residuos alifáticos hidrofóbicos y residuos hidroxi hidrofílicos pequeños (leucina (L), isoleucina (I), valina (V), serina (S), treonina (T)); (3) residuos alifáticos pequeños (alanina (A), glicina (G)).

De acuerdo con esto, el copolímero, por ejemplo, es un terpolímero que contiene un grupo de tres residuos de aminoácidos en la Tabla 1 más adelante. En general, en las composiciones de terpolímeros, los copolímeros están sintetizados para que tengan una proporción molar de entrada de los componentes aminoácidos de aproximadamente 2:5:3 para cantidades de aminoácidos relativas del primer grupo, el segundo grupo, y el tercer grupo, respectivamente. Alternativamente, la proporción molar de entrada de los componentes aminoácidos es de aproximadamente 2:25: 15 para cantidades relativas de aminoácidos del primer grupo, el segundo grupo, y el tercer grupo, respectivamente. Alternativamente, la proporción molar de entrada de los componentes aminoácidos es de aproximadamente 2: 1 :0.6 para cantidades relativas del primer grupo, el segundo grupo, y el tercer grupo, respectivamente. En otra modalidad, las composiciones de copolímero son tetrapolímeros, que contienen cuatro residuos de aminoácidos, al menos un residuo de aminoácidos seleccionado de cada uno de los tres grupos anteriores. De acuerdo con esto, el copolímero de la invención , por ejemplo, es un tetrapolímero que contiene un grupo de cuatro residuos de aminoácidos en la tabla 2 que se presenta más adelante. Las modalidades preferidas de las invenciones son composiciones de copolímeros que contienen una secuencia aleatoria de uno de los siguientes conjuntos de residuos de aminoácidos: ácido aspártico, alanina, leucina, y ácido glutámico (DALE); ácido aspártico, alanina, isoleucina, y ácido glutámico (DAIE); ácido aspártico, alanina, valina y ácido glutámico (DAVE); ácido aspártico, alanina, treonina, y ácido glutámico (DATE); ácido aspártico, glicina, leucina y ácido glutámico (DGLE); ácido aspártico, glicina, isoleucina y ácido glutámico (DGIE); ácido aspártico, glicina, valina y ácido glutámico (DGVE); o ácido aspártico, glicina, treonina y ácido glutámico (DGTE). En general, estas composiciones son sintetizadas para que tengan una proporción molar de salida de los componentes aminoácidos de aproximadamente 1 : 10:3: 1 o de 1 : 15:3: 1 , respectivamente. Alternativamente, la proporción molar de salida de los componentes aminoácidos es de aproximadamente 1 :25: 15:5, respectivamente. Alternativamente, la proporción molar de salida de los componentes aminoácidos es de aproximadamente 1 :3: 1 .5:0.2, respectivamente. Las proporciones molares de salida tienen un rango de variabilidad de aproximadamente 10% entre los diferentes aminoácidos. Una proporción molar de entrada para la síntesis de una composición de copolímero para D:A:X: E o D:G:X:E es de aproximadamente 1 :5:3: 1 , en donde X es L, I, V, S o T.

Alternativamente, la proporción molar de entrada de estos aminoácidos es de aproximadamente 1 :25: 15:5, o de 1 : 1 : 1 .5:0.2. En otras modalidades, los copolímeros dirigidos por DQ son una mezcla de copolímeros con secuencias de aminoácidos aleatorizadas o parcialmente aleatorizadas que contienen residuos de aminoácidos en donde al menos un aminoácido se selecciona de cada grupo de: (1 ) residuos alifáticos hidrofóbicos (tales como leucina (L), isoleucina (I) , valina (V) , metionina (M)) ; (2) residuos ácidos (tales como ácido aspártico (D) , ácido glutámico (E)) ; (3) residuos hidrofílicos pequeños (tales como serina (S) , treonina (T), cisteína (C)) ; y (4) residuos alifáticos pequeños (tales como alanina (A) , g licina (G)) . En una modalidad , el copolímero se origina usando los aminoácidos ácido glutámico (E) y/o ácido aspártico (D), leucina (L), serina (S) y alanina (A), y se denomina aqu í copolímero "ELISA". En ciertas otras modalidades, los copolímeros dirigidos por DQ son una mezcla de secuencia de aminoácido aleatorizada o aleatorizada parcialmente, que contiene al menos cinco residuos de aminoácidos diferentes en donde al menos un aminoácido se selecciona de cada grupo de: (1 ) residuos de aminoácidos (tales como ácido aspártico (D) , ácido glutámico (E)); (2) residuos alifáticos hidrofóbicos (tales como leucina (L), isoleucina (I) , valina (V). metionina (M)) (3) residuos hid rofóbicos voluminosos (tales como tirosina (Y) , fenilalanina (F)); (4) residuos hidrofílicos peq ueños (tales como serina (S) , cisteína (C), treon ina (T)) ; y (5) residuos alifáticos peq ueños (tales como alanina (A) , glicina (G)). Otro ejemplo de copolímero se origina usando los residuos de aminoácido de ácido glutámico (E) y/o de ácido aspártico (D) , leucina (L), tirosína (Y) y valina (V) , y se denomina aqu í copolímero "DLYV".

En otra modalidad , cualquiera de los copolímeros puede contener además un residuo de aminoácido adicional, en donde el residuo de aminoácido adicional se encuentra en cierta posición en la secuencia del aminoácido en un péptido auto antígeno para una enfermedad autoinmunológica, tal como diabetes. Este aminoácido influye en la afinidad del péptido para la unión funcional a la proteína M HC de clase I I asociada con la enfermedad autoinmunológica. Este copol ímero tiene actividad estimuladora de las células T cuando está en un complejo con una proteína M HC de clase I I . Por ejemplo, un aminoácido adicional para cualquiera de las combinaciones anteriores, en un residuo de lisina (K) . El residuo de K está presente en u na proporción molar suficiente para aumentar la estimulación de las células T mediante el copolímero en complejo con una proteína M HC de clase I I . Además, el residuo de K puede estar presente en una proporción molar de salida suficiente para aumentar la solubilidad acuosa del copolímero. En otra modalidad , el copolímero puede contener residuos de prolina (P) . Se puede usar cierta proporción de aminoácidos para incorporarlos en el copolímero aleatorio. Los copolímeros aleatorios preferidos de la presente invención contienen los residuos de aminoácidos K, E, A, S, V y P. Una proporción molar de entrada preferida de K:E:A:S:V es de 0.3:0.7:9:0.5:0.5:0.3. En otras modalidades, la secuencia de aminoácidos del copolímero no es completamente aleatoria, y tiene residuos "ancla" que aparecen con separación regular en el polímero resultante. Preferiblemente, el copolímero tiene una secuencia general: 1. [XXEXWEXX]4 2. [XXEXXXMDXX]4 3. [XXDXXXXXXXDXX]4 4. [XYDXXXXXXYEXX]4 5. [XXEXXVXXXXDXX]4 6. [XXDXXVXXXXDXX]4 7. [XXDXXVXXXXEXX]4 8. [XXEXXVXXXXEXX]4 en donde X es A, S, V, K, o P. En una modalidad preferida, la proporción molar de entrada de A:S:V:K:P es 5:1:1:1:0.5. El copolímero es capaz de unirse a una proteína MHC de clase II, por ejemplo, a una proteína MHC humana de clase II tal como HLA-DQ2 codificada por los alelos DQA1*0501-DQB1*0201 o HLA-DQ8 codificada por los alelos DQA1*03-DQB1*0302. Además, el copolímero es capaz de unirse a una proteína MHC de clase II de un sujeto animal, tal como un ratón, por ejemplo, proteína IA97. En modalidades preferidas, las composiciones de copolímeros de la presente invención se unen a uno o más isotipos de DQ con una Kd promedio de 1 µM o menos, y más preferiblemente una Kd promedio de menos de 100 nM , 10 nM; o aún 1 nM. Otra forma de identificar copolímeros preferidos se basa en ensayos de unión competitiva, tales como los descritos en Sidney ef al. (2002) J. Immunol. 169: 5098, los cuales se expresan como un valor de IC50. Los copolímeros preferidos de la presente invención tienen una IC50 menor que 1 µM , más preferiblemente menor que 500 nM, y aún más preferible de menos de 100 nM. El copolímero proporcionado aquí tiene una longitud de al menos 30 residuos, de al menos aproximadamente 40 residuos, o el copolímero es de al menos aproximadamente 50 residuos de longitud. Además, el copolímero no es mayor que aproximadamente 90 residuos de longitud, no mayor que aproximadamente 80 residuos de longitud , o no mayor que aproximadamente 70 residuos de longitud. Preferiblemente, los copolímeros aleatorios son de aproximadamente 10 a 100 residuos de aminoácidos de longitud, más preferiblemente de 20 a 80 residuos de aminoácidos de longitud, de 30 a 70 residuos de aminoácidos de longitud, aún más preferiblemente son de 40 a 60 residuos de aminoácidos de longitud, y de manera mucho más preferible, son de aproximadamente 50 residuos de aminoácidos de longitud. Cuando se sintetizan, una preparación típica de copolímeros aleatorios es una mezcla de péptidos de diversas longitudes, la mayoría de los cuales son de la longitud deseada, pero contienen péptidos más cortos o más largos creados inevitablemente mediante los procesos sintéticos disponibles actualmente. En ciertas modalidades preferidas, los copolímeros en cuestión se formulan para su uso como un medicamento, de manera que tengan una polidispersidad menor que 25,000, más preferiblemente menor que 10000, 5000, 1000, 500, 100, 50 o menos de 10. Resumen del método de tratamiento Otro aspecto de la invención es los métodos de tratamiento de una enfermedad autoinmunológica, que comprenden administrar una composición de copolímero que se une funcionalmente a una molécula de HLA-DQ asociada con la enfermedad autoinmunológica, activando con ello el reconocimiento de las células T. En ciertas modalidades, los copolímeros en cuestión se unen a isotipos de HLA-DQ asociados autoimmunológicamente, tales como uno o más de DQB1*0201, DQB1*0302, DQB1*0304, DQB1*0401, DQB1*0501, DQB1*0502; y DQA1*0301, DQA1*0302, DQA1*0303, DQA1*0501, con una Kd de al menos 10 veces menos que la Kd del copolímero para la unión a las moléculas de HLA-DR y/u oros isotipos de DQ. Otro aspecto de la invención es métodos de tratamiento para una respuesta inmunológica no deseada, mediados por moléculas de HLA-DQ que comprenden administrar una composición de copolímero que se une funcionalmente a una molécula de HLA-DQ asociada con estas respuestas inmunológicas no deseadas. Todavía otro aspecto de la invención es métodos para el tratamiento de alergias y reacciones alérgicas, mediados por moléculas de H LA-DQ , q ue comprenden administrar una composición de copol ímero que se u ne funcionalmente a una molécula de H LA-DQ asociada con la alergia . U n aspecto de la invención también proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad tratable mediante la administración de una composición de copolímero que se une funcionalmente a una molécula de H LA-DQ asociada con este tipo de enfermedad . U na modalidad preferida de la invención proporciona un método para tratar una condición diabética en un sujeto, que comprende administrar al sujeto u na composición que contiene un copolímero que tiene aminoácidos polimerizados en una secuencia aleatoria, los aminoácidos contienen al menos un resid uo de cada uno de los siguientes grupos: (1 ) residuos polares ácidos o neutros (áciso aspártico (D), asparagina (N), ácido glutámico (E), glutamina (Q)) ; y (2) residuos hid rofóbicos alifáticos y residuos hidroxi hidrofílicos pequeños (leucina (L), isoleucina (I) , valina (V), serina (S), treonina (T)); (3) residuos alifáticos pequeños (alanina (A), glicina (G)) . tratando así la condición diabética del sujeto. En general, en el copolímero, el residuo ácido es ácido glutámico y/o ácido aspártico; el resid uo neutro es alanina y/o glicina, y el aminoácido alifático hidrofóbico es leucina, isoleucina, valina y/o treonina. El sujeto del tratamiento puede ser un ser humano. Alternativamente, el sujeto es un animal no humano, tal como u n roedor, incluyendo una rata, ratón o hámster. Por ejemplo, el sujeto es un ratón diabético no obeso (NOD) o un ratón diabético inducido por estreptozoticina. En otra modalidad, el método de tratamiento se lleva a cabo usando cualquiera de los copolímeros de la invención, preferiblemente un copolímero que incluye un polipéptido que contiene al menos un residuo aminoácido seleccionado de cada uno de los siguientes grupos: (2) residuos ácidos (ácido aspártico (D), ácido glutámico (E)); (4) residuos alifáticos pequeños (alanina (A), glicina (G)); (1 ) residuos alifáticos hidrofóbicos (leucina (L), isoleucina (I), valina (V), metionina (M)); y (3) residuos hidrofílicos pequeños (serina (S), cisteína (C), treonina (T)). Además, el copolímero puede contener prolina (P). En ciertas modalidades, los métodos permiten el tratamiento continuo de enfermedades autoinmunológicas mediante un portador de liberación prolongada, tal como parches transdérmicos, dispositivos médicos implantables recubiertos con formulaciones de liberación prolongada, o formulación farmacéutica implantable o inyectable apropiada para liberación prolongada de los componentes activos. Los métodos para el tratamiento de la presente invención también proporcionan la administración del copolímero en combinación con otros fármacos. Los copolímeros en cuestión pueden ser admin istrados conjuntamente con otros ingredientes activos, tales como agentes anti-inflamatorios, factores de crecimiento, citocinas, agentes inmunosupresores, o fármacos anti-hipertensivos, fármacos para tratar trastornos de lípidos o fármacos anti-obesidad en pacientes diabéticos. Por ejemplo, los copolímeros mencionados pueden usarse en conjunto con inhibidores de ciclooxigenasa , e inhibidores de FNT-a, I L-1 o ICAM-1 . Alternativamente, el agente adicional es un agente supresor inmunológico. El agente supresor inmunológíco puede ser un fármaco o una proteína. El fármaco es al menos uno de rapamicina , un corticoesteroide, una azatioprina, micofenolato mofetilo, una ciclosporina, una ciclofosfamida , un metotrexato, una 6-mercaptopurina, FK506, 1 5-desoxiespergualina, un agonista del receptor de esfingosina-1 -fosfato tal como FTY 720 (clorhidrato de 2-amino-2-(2-[4-octilfenil]etil)-1 ,3-propanodiol), y otros análogos de fosfonato (Forrest ef al. (2004) JPET 309:758-68) ; una mitoxantrona ; un 2-amino-1 ,3-propanodiol; un 6-(3-dimetil-aminopropionil)forskolina; y una desmetinmunomicina . La proteína es al menos una de hu í 1 24; BTI-322; alotrap-H LA-B270; OKT4A; Enlimomab; ABX-CBL; OKT3; ATGAM ; basiliximab, daclizumab, timoglobulina , ISAtx247, Medi-500, Medi-507, Alefacept, efalizumab, infliximab, y u n interferón . Los ejemplos de fármacos anti-hipertensores incluyen bloqueadores ß, inhibidores de catepsina S, e inhibidores de ACE. Los ejemplos de fármacos para tratar trastornos de lípidos incluyen inhibidores de HMG-reductasa CoA, ácido nicotínico, secuestrantes de ácido biliar, y derivados de ácido fíbrico. Los ejemplos de fármacos anti-obesídad incluyen agonistas de P-3, antagonistas de CB-1 , supresores de apetito, tales como por ejemplo sibutramina (Meridia), e inhibidores de lipasa, tales como por ejemplo, orlistat (Xenical). En el caso de tratar IDDM , los copolímeros de la presente invención también pueden administrarse conjuntamente con otras terapias conocidas para el tratamiento de la diabetes, incluyendo agonistas de PPAR, fármacos con sulfonilurea, secretagogos sin sulfonilurea, inhibidores de a-glucosidasa, sensibilizadores a la insulina, secretagogos de insulina, compuestos que disminuyen la producción de glucosa hepática, e insulina. En estas terapias de combinación, la cantidad de agente terapéutico es menor que antes de administrar el copolímero para el mismo sujeto. Estas terapias pueden ser administradas antes de, concurrentemente con o después de la administración del compuesto de la invención. La insulina incluye ambas formas actuantes larga y corta y formulaciones de insulina. El agonista de PPAR puede incluir agonistas de PPAR-a, PPAR-?, PPAR-67, o cualquier combinación de dos o tres de las subunidades de PPAR. Los agonistas de PPAR incluyen, por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona. Los fármacos sulfonilurea incluyen, por ejemplo, gliburide, glimepiride, clorpropamida, y glipizida. Los inhibidores de a-glucosidasa que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes cuando se administran con un copolímero de la invención incluyen acarbosa, miglitol y voglibosa. Los sensibilizadores a la insulina que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes cuando se administran con un copolímero de la materia incluyen tiozolidinodionas y no tiozolidinodionas. Los compuestos que disminuyen la producción de glucosa hepática, que pueden ser útiles, ¡ncluyen metformina, tal como Glucophage® y Glucophage®XR. Los secretagogos de insulina que pueden ser útiles para el tratamiento de la diabetes cuando se administran con un copolímero de la invención incluyen fármacos sulfonilurea y no sulfonilúrea: GLP-1 , GIP, agonistas del receptor PAC/VPAC, secretina, nateglinida, meglitinida, repaglinida, glibenclamida, glimepirida, clorpropamida, glipizida. El GLP-1 incluye derivados de GLP-1 con vidas medias más largas que el GLP-1 original, tal como, por ejemplo, GLP-1 derivada de ácido graso y exendina. En otra modalidad de la invención, el método proporciona observación de la frecuencia de episodios diabéticos o de la gravedad de los episodios diabéticos para calibrar la efectividad del tratamiento. En una modalidad relacionada, el método de tratamiento proporciona observación de un parámetro fisiológico de la condición diabética después de administrar el copolímero. Por ejemplo, el tratamiento efectivo es vigilado mediante parámetros de medición tales como la disminución de la glucosa libre en la sangre, el aumento en la insulina en la sangre, el aumento en la insulina pancreática, el aumento en la masa pancreática, o el aumento en la cantidad de células islote beta. En ciertas modalidades, el copolímero se administra a un paciente mediante inyección, tal como inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal, o mediante infusión intravenosa (o suero). Alternativamente, el copolímero es administrado mediante administración oral, transdérmica, pulmonar o intraperitoneal. La presente invención también proporciona métodos para tratar profilácticamente sujetos que están en riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunológicas, respuesta inmunológica no deseada, alergias, o cualquier enfermedad tratable administrando una composición en copolímero, que comprende administrar el copolímero, de tal forma de prevenir o demorar el inicio de estas enfermedades o condiciones. Otra modalidad de la invención proporciona un equipo para tratar un sujeto diabético, que contiene un copolímero que tiene una secuencia aleatoria de aminoácidos de acuerdo con cualquiera de las composiciones de copolímero y aminoácido descritas aquí, y un recipiente. Este equipo puede contener además instrucciones para su uso. El equipo puede proporcionar el copolímero en una dosis unitaria. Resumen de composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un copolímero de la presente invención. La composición en algunas modalidades contiene además un portador y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico. en ciertas modalidades, la composición farmacéutica contiene uno o más copolímeros efectivos terapéuticamente que se unen a moléculas de HLA-DQ , y un portador aceptable para uso farmacéutico. La composición farmacéutica puede ser formulada para diversas vías de administración, incluyendo administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, pulmonar o intraperitoneal. En otra modalidad, la composición farmacéutica es apropiada para la liberación prolongada de los ingredientes activos, la composición contiene polímeros compatibles biológicamente o matrices que permiten la liberación lenta de los copolímeros activos terapéuticamente. Estas formulaciones de liberación prolongada pueden estar, por ejemplo, en forma de parches transdérmicos, implantes o supositorios. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica contiene además otros componentes activos farmacéuticamente, para coadministrar un fármaco o agente adicional conjuntamente con un copolímero como se describió anteriormente. El agente adicional puede ser otros copolímeros, tales como copolímeros que ocasionan activación de células T mediada por HLA-DR. Los ejemplos de copolímeros dirigidos por DR incluyen Copaxone® (acetato de glatiramer, tal como se describe en las patentes estadounidenses números 3,849,550 y 6,214,791 ) YFAK y otros copolímeros descritos en la publicación del TCP WO03/029276, y terpolímeros descritos en la publicación del TCP WO00/05250.

Otra modalidad de la invención proporciona un método de fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunológica tal como diabetes o enfermedad celiaca, respuesta inmunológica no deseada, alergia, o cualquier enfermedad tratable administrando un copolímero de la presente invención, que comprende formular cualquiera de los copolímeros descritos aquí, para su administración a un sujeto que necesita de dicho tratamiento. La composición puede ser proporcionada en una dosis unitaria efectiva para el tratamiento de una enfermedad autoinmunológica, una respuesta inmunológica no deseada, alergia, o cualquier enfermedad tratable administrando un copolímero de la presente invención . La respuesta autoinmunológica puede ser una enfermedad celiaca o una condición diabética, la cual puede ser pre-diabetes, diabetes mellitus dependiente de insulina (I DDM, diabetes tipo I), o diabetes tipo I I . El sujeto puede ser un ser humano. Alternativamente, el sujeto es un animal no humano, tal como un roedor, tal como una rata, ratón o hámster. Por ejemplo, el sujeto es un ratón obeso no diabético (NOD) o un ratón diabético inducido por estreptozoticina. La dosis unitaria es una cantidad apropiada para el tamaño corporal del sujeto. Resumen del método de detección Otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para detectar e identificar copolímeros que se unen a moléculas de HLA-DQ y prevenir respuestas autoinmunológicas. Estos métodos permiten identificar copolímeros que son efectivos para tratar enfermedades autoinmunológicas. En ciertas modalidades, los copolímeros dirigidos por DQ están modificados, o marcados, con una porción que facilita la detección de los copolímeros. En una modalidad preferida, los copolímeros están biotinilados. En otra modalidad preferida, los copolímeros están modificados con FITC. Los ejemplos de copolímeros son copolímeros aleatorios como los descritos anteriormente, modificados con biotita o con FITC. En otras modalidades, los copolímeros con residuos "ancla" que aparecen con separación regular en el polímero resultante están modificados con biotina o con FITC. preferiblemente, los copolímeros modificados pueden ser sintetizados de manera que tengan una de las fórmulas generales: 9. Biotina-separador-[XXEXXXXXXXEXX]n 10. Biotina-separador-[XXEXXXXXXXDXX]n 1 1 . Biotina-separador-[XXDXXXXXXXDXX]n 12. Biotina-separador-[XXDXXXXXXXEXX]n 13. Biotina-separador-[XXEXXVXXXXDXX]n 14. Biotina-separador-[XXDXXVXXXXDXX]n 15. Biotina-separador-[XXDXXVXXXXEXX]n 16. Biotina-separador-[XXEXXVXXXXEXX]n en donde A, S, V, K, o P, cuya proporción molar de entrada es 5: 1 : 1 : 1 :0.5, 2 < n < 8, y el separador contiene de dos a seis residuos de aminoácidos, preferiblemente con la secuencia aminoácido SGSG. En una modalidad preferida, n = 4.

Estos copolímeros modificados se usan en ensayos y en diagnósticos, por ejemplo en ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) . Los copolímeros marcados también se pueden usar para determinar la mejor secuencia o la secuencia preferida entre los copolímeros que se unen a una molécula de HLA. Adicionalmente, el copolímero marcado puede usarse en la detección de otros compuestos no relacionados con copolímeros de la presente invención que se unen o que se asocian con moléculas de H LA-DQ . Los métodos de detección pueden usarse para análisis in vivo en animales no humanos , tales como un roedor, tal como una rata , ratón o hámster. Breve descripción de los d ibujos La figura 1 muestra los resultados obtenidos de un ensayo de competencia de los copolímeros aleatorios RSP-001 , RSP-002 y RSP-003 que se unen a H LA-DQ8 en competencia con RSP-006 (RSP-003 biotinilado) con datos calculados como grado de competencia a partir de la cantidad de complejos restantes que se muestran en la ordenada , menos el control negativo de fondo, como una función del competidor aumentado mostrado en la abcisa. Afu , indicado en la ordenada , sig nifica unidad de fluorescencia arbitraria. La figura 2 muestra los resultados de un ensayo de competencia de copolímeros aleatorios RSP-008 (DAVE), RSP-009 (DATE) y RSP-010 (DALE) uniéndose a HLA-DQ8 en competencia con RSP-006. La figura 3 muestra los resultados de un ensayo de competencia del copolímero aleatorio CO-14 (YFAX) uniéndose a H LA-DQ8 en competencia con RSP-006. La fig ura 4 muestra los resultados de un ensayoO de unión directa de los copolímeros aleatorios biotinilados RSP-004, RSP-005 y RSP-006 a H LA-DQ8. La figu ra 5 muestra los resultados de un ensayo de unión directa de los copolímeros aleatorios biotinilados RSP-004, RSP-005, y RSP-006 a HLA-DQ8. La figura 5 muestra los resultados de un ensayo de unión directa de los copolímeros aleatorios biotinílados RSP-004, RSP-005, y RSP-006 a H LA-DR2. La fig ura 6 muestra los resultados de un ensayo de competencia de RSP-008 (DAVE) , RSP-009 (DATE), y RSP-01 0 (DALE) a H LA-DR2 en competencia con CLI P (péptido en cadena invariante asociado con clase I I) biotinilado. La figu ra 7 muestra la capacidad de los RSP-001 de inmunizar ratones, seg ún se demostró mediante la respuesta de las células T al copolímero después de la inmunización . La figura 8 muestra la capacidad de los RSP-002 para inmunizar ratones, demostrada mediante la respuesta de las células T al copolímero después de la inmunización . La figura 9 muestra la capacidad de los RSP-003 para inmunizar ratones, demostrada mediante la respuesta de las células T al copolímero después de la inmunización . La figura 10 muestra la capacidad del RSP-01 0 (DALE) para inmunizar ratones, demostrada mediante la respuesta de las células T al copolímero después de la inmunización. Descripción detallada de la invención 1. Visión general Hay varias enfermedades autoinmunológicas que muestran fuertes asociaciones con ciertos alelos del antígeno de leucocitos humanos (H LA). En particular, ciertas enfermedades están asociadas con la subclase de los alelos HLA-DQ, ya sea solos o en combinación con la subclase de HLA-DR. Estas enfermedades incluyen IDDM y enfermedad celiaca. Es posible identificar individuos en riesgo de desarrollar las enfermedades basándose en la identificación de los alelos de NHC clase I I que confieren susceptibilidad. Los copolímeros sintéticos aleatorios se pueden usar para tratar enfermedades autoinmunológicas que están asociadas con productos genéticos de HLA-DQ compitiendo con auto antígenos candidatos para unirse a estas moléculas receptoras de proteínas, o induciendo anergia en las células T o aún apoptosis en las células T, o mediante supresión de células T, de tal forma que la respuesta posterior de las células T a un auto antígeno se inhibe in vivo. Además, los copolímeros sintéticos que tienen uno o más componentes adicionales, tales como análogos de aminoácidos o derivados añadidos en cantidades variables en la reacción de polimerización, pueden ser inhibidores efectivos de una variedad de respuestas autoinmunológicas de las células T. Véase PCT/US02/31399 por Strominger ef al. , y Fridkis-Hareli ef al. (2002) J. Clin. Invest. 1 09: 1 635-1643, cuyo contenido completo está incorporado aqu í mediante referencia . U n objetivo principal en el tratamiento de enfermedades autoinmu nológicas ha sido el desarrollo de terapias inmunomoduladoras específicas para a ntígenos , que interfieren con la interacción trimolecular del receptor de células T (TCR) auto reactivas con los péptidos auto antígenos presentados por los propios receptores de M HC en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Estas inmunoterapias de enfermedades autoinmunológicas mediadas por células T han sido exitosas en modelos animales con antígenos objetivo conocidos (véase, por ejemplo, Weiner (1 997) Immunol. Today 1 8 : 335-343; N icholson ef al. (1 997) Proc. Natl. Acad Sci. USA 94: 9279-9284). Los ligandos de péptido alterado (APL) se han usado para tratar EAE (Nicholson ef al. ( 1 997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 9279-9284; Brocke et al. (1 996) Nature 379: 343-346) y recientemente para tratar MS (Bielekova ef al. (2000) Nat. Med. 1 0: 1 1 67-1 1 75; Kappos ef al. (2000) Nat. Med. 1 0: 1 1 76-1 182), con hallazgos contradictorios. La diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) , o diabetes de tipo I , es un problema de salud g rave. Los individuos susceptibles genéticamente que poseen ciertos alelos de la subclase H LA-DR y H LA-DQ pueden ser vigilados para detectar anticuerpos para antígenos islote que indican el inicio de la enfermedad . Se espera que el tratamiento de estos individuos en el inicio de la enfermedad para suprimir la respuesta autoinmunológica y por lo tanto cualquier destrucción adicional del tejido, sea eficaz. Otra aplicación potencial en enfermedad es el tratamiento de la enfermedad celiaca, que está fuertemente asociada con HLA codificada por los alelos DQA1 *0501 -DQB 1 *0201 y -DQA1 *03-DQB1 *0302. Se espera que la supresión de respuesta inmunológica sea eficaz para aliviar los síntomas de la enfermedad celiaca. Los linfocitos T son capaces de reconocer el antígeno extraño por medio de su receptor de células T (TCR). El TCR se une a una proteína de histocompatibilidad principal (MHC), que es una glicoproteína unida en la membrana de la superficie celular de células presentadoras de antígeno especializadas. Un MHC forma un complejo con péptidos cortos, procesados intracelularmente, derivados de proteínas propias o extrañas. Hay dos clases principales de proteínas de MHC, clase I y clase I I. Las moléculas de clase I forman complejos con estos péptidos procesados derivados de proteínas propias o extrañas dentro de la célula, mientras que las moléculas de clase I I están en complejo con las de la parte exterior de la célula. Este péptido se une de manera no covalente a un MHC en su ranura de unión al péptido, con una afinidad de unión (Kd) en el rango de 10-6 M . La ranura de unión al péptido de un MHC de clase I I está abierta en cualquier extremo y así es capaz de acomodar péptidos de longitudes que abarcan desde 9 hasta 75 residuos de aminoácidos. El acetato de glatiramer, también conocido como Copaxona®, copolímero 1 , Cop1 , YEAK o GLAT, es un copolímero aminoácido aleatorio compuesto de tirosina (Y), ácido glutámico (E), alanina (A), y lisina (K) en una proporción molar de aproximadamente 1:1.5:5:3. El acetato de glatiramer es sintetizado en solución usando anhídridos ácidos de N-carboxiamino (Teitelbaum ef al. (1971) Eur. J. Immunol. 1: 242-248). Se ha desarrollado exitosamente y aprobado como tratamiento para la esclerosis múltiple (MS), particularmente, las formas recurrentes de MS (Bornstein ef al. (1987) New Engl. J. Med. 317: 408-414; Johnson ef al. (1995) Neurol. 45: 1268-1276), y actualmente es de uso generalizado. Inicialmente, el acetato de glatiramer y otros copolímeros aleatorios relacionados se usaron para definir las bases genéticas de la responsividad inmunológica, ahora conocidos como genes de MHC de clase II (McDevitt y Sela (1965) J. Exp. Med. 122: 517-532; McDevitt y Sela (1967) J. Exp. Med. 126: 969-978). Se encontró que el acetato de glatiramer es efectivo en la supresión de encéfalo mielitis alérgica experimental (Teitelbaum ef al. (1971) Eur. J. Immunol. 1: 242-248; Teitelbaum et al. (1973) Eur. J. Immunol. 3: 273-279; Teitelbaum ef al. (1974) Clin. Immunol. Immunopathol. 3: 256-262; Aharoni ef al. (1993) Eur. J. Immunol.23: 17-25). Si bien no hay un entendimiento completo del mecanismo de acción del acetato de glatiramer, es probable que un pre-requisito para su actividad biológica involucre una capacidad para unirse a moléculas de MHC clase II humanas. El alelo de MHC más comúnmente asociado con MS es HLA-DR2 (DRB1*1501), y se ha demostrado que el acetato de glatiramer se une a esta molécula de M HC clase I I y activa una proporción significativa (típicamente de 15 a 20 %) de las células T de un individuo. La activación de las células T mediante el acetato de glatiramer está restringida a las moléculas de H LA-DR, y se genera poca respuesta mediante las moléculas de HLA-DQ. Brenner ef al. (2001 ) J. Neuroimmunol. 1 15: 152-160, Fridkis-Hareli ef al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 : 4812-4876, Tabla 1 ). En consecuencia, mientras que el acetato de glatiramer es efectivo para reducir la tasa de recaída de MS, no trata otras enfermedades autoinmunológicas que involucran moléculas de H LA-DQ, tales como diabetes o enfermedad celiaca. El péptido que se une a moléculas de clase II requiera la presencia de cadenas laterales definidas en posiciones ancla, las cuales juntas forman un motivo de unión particular. Estas posiciones ancla han sido determinadas como la posición aminoácida 1 hasta la posición 9 (o P1 hasta P9). Los contactos más importantes para que un péptido realice uniones de clase I I óptimas son P1 , P4, P7 y P9. Para las proteínas de M HC clase I I asociadas con la diabetes, las posiciones más importantes de un péptido para la interacción con bolsillos de proteína son P1 y P9. Se considera que los bolsillos P1 y P9 son "promiscuos" porque son bolsillos grandes que pueden acomodar una variedad de diferentes cadenas laterales de aminoácidos. Usando las composiciones proporcionadas aquí, se encuentra que la unión es particularmente ajustada cuando P1 y P9 están ocupadas por el resido de aminoácido ácido glutámico (E) o ácido aspártico (D). Los péptidos con residuos de aminoácidos que tienen características distintivas de residuos en posiciones específicas se unen a moléculas de MHC con afinidad predecible. Sin embargo, los experimentos usando moléculas de HLA-DR muestran que, en posiciones que no son ancla, se permite una variación de cadenas laterales sin influencia en la unión (Hammer ef al. , (1993, 1994, y 1995), anterior). Este mecanismo de unión hace posible la presentación de muchos péptidos diferentes mediante un alotipo de HLA dado. Las cadenas laterales en posiciones ancla interactúan con bolsillos específicos dentro del sitio de unión, mientras que aquellas que están en posiciones que no son ancla apuntan hacia afuera, y están disponibles para su reconocimiento por los receptores de células T (TCR) en las células Th. Es concebible por lo tanto, que un compuesto con el mismo motivo de unión que los péptidos auto antígenos, pero con diferentes residuos en posiciones que no son ancla, podría unirse a las moléculas de MHC asociadas con la enfermedad, previniendo así la activación de las células T autoinmunológicas, e interrumpiendo con ello el proceso de la enfermedad. De acuerdo con este modelo, un copolímero que tiene los tipos de residuos de aminoácidos que se ajustan más cercanamente a los bolsillos en la proteína en posiciones clave o residuos "ancla" podrían ser más efectivas para mejorar los síntomas de la enfermedad autoinmunológica. El mecanismo mediante el cual este tipo de compuesto podría ejercer su efecto es antagonismo competitivo para el sitio presentador de antígeno. Por lo tanto, se espera q ue los compuestos que se unen selectivamente a moléculas de clase I I involucrados en una enfermedad autoinmunológica particular, interfieran específicamente con esa enfermedad . Los péptidos adicionales que se unen a moléculas de MHC e inhiben la activación de células T han sido descritos, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional WO 92/02543, WO 93/0501 1 , WO 95/07707. Alternativamente, un compuesto que reemplaza un péptido auto antígeno puede activar un conjunto diferente de células T del que podría activar el péptido auto antígeno (Vignali y Strominger (1994) J. Exp. Med. 179: 1945-1956). En los casos en donde la respuesta autoinmunológica está caracterizada por respuestas inflamatorias indeseables mediadas por células Th1 , la activación de las células Th2 para producir o aumentar la producción de una citocina inmunosupresora I L-10 en lugar de las células Th 1 puede aliviar los síntomas de la reacción autoinmunológica y dar como resultado la supresión de la respuesta inmunológica no deseada. Es probable que las posiciones importantes para la interacción de los complejos de proteína MHC de clase I I con las células T sean P2, P4 y P5. Véase Wucherpfennig et al. (1994) J. Exp. Med. 179 : 279; véase también Bettelli ef al. (1998) J. Immunol. 161 : 3299; y Aharoni ef al. (1998) J. Neuroimmunol. 91 : 135, que muestran la estimulación de células T con complejos de proteína de M HC clase I I de ratón, y Duda ef al. (2000) J. Cell Immunol. 105: 967, con complejos de proteína de M HC humana de clase I I . Arnon ef al. (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 100 (24): 14157-62 , mostró que el tratamiento con Cop I induce a las células Th2 específicas en el sistema nervioso central de ratones, y que estas células Th2 segregan citocinas inmunosupresoras. Recientemente, se ha determinado la estructura cristalina de un complejo de un péptido de insulina humana y HLA codificados por los alelos DQA1 *03-DQB1 *0302. (Lee ef al. (2001 ) Nature Immunol. 2. 501 -507) Basándose en esta estructura, los estudios de unión de péptidos con HLA codificada por los alelos DQA1 *03-DQB1 *0302 (Yu ef al. (2000) Eur. J. Immunol. 30: 2497-2506), y los resultados experimentales proporcionados aqu í más adelante, son copolímeros que podrían ser capaces de unirse a ciertas moléculas de H LA. Sin estar limitado por cualquier mecanismo específico de acción, se escogió aquí un primer grupo de aminoácidos que cuando se incorporara en un copolímero ocupara los bolsillos P1 y P9. El primer grupo de aminoácidos fue escogido sobre la base de una cantidad de criterios diferentes, por ejemplo, análisis de los datos mostrados aquí en la tabla 4, e incluye ácido aspártico (D), ácido glutámico (E) , asparagina (N) y glutamina (Q). Se escogió un segundo grupo de aminoácidos para que interactuara con el TCR cuando ocupara la posición P4, la cual también puede ser promiscua. Véase Hermán ef al. (1999) J. Immunol. 163: 6275. El segundo grupo de aminoácidos es valina (V), isoleucina (I), leucina (L), serina (S) y treonina (T). Se puede usar aminoácidos adicionales, tales como lisina (K), que afectan la carga del copolímero, y por lo tanto presumiblemente la solubilidad acuosa, y además pueden interactuar con el TCR cuando ocupen una posición en el copolímero, para alterar al respuesta de una célula T. II. Definiciones El término "alotipo" significa una forma antígena distinta de una proteína de suero que es el resultado de variaciones alélicas presentes en la región constante de cadena pesada de la inmunoglobulina. El término "anergia" significa no responsividad del sistema inmunológico de un sujeto, ya sea a nivel celular o a nivel del organismo, a un antígeno. El término "asociado con" significa "coexistente con" o "en correlación con". El término no necesariamente indica relación causal, a pesar de que esta relación puede existir. El término "condición autoinmunológica", o "enfermedad autoinmunológica" significa un estado de enfermedad ocasionado por una respuesta inmunológica inapropiada que está dirigida a una entidad auto-codificada que se conoce como auto antígeno. Una enfermedad autoinmunológica es una clase de trastorno que incluye tiroiditis de Hashimoto, mixedema idiopático, un hipotiroidismo grave, esclerosis múltiple, una enfermedad desmielinizadora marcada por parches de tejido endurecido en el cerebro o en la médula espinal, miastenia gravis, que es una enfermedad que tiene una debilidad progresiva de los músculos ocasionada por ataque autoinmunológico sobre los receptores de acetilcolina en las uniones neuromusculares; síndrome de Guillain-Barre, una polineuritis, lupus eritematoso sistémico, uveítis, ooforitis autoinmunológica, púrpura trombocitopénica inmunológica, colitis, diabetes, enfermedad celiaca que es intolerancia al gluten, enfermedad de Grave, que es una forma de hipotiroidismo, psoriasis, pemphigus vulgaris, y artritis reumatoide (RA). El término "unión" se refiere a asociación directa entre dos moléculas, debido, por ejemplo, a interacciones covalentes, electrostáticas, hidrofóbicas, iónicas y/o uniones hidrogenadas bajo condiciones fisiológicas, e incluyen interacciones tales como puentes de sal y puentes de agua. El término "cis" se refiere a dos alelos codificados por el sitio genético en el mismo haplotipo, mientras que "trans" se refiere a dos alelos codificados por genes en dos haplotipos diferentes. Cuando dos polipéptidos que forman una proteína HLA son de alelos cis, el producto se denomina aquí como "dímero cis". cuando dos polipéptidos que forman una proteína HLA son de alelos trans, el producto se denomina aquí "dímero trans". El término "copolímero" significa un polímero de aminoácidos que tienen una secuencia de aminoácidos aleatoria que contienen una pluralidad de residuos de aminoácidos de diferentes tipos. Los residuos de aminoácidos pueden ser de origen natural o análogos sintéticos. Los copolímeros también incluyen derivados, incluyendo polipéptidos modificados químicamente, y péptidomiméticos, y pueden incluir uniones químicas diferentes de las uniones péptidas de origen natural. Como se usa aqu í, el término "diabetes", significa cualesquiera síntomas manifestados de diabetes en cualquier mamífero, incluyendo modelos animales experimentales, e incluyendo formas humanas tales como diabetes mellitus dependiente de insulina (I DDM , diabetes de tipo I), que está ligada genéticamente a los alelos DQA1 *0501 -DQB1 *0201 (alelos para HLA-DQ2) o DQA1 *03-DQB1 *0302 (alelos para DQ8), diabetes de tipo I I , diabetes en etapa temprana, una condición pre-diabética caracterizada por insulina ligeramente disminuida por niveles de glucosa en la sangre ligeramente elevados. Si bien la diabetes actualmente epidémica es primordialmente la de tipo I I o el inicio de la diabetes adulta, y está caracterizad por la resistencia a la insulina, la enfermedad puede manifestarse como daño a las células beta e insuficiencia de insulina. Una "condición pre-diabética" describe una condición en un mamífero al cual no se le ha diagnosticado formalmente diabetes, pero que se sospecha que tiene una condición diabética o relacionada, por ejemplo, demostrando un síntoma en términos de insulina o del nivel de glucosa y que tiene susceptibilidad a la diabetes o a una condición relacionada debido a sus antecedentes familiares, predisposición genética, u obesidad en el caso de la diabetes del tipo I I , o cuando un mamífero está sometido a riesgo de recurrencia de la diabetes cuando previamente ha tenido diabetes o una condición relacionada. El término "haplotipo" se define como una región contigua de ADN genómico resultante de una distribución no aleatoria de alelos en varios sitios genéticos de un mismo cromosoma debido a una baja recombinación inter-cromosómica en esta región particular del genoma. Dado que los genes de MHC están próximos una al otro en el cromosoma, la recombinación genética raramente ocurre dentro del MHC y la mayoría de los individuos heredarán un conjunto intacto de alelos parentales de cada padre; este tipo de conjunto de genes ligados se denomina haplotipo, los genes de MHC se encuentran en un genoma haploide. El término "célula heteróloga" significa una célula para la producción de una proteína de M HC que no está relacionada a una célula de un sujeto, por ejemplo, la célula heteróloga no es una célula de mamífero. La célula heteróloga por ejemplo, puede ser de un animal de sangre fría, por ejemplo de un invertebrado; la célula heteróloga es una célula de insecto, o una célula de un microorganismo tal como una célula de levadura. El término "molécula de H LA" significa cualquier glicoproteína del complejo principal de histocompatibilidad de clase I I . El término "molécula de HLA-DQ" o "molécula de HLA-DR" se refiere, cada uno, a cualquiera de los subtipos HLA-DQ o HLA-DR. El término "IC50" significa la concentración de un agente que produce una reducción del 50% en el efecto comparado al efecto en la ausencia del agente que está siendo sometido a prueba para determinar la IC5o- El término "proporción molar de entrada" significa la proporción molar de aminoácidos usada para preparar un copolímero aleatorio. La proporción molar de entrada determina cuánto de cada aminoácido se usa para sintetizar un copolímero aleatorio. El término "proporción molar de salida" significa la proporción molar de los aminoácidos que contiene una composición de copolímero aleatorio. La proporción molar de salida puede determinarse mediante análisis de la composición del aminoácido de una muestra de composición de copolímero aleatorio. En general, los aminoácidos más pequeños se incorporan más eficientemente a un polipéptido, dando como resultado una tasa de salida más alta del aminoácido en comparación con otros componentes de aminoácidos que la indicada por la proporción molar de entrada. El término "actividad de M HC" se refiere a la habilidad de una molécula de M HC para estimular una respuesta inmunológica, por ejemplo activando las células T. Un inhibidor de la actividad de MHC es capaz de suprimir esta actividad, y por ello inhibe la activación de las células T mediante el MHC. En modalidades preferidas, un inhibidor en cuestión inhibe selectivamente la activación mediante un isotipo o alotipo particular de MHC clase II . Estos inhibidores pueden ser capaces de suprimir una actividad del MHC indeseable sin interferir con toda la actividad del MHC en un organismo, tratando así selectivamente una respuesta inmunológica no deseada en un animal, tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, sin comprometer la respuesta inmunológica del animal en general. El término "ranura de unión del antígeno" o "ranura de unión del péptido" se refiere a un sitio interactivo tridimensional del antígeno sobre la superficie de la molécula de proteína del MHC clase II (Stern ef al (1994). Nature 368: 215) que está formada por las superficies de las subunidades a y ß de la molécula de proteína de MHC clase II. El término "superficie de una proteína HLA de MHC clase II" incluye la parte de la molécula de proteína en su configuración tridimensional, la cual está en contacto con su ambiente externo, incluyendo aquellas características de la proteína que interactúan con solvente acuoso y que son capaces de unirse a otros componentes de la célula tales como ácidos nucleicos, otras proteínas y péptidos. Los términos "bolsillo P1" y "bolsillo P4" incluyen regiones polimórficas tridimensionales en la superficie de unión del péptido de la molécula de proteína que aloja cadenas laterales de residuos de aminoácidos de un péptido que está unido a la proteína de MHC clase II (Fridkis-Hareli ef al. (2000) Human Immunol. 61: 640; Fridkis-Hareli ef al. (2001) Human Immunol. 62: 753-763), incluyendo un antígeno o epítopo de origen natural unido, y un péptido o copolímero sintético unido. Los términos "posición P-1" y "posición P5" se refieren a residuos de aminoácidos del complejo péptido en la molécula de proteína de MHC clase I I que hace contacto directamente con el receptor de las células T Fridkis-Hareli ef al. (2000) Human Immunol. 61 : 640; Fridkis-Hareli ef al. (2001 ) Human Immunol. 62: 753-763). La posición P-1 se refiere al aminoácido que precede el residuo aminoácido del péptido que ocupa el bolsillo P1 . La posición P5 se refiere al residuo de aminoácidos que sigue el residuo de aminoácidos que ocupa el bolsillo P4 en la secuencia de aminoácidos de un péptido o polipéptido. Los residuos de P2, P3 y P5 son residuos de contacto TCR. De manera similar, la posición P9 se refiere al residuo de aminoácidos localizado cuatro posiciones más allá de la posición P5 en la secuencia de aminoácidos de un péptido o polipéptido. El término "paciente" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo seres humanos, así como también ganado y otros sujetos veterinarios. Los términos "péptido", polipéptido" y "proteína" se usan aquí de manera intercambiable. Estos términos se refieren a cadenas de aminoácidos no modificadas, y también incluyen modificaciones menores, tales como fosforilaciones, glicosilaciones y modificaciones de lípidos. Los términos "péptido" y "péptidomimético" no son mutuamente excluyentes e incluyen solapamiento sustancial. Un "péptidomimético" incluye cualquier forma modificada de una cadena de aminoácidos, tal como una fosforilación , taponamiento, modificación de ácido graso, e incluye estructuras de soporte no naturales y/o estructuras de cadena lateral . Como se describe más adelante, un péptidomimético incluye el continuo estructural entre una cadena de aminoácidos y una molécula pequeña no péptida. Los péptidomiméticos generalmente conservan una estructura unitaria de polímero similar a péptido reconocible. Así, un péptidomimético puede mantener la función de unirse a una proteína HLA formando un complejo que activa las células T auto reactivas en un paciente que sufre de una enfermedad autoinmunológica. El término "residuo de aminoácido" es conocido en la materia. En general, las abreviaturas usadas aquí para designar los aminoácidos y los grupos protectores se basan en las recomendaciones de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-I UB (véase Biochemistry (1972) 1 1 : 1726-1732). En ciertas modalidades, los aminoácidos usados en la aplicación de esta invención son los aminoácidos de origen natural que se encuentran en las proteínas, o los productos anabólicos o catabólicos de origen natural de estos aminoácidos que contienen grupos amino y carboxilo. Las cadenas laterales de aminoácidos particularmente apropiadas, incluyen cadenas laterales seleccionadas de las de los siguientes aminoácidos: glicina (G), alanina (A), valina (V), cisteína (C) , leucina (L), isoleucina, serina (S), treonina (T), metionina (M) , ácido glutámico (E), ácido aspártico (D), glutamina (Q), asparagina (N) , lisina (K), arginina (R), prolina (P), histidina (H), fenilalanina (F), tirosina (Y) y triptófano (W). La mayoría de los aminoácidos usados en los copolímeros de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. En modalidades preferidas, los aminoácidos usados para formar los copolímeros presentados son (L)-isómeros, si bien los (D)-isómeros pueden estar incluidos en los copolímeros, por ejemplo en posiciones que no son ancla o en el caso de versiones péptidomiméticas de los copolímeros. Como se usa aquí,"aminoáciso" puede incluir uno o más componentes que son derivados de aminoácidos y/o análogos de aminoácidos como se definen aquí. Por ejemplo, en una composición de copolímero que tiene residuos de "tirosina", una parte de uno o más de esos residuos puede estar sustituida con homotirosina. El término "residuo de aminoácido" incluye además análogos, derivados y congéneres de cualquier aminoácido específico al cual se haga referencia aquí, así como también derivados de aminoácido protegidos en el terminal N o en el terminal C. El término "derivado" de un aminoácido significa una forma relacionada químicamente de ese aminoácido que tiene un sustituyente adicional, por ejemplo, un grupo N-carboxianh ídrido, un grupo ?-bencilo, un grupo e,N-trifluoroacetilo, un grupo haluro unido a un átomo del aminoácido, o el aminoácido, puede estar modificado con un grupo protector en el terminal N o en el terminal C. El término "análogo de aminoácido" significa una forma relacionada químicamente de ese aminoácido que tiene una configuración diferente, por ejemplo, un isómero, o una molécula orgánica con el tamaño, carga y forma aproximada, del aminoácido. Por ejemplo, la presente invención contempla el uso de análogos de aminoácido en donde una cadena lateral está alargada o acortada mientras que todavía proporciona un grupo funcional precursor reactivo carboxilo, amino u otro para ciclización, así como también análogos de aminoácido que tienen cadenas laterales variantes con grupos funcionales apropiados. Por ejemplo, el compuesto en cuestión puede incluir un análogo de aminoácido tal como por ejemplo, cianoalanina, canavanina, ácido djenkcólico, norleucina, 3-fosfoserina, homoserina, dihidroxi-fenilalanina, 5-hidroxítriptófano, 1 -metilhistidina, 3-metilhistidina, ácido diaminopimélico, ornitina o ácido diaminobutírico. Otros metabolitos de aminoácido o precursores de origen natural que tienen cadenas laterales que son apropiadas aqu í, serán reconocidas por los conocedores de la materia, y están incluidos en el alcance de la presente invención. En general, "aminoácido" aqu í incluye variaciones de aminoácidos naturales, incluyendo aminoácidos en forma de un polipéptido con uno o más enlaces no péptidos o péptidomiméticos entre dos residuos adyacentes. El término aminoácido "hidrofóbico" significa aminoácidos alifáticos alanina (A), glicina (G), isoleucina (I), leucina (L), prolina (P) y valina (V), los términos en paréntesis son las abreviaturas del código estándar de una letra para cada aminoácido, y los aminoácidos triptófano (W), fenilalanina (F), y tirosina (Y). Estos aminoácidos confieren hidrofobicidad como una función de la longitud de los alifáticos y del tamaño de las cadenas laterales aromáticas, cuando se encuentran como residuos dentro de una proteína o un péptido. El término aminoácido "hidroxi hidrofílico" significa serina (S) o treonina (T). El término aminoácido "cargado" significa los aminoácidos ácido aspártico (D), ácido glutámico (E), histidina (H), arginina (R) y lisina (K), los cuales confieren una carga positiva (H , K y R) o negativa (D, E) en valores fisiológicos de pH en soluciones acuosas en péptidos o proteínas que contienen estos residuos. La histidina (H) es hidrofóbica en pH 7, y cargada en pH 6. Como se usa aquí, "Prevenir" significa demorar o impedir el inicio, por ejemplo, de uno o más síntomas, de un trastorno o condición. El término "profármaco" está dirigido a comprender compuesto que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes inhibidores de la presente invención . Un método común para elaborar un profármaco es seleccionar porciones que son hidrolizadas bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el fármaco biológicamente activo deseado, en otras modalidades, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del paciente o alternativamente de un patógeno objetivo. Como se usa aquí, "tratar" significa al menos disminuir la gravedad o mejorar los efectos, por ejemplo, de uno o más síntomas, de un trastorno o condición. El término "ED50" significa la dosis de un fármaco que produce 50% de su respuesta o efecto máximo. Alternativamente, puede referirse a la dosis que produce una respuesta predeterminada en el 50% de los sujetos o preparaciones de la prueba. El término "LD50" significa la dosis de un fármaco que es letal en el 50% de los sujetos de la prueba . El término "índice terapéutico" se refiere al índice terapéutico de un fármaco definido como LD50/ED50. Los términos "relación estructura-actividad" o "SAR" se refieren a la forma en la cual la alteración de la estructura molecular de los fármacos altera su interacción con un receptor, enzima, etc. El término "alifático" se refiere a un alcano, alqueno o alquino lineal, ramificado, cíclico. En ciertas modalidades, los grupos alifáticos en la presente invención son lineales o ramificados, y tienen desde 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, de 1 a 30o átomos de carbono para cadena recta, de 3 a 30 átomos de carbono para cadena ramificada), y alternativamente, aproximadamente 20 o menos átomos de carbono. De manera similar, los cicloaquilos tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente aproximadamente 5, 6 o 7 átomos de carbono en su estructura de anillo. Adicionalmente, el término "alquilo" (o "alquilo inferior") incluye tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a porciones alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la estructura principal hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un fosforilo, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un anido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclico, un aralquilo, o una porción aromática o heteroaromática. Los conocedores de la materia entenderán que las porciones sustituidas en la cadena hidrocarburo pueden estar sustituidas por sí solas, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato), y grupos sililo, así como también éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehidos, carboxilatos y esteres) , -CF3, -CN y similares. Los ejemplos de alquilos sustituidos se describen más abajo. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos además con alquilos, alquenilos, alcoxis, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF3, -CN y similares. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio, y alternativamente oxígeno, nitrógeno o azufre. El término "arilo" incluye grupos aromáticos de un solo anillo de 5, 6 y 7 miembros, que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Esos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse como "heterociclos arilo" o "heteroaromáticos", El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones en el anillo con los sustituyentes descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas, -CF3, -CN , o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos. lll. Ejemplos de modalidades Copolímeros La presente invención proporciona compuestos que se unen a células T y las activan en una forma mediada por HLA-DQ además de, o en lugar de, una forma mediada por HLA-DR. La presente invención también proporciona compuestos que se unen a moléculas de MHC de clase II y evitan que los péptidos auto antígenos activen las células T en una forma mediada por HLA-DQ.

Un aspecto de la invención es una composición de copolímero formada por síntesis aleatoria (polimerización) de los diversos residuos de aminoácidos. Esta composición contiene un terpolímero, el cual es copolímeros con una secuencia aleatoria de al menos tres diferentes residuos de aminoácidos en donde al menos un aminoácido se selecciona de cada grupo de: (1) residuos ácidos o neutros (ácido aspártico (D), asparagina (N), ácido glutámico (E), glutamina (Q)); y (2) residuos alifáticos hidrofóbicos y residuos hidroxi hidrofílicos pequeños (leucina (L), isoleucina (I), valina (V), serina (S), treonina (T)); (3) residuos alifáticos pequeños (alanina (A), glicina (G)).

De acuerdo con esto, el copolímero, por ejemplo, es un terpolímero que contiene tres residuos de aminoácidos seleccionados de los grupos de tres residuos de aminoácidos indicados en la Tabla 1: Tabla 1. Composiciones de terpolímero ácido aspártico: alanina: leucina (DAL) ácido aspártico: alanina: isoleucina (DAI) ácido aspártico: alanina: valina (DAV) ácido aspártico: alanina: treonina (DAT) ácido aspártico: alanina: serina (DAS) asparagina: alanina: leucina (NAL) asparagina: alanina: isoleucina (NAl) asparagina: alanina: valina (NAV) asparagina: alanina: treonina (NAT) asparagina: alanina: serina (ÑAS) ácido glutámico: alanina: leucina (EAL) ácido glutámico: alanina: isoleucina (EAI) ácido glutámico: alanina: valina (EAV) ácido glutámico: alanina: treonina (EAT) ácido glutámico: alanina: serina (EAS) glutamina: alanina: leucina (QAL) glutamina: alanina: isoleucina (QAI) glutamina: alanina: valina (QAV) glutamina: alanina: treonina (QAT) glutamina: alanina: serina (QAS) ácido aspártico: glicina: isoleucina (DGI) ácido aspártico: glicina: valina (DGV) ácido aspártico: glicina: treonina (DGT) ácido aspártico: glicina: serina (DGS) asparagina: glicina: isoleucina (NGI) asparagina: glicina: valina (NGV) asparagina: glicina: treonina (NGT) asparagina: glicina: serina (NGS) ácido glutámico: glicina: leucina (EGL) ácido glutámico: glicina: isoleucina (EGI) ácido glutámico: glicina: valina (EGV) ácido glutámico: glicina: treonina (EGT) ácido glutámico: glicina: serina: (EGS) glutamina: glicina: leucina (QGL) glutamina: glicina: isoleucina (QGI) glutamina: glicina: valina (QGV) glutamina: glicina: treonina (QGT) glutamina: glicina: serina (QGS) En general, en las composiciones de terpolímeros, los copolímeros se sintetizan para que tengan una proporción molar de entrada de los componentes aminoácidos de aproximadamente 2:5:3 para cantidades relativas de aminoácidos del primer grupo, el segundo grupo, y el tercer grupo, respectivamente. De manera alternativa, la proporción molar de los componentes aminoácidos es de aproximadamente 2:25: 15 para cantidades relativas de aminoácidos del primer grupo, el segundo grupo, y el tercer grupo, respectivamente. En ciertas modalidades, los copolímeros dirigidos por DQ de la materia, son tetrapolímeros o pentapolímeros, cada uno de cuyos copolímeros es una mezcla de secuencias de aminoácidos aleatorizadas o parcialmente aleatorizadas que contiene al menos cuatro residuos de aminoácidos diferentes en donde al menos un aminoácido se selecciona de cada grupo de: (1 ) residuos alifáticos hidrofóbicos (leucina (L), isoleucina (I), valina (V), metionina (M)); (2) residuos ácidos (ácido aspártico (D), ácido glutámico (E)); (3) residuos hidrofílícos pequeños (serina (S), cisteína (C), treonina (T)); y (4) residuos alifáticos pequeños (alanina (A), glicina (G)). Adicionalmente, el copolímero puede contener residuos de prolina (P). La cadena lateral de aminoácidos ácidos sirve como residuo ancla clave para el bolsillo P9 de H LA codificado por los alelos DQA1 *03-DQB1 *0302 y HLA codificado por los alelos DQA1 *0501 -DQB1 *0201 , basándose en el polimorfismo ß57 que está ligado a la susceptibilidad a la enfermedad . La cadena lateral alifática sirve como una buena ancla para el segundo bolsillo relevante, P4. Los bolsillos restantes son más apropiados para acomodar residuos pequeños, neutros, o hidrofóbicos. Por lo tanto, en una modalidad , un copolímero que se une a una molécula de H LA-DQ contiene una pluralidad de residuos de aminoácidos seleccionados de los cuatro grupos descritos anteriormente. En una modalidad , el copolímero se origina usando los aminoácidos ácido glutámico (E) y/o ácido aspártico (D), leucina (L), serina (S), y alanina (A), y se denomina aqu í copolímero "ELSA". En ciertas otras modalidades, los copolímeros dirigidos por DQ son una mezcla de secuencias de aminoácidos aleatorizadas o parcialmente aleatorizadas que contienen al menos cuatro diferentes residuos de aminoácidos en donde al menos un aminoácido se selecciona de cada grupo de: (1 ) residuos alifáticos hidrofóbicos (tales como leucina (L), isoleucina (I), valina (V), metionina (M), y residuos hidrofóbicos voluminosos (tales como tirosina (Y), fenilalanina (F), leucina (L), metionina (M)); (2) residuos ácidos (tales como ácido aspártico (D), ácido glutámico (E)); (3) residuos hidrofílicos pequeños (tales como serina (S), cisteína (C) treonina (T)); y (4) residuos alifáticos pequeños (tales como alanina (A), glicina (G)). Adicionalmente, el copolímero puede contener residuos de prolina (P). Un ejemplo de copolímero se origina usando los residuos de aminoácidos ácido glutámico (E) y/o ácido aspártico (D), leucina (L), tirosina (Y) y valina (V), y se denomina aquí copolímero "DLYV". En una modalidad alternativa, el copolímero es un tetrapolímero que contiene la combinación de cuatro residuos de aminoácidos, tal combinación se selecciona de los grupos de cuatro residuos de aminoácidos que se indican en la Tabla 2: Tabla 2: Composiciones de tetrapolímeros ácido aspártico: alanina: leucina: ácido glutámico (DALE) ácido aspártico: alanina: leucina: glutamina (DALQ) ácido aspártico: alanina: isoleucina: ácido glutámico (DAIE) ácido aspártico: alanina: isoleucina: glutamina (DAIQ) ácido aspártico: alanina: valina: ácido glutámico (DAVE) ácido aspártico: alanina: valina: glutamina (DAVQ) ácido aspártico: alanina: treonina: ácido glutámico (DATE) ácido aspártico: alanina: treonina: glutamina (DATQ) ácido aspártico: alanina: serina: ácido glutámico (DASE) ácido aspártico: alanina: serina: glutámico (DASQ) asp aragina: alanina: leucina: ácido glutámico (NALE) asp aragina: alanina: isoleucina: ácido glutámico (NAIE) asp aragina: alanina: valina: ácido glutámico (NAVE) asp aragina: alanina: treonina: ácido glutámico (NATE) asp aragina: alanina: serina: ácido glutámico (NASE) ácido aspártico: glicina: leucina: ácido glutámico (DGLE) ácido aspártico: glicina: leucina: glutamina (DGLQ) ácido aspártico: g icina: isoleucina: ácido glutámico (DGIE) ácido aspártico: g icina: isoleucina: glutamina (DGIQ) ácido aspártico: g icina: valina: ácido glutámico (DGVE) ácido aspártico: g icina: valina: glutamina (DGVQ) ácido aspártico: g icina: treonina: ácido glutámico (DGTE) ácido aspártico: g icina: treonina: glutamina (DGTQ) ácido aspártico: g icina: serina: ácido glutámico (DGSE) ácido aspártico: g icina: serina: glutamina (DGSQ) asparagina: g icina: leucina: ácido glutámico (NGLE) asparagina: g icina: isoleucina: ácido glutámico (NGIE) asparagina: g icina: valina: ácido glutámico (NGVE) asparagina: g icina: treonina: ácido glutámico (NGTE) asparagina: g icina: serina: ácido glutámico (NGSE) glutamina: g icina: leucina: ácido glutámico (QGLE) Las modalidades preferidas de las invenciones son composiciones de copolímero que contienen una secuencia aleatoria de uno de los siguiente conjuntos de residuos de aminoácidos: ácido aspártico, alanina, leucina y ácido glutámico (DALE); ácido aspártico, alanina, isoleucina y ácido glutámico (DAIE); ácido aspártico, alanina, valina y ácido glutámico (DAVE); ácido aspártico, alanina, treonina y ácido glutámico (DATE); ácido aspártico, glicina, leucina y ácido glutámico (DGLE); ácido aspártico, glicina, isoleucina y ácido glutámico (DGIE); ácido aspártico, glicina, valina y ácido glutámico (DGVE); o ácido aspártico, glicina, treonina y ácido glutámico (DGTE); En general, estas composiciones se sintetizan para que tengan una proporción molar de salida de componentes aminoácidos, tal como aparecen arriba, de aproximadamente 1 : 10:3: 1 o 1 : 15:3: 1 , respectivamente. Alternativamente, la proporción molar de salida de los componentes aminoácidos es de aproximadamente 1 :25: 15:5, respectivamente. Alternativamente, la proporción molar de salida de componentes aminoácidos es de aproximadamente 1 :3: 1 .5:0.2, respectivamente. Las proporciones molares de salida tienen un rango de variabilidad de aproximadamente 10% entre los diferentes aminoácidos. En otra modalidad, cualquiera de los copolímeros puede contener un residuo de aminoácido adicional, en donde el copolímero tenga actividad estimuladora de células T en un complejo con una proteína M HC de clase I I , en donde el residuo de aminoácido adicional se encuentra en un péptido auto antígeno para la diabetes. Por ejemplo, un aminoácido adicional para cualquiera de las combinaciones anteriores es un residuo de lisina (K). El residuo K está presente en una proporción molar suficiente para aumentar la estimulación de las células T mediante el copolímero formando complejo con una proteína M HC de clase I I . Además, el residuo K está presente en una proporción molar de salida suficiente para aumentar la solubilidad acuosa del copolímero.

Se puede usar cierta proporción de aminoácidos que van a ser incorporados en el copolímero. Los copolímeros aleatorios preferidos de la presente invención incluyen los residuos de aminoácidos K, E, A, S, V y P. Más preferiblemente, la proporción molar de entrada de K:E.A:S:V es de 0.3:0.7:9:0.5:0.5:0.3. Además, en ciertas modalidades, el copolímero puede ser un polímero semi-aleatorio (o semi-regular) que tiene residuos "ancla" o fijos, los cuales aparecen con separación regular en el polímero resultante, proporcionando una unión óptima de clase I I. preferiblemente, el copolímero tiene una secuencia general: [XXXa^XXXXXXXazXXjn, en donde 2 < n < 8, X es cualquier residuo de aminoácido, y Xa1 y Xa2 son residuos ácidos de aminoácidos seleccionados de ácido glutámico y ácido aspártico. alternativamente, uno de Xa1 y Xa2 puede ser una valina. preferiblemente, el copolímero puede ser sintetizado para que tenga una de las secuencias generales: 1. [XXEXXXXXXXEXXjn 2. [XXEXXXXXXXDXXJn 3. [XXDXXXXXXXDXXjn 4. [XXDXXXXXXXEXXjn 5. [XXEXXVXXXXDXX]n 6. [XXDXXVXXXXDXXJn 7. [XXDXXVXEXEXXjn 8. [XXEXXVXXXXEXXJn en donde X es A, S, V, K, o P. En una modalidad preferida, la proporción molar de entrada de A:S:V: K: P es 5: 1 : 1 : 1 :0.5, y 2 < n < 8. En una modalidad preferida, n = 4. Los péptidos pueden tener una longitud de 9 a 25 residuos de aminoácidos. Preferiblemente, el péptido tiene 1 3 residuos de aminoácidos de longitud. Un péptido de una longitud de secuencia definida de 9 a 25 aminoácidos puede contener desde 2 hasta 20 residuos fijos. Un residuo fijo individual de un péptido descrito en esta invención puede unirse a la ranura de unión del péptido de una molécula de MHC de clase II en cualquiera de las posiciones P1 , P4, P7 o P9. Preferiblemente, este péptido contiene 2 o 3 residuos fijos. En una modalidad, un péptido de una longitud de secuencia definida de 13 aminoácidos contendrá 2 residuos fijos, ya sea E o D o cualquier combinación de ellos. Preferiblemente un péptido de una longitud de secuencia definida de 13 aminoácidos contendrá 3 residuos fijos. Los péptidos pueden ser multímeros de una secuencia definida, en donde la cantidad de unidades que se repiten es de 3 a 6. De manera mucho más preferible, la cantidad de unidades que se repiten es de 4. En una modalidad preferida, un multímero de la presente invención contiene un péptido de una longitud de secuencia definida de 13 aminoácidos que contienen 2 residuos fijos, ya sea E o D o cualquier combinación de ellos. En modalidades preferidas, las composiciones de copolímeros de la presente invención se unen a uno o más isotipos de DQ con una Kd promedio de 1 µM o menos, y más preferiblemente una Kd promedio de menos de 100 nM , o aún de 1 nM . Otra forma para identificar copolímeros preferidos se basa en análisis de unión competitiva, tales como los descritos en Sidney ef al. (2002) J. Immunol. 169: 5098, el cual se expresa como un valor de IC50, o un valor del competidor en el cual se inhibe el 50 % de la unión . Los copolímeros preferidos de la presente invención tienen IC50 de menos de 1 µM , más preferiblemente de menos de 500 nM , y aún más preferible de menos de 100 nM . El copolímero proporcionado aquí tiene una longitud de al menos aproximadamente 30 residuos, una longitud de al menos aproximadamente 40 residuos, o el copolímero tiene una longitud de al menos aproximadamente 50 residuos. Además, el copolímero no es mayor que aproximadamente 90 residuos de longitud, no es mayor que aproximadamente 80 residuos de longitud, o no es mayor que aproximadamente 70 residuos de longitud. Preferiblemente, los copolímeros aleatorios son de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 residuos de aminoácidos de longitud, más preferiblemente de 20 a 80 residuos de aminoácidos de longitud, aún más preferiblemente son de 40 a 60 residuos de aminoácidos de longitud, y mucho más preferiblemente de aproximadamente 50 residuos de aminoácidos de longitud . Cuando se sintetizan , una preparación típica de copolímeros aleatorios es una mezcla de péptidos de diversas longitudes, la mayor parte de las cuales son de la longitud deseada, pero contienen péptidos más cortos o más largos, creados inevitablemente mediante los procesos sintéticos disponibles actualmente. Preferiblemente, los péptidos se sintetizan mediante química de fase sólida. En ciertas modalidades preferidas, los copolímeros en cuestión se formulan para uso como medicamento, de tal forma que tengan una polidispersidad menor que 25,000, y más preferiblemente menor que 10000, 5000 o aún 1000. Los compuestos de la invención que reducen las respuestas autoinmunológicas mediadas por HLA-DQ tienen valor terapéutico en la prevención o tratamiento de diversas clases de enfermedades o trastornos relacionados con MHC de clase II , tales como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM) , enfermedad celiaca, dermatitis herpetiformis y enfermedad tiroidea autoinmunológica (AITD). Los compuestos de la invención pueden ser administrarse a un paciente para el tratamiento de un trastorno inmunológico, por ejemplo, involucrando actividad inmunológica indeseable o inapropiada, o puede usarse para preparar un medicamento terapéutico. En particular, una dosis efectiva de un compuesto de la invención puede aplicarse terapéuticamente para mejorar o prevenir la diabetes dependiente de insulina, enfermedad celiaca y otras enfermedades. Una dosis efectiva de un compuesto de la invención para el tratamiento de un trastorno que involucra actividad de MHC indeseable o inapropiada, tal como un trastorno autoinmunológico , puede determinarse por medios estándar conocidos en la técnica, tomando en cuenta estudios de seguridad de rutina, estudios de toxicidad , estudios de concentración de dosis y método de suministro, por ejemplo, bolo, continuo o repetido. Preparación de compuestos Los compuestos de la presente invención son copolímeros aleatorios o semi-aleatorios de residuos de aminoácidos descritos anteriormente o análogos de ellos (de tal forma que formen péptidomiméticos), los cuales pueden ser sintetizados usando tecnología y materiales fácilmente disponibles. Para ilustrar, un copolímero de la invención se puede sintetizar usando análogos de aminoácidos iniciadores Fmoc o t-boc, o similares, los cuales están inmovilizados en una resina en un aparato para síntesis de péptidos automático para polimerización adicional (síntesis en estado sólido). Los aminoácidos se polimerizan en proporciones molares que pueden ser ajustadas para proporcionar un copolímero con características de unión óptimas. Los ejemplos de estos soportes de resina para síntesis de péptidos incluyen una resina Merrifiled, poliestireno clorometilado con 1 % de enlaces cruzados DVB; una resina Wang aminoácida Fmoc, alcohol 4-benciloxibencílíco, las resinas están pre-cargadas con un aminoácido (por ejemplo, resina Fmoc-D-trp(boc)-Wang). Las resinas están disponibles en diferentes tamaños de retícula, por ejemplo, retícula 100-200, y altas o bajas densidades de carga de fraccionalización del aminoácido iniciador. Los procedimientos de síntesis pueden incluir proporcionar una solución que es una mezcla de los aminoácidos escogidos en una forma activada, por ejemplo, activada como un N-carboxi anhídrido, en las proporciones molares apropiadas de cada uno de los precursores de aminoácidos derivados apropiadamente (derivados para proteger ciertos grupos funcionales, tales como el grupo e amino de L-lisina, por ejemplo el precursor e, N-trifluoroacetil-L-lisina). Alternativamente, el procedimiento de síntesis puede involucrar la mezcla en línea durante el procedimiento sintético de precursores derivados de los aminoácidos seleccionados en las proporciones molares preferidas. La proporción molar de salida de los aminoácidos difiere de la proporción molar de entrada, esto es, la proporción molar de los aminoácidos usados en la mezcla de la síntesis difiere de la proporción molar de aminoácidos en el copolímero aleatorio sintetizado. La proporción molar de salida está determinada por un análisis de rutina de la composición de aminoácidos después de la hidrólisis de la composición del copolímero. Las proporciones molares de salida tienen un rango de variabilidad de aproximadamente 10% entre los diferentes aminoácidos. Una solución de los diferentes aminoácidos derivados que van a ser polimerizados en la composición de la invención , preferiblemente protegidos como es convencional en la síntesis de péptidos, se añade a la muestra de perlas, por ejemplo, Fmoc. Los reactivos para la síntesis, para el desbloqueamiento, y para la escisión de las moléculas de copolímero completas para la eliminación de la resina, están disponibles en fabricantes del aparato (Applied Biosystems Peptide Synthesizer, Foster City, CA, o Advanced ChemTech , Lou isville, KY) ; véase, por ejemplo , Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, 2a. Ed . , Springer-Verlag , 1 991 , cuyo contenido está incorporado aqu í mediante referencia . Los aminoácidos adicionales o análogos o derivados de aminoácidos, pueden ser añad idos a los al menos tres aminoácidos seleccionados para constituir los copolímeros, para sustituir u na pequeña proporción de esos aminoácidos , para proporcionar, por ejemplo, un copol ímero que tenga resistencia aumentada a la proteasa y por lo tanto tenga propiedades farmacológ icas mejoradas tales como un tiempo de vida in vivo más largo. Los ejemplos de análogos son homotirosina, u otros derivados de tirosina sustituidos, y ácido aminobutírico, cada u no disponible como u n derivado de Fmoc de Advanced Chem Tech . Los servicios de síntesis de copolímeros también se pueden obtener comercialmente, por ejemplo, en Ch iron Technologies, Clayton , Australia , en Harvard Medical School Biopolymer Laboratory, Boston , MA, y en Advanced ChemTech , I nc. , Louisville, KY. En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención incluyen copol ímeros lineales tales q ue son modificados además sustituyendo o añadiendo d iferentes porciones qu ímicas. En una modalidad , esta modificación es en una ubicación de residuo y en una cantidad suficiente para inh ibir la degradación proteolítica del copol ímero en un sujeto. Por ejemplo, la modificación de aminoácidos puede ser la presencia en la secuencia de al menos un residuo prolina, el residuo está presente en al menos un término carboxi- y amino; además, la prolina puede estar presente dentro de cuatro residuos de al menos uno de los términos carboxi- y amino-. Además, la modificación de aminoácidos puede ser la presencia de un aminoácido D. En ciertas modalidades, el copolímero en cuestión es un péptido mimético. Los péptidomiméticos son compuestos basados en, o derivados de, péptidos y proteínas. Los copolímeros péptidomiméticos de la presente invención típicamente se pueden obtener mediante modificación estructural de uno o más residuos de aminoácidos naturales, por ejemplo, usando aminoácidos no naturales, restricciones conformacionales, reemplazo isostérico, y similares. Los péptidomiméticos en cuestión constituyen el continuo del espacio estructural entre estructuras sintéticas péptidas y no péptidas. Estos péptidomiméticos pueden tener tales atributos que sean no hidrolizables (por ejemplo, estabilidad aumentada contra las proteasas u otras condiciones fisiológicas que degraden los correspondiente copolímeros péptidos), especificidad y/o potencia aumentadas. Para fines ilustrativos, los análogos de péptidos de la presente invención se pueden generar usando, por ejemplo, benzodiazepinas (por ejemplo, véase Freidinger ef al. en "Peptides: Chemistry and Biology, "G . R. Marshall ed. , ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988), anillos gamma lactama sustituidos (Garvey ef al. en "Peptides : Chemistry and Biology, "G. R. Marshall ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988, p 123), imitadores de C-7 (Huffman ef al. en "Peptides: Chemistry and Biology, "G. R. Marshall ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988, p. 105), pseudopéptidos ceto-metileno (Ewenson ef al. (1986) J. Med. Chem. 29: 295; y Ewenson ef al. en "Peptides: Structure and Function (Proceedings of the 9th American Peptide Symposium)", Pierce Chemical Co. Rockland, IL, 1985), núcleos dipéptidos de vuelta ß (Nagai ef al. (1985) Tetrahedron Lett. 26: 647; y Sato ef al. (1986) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1:1231), ß-aminoalcoholes (Gordon ef al. (1985) Biochem. Biophys. Res. Commun. 126: 419; y Dann ef al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 134: 71), diaminocetonas (Natarajan ef al. (1984) Biochem. Biophys. Res. Commun. 124: 141), y metilenamino-modificados (Roark ef al. en "Peptides: Chemistry and Biology", G. R. Marshall ed., ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988, pl34). También, véase en general, la sección lll: Analytic and synthetic methods, en "Peptides: Chemistry and Biology", G. R. Marshall ed. , ESCOM Publisher: Leiden, Netherlands, 1988). En adición a una variedad de reemplazos de cadena lateral que pueden ser llevados a cabo para generar los copolímeros péptidomimétícos en cuestión, la presente invención contempla específicamente el uso de imitadores restringidos conformacionalmente de la estructura secundaria del péptido. Se ha desarrollado numerosos sucedáneos para la unión amida de los péptidos. Los sucedáneos frecuentemente explotados para la unión amida incluyen los siguientes grupos (i) trans-olefinas, (ii) fluoroalqueno, (iii) metilenamino, (iv) fosfonamidas y (v) sulfonamidas.

Ejemplos de sucedáneos trans olefina fluoroalqueno metilenamino fosfonamida sulfonamida Adicionalmente, se puede usar péptidomiméticos basados en modificaciones más sustanciales de la estructura principal del copolímero. Los péptidomiméticos que cene en esta categoría incluyen (i) análogos retro-inverso, y (ii) análogos de N-alquil glicina (también llamados peptoides).

Ejemplos de análogos retro-inverso N-alquil-glicina Adicionalmente, los métodos de química combinatoria están siendo llevados a enfocarse en el desarrollo de copolímeros péptidomiméticos. Por ejemplo, una modalidad de una estrategia denominada "formación de péptidos" se enfoca en la generación aleatoria de una biblioteca de análogos de péptido que contiene una amplia gama de sustitutos de unión péptida.

En una modalidad de ejemplo, el péptido mimético puede ser derivado como un análogo retro-inverso. Los análogos retro-inversos pueden ser elaborados de acuerdo con los métodos conocidos en la materia, tales como los descritos por Sisto ef al. en la patente estadounidense número 4,522,752. Como gu ía general, los sitios que son más susceptibles a la proteólisis son típicamente alterados, con menos enlaces amida susceptibles opcionales para el cambio mimético. El producto final, o sus productos intermedios, puede ser purificado mediante HPLC. En otra modalidad ilustrativa, el péptido mimético puede ser producido como un copolímero retro-enantio. Los análogos retro-enantio tales como este pueden ser aminoácidos D sintetizados disponibles comercialmente (o análogos de ellos) y mediante técn icas de síntesis de péptidos en fase sólida o en solución . En todavía otra modalidad ilustrativa , se puede elaborar derivados trans-olefina. U n análogo trans-olefina de u n copol ímero puede ser sintetizado de acuerdo con el método de Shue ef al. ( 1 987) Tetrahedron Lett. 28 :3225 y también de acuerdo con otros métodos conocidos en la materia. Se notará q ue puede ser necesarias variaciones en el proced imiento citado, u otros procedimientos disponibles, de acuerdo con la natu raleza del reactivo usado. Es posible además acoplar los pseudod ipéptidos sintetizados med iante el método anterior con otros pseudod ipéptidos , para elaborar copol ímeros con varias funcionalidades olefínicas en lugar de funcionalidades amida . Por ejemplo, los pseudodipéptidos correspond ientes a ciertas secuencias di-péptidas podrían ser elaborados y luego acoplados juntos med iante técnicas estándar para prod ucir un análogo del copolímero péptido que tiene un iones olefínicas alternantes entre los residuos. Todavía otra clase de derivados péptido miméticos incluye derivados de fosfonato. La síntesis de estos derivados de fosfonato puede ser adaptada de esq uemas de síntesis conocidos. Véase, por ejemplo, Loots ef al. en "Peptides: Chemistry and Biology" (Escom Science Publishers, Leiden , 1 988, p. 1 1 8) ; Petrillo ef al. en "Peptides: Structure and Function (Proceedings of the 9th American Peptide Symposium)", Pierce Chemical Co. Rockland , I L, 1 985) . En otras modalidades, la modificación puede ser introducción de carbohidrato o porciones de lípidos. Estas modificaciones también cambian la solubilidad de los copolímeros en diversos medios, de tal forma que pueden ser preparados ventajosamente en una composición farmacéutica apropiada. La modificación de grupos de lípidos incluyen grupo farnesilo o grupo miristoilo. La modificación de grupos carbohidrato incluye azúcares solos u oligosacáridos de cualquier origen natural y azúcar sintética y alcoholes de azúcar, por ejemplo glucosa, galactosa, ramnosa, mannosa, arabinosa y otros azúcares, y sus respectivos alcoholes. Método de tratamiento Un aspecto de la presente invención proporciona métodos para tratar un sujeto que tiene una enfermedad autoinmunológica administrando uno o más copolímeros de la presente invención al sujeto en una cantidad efectiva terapéuticamente. Otros aspectos de la presente invención proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene una respuesta inmunológica no deseada, alergia, o cualquier enfermedad tratable administrando un copolímero de la invención descrito aquí. El método de tratamiento proporcionado por la presente invención es particularmente apropiado para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo I o dependiente de insulina, enfermedad celiaca o cualquier otra enfermedad autoinmunológica mediada a través de moléculas de H LA-DQ. En general, una modalidad de la invención es administrar una dosis diaria apropiada de una composición de copolímero terapéutica que será la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico, por ejemplo, mitigar el síntoma. Los copolímeros terapéuticos preferiblemente se administran en una dosis por sujeto por día de al menos aproximadamente 2 mg , al menos aproximadamente 5 mg , al menos aproximadamente 10 mg , o al menos aproximadamente 20 mg como dosis iniciales mínimas apropiadas. En una modalidad de los métodos descritos aqu í, se puede administrar una dosis de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 500 mg/kg. En general, la dosis efectiva del compuesto de la presente invención es desde aproximadamente hasta aproximadamente 400 microgramos del compuesto por kilogramo del sujeto por día. Sin embargo, un conocedor de la materia entenderá que la dosis de la composición de la invención variará dependiendo del sujeto y de la vía de administración particular usada. Es rutina en la materia ajustar la dosis para adecuarla a los sujetos individuales. Por ejemplo, se puede administrar un solo bolo, se puede administrar varias dosis divididas en el tiempo, o la dosis puede ser reducida proporcionalmente o aumentada según sea indicado por las exigencias de la situación de enfermedad. Adicionalmente, la cantidad efectiva puede estar basada, entre otras cosas, en el tamaño del compuesto, la biodegradabilidad del compuesto, la bioactividad del compuesto y la biodisponibilidad del compuesto. Si el compuesto no se degrada rápidamente, es biodisponible y altamente activo, se requerirá una cantidad más pequeña para que sea efectivo. La dosis real apropiada para un sujeto puede ser determinada fácilmente como una práctica de rutina por un conocedor de la materia, por ejemplo un médico o un veterinario, dado un punto de inicio general. Una mejora en los síntomas como resultado de esta administración se nota mediante una disminución en la frecuencia de recurrencias de episodios de diabetes, por la disminución en la gravedad de los síntomas, y por la eliminación de episodios recurrentes durante un periodo de tiempo después del inicio de la administración. Una dosis efectiva terapéuticamente, preferiblemente reduce los síntomas y la frecuencia de recurrencias al menos en aproximadamente 20% , por ejemplo, al menos en aproximadamente 40 %, al menos en aproximadamente 60 %, y al menos en aproximadamente 80 %, o en aproximadamente 100 % de eliminación de uno o más síntomas, o de eliminación de recurrencias de la enfermedad autoinmunológica, con relación a sujetos no tratados. El compuesto puede ser suministrado cada hora, diariamente, semanalmente, mensualmente, anualmente (por ejemplo, en una forma de liberación en el tiempo) o como un suministro de una vez. El suministro puede ser suministro continuo durante un periodo de tiempo, por ejemplo suministro intravenoso, , en una modalidad de los métodos descritos aquí, el agente se administra al menos una vez por día. En una modalidad , el agente es administrado diariamente. En una modalidad, el agente es administrado un día de por medio, en una modalidad, el agente es administrado cada 6 a 8 días. En una modalidad , el agente es administrado semanalmente. El periodo de tiempo del tratamiento puede ser al menos de aproximadamente un mes, al menos de aproximadamente seis meses, o al menos de aproximadamente un año. En una modalidad de los métodos descritos aquí, la vía de administración puede ser oral, intraperitoneal, transdérmica, subcutánea, mediante inyección intravenosa o intramuscular, mediante inhalación, tópica, intralesional, por infusión ; suministro mediado por liposoma; tópica, intratecal, en bolsillo gingival, rectal, intrabronquial, nasal, transmucosa, intestinal, suministro ocular u ótico, o cualquier otro método conocido en la técnica tal como lo percibirá fácilmente un conocedor de la materia. Otras modalidades de las composiciones de la invención incorporan formas en partículas de recubrimientos protectores, inhibidores de proteasa o mejoradores de permeación para diversas vías de administración, incluyendo parenteral, pulmonar, nasal y oral. Una modalidad del método de la presente invención es administrar los copolímeros de la presente invención en una forma de liberación prolongada. Este método comprende aplicar un parche transdérmico para liberación prolongada o implantar una cápsula de liberación prolongada o un dispositivo médico implantable recubierto, de tal forma que una dosis efectiva terapéuticamente del copolímero de la presente invención sea suministrada continuamente a un sujeto de este método. Los compuestos y/o agentes de la presente invención pueden ser suministrados por medio de una cápsula que permita la liberación prolongada del agente o del péptido durante un periodo de tiempo. Las composiciones de liberación controlada o prolongada incluyen formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). También están comprendidas por la invención las composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxameres o poloxaminas), o sistemas de suministro micro encapsulados. en ciertas modalidades, una fuente de un copolímero se proporciona estereotácticamente dentro del área de ataque autoinmunológico, o próxima a ella, por ejemplo, cerca del páncreas para el tratamiento de I DDM . En otra modalidad relacionada, los métodos comprenden además administrar al menos un agente terapéutico adicional. Este tipo de agente puede ser otro copolímero tal como Copaxona®, que se une a una molécula diferente de HLA, la cual puede ser una molécula de HLA-DQ o una molécula de HLA-DR, un anticuerpo o un fragmento de un anticuerpo que se une a una molécula inflamatoria o citocina no deseada, tal como interleucina 6, interleucina 8, factor estimulante de colonia de macrófago granulocito, factor de necrosis tumoral a, un inhibidor de enzimas tal como un inhibidor de proteasa, como antritripsina a1 , aprotinina, inhibidor de una kalikreina; un inhibidor de ciclooxigenasa, un antibiótico tal como amoxicilina, rifampicina, eritromicina; un agente antiviral tal como aciclovir, un anti-inflamatorio esteroide tal como un glucocorticoide; esteroide sexual tal como progesterona, un anti-inflamatorio no esteroide tal como aspirina, ibuprofeno, o acetaminofén ; un agente anti-canceroso tal como metotrexato o adriamicina, un agente bloqueador de citocina; un agente bloqueador de molécula de adhesión; un inmunosupresor tal como FK506 o ciclosporina; o una citocina no inflamatoria tal como interleucina-4 o interleucina-10. Otras citocinas y factores de crecimiento pueden ser interferón ß, factores de necrosis tumoral, factores antiangiógenos, eritropoyetinas, trombipoyetinas, interleucinas, factores de maduración, proteína quimiotáctica, y sus variantes y derivados que mantienen actividades fisiológicas similares. Otra modalidad de los métodos de la invención comprende además la administración de fármacos anti-obesidad. Los fármacos anti-obesidad incluyen agonistas P-3, antagonistas CB-1 , supresores de apetito, tales como por ejemplo, sibutramina (Meridia), e inhibidores de lipasa, tales como por ejemplo, orlistat (Xenical). En una modalidad de los métodos de la invención, se administra un copolímero de la invención en combinación con fármacos usados comúnmente para tratar trastornos de lípidos en pacientes diabéticos. Estos fármacos incluyen, sin limitación a ellos, inhibidores de HMG-reductasa CoA, ácido nicotínico, secuestrantes de ácido biliar, y derivados de ácido fíbrico. En todavía otra modalidad de los métodos de la invención, se administra un copolímero de la invención en combinación con fármacos anti-hipertensivos tales como bloqueadores ß, inhibidores de catepsina S e inhibidores de ACE. Un copolímero de la presente invención puede ser administrado con uno o más de cualquiera de los agente terapéuticos adicionales precedentes. El agente o los agentes adicionales pueden ser administrados como una parte añadida de la composición farmacéutica tal como se describe más adelante, o pueden ser administrados como una composición separada, concomitantemente o dentro de un periodo de tiempo cuando el efecto fisiológico del agente adicional se solapa con el efecto fisiológico del copolímero de la presente invención. Más específicamente, se puede administrar un agente adicional concomitantemente o una semana, varios días, 24 horas, 8 horas, o inmediatamente antes de la administración del copolímero. alternativamente, se puede administrar un agente adicional una semana, varios d ías, 24 horas, 8 horas, o inmediatamente después de la administración del copolímero. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar profilácticamente a un sujeto que está en riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmunológica administrando un copolímero de la presente invención, de tal forma que el inicio de la enfermedad se demore o se evite. Un sujeto en riesgo se identifica, por ejemplo, determinando la susceptibilidad genética a una enfermedad autoinmunológica realizando pruebas para identificar alelos de HLA que están asociados con esta enfermedad autoinmunológica, y/o basándose en los antecedentes familiares, o en otros marcadores genéticos que se correlacionan con esta enfermedad autoinmunológica. Este tratamiento profiláctico puede comprender adicionalmente un segundo copolímero que se une a una segunda molécula de HLA asociada con la enfermedad autoinmunológica que va a ser tratada. La segunda molécula de HLA puede ser una molécula de HLA-DQ o una molécula de HLA-DR. preferiblemente, la enfermedad autoinmunológica que fa a ser tratada profilácticamente es IDDM o enfermedad celiaca. Los tratamientos profilácticos usando una composición de copolímero de la presente invención también son apropiados para prevenir respuestas inmunológicas no deseadas, tales como enfermedad de anfitrión-injerto o enfermedad de injerto-anfitrión, o rechazo de injerto después de un transplante de órgano. Un copolímero de la invención puede administrarse a un sujeto antes, durante y después del transplante, ya sea solo o con fármacos ¡nmunosupresores tradicionales. Esta administración puede tener lugar una semana, varios días, 24 horas, 8 horas o inmediatamente antes del transplante, y puede continuar siendo administrada a un paciente después del transplante en un régimen de tratamiento durante otros 60 a 100 días, pero al menos 60 días, después del día del transplante. Los tratamientos profilácticos usando una composición de copolímero de la invención también son apropiados para prevenir alergias, o cualquier enfermedad tratable mediante la administración de un copolímero de la presente invención . Composiciones terapéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contiene una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición de copolímero de la presente invención y portador y/o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Un portador aceptable para uso farmacéutico incluye cualesquiera solventes, medios de dispersión o recubrimientos que sean compatibles fisiológicamente. Preferiblemente, el portador es apropiado para administración intravenosa, intramuscular, oral, intraperitoneal, transdérmica, tópica o subcutánea. Un ejemplo de portador aceptable para uso farmacéutico es salina fisiológica. Otros portadores aceptables para uso farmacéutico y sus formulaciones son bien conocidos y descritos generalmente, por ejemplo, en Science (18a. ed. , Ed. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990). Diversos excipientes aceptables para uso farmacéutico son bien conocidos en la materia, y pueden encontrarse, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients (?a. ed . , Ed. Rowe ef al. Pharmaceutical Press, Washington, D. C. ). La composición puede ser formulada como una solución, microemulsión, liposoma, cápsula, tableta u otras formas apropiadas para las diversas vías de administración descritas anteriormente para los métodos de tratamiento. El componente activo que contiene el copolímero puede estar recubierto con un material para protegerlo de inactivación por el entorno antes de alcanzar el sitio de acción deseado. En otras modalidades de la presente invención, las composiciones farmacéuticas son formulaciones de liberación prolongada. Los copolímeros de la presente invención pueden ser mezclados con polímeros compatibles biológicamente o con matrices que controlan la tasa de liberación de los copolímeros en el entorno inmediato. Las composiciones de liberación controlada o prolongada incluyen la formulación en depósitos lipofílicos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites), implantes, parches transdérmicos, y sistemas de suministro micro encapsulados. También están comprendidas por la invención composiciones en partículas recubiertas con polímeros (por ejemplo poloxameres o poloxaminas). Otras modalidades de las composiciones de la invención incorporan recubrimientos protectores en forma de partículas, inhibidores de proteasa o mejoradores de permeación para diversas vías de administración, incluyendo parenteral, pulmonar, nasal y oral. Los portadores aceptables incluyen carboximetil celulosa (CMC) y CMC modificada. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, Ed., Marcel Dekker, Inc. , NY, 1978. La composición farmacéutica también puede incluir ingredientes activos terapéuticamente adicionales. Este ingrediente adicional puede ser otro copolímero tal como Copaxona® que se une a una molécula de HLA diferente, un anticuerpo o un fragmento de un anticuerpo que se une a una molécula inflamatoria no deseada o citocina tal como interleucina 6, interleucina 8, factor estimulante de colonia de macrófago granulocito, y factor de necrosis tumoral a, un inhibidor de enzimas tal como un inhibidor de proteasa, como antritripsina a1 , aprotinina, inhibidor de una kalikreina; un inhibidor de ciclooxigenasa, un antibiótico tal como amoxicilina, rifampicina, eritromicina; un agente antiviral tal como aciclovir, un antiinflamatorio esteroide tal como un glucocorticoide; esteroide sexual tal como progesterona, un anti-inflamatorio no esteroide tal como aspirina, ibuprofeno, o acetaminofén; un agente anti-canceroso tal como metotrexato o adriamicina, un agente bloqueador de citocina; un agente bloqueador de molécula de adhesión; un inmunosupresor tal como FK506 o ciclosporina; o una citocina no inflamatoria tal como interleucina 4 o interleucina 10. También se puede usar otras citocinas y factores de crecimiento pueden ser interferón ß, factores de necrosis tumoral, factores antiangiógenos, eritropoyetinas, trombopoyetinas, interleucinas, factores de maduración, proteína quimiotáctica, y sus variantes y derivados que mantienen actividades fisiológicas similares, como ingrediente adicional de la composición de la invención. Una modalidad de la composición terapéutica de la invención puede contener un copolímero en combinación con uno o más fármacos anti-obesidad, tal como agonistas P-3, antagonistas CB-1 , supresores del apetito, tales como por ejemplo, sibutramina (Meridia), e inhibidores de lipasa, tales como por ejemplo, orlistat (Xenical). Uno o más fármacos usados comúnmente para tratar trastornos de lípidos en pacientes diabéticos pueden ser los ingredientes adicionales activos terapéuticamente de la composición de la invención. Estos fármacos incluyen, sin limitación a ellos, inhibidores de HMG-reductasa CoA, ácido nicotínico, secuestrantes de ácido biliar, y derivados de ácido fíbrico.

Los fármacos anti-hipertensivos, tales como por ejemplo bloqueadores ß, inhibidores de catepsina S e inhibidores de ACE, pueden ser los ingredientes adicionales activos terapéuticamente de la invención. Los ejemplos de bloqueadores ß son: acebutolol, bisoprolol, esmolol, propanolol, atenolol, labetalol, carvedilol, y metoprolol. Los ejemplos de inhibidores de ACE son: captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, y moexipril. Los ejemplos de inhibidores específicos de catepsina S son: derivados de furanona que tienen una estructura representada por la Fórmula (I) siguiente: en donde R1 = R\ R'C(O), R'C(S), R'SO2, R'OC(O), R'NHC(O), R' = ÍZS O X = O, S, NH, W, Y, Z = CH, N; R"= combinaciones de sustitución en un solo anillo o en múltiples anillos tomadas de: H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH, SH, amina, halógeno, R2, R4 = H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 = alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R5 = alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, Ar-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-CONR"', Riv; Riv = en donde n= 1 - 3, m = 1 - 3; Rv, Rv? = H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono ; A = N, CH; B = N, O, S, CH; Rvii = ausente cuando B = O, S; o Rvii = H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono cuando B = N, CH; Rviii = O, alqulo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 = H , Ar-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-SO2-Rix, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(O)-N H Rix o CH2XAr; en donde X y Ar son como se define aq u í; y sus sales aceptables par auso farmacéutico. Los compuestos de la fórmula (I) están descritos en una solicitud publicada del TCP WO 00/69855, cuya descripción está incorporada aqu í en su totalidad . Otros ejemplos de inhibidores de catepsina S son derivados de furanona que tienen una estructura representada por la Fórmula (I I) siguiente: en donde R1 es R'-C(=O)- o R'-S(=O)2- R" es X = O, S, N H W, Y, Z = C H , N ; R" = combinaciones de sustitución en un solo anillo o en múltiples anillos tomadas de: H , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, OH , SH , amina , halógeno; R3 =alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Aralquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 = H , Cl-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, Ar, Ar-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono; R5 = alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aklquilhalógeno de 1 a 7 átomos de carbono sustituido con hidroxilo o con halo, Ar-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 0 a 3 átomos de carbono-CONR3R4 o Riv; Riv = n = 1 -3, m = 1 -3; Rv, Rvi = H , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; A = N , C H ; B=N ,O, S, CH ; Rvii = ausente cuando B =O, S; o Rvii = H , alquilo de 1 a 7 átomos de carbono cuando B = N , CH; Rviii = alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 = H, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, AR-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-SO2-Rix, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-C(O)-NHRix o CH2XAr; Rx es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la Fórmula (I I) se describen en la solicitud publicada del TCP WO 02/40462, cuya descripción está incorporada aquí en su totalidd. Los ejemplos de otros inhibidores de catepsina s son: 1 -[3-[4-(6-cloro-2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1 H-bencimidazol-1 -il)-1 -piperid i n ¡I]-propi l]-4, 5, 6, 7-tetra hid ro-5-(metilsulf oni l)-3-[4-(trif luorometi l)fe ni I]-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (JNJ 10329670) (Thurmond ef al. (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther. 308(1 ) : 268-76, Epub 2003 Oct 17); CLIK-60 (Katunuma et al. FEBS Lett. 458: 6-10); 4-morfolineurea-Leu-HomoPhe-vinilsulfona (Flannery et al. (2003) Am. J. Pathol. 163(1 ): 175-82); Pecilopeptina (Shindo ef al. (2002) Biosci. Biotechnol. Biochem. 66(1 1 ): 2444-8); nitrilos dipéptidos (Ward et al. (2002) J. Med. Chem. 45(25): 5471 -82); y dipéptido alfa-ceto-beta-aldehídos (Walker ef al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 275 (2) : 401 -5). La composición farmacéutica de la presente invención preferiblemente es estéril y no pirógena al momento del suministro, y preferiblemente es estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. Método para identificar copolímeros activos terapéuticamente. Otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para identificar un copolímero terapéutico capaz de reducir la gravedad y frecuencia de episodios de una enfermedad autoinmu nológica. En ciertas modalidades, los copolímeros dirigidos por DQ que se presentan , están modificados, o marcados, con una porción que facilita la detección de los copolímeros. En una modalidad preferida, los copol ímeros son biotinilados. En otra modalidad preferida , los copolímeros están modificados con FITC . Los ejemplos de copolímeros son copolímeros aleatorios como los descritos anteriormente, modificados con biotina o con FITC. En otras modalidades, los copolímeros con resid uos "ancla" que aparecen con separación regular en el polímero resultante están modificados con biotina o con F ITC . En una modalidad preferida , los copolímeros modificados pueden ser sintetizados para que tengan una de las fórmulas generales: 9. Biotina-separador- [XXEXXXXXXXEXXJn l O.Biotina-separador- [XXEXXXXXXXDXXjn 1 1 . Biotina-separador- [XXDXXXXXXXDXX]n 12. Biotina-separador- [XXDXXXXXXXEXXjn 1 3. Biotina-separador- [XXEXXVXXXXDXXJn 14. Biotina-separador- [XXDXXVXXXXDXXJn 15. Biotina-separador-[XXDXXVXXXXEXX]n 16.Biotina-separador-[XXEXXVXXXXEXX]n en donde A, S, V, K, o P, cuyas proporciones molares de entrada son 5: 1 : 1 : 1 :0.5, 2 < n < 8, y el separador contiene de dos a seis residuos de aminoácidos, preferiblemente con la secuencia de aminoácidos SGSG. En una modalidad preferida, n = 4. Estos copolímeros modificados se usan en análisis y diagnósticos, por ejemplo en análisis inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Los copolímeros marcados también se pueden usar para determinar la mejor secuencia o la secuencia preferida entre los copolímeros que se unen a una molécula de HLA. Adicionalmente, el copolímero marcado puede usarse en la detección de otros componentes no relacionados con los copolímeros de la presente invención, pero unidos o asociados con moléculas de HLA-DQ. Un copolímero que es efectivo terapéuticamente para tratar enfermedad autoinmunológica puede identificarse mediante el método siguiente: (1 ) un copolímero de la presente invención se sintetiza como se describió anteriormente; (2) se determina la unión de este copolímero a una molécula de HLA-DQ ; (3) se compara la unión del copolímero a la molécula de HLA-DQ con unión de un péptido auto antígeno conocido a la HLA-DQ; (4) se selecciona un copolímero que se une a la molécula de HLA-DQ de manera sustancialmente más fuerte que el péptido auto antígeno conocido sometido a prueba; y (5) se determina la activación y la producción de citocina anti-inflamatoria por células T auxiliares moderada por la molécula de HLA-DQ que presenta dicho copolímero seleccionado. Los ejemplos de un péptido auto antígeno son: un péptido que contiene los residuos de aminoácidos 9-23 de insulina humana; un péptido que contiene los residuos de aminoácidos 206-220 de GAD humana; o un péptido que contiene los residuos de aminoácidos 441 -460 de HSP60 humana. La molécula de HLA-DQ contra la cual se está sometiendo a prueba el copolímero, puede ser cualquier molécula de HLA-DQ descrita aquí. Los métodos de detección pueden usarse para análisis in vivo en animales no humanos, tales como roedores, ratas, ratones o hámsteres. El roedor puede ser un modelo para enfermedades humanas, tal como ratones NOD para diabetes humana. Eiemplo 1. Unión de copolímeros a HLA-DQ La capacidad de estos nuevos copolímeros para unirse a las moléculas de HLA-DQ se somete a prueba mediante ensayos de unión competitiva, en los cuales el copolímero compite con un péptido derivado de auto antígeno islote, ejemplos de los cuales están enumerados antes, por la unión a una molécula de HLA-DQ soluble, recombinante. El HLA-DQ8 soluble recombinante codificado por los alelos DQA1 *03-DQB1 *0302 fue expresado en células S2 de Drosophila melanogaster bajo el control del promotor metalitioneina inducible por cobre. El HLA-DQ8 fue diseñado para ser una proteína soluble, reemplazando los segmentos transmembrana e intracelular de DQ y DQß con dominios de dimerización con cremallera de leucina de los factores de transcripción Fos y Jun. Véase Hausmann et al. (1999) J. Exp. Med. 189: 1723-1734. La proteína recombinante expresada fue purificada a partir de los supernadantes concentrados mediante cromatografía de afinidad usando anticuerpo monoclonal 9.3F10 (HB 180, American Type Culture Collection) y cromatografía por intercambio de aniones, usando una columna Mono Q HR (Pharmacia Biotech). Cada copolímero fue separado y secuenciado en grupos tal como se describe en Fridkis-Hareli ef al. (1999) J. Immunol. 162: 4697-4704. Generalmente, el fraccionamiento de los polímeros fue mediante HPLC microbore usando una columna de fase inversa Zorbax C18 de 1 .0 mm, eluida con un gradiente de ácido trifluoroacético al 0.055 % en gradiente de acetonitrilo de 0 a 60%. La selección de pico, separación mediante fase inversa y microsecuenciación Edman, fueron concebidas basándose en Chicz ef al. (1993) J. Exp. Med. 178: 27-47. Los ensayos de unión del copolímero fueron realizados con copolímeros biotinilados. En un análisis de unión , los copolímeros candidatos y HLA-DQ8 soluble fueron incubados, y el complejo formado fue capturado usando anticuerpo monoclonal 9.3. F10, el cual se une específicamente a HLA-DQ8. El complejo capturado fue cuantificado mediante detección con estreptavidina marcada con Europio. En un análisis de competencia, los copolímeros biotinilados fueron preincubados con HLA-DQ8 soluble. Luego se añadió un péptido competidor no marcado, que tiene una secuencia de aminoácidos proveniente de un auto antígeno islote (tal como residuos de aminoácidos de insulina 9-22, residuos de aminoácidos de GAD 206-220, o residuos de aminoácidos de HSP60 441 -460) en cantidades en exceso, para desplazar el copolímero. La fracción de complejos copolímero-H LA-DQ8 remanente fue calculada a partir de la cantidad remanente unida menos las cantidades de control no específicas, medidas hasta 72 horas para determinar la vida media de estos complejos. Los copolímeros con afinidad de unión más fuerte q ue los péptidos auto antígenos o comparativos con ellos, se seleccionan . Los copolímeros preferidos forman complejos con H LA-DQ8 con una vida media de más de 24 horas, 48 horas, o aún más preferiblemente, de 72 horas. Los copolímeros usados en los experimentos tienen la siguiente composición de aminoácidos, y si es aplicable, aminoácidos ancla: RSP-001 : [XXEXXXXXXXEXX]4 RSP-002: [XXEXXXXXXXDXX]4 RSP-003: [XXEXXVXXXXDXX]4 en donde X es u na mezcla de A, K, S , V, P con una proporción molar de entrada de 5: 1 : 1 : 1 :0.5 al inicio de la síntesis. RSP-008: una mezcla aleatoria de DAVE RSP-009: una mezcla aleatoria de DATE RSP-01 0 : una mezcla aleatoria de DALE En donde la proporción molar de entrada de los cuatro aminoácidos es 1 :5:3: 1 al inicio de la síntesis. CO-14 : YFAK con la proporción molar de entrada de los cuatro residuos de aminoácidos de aproximadamente 1 : 1 .2: 18:6 en la composición de copolímero aleatorio resultante. Los resultados de los ensayos de unión se muestran en las figuras 1 hasta 6. La figura 1 muestra los resultados de un análisis de competencia, en donde los copolímeros aleatorios no marcados RSP-001 , RSP-002 y RSP-003 compitieron por la unión a HLA-DQ8 con RSP-006, que es un RSP-003 biotinilado. La figura 2 muestra los resultados obtenidos usando el análisis de competencia para la unión de los copolímeros aleatorios no marcados RSP-008 (DAVE), RSP-009 (DATE), y RSP-010 (DALE) a HLA-DQ8 en competencia con RSP-006. La figura 3 muestra los resultados obtenidos usando el análisis de competencia para CO-14 (YFAK), una composición de copolímero originalmente de interés debido a su afinidad a las moléculas de H LA-DR. Los gráficos muestran resultados que están corregidos para el control no específico, y muestran las cantidades de copolímeros aleatorios que fueron desplazadas. La figura 4 muestra los resultados de un ensayo de unión directa de los copolímeros aleatorios biotinilados RSP-004 (RSP-001 biotinilado), RSP-005 (RSP-002 biotinilado), y RSP-006 (RSP-006 biotinilado). Los resultados obtenidos de estos experimentos muestran consistentemente que estos copolímeros aleatorios se unen a HLA-DQ8 con afinidades similares.

Las figuras 5 y 6 son experimentos de control que muestran la unión de estos copolímeros aleatorios a la proteína HLA-DR2. La figura 5 es un análisis de unión directo de los copolímeros aleatorios biotinilados RSP-004, RSP-005 y RSP-006. Los resultados indican que estos copolímeros aleatorios son específícos para HLA-DQ8 mediante aproximadamente un factor de 10. La figura 6 muestra los resultados del análisis de competencia de RSP-008 (DAVE), RSP-009 (DATE) y RSP-010 (DALE) para HLA-DR2 en competencia con CLI P (péptido de cadena invariante asociado a clase I I ; Riberdy et al. (1992) Nature 360 (6403): 474-7), que se une a diversas proteínas de clase I I con afinidad moderada. Estos resultados indican que ninguno de estos tres copolímeros aleatorios puede competir sin CLIP biotinilado, lo que conduce a la conclusión de que la unión de estos copolímeros aleatorios de la invención es específica para HLA-DQ8. La constante de disociación Kd contra HLA-DQ8 y la "completitud" fueron calculadas basándose en la curva obtenida del ajusta de los datos observados. El resumen de los resultados se muestra en la Tabla 3 más adelante. "Completitud" se define como la diferencia entre la fluorescencia promedio del péptido RP-006 en la ausencia de un competidor y el punto en el cual la curva de unión alcanza la saturación experimental. La completitud se mide como la cantidad de unidades fluorescentes de péptido biotinilado sin las que el péptido no marcado puede competir. Se observó que con cada "clase" de copolímeros aleatorios tiene una "completitud" consistente, lo que sugiere que cierta sub-población del copolímero puede unirse a la proteína H LA mediante una forma de unión única para esa clase de copolímero, y por ello no puede ser sacada de competencia por copolímeros de una clase diferente. Una "clase" de copolímeros aleatorios comprende composiciones de copolímero que comparten características estructurales tales como los mismos residuos ancla o composición de aminoácidos comparable. Esto es sugerido por la observación de que el péptido RP-006 puede desplazar más completamente a RSP-001 , 002 y 003, los cuales están en la misma clase de copolímeros que RP-006, pero no pueden desplazar a otros copolímeros tales como RSP-008, 009 o 010 tan eficientemente. Adicionalmente, se calcula que las constantes de disociación de los copolímeros aleatorios sometidos a prueba contra HLA-DR2 son de aproximadamente 10 a 20 µg/mL, y por ello aproximadamente 10 veces más grandes que los valores para HLA-DQ8. Tabla 3: Unión de copolímeros aleatorios a HLA-DQ8 Para someter a prueba la capacidad de los copolímeros seleccionados mediante ensayos de unión para activar células T humanas en una manera restringida por HLA-DQ , los copolímeros se incuban con PBMC humanas de sujetos con HLA-DQ codificada por los alelos DQA1 *0501 -DQB1 *0201 o HLA-DQ8 codificada por los alelos DQA1 *03-DQB1 *0302. El elemento o elementos de restricción para las líneas de células resultantes puede determinarse con anticuerpos anti-DR y anti-DQ . Eiemplo 2. Péptidos unidos a HLA-DQ8 de MHC humano de clase ÍL Copolímeros. péptidos y anticuerpos. Los péptidos fueron sintetizados usando técnicas de fase sólida Barany, G . , y R. Merrifield. 1979. Academic Press, New York, NY) en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems y se purificaron usando HPLC de fase inversa (RP-HPLC). Aquí se usa para los estudios, un modelo de diabetes "humanizada" en ratón , en el cual los ratones carecían de genes endógenos de clase I I , pero expresaban transgénicamente las proteínas HLA-DQ humana y DR3. Se inyecta GAD65 en estos ratones transgénicos que de esta forma están inmunizados con GAD65. Se purifica HLA-DR3 y DQ8 y sus fragmentos de péptidos unidos de GAD65 de bazo y nodos linfáticos de ratón, después de la aparición del anticuerpo GAD65. El grupo péptido obtenido se fracciona y las células T generadas de los ratones transgénicos inmunizados se somete a prueba para determinar su respuesta a estos péptidos. Se determina si los péptidos GAD64 son presentados por ambas proteínas DR y DQ en estos animales transgén icos, y se comparan las secuencias de los péptidos asociados con cada tipo de proteína , para determina r si son los mismos péptidos o se solapan . Más aún , si la presencia de una proteína de M HC clase I I influye en el repertorio de péptidos presentes asociado con la otra proteína , se determina a partir de la comparación de animales transgén icos simples y dobles. La purificación de estas proteínas de M HC se logró usando el instrumento BioCAD , q ue permite una microescala y purificación rápida . El grupo de péptidos fue fraccionado mediante H PLC y los picos de péptidos de interés fueron identificados mediante análisis de prod ucción o de proliferación de I L-2 usando los h ibridomas de células T generados de los bazos y nodos linfáticos de los ratones transgénicos inmunizados, seguidos por identificación del péptido en picos. Finalmente, los péptidos identificados se sintetizan y se inmuniza a los ratones con ellos para determinar si son inmunógenos. Expresión de proteína y purificación. Se expresaron molécu las solubles de H LA-DQ en células S2 de Drosophila tal como se describe (Kalandadze ef al. 1 996. J. Biol. Chem. 271 : 201 56-201 62) . Se cultivaron las células a 26 °C en botellas cil ind ricas en medio EsCell 401 (J R H Biosciences, Lenexa , KS) complementadas con 0-5 % de suero fetal bovino (Sigma Chemicals, St. Louis , MO) . Se cosecharon las células de 4 a 5 días después de la inducción mediante 1 mM de CuSO . Posteriormente se hizo pasar el supernadante de las células cultivadas, de manera secuencial, a través de columnas A-LB3.1 con proteína A, Proteína G y Proteína A-LB3.1 , seguida por elución de la unión HLA-DR con 50 mM de ácido 3-[ciclohexilamino]-1 -propanosulfónico (CAPS), con pH 1 1 .5, y neutralizado con 200 mM de fosfato (pH 6.0). Se concentraron las proteínas en una membrana Centriprep 10 (Amicon, Beverly, MA). Separación por HPLC y microsecuenciación de copolímeros unidos Cada uno de los copolímeros unidos se separa de material no unido y se secuencia agrupado como se describió previamente (Frídkis-Hereli, M. ef al. (1999) J. Immunol. 162:4697-4704). En resumen , el fraccionamiento es mediante HPLC microboro usando una columna de fase inversa Zorbax C18 de 1 .0 mm en un HPLC Hewlett-Packard 1090 con detector de arreglo de diodo. Los copolímeros se eluyen a una tasa de flujo de 54 µL/min con un gradiente de 0.055 % de ácido trifluoroacético (TFA) en acetonitrilo (0 % con 0 a 10 minutos, 33% con 73 minutos y 60% con 105 minutos). Las estrategias para la selección de pico, separación de fase inversa y microsecuenciación Edman han sido descritas previamente (Chicz, R. M. ef al. (1993) J . Exp Med.1 78 : 27-47; Godkin ef al. (1997) Int. Immunol. 9: 905-1 1 ). Las fracciones agrupadas se someten a degradación Edman automatizada en un secuenciador de proteínas Hewlett-Packard G1005A (Palo Alto, CA) usando la rutina 3.5 del fabricante. Análisis de unión de péptidos a proteínas MHC de clase II. Las soluciones usadas en este análisis son las siguientes: el regulador de pH del enlace es 20 mM de ácido 2-[N-morfolino] etanosulfónico (MES), 140 mM de NaCI, 0.05% de NaN3, pH 5.0, a menos que se especifique otra cosa; la PBS es 150 mM de cloruro de sodio, 7.5 mM de Na2H PO4, 2.5 mM de NaH2PO4, pH 7.2 ; la TBS es 137 mM de cloruro de sodio, 25 mM de Tris, pH 8.0, 2.7 mM de cloruro de potasio; la TTBS es TBS mas 0.05% de Tween-20. Antes de añadir las muestras, las placas para inmunodetección (microtituladoras de 96 receptáculos, PRO-BI NDTM , Falcon, Lincoln Park, NJ) fueron recubiertas con 1 µg/receptáculo de anticuerpos monoclonales LB3.1 purificados por afinidad en PBS (total 100 µL) durante 18 h a 4 °C. Luego se bloquearon los receptáculos con TBS / 3% de albúmina de suero fetal bovino (BSA) durante 1 h a 37 °C y se lavaron tres veces con TTBS. Inmediatamente antes de la adición de la muestra, se le añadió a cada receptáculo 50 µL de TBS/1 % de BSA. Se llevó a cabo una reacción de inhibición co-incubando un péptido biotinilado, con concentración final de 0.13 µM en 50 µL del regulador de unión, con inhibidores no marcados (copolímeros aleatorios o péptidos de control) y moléculas de HLA/DQ durante 40 h a 37 °C. Se detectó la unión péptido-biotina usando fosfatasa alcalina conjugada con estreptavidina , como sigue. Se lavaron las placas tres veces con TTBS y se incubaron con 100 µL de fosfatasa alcalina conjugada con estreptavidina (1 :3000, BioRad, Richmond , CA) durante 1 h a 37 °C, seguido por adición de fosfato de p-nitrofenilo en regulador trietanolamina (BioRad). Se vigiló la absorbancia a 410 nm mediante un lector de microplacas (modelo MR4000; Cynatech , Chantilly, Va) . Se usaron técnicas para secuenciación de péptidos eluidos de HLA-DQ8 purificados en pequeña escala. La purificación de proteína H LA-D8 se aisló de 1 g de células. Las células Priess (HLA-DR4, HLA-DQ8, homocigotas) son el patrón en esta investigación. Se usaron columnas para inmunoafinidad POROS (BioCAD Instrument) para aislar HLA-DQ8 (así como también HLA-DR4) de 20 gramos de células. Se eluyeron los péptidos de 1 /20 de este material (equivalente de hasta 1 g de células). Se identificó un total de 79 secuencias de péptidos en la mezcla mediante LC-MS-MS (Tabla 3). Muchas de estas representaban conjuntos de péptidos anidados. Un péptido en particular proveniente de una proteína de M HC clase I estuvo presente en 10 secuencias distintas, difiriendo solamente en el término N- o C- del péptido. El núcleo en este conjunto fue identificado fácilmente. Esto representa la cantidad más grande de péptidos aislados de proteína H LA-DQ8 e identificados, y esta cantidad crítica proporciona un consenso para el análisis de estos sitios en la proteína como las posiciones P1 y P9 (véase la Tabla 4). En los dos estudios previos de HLA-DQ8 (1 ,2), se reportaron secuencias de ocho péptidos en uno, y el otro describió solamente secuenciación de péptidos agrupados. Este análisis se usó luego con un gramo de células Priess para el aislamiento (1 gramo es la cantidad de bazo que puede obtenerse de 15-20 ratones). El complejo de proteínas H LA-DQ8 con péptido endógeno, fue aislado fácilmente en esta escala, y los péptidos fueron identificados fácilmente (Tabla 4). Este procedimiento produjo las secuencias de 1 12 péptidos, muchos más de los que fueron observados previamente (Chicz et al. (1994) Int. Immunol. 6: 1639-49; Godkin ef al. (1997) I nt. Immunol. 9: 905). Sobre la base de esta gran cantidad de secuencias, es posible desarrollar un consenso para la unión de HLZ-DQ2 del MHC de clase I I codificada por los alelos DQA1 *0501 -DQB1 *0201 o HLA-DQ8 codificada por los alelos DQA1 *03-DQB1 *0302 . Tabla 4. Secuencias de péptidos obtenidas de la preparación de células Priess (20 gramos, corrida 1/20 en LCMSMS) 25 Eiemplo 3. Análisis de secuencias de péptidos Se encontró que los péptidos eluidos eran generalmente ácidos, con sobre-representación de ácido aspártico (D) y de ácido glutámico (E). La alineación de los péptidos con E o con D cerca del término carboxi del núcleo, es decir, en P9, se muestra en la Tabla 6. También fue evidente la preferencia por un aminoácido ácido en P1 | en la alineación que es más de la observada con la proteína I-Ag7 de ratón (Suri ef al. (2002) J. Immunol. 168 (3): 1235-43). La distinción entre preferencias de algunas especies a otras puede ser especialmente significativa para el reconocimiento inmunológico.

Tabla 6. Alineación de secuencias de péptidos seleccionados obtenidas de complejos con HLA-DQ8 en la línea de células Priess homocigotas.

Los supuestos residuos P1 y P9 están en letra negrita. Se muestran múltiples candidatos posibles para la mayoría de estos péptidos. Eiemplo 4. Análisis de unión de péptidos al MHC clase II de ratón Se realizaron experimentos para obtener un análisis similar para MHC de ratón de clase II, usando I-Ag7 aislada de bazos de ratón. Esta modificación a un procedimiento publicado usando 15 bazos de ratón dio como resultado el aislamiento de una pequeña cantidad de I-Ag7 de alta pureza (Suri ef al. , (2002) J . Immunol. 168 (3): 1235-43). Se aislaron los péptidos, se secuenciaron, y se analizaron como se mostró anteriormente para las proteínas de NHC humano de clase II , con el fin de obtener un consenso para el ratón. La microtécnica para el aislamiento de I-Ag7 y para la purificación de péptidos se realiza igual que para la H LA-DQ8. El ejemplo anterior se realiza con la HLA-DQ8 de ratón transgénico y con la HLA-DR3/H LA-DQ8 de ratón doble transgénico. También se empleó ratón BDC2.5 TCR, CD1 d-/-, en el cual se desarrolla mucho más rápidamente la enfermedad (Shi ef al. (2001 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 6777-6782) Eiemplo 5. Copolímeros para el tratamiento de la diabetes: control Copaxone® Para desarrollar un copolímero que pudiera evitar el progreso de la diabetes en el ratón diabético no obeso (NOD), se usaron los aminoácidos de consenso observados para las posiciones P1 y P9 de la Tabla 6 como la base de elección de residuos de aminoácidos, es decir, qué aminoácidos usar para obtener un copolímero que tenga una secuencia aleatoria. Se obtuvieron ratones NOD en Jackson Laboratories, Bar Harbor, M E, y se usaron como sistema experimental (Shi ef al. (2001 ) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 6777-6782). Estos ratones comenzaron a desarrollar diabetes aproximadamente a las 13-15 semanas, y se obtuvieron datos después de aproximadamente 30 semanas de haber obtenido los datos, tales como frecuencia de síntomas para comparación de los grupos de ratones tratados y no tratados. Los ratones NOD se trataron esta vez con Copaxone®, y no se encontró ninguna diferencia entre los animales no tratados y los tratados con Copaxone®. En el experimento, se le inyectó a los ratones 10 µg de Copaxone® tres veces por semana (equivalente a la dosis humana sobre una base de la proporción de peso). También se empleó una dosis más alta, de 33 µg de Copaxone®/ratón tres veces por semana. Estos experimentos prueban la hipótesis de que la Copaxone® podría no ser efectiva. Se diseñan , sintetizan y someten a prueba nuevos copolímeros basados en el motivo de unión de la Tabla 6. La composición de estos copolímeros se proporciona aqu í en el resumen. Eiemplo 6. Respuesta de memoria de células T contra copolímeros aleatorios. El ratón NOD es un modelo murina ampliamente estudiado para la diabetes mellitus humana dependiente de insulina. En los ratones NOD, se expresa l-Ag7, una molécula de MHC de clase I I que comparte similitudes estructurales y de unión a péptidos con HLA-DQ8, y en ratones, les confiere susceptibilidad a la IDDM . Se llevaron a cabo experimentos para determinar si las administraciones de copolímeros semi-aleatorios que contienen residuos ancla, pueden sensibilizar ratones NOD de tal forma que los ratones generen respuestas a células T que se puedan medir mediante ensayos de células T in vitro. Se inmunizó a ratones NOD/Ltj mediante inyección subcutánea entre los hombros el día 1 con 50 o 250 µg de RSP-001 , RSP-002, RSP-003 o RSP-010, solos o con adyuvante de Freund completo (CFA). Para RSP-001 , 002 y 003, en los días 3, 5, 8, 10 y 12, se repitió la misma inyección subcutánea como inmunización de refuerzo. Para RSP-010, se repitió la misma inyección en el d ía 8. Los animales del grupo de control fueron inyectados con regulador de fosfato de sodio. El día 15, se sacrificaron los ratones y se recolectaron los bazos. Los esplenocitos fueron reestimulados in vitro con diversas concentraciones del mismo copolímero usado para la inmunización. Al menos tres réplicas fueron sembradas en placas para cada grupo de tratamiento para reestimulación. El d ía 2 del cultivo, se añadió timidina tritiada a receptáculos por triplicado, y las células se recolectaron en el día 3 para medir la incorporación de radiactividad, lo que muestra la proliferación de las células T sensibilizadas en respuesta a un antígeno. Los resultados de los experimentos se muestran en las figuras 7 hasta 10. Cada una de las figuras muestra la incorporación de 3H timidina por los esplenocitos de los bazos de ratones inmunizados con RSP-001 , RSP-002, y RSP-003, y 010 mediante los copolímeros que se usaron para inmunizarlos. Estos experimentos muestran que los copolímeros semi-aleatorios RSP-001 , RSP-002 y RSP-003, y el copolímero aleatorio RSP-010 (DALE) son inmunógenos en que desencadenan respuestas en células T de ratones con exposición previa. Eiemplo 7. Análisis de péptidos GAD65 Los datos que van a ser obtenidos se refieren a la comprensión de la presentación de péptidos GAD a células T por las proteínas DR3 y DQ8 que forman complejos con los péptidos, y proporcionarán información adicional del motivo de unión a DQ8 a partir del grupo de secuencia de péptidos. La inducción de tolerancia a enfermedades autoinmunológicas mediante la administración de copolímeros y/o péptidos auto antígenos es un tópico de gran interés práctico, así como también teórico. La identificación de péptidos provenientes de GAD65 y presentados por las proteínas DR y DQ permitirán el diseño de terapias para seres humanos basadas en aminoácidos. Los datos presentados describen péptidos procesados aislados naturalmente que están unidos a HLA-DQ8. El trabajo adicional analizará los péptidos que van a ser obtenidos de las proteínas HLA-DQ8 y HLA-DR3 en bazos y nodos linfáticos de ratones transgénicos Aß°/DQ3, DQ8 que desarrollan insulitis y están inmunizados con GAD65 o muestran espontáneamente auto reactividad a GAD65. El sistema inmunológico es capaz de distinguir moléculas extrañas de los componentes celulares endógenos o "propios", tales como proteínas. Una vez que se reconoce una molécula extraña, el sistema inmunológico alista la participación de una variedad de células (por ejemplo, células B y T) y moléculas para montar una respuesta apropiada para eliminarla. La auto inmunidad ocurre cuando una respuesta inmunológica se monta contra componentes propios. La proteína que va a ser reconocida por las células T es escindida, por ejemplo, proteolíticamente, en fragmentos pequeños (péptidos), los cuales son asociados entonces con las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y transportadas a la superficie de la célula. Los ejemplos de moléculas de MHC son HLA-DR4, DR3, HLA-DQ2 codificadas por el alelo DQA1*0501-DQB1*0201 o HLA-DQ8 codificada por el alelo DQA1*03-DQB1*0302, ciertos alelos de los cuales han demostrado que están asociados con el mayor riesgo de diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM). Se piensa que la IDDM es una enfermedad autoinmunológica mediada por células T en la cual las células T destruyen a las células ß secretoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans. Los péptidos provenientes de descarboxilasa de ácido glutámico (GAD65), una enzima restringida principalmente al cerebro y las células ß encontradas en islotes pancreáticos, han estado implicadas en la patogénesis de la enfermedad. Se usa aquí un modelo de diabetes en ratón humanizado, en el cual los ratones carecen de genes endógenos de clase II y en su lugar expresan transgénicamente las proteínas HLA-DQ8 humana y DR3. La GAD65 se inyecta en estos ratones transgénicos, que luego se inmunizan con GAD65. La purificación en microescala de las proteínas DR3 y DQ8 será utilizada para obtener estas proteínas, usando el procedimiento de purificación que se optimizó anteriormente usando líneas de células B humanas WT20 y células Priess. Este procedimiento se usa aplicando los materiales de ratones transgénicos. El grupo de péptidos fue fraccionado y se analizó la secuenciad e los péptidos. Los hibridomas de células T se generan a partir de los bazos y nodos linfáticos de ratones transgénicos inmunizados y se someten a prueba para determinar su respuesta a estos péptidos. Este material probablemente contiene varios péptidos diferentes. Los péptidos GAD65 se identifican a partir de los datos de secuencia de aminoácidos, usando secuencias que van a ser obtenidas de varios péptidos en cada grupo. Finalmente, los péptidos identificados son sintetizados y se inmuniza a los ratones con ellos para determinar si estos son inmunógenos. La presentación de péptidos GAD65 a células T mediante las proteínas DR3 y DQ8 proporciona información adicional en el motivo de unión DQ8, mediante comparación de las secuencias de aminoácidos de los péptidos del grupo. Los datos obtenidos se usan para diseñar los copolímeros aquí. La identificación definitiva de los péptidos provenientes de GAD65 y presentada por las proteínas DR y DQ podrían, por lo tanto, tener importantes consecuencias prácticas para la terapia humana. IV. Eguivalentes Los equivalente contemplados de los copolímeros, subunidades y otras composiciones descritas anteriormente, incluyen materiales tales que correspondan de otra manera a ellos, y los cuales tienen las mismas propiedades generales de los mismos (por ejemplo, biocompatibles, antineoplásicos), en donde se hace una o más variaciones simples de sustituyentes que no afecten la eficacia de esta molécula para lograr su propósito deseado. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales, como, por ejemplo, los descritos más adelante, o mediante modificaciones de ellos, usando materiales iniciales, reactivos y procedimientos de síntesis convencional fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas en sí mismas, pero que no están mencionadas aquí. Todas las referencias citadas anteriormente están incorporadas aquí mediante referencia en su totalidad.

Claims (96)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de copolímero que contiene copolímeros en secuencia semi-aleatoria que tienen al menos dos residuos ancla fijos, los cuales están separados por 7 residuos de aminoácidos, caracterizada porque: (1) el residuo ancla se selecciona de residuo de ácido aspártico (D) y residuo de ácido glutámico (E); (2) el resto del copolímero tiene una secuencia aleatoria que contiene al menos dos residuos de aminoácidos, un aminoácido seleccionado de cada grupo de residuos de aminoácidos (a) alanina (A) o glicina (G); y (b) leucina (L), isoleucina (I), valina (V), metionina (M), treonina (T), serina (S) y cisteína (C); opcionalmente contiene además prolina (P).

2. Una composición de copolímero que contiene copolímeros con secuencia aleatoria, cuya composición de aminoácidos contiene al menos cuatro diferentes residuos de aminoácidos, en donde al menos un residuo de aminoácidos se selecciona de cada uno del grupo que consiste en : (1) ácido glutámico (E), ácido aspártico (D); (2) leucina (L), isoleucina (I), valina (V), y metionina (M); (3) treonina (T), serina (S) y cisteína (C); y (4) alanina (A) y glicina (G); opcionalmente, contiene además prolina (P).

3. La composición de copolímero de la reivindicación 2, caracterizado además porque el copolímero es un tetrapolímero que tiene una composición de aminoácidos seleccionada de: (1 ) ácido aspártico, alanina, leucina, ácido glutámico (DALE); (2) ácido aspártico, alanina, isoleucina, ácido glutámico

(DAI E); (3) ácido aspártico, alanina, valina y ácido glutámico (DAVE); (4) ácido aspártico, alanina, treonina, ácido glutámico (DATE); (5) ácido aspártico, alanina, serina, ácido glutámico (DASE). 4. La composición de copolímero de la reivindicación 2, caracterizada además porque el copolímero es un tetrapolímero que tiene una composición de aminoácidos seleccionada de: (1 ) ácido aspártico, glicina, leucina, ácido glutámico (DGLE); (2) ácido aspártico, glicina, isoleucina, ácido glutámico (DG I E); (3) ácido aspártico, glicina, valina y ácido glutámico (DGVE); (4) ácido aspártico, glicina, treonina, ácido glutámico (DGTE); (5) ácido aspártico, glicina, serina, ácido glutámico (DGSE).

5. Una composición de copolímero que contiene los residuos de aminoácidos: (1 ) ácido aspártico, alanina, leucina, ácido glutámico (DALE); (2) ácido aspártico, alanina, isoleucina, ácido glutámico (DAI E); (3) ácido aspártico, alanina, valina y ácido glutámico (DAVE); o (4) ácido aspártico, alanina, treonina, ácido glutámico (DATE); en una secuencia aleatoria.

6. Una composición de copolímero que contiene los residuos de aminoácidos: (1) ácido aspártico, glicina, leucina, ácido glutámico (DGLE); (2) ácido aspártico, glicina, isoleucina, ácido glutámico (DGIE); (3) ácido aspártico, glicina, valina y ácido glutámico (DGVE); o (4) ácido aspártico, glicina, treonina y ácido glutámico (DGTE); en una secuencia aleatoria.

7. La composición de copolímeros de la reivindicación 3 o 4, caracterizada además porque la proporción molar de salida de los residuos de aminoácidos D:A:X:E o D:G:X:E, en donde X es L, I, V, S o T, es de aproximadamente: (1) 1:10:3:1; (2) 1:15:3:1; (3) 1:25:15:5; o (4) 1:3:1.5:0.2; en donde la variabilidad en las proporciones molares de salida comprende un rango de aproximadamente 10 % entre los diferentes aminoácidos.

8. La composición de copolímero de la reivindicación 5 o 6, caracterizada además porque la proporción molar de salida de los residuos de aminoácidos D:A:X:E o D:G:X:E, en donde X es L, I, V, o T, es de aproximadamente: (1) 1:10:3:1; (2) 1:15:3:1; (3) 1:25:15:5; o (4) 1:3:1.5:0.2; caracterizada además porque la variabilidad en las proporciones molares de salida comprende un rango de aproximadamente 10 % entre los diferentes aminoácidos.

9. La composición de copolímero de la reivindicación 3 o 4, caracterizada además porque la proporción molar de entrada de los residuos de aminoácidos D:A:X:E o D:G:X:E, en donde X es L, I, V, S, o T, es de aproximadamente: (1) 1:5:3:1; (2) 1:25:15:5; o (3) 1:1:1.5:0.2.

10. La composición de copolímero de la reivindicación 5 o 6, caracterizada además porque la proporción molar de entrada de los residuos de aminoácidos D:A:X:E o D:G:X:E, en donde X es L, I, V, o T, es de aproximadamente: (1) 1:5:3:1; (2) 1:25:15:5; o (3) 1:1:1.5:0.2.

11. La composición de copolímero de la reivindicación 3 o 4, caracterizada además porque el copolímero comprende además un residuo de aminoácido adicional que se encuentra en un péptido auto antígeno específico para una proteína HLA-DQ.

12. La composición de copolímero de la reivindicación 11, caracterizada además porque el residuo de aminoácido adicional es un residuo de lisina (K).

13. La composición de copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizada además porque el copolímero se une funcionalmente a una proteína HLA-DQ del MHC.

14. La composición de copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizada además porque el copolímero contiene desde 30 hasta 70 residuos de aminoácidos.

15. La composición de copolímero de la reivindicación 14, caracterizada además porque el copolímero contiene aproximadamente 50 residuos de aminoácidos.

16. La composición de copolímero de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizada además porque el copolímero se sintetiza mediante química de fase sólida.

17. Una composición de copolímero que contiene copolímeros en secuencia aleatoria o semi-aleatoria, que tiene al menos tres residuos de aminoácidos diferentes, caracterizada además porque al menos un residuo de aminoácido es un residuo de ácido aspártico o un residuo de ácido glutámico, en donde los copolímeros se unen funcionalmente a una proteína HLA-DQ de MHC de clase II.

18. La composición de copolímero de la reivindicación 13, caracterizada además porque la HLA-DQ está asociada con una enfermedad autoinmunológica.

19. La composición de copolímero de la reivindicación 18, caracterizada además porque la enfermedad autoinmunológica es diabetes mellitus dependiente de insulina o enfermedad celiaca.

20. La composición de copolímero de la reivindicación 13, caracterizada además porque la HLA-DQ está asociada con una respuesta inmunológica no deseada.

21. La composición de copolímero de la reivindicación 13, caracterizada además porque la HLA-DQ está asociada con una alergia.

22. La composición de copolímero de la reivindicación 13, caracterizada además porque la HLA-DQ está asociada con una enfermedad tratable administrando la composición de copolímero.

23. La composición de copolímero de la reivindicación 13, caracterizada además porque la HLA-DQ es HLA-DQ2 (una combinación de los alelos DQA1*0501-DQB1*0201) o HLA-DQ8 (una combinación de los alelos DQA1*03-DQB1*0302).

24. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad autoinmunológica, que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición de copolímero que contiene copolímeros que se unen funcionalmente a una molécula de HLA-DQ asociada con una enfermedad autoinmunológica, y un portador y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, caracterizada además porque la composición de copolímero es la composición de copolímero de la reivindicación 18.

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 25, que contiene además un agente adicional activo terapéuticamente.

27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, caracterizado además porque el agente activo adicional es una segunda composición de copolímero que se une a una segunda molécula de HLA asociada con la enfermedad autoinmunológica.

28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizado además porque la segunda molécula de HLA es una molécula de HLA-DQ.

29. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizado además porque la segunda molécula de HLA es una molécula de HLA-DR.

30. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 24 hasta 29, caracterizada además porque la enfermedad autoinmunológica es una condición diabética o enfermedad celiaca.

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, caracterizada además porque el agente activo terapéuticamente es insulina.

32. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, caracterizada además porque el agente adicional activo terapéuticamente es uno o más inmunosupresores.

33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32, caracterizada además porque el inmunosupresor es (1 ) un fármaco, seleccionado de: rapamicina, un corticoesteroide, una azatioprina, micofenolato mofetilo, una ciclosporina, una ciclofosfamida , un metotrexato, u na 6-mercaptopurina, FK506, 1 5-desoxiespergualina, un agonista del receptor de esfingosina-1 -fosfato tal como FTY 720 (2-amino-1 ,3-propanodiol; un clorhidrato de 2-amino-2-(2-[4-octilfenil]etil)-1 ,3-propanodiol); una mitoxantrona ; una 6-(3-dimetil-aminopropionil)forskolina; y una desmetinmunomicina; o (2) una proteína, seleccionada de: h u í 124; BTI-322; alotrap- H LA-B270; OKT4A; Enlimomab; ABX-CBL; OKT3; ATGAM ; basiliximab, daclizumab, timoglobulina, ISAtx247, Medi-500, Medi-507, Alefacept, efalizumab, inflixímab, y un interferón.

34. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una respuesta inmunológica no deseada, que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición de copol ímero que contiene copolímeros que se unen funcionalmente a una molécula de HLA-DQ asociada con la respuesta inmunológica no deseada, y un portador y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, caracterizado además porque la composición de copolímero es la composición de copolímero de la reivindicación 20.

36. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una alergia , que contiene una cantidad efectiva farmacéuticamente de una composición de copolímero que contiene copolímeros que se unen funcionalmente a una molécula de HLA-DQ asociada con la alergia, y un portador y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, caracterizada además porque la composición es la composición de copolímero de la reivindicación 21 .

38. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad tratable administrando una composición de copolímero, que contiene una cantidad efectiva farmacéuticamente de la composición de copolímero, que contiene copolímeros que se unen funcionalmente a una molécula de HLA-DQ asociada con la enfermedad tratable administrando la composición de copolímero, y un portador y/o excipiente aceptable para uso farmacéutico.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, caracterizado además porque la composición de copolímero es la composición de copolímero de la reivindicación 22.

40. Un método para tratar una enfermedad autoinmunológica, que comprende administrar a un sujeto que tiene la enfermedad autoinmunológica una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de copolímero que contiene uno o más copolímeros en secuefcia aleatoria, que se unen a una molécula de HLA-DQ asociada con la enfermedad autoinmunológica.

41 . El método de la reivindicación 40, caracterizado además porque dicha composición de copolímero es una composición de copolímero de la reivindicación 18.

42. El método de la reivindicación 41 , que comprende además administrar un segundo agente activo terapéuticamente.

43. El método de la reivindicación 42, caracterizado además porque el segundo agente activo terapéuticamente es una segunda composición de copolímero que se une a una segunda molécula de HLA asociada con dicha enfermedad autoinmunológica.

44. El método de la reivindicación 43, caracterizado además porque dicha segunda molécula de HLA es una molécula de HLA-DQ.

45. El método de la reivindicación 43, caracterizado además porque dicha segunda molécula de HLA es una molécula de HLA-DR.

46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 40 hasta 45, caracterizado además porque dicha enfermedad autoinmunológica se selecciona de condición diabética y enfermedad celiaca.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, caracterizado además porque la condición diabética se selecciona de: pre-diabetes, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I), y diabetes de tipo II .

48. El método de acuerdo con la reivindicación 46, caracterizado además porque la condición diabética es diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I).

49. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40 hasta 48, caracterizado además porque la administración del copolímero proporciona el copolímero mediante inyección .

50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado además porque el foco de inyección se selecciona de: intravenosa (i .v.), subcutáneo (s.c.), intramuscular (i.m . ) e intraperitoneal (i.p.).

51 . El método de acuerdo con la reivindicación 49, caracterizado además porque administrar el copolímero es proporcionar una infusión intravenosa.

52. El método de acuerdo con la reivindicación 46, que además comprende, después de administrar el copolímero, observar un parámetro fisiológico de la condición diabética o enfermedad celiaca.

53. El método de acuerdo con la reivindicación 52 , caracterizado además porque el parámetro es disminución de glucosa libre en la sangre, aumento de insulina en la sangre, aumento de insulina pancreática , aumento de masa pancreática, y aumento en la cantidad de células beta del islote.

54. El método de acuerdo con la reivindicación 46, que además comprende, después de administrar el copolímero, observar una disminución en la frecuencia de los episodios diabéticos o una disminución en la gravedad de los episodios diabéticos.

55. El método de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado además porque el agente es insulina .

56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, caracterizado además porque la cantidad de insulina que va a ser administrada es menor q ue la del sujeto antes de administrar el copolímero.

57. El método de acuerdo con la reivindicación 42, caracterizado además porque el agente es un agente inmunosupresor.

58. El método de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado además porque el agente es: ( 1 ) un fármaco, seleccionado de: rapamicina, un corticoesteroide, una azatioprina, micofenolato mofetilo, una ciclosporina, una ciclofosfamida , un metotrexato, una 6-mercaptopu rina, FK506, 1 5-desoxiespergualina, un agonista del receptor de esfingosina-1 -fosfato; FTY 720 (clorhidrato de 2-amino-2-(2-[4-octilfenil]etil)-1 ,3-propanodiol) ; una mitoxantrona ; un 2-amino-1 ,3-propanodiol; una 6-(3-dimetil-aminopropionil)forskolina; y una desmetinmunomícina; o (2) una proteína , seleccionada de: hu í 124; BTI-322; alotrap-H LA-B270; OKT4A; Enlimomab; ABX-CBL; OKT3; ATGAM ; basiliximab, daclizumab, timoglobulina, ISAtx247, Medi-500, Medi-507, Alefacept, efalizumab, infliximab, y un interferón .

59. El método de cualq uiera de las reivindicaciones 40 hasta 58, caracterizado además porque el sujeto es un ser humano.

60. El método de cualquiera de las reivindicaciones 40 hasta 58, caracterizado además porque el sujeto es un roedor.

61 . El método de acuerdo con la reivindicación 60, caracterizado además porque el sujeto es un ratón diabético no obeso (NOD) o un ratón diabético inducido por estreptozoticina.

62. Un método para tratar una respuesta inmunológica no deseada, que comprende administrar a un sujeto que tiene una respuesta inmunológica no deseada, una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de copolímero que contiene uno o más copolímeros en secuencia aleatoria que se unen a una molécula de HLA-DQ asociada con la respuesta inmunológica no deseada.

63. El método de la reivindicación 62, caracterizado además porque dicha composición de copolímero es una composición de copolímero de la reivindicación 20.

64. Un método para tratar una alergia, que comprende administrar a un sujeto que tiene un síntoma de alergia, una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de copolímero que contiene uno o más copolímeros en secuencia aleatoria que se unen a una molécula de HLA-DQ asociada con la alergia.

65. El método de la reivindicación 64, caracterizado además porque dicha composición de copolímero es una composición de copolímero de la reivindicación 21 .

66. Un método para tratar una enfermedad tratable administrando una composición de copolímero, que comprende administrar a un sujeto que tiene la enfermedad, una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición de copolímero que contiene uno o más copolímeros en secuencia aleatoria que se unen a una molécula de HLA-DQ asociada con la enfermedad.

67. El método de la reivindicación 66, caracterizado además porque dicha composición de copolímero es una composición de copolímero de la reivindicación 22.

68. Un método para tratar profilácticamente un sujeto en riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmunológica, que comprende administrar el copolímero de la reivindicación 18, caracterizado porque el inicio de la enfermedad autoinmunológica se demora o se evita.

69. El método de la reivindicación 68, que además incluye un segundo copolímero que se une a una segunda molécula de HLA asociada con dicha enfermedad autoinmunológica.

70. El método de la reivindicación 69, caracterizado además porque dicha segunda molécula de H LA es una molécula de HLA-DQ.

71 . El método de la reivindicación 69, caracterizado además porque dicha segunda molécula de HLA es una molécula de HLA-DR.

72. El método de cualquiera de las reivindicaciones 68 hasta 71 , caracterizado además porque dicha enfermedad autoinmunológica se selecciona de diabetes mellitus tipo I y enfermedad celiaca.

73. Un método para prevenir el progreso de la diabetes en un sujeto que tiene una condición pre-diabética, el método comprende administrar al sujeto una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18 y 25 hasta 33, evitando con ello el progreso de la diabetes.

74. El método de acuerdo con la reivindicación 73, caracterizado además porque el sujeto o miembros de la familia del sujeto tienen niveles de glucosa en sangre altos o niveles de auto-anticuerpos altos, comparados con un sujeto de control que no tiene la condición.

75. Un método para tratar a un sujeto receptor de transplante de islote pancreático, el método comprende administrar al sujeto una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 18 y 25 hasta 33.

76. El método de acuerdo con la reivindicación 75, caracterizado además porque la administración de la composición se realiza antes del transplante de islote.

77. El método de acuerdo con la reivindicación 75, caracterizado además porque la administración de la composición es posterior al transplante de islote.

78. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 73 hasta 77, que comprende además observar un parámetro fisiológico en el sujeto.

79. El método de acuerdo con la reivindicación 78, caracterizado además porque el parámetro se selecciona del grupo de glucosa libre en la sangre, insulina en la sangre, insulina pancreática, masa pancreática y cantidad de células beta en el islote.

80. Un método para tratar profilácticamente un sujeto en riesgo de desarrollar una respuesta inmunológica no deseada, que comprende administrar el copolímero de la reivindicación 1 9, caracterizado además porque el inicio de la respuesta inmunológica no deseada se demora o se evita.

81 . Un método para tratar profilácticamente un sujeto en riesgo de desarrollar una alergia , que comprende administrar el copolímero de la reivindicación 21 , caracterizado además porque el inicio de la reacción alérgica se demora o se evita .

82. Un método para tratar profilácticamente a un sujeto en riesgo de desarrollar una enfermedad tratable administrando el copolímero de la reivindicación 22, administrando el copol ímero, caracterizado además porque el inicio de la respuesta inmunológica no deseada se demora o se evita.

83. Un método para identificar un copol ímero que es efectivo terapéuticamente para tratar una enfermedad autoinmunológica mediada por H LA-DQ que comprende: (a) sintetizar un copolímero aleatorio de aminoácidos seleccionados de: (1 ) residuos alifáticos hidrofóbicos (leucina, isoleucina , valina, metionina) (2) residuos ácidos (ácido aspártico, ácido glutámico) (3) resid uos hid rofílicos pequeños (serina , cisteína, treonina) (4) residuos alifáticos pequeños (alanina , glicina) y (5) prolina. (b) determinar la unión de dicho copol ímero a una molécula de HLA-DQ; (c) comparar la unión de dicho copolímero a dicha molécula de HLA-DQ con la unión de un péptido antígeno conocido a dicha HLA-DQ; (d) seleccionar dicho copolímero que se une a dicha molécula de HLA-DQ de manera sustancialmente más fuerte que dicho péptido auto antígeno conocido; y (e) determinar la activación de células T auxiliares moderada por dicha molécula de HLA-DQ que presenta dicho copolímero.

84. El método de la reivindicación 83, caracterizado además porque dicho péptido auto antígeno se selecciona de: (1 ) un péptido que contiene los residuos de aminoácidos 9-23 de insulina humana; (2) un péptido que contiene los residuos de aminoácidos 206-220 de GAD humana; y (3) un péptido que contiene los residuos de aminoácidos 44-460 de HSP60 humana.

85. El método de la reivindicación 84, caracterizado además porque dicha molécula de H LA-DQ se selecciona de DQA1 *03-DQB*0302, DQA1 *0501 -DQB*0201 , un dímero trans entre HLA-DQA1 *0501 -DQB1 *0201 y HLA-DQA1 *03-DQB1 *0302, DQA1 *03/B1 *0302, DQB1 *0201 /DQA1 *0501 , DQB1 *0201 y DQA1 *03.

86. El método de cualquiera de las reivindicaciones 83 hasta 85, caracterizado además porque el copolímero es biotinilado.

87. El método de cualquiera de las reivindicaciones 83 hasta 85, caracterizado además porque el copolímero está marcado con FITC .

88. El método de cualquiera de las reivindicaciones 83 hasta 87, caracterizado además porque el copolímero es capaz de unirse a una proteína IAg7 de M HC clase I I de ratón .

89. Un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunológica, que comprende formular la composición de copolímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 23 para administrarla a un sujeto con la enfermedad autoinmunológica.

90. Un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus dependiente de insulina (I DDM) o enfermedad celiaca , q ue comprende formular la composición de copolímero de la reivindicación 19 para administrarla a u n sujeto con I DDM o con enfermedad celiaca .

91 . Un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de respuesta inmunológica no deseada, que comprende formular la composición de copolímero de la reivindicación 20 para administrarla a un sujeto con la respuesta inmunológica no deseada.

92. U n método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alergia , que comprende formular la composición de copolímero de la reivindicación 21 para administrarla a un sujeto con la alergia.

93. Un método para la fabricación de u n medicamento para el tratamiento de una enfermedad tratable administrando la composición de copolímero de la reivindicación 22, que comprende formular la composición de copolímero para administrarla a un sujeto con la enfermedad.

94. Un estuche para tratar a un sujeto diabético, que contiene un copolímero que tiene una secuencia aleatoria de aminoácidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 8, 10 o 19 y un recipiente.

95. El estuche de la reivindicación 94, que además contiene instrucciones para su uso.

96. El estuche de la reivindicación 94, en una dosis unitaria.