MXPA06008291A

MXPA06008291A - Moduladores del receptor de estrogeno selectivo para el tratamiento de sintomas vasomotores

Info

Publication number: MXPA06008291A
Application number: MXPA/A/2006/008291A
Authority: MX
Inventors: Dean Dally Robert; Alan Dodge Jeffrey; Alan Frank Scott; Jay Hinklin Ronald; Alan Sheperd Timothy; Brendan Wallace Owen
Original assignee: Dean Dally Robert; Alan Dodge Jeffrey; Eli Lilly And Company; Alan Frank Scott; Jay Hinklin Ronald; Shepherd Timothy Alan; Brendan Wallace Owen
Priority date: 2004-01-22
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2006-12-13

Abstract

La presente invención se refiere a un modulador del receptor de estrógeno selectivo de la fórmula I o Ia:(I) (Ia);o una sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable del mismo;útil para el tratamiento de síntomas vasomotores, en particular, bochornos, sudoraciones nocturnas y otros síntomas que afectan a mujeres cerca de la menopausia.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE ESTROGENO SELECTIVO PARA EL TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS VASOMOTORES Antecedentes de la Invención Los "síntomas vasomotores", es decir, bochornos, sudor nocturno, secado vaginal, alteraciones del sueño, náuseas y cambios de humor, afectan comúnmente a mujeres cercanas a la menopausia. En efecto, una mayoría de mujeres post-menopáusicas experimentarán síntomas vasomotores con un porcentaje significante de estas mujeres que continúan sufriendo síntomas por más de cinco años (Psychosom. Med. 1965, 27, 266; Med. Gynecol. Soc. 1969, 4, 268) . Mujeres quienes se han sometido a ooforectomia bilateral, radioterapia o tratamiento con agonistas GnRH (hormona de liberación de gonadotropina) , son particularmente propensas a experimentar bochornos (Br. J. Obstet. Gynaecol. 1977, 84, 769) . Los hombres también han sido reportados por experimentar síntomas vasomotores después del tratamiento con un agonista GnRH (N. Engl. J. Med. 1981, 305, 663) o después de la orquidectomia (ürology 1980, 16, 620) . A pesar de ser identificado como un malestar de la menopausia por cientos de años, el mecanismo preciso que fundamenta la causa de síntomas vasomotores no es claro. Sin embargo, un enlace con niveles de estrógeno declinantes (debido a la menopausia natural u otra forma) , es ampliamente aceptado. De manera interesante, mujeres con bajos niveles de estrógeno debido a la disgénesis de ovario, generalmente no sufren de síntomas vasomotores a menos que sea dada primero la terapia de reemplazo de la hormona (HRT) y después tengan que descontinuarla (Clin. Endocrinol. (Oxf) 1985, 22, 293), sugiriendo que el retiro de estrógeno puede ser una causa fundamental de inestabilidad vasomotora. La HRT es actualmente un tratamiento estándar preferido para síntomas vasomotores y es efectiva en >80% de mujeres quienes inician tratamiento, lo cual es nuevamente soporte de una función estrogénica en la etiología del mismo. Los bochornos (rubores) están caracterizados por una sensación de calentamiento que comienza en el pecho y se mueve hacia el cuello y cabeza, están a menudo acompañados por sudor, palpitaciones y rubores cutáneos. El episodio dura de 30 segundos hasta 10 minutos. Los eventos de bochornos mismos, se piensa, están centralmente mediados resultando de una disminución temporal del punto de establecimiento termoregulador en el hipotálamo (para una revisión, véase: Can. J. Physiol. Pharmacol. 1987, 65, 1312). La regulación del proceso termoregulador puede involucrar catecolaminas, estrógeno, testosterona, opioides y serotonina, entre otros (para una revisión, véase: Mayo. Clin. Proc. 2002, 77, 1207) . En efecto, compuestos que modulan la trayectoria de señalización de cada una de estas hormonas/neurotransmisores, han sido evaluados para el tratamiento de bochornos. Véase por ejemplo, Ann. Intern. Med. 2000, 132, 788; Br. Med. J. 1974, i, 409; Maturitas, 1978, 1, 21; Med. J. Aust. 1986, 144, 369; Fértil. Steril. 1985, 43, 401; Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981, 88, 919; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984, 58, 578; Clin. Endocrinol. 1985, 22, 293; Maturitas 2000, 36, 155; J. Clin. Oncol 2002, 20, 1583; JAMA 2003, 289, 2827; Lancet 2000, 356, 2059; N. Engl. J. Med. 1994, 331, 347; Obstet. Gynecol. 1984, 63, 1; Obstet. Gynecol. 1999, 94, 225; Br. J. Obstet. Gynecol. 1998, 105, 904; Neurology 2000, 54, 2161; Obstet. Gynecol. 1998, 72, 688; J. Clin. Oncol. 1998, 16, 495; J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2739; and J. Nutr. 2001, 131 (11, supl), 3095s. A pesar del gran número aparente de tratamientos para bochornos, todas las terapias actuales sufren de escasa eficacia, están asociadas con efectos colaterales inaceptables o son contraindicados para ciertas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, la HRT no es recomendada para mujeres con un historial de cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer de ovario o tromboembolismo venoso. Datos recientes también sugieren que la HRT no puede ser adecuada para mujeres con enfermedad de arteria coronaria. Tratamientos no hormonales de manera general, no son completamente eficaces (por ejemplo, clonidina) y/o causan efectos adversos (por ejemplo, venlafaxina, gabapentina) .

Muchas aplicaciones han aparecido dentro de los últimos diez años, describiendo moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 5,484,795, 5,484,798, 5,510,358, 5,998,401 y documento WO 96/09040. Muchos de estos SERM, hablando de manera general, se han encontrado por tener una actividad agonista de estrógeno benéfica en los sistemas cardiovasculares y óseos con una actividad antagonista de estrógeno benéfica concomitante en la mama. Una subserie particularmente útil, pequeña, de tales compuestos, también se ha encontrado por tener un efecto antagonista de estrógeno o tener un efecto no estrogénico en el útero. Sin embargo, el uso actual de un SERM en el tratamiento de síntomas vasomotores también ha sido obstaculizado por problemas con la eficacia, por ejemplo, durante los estudios clínicos de Fase III de raloxifeno para el tratamiento/prevención de osteoporosis post-menopáusica, el raloxifeno se asoció con una ligera incidencia incrementada de bochornos, comparada con placebo y tamoxifeno conocidos por inducir bochornos en más de 50% de pacientes (Arch. Intern. Med. 1991, 151, 1842) . Aqui, por lo tanto, permanece una necesidad médica no cubierta para terapias de síntomas vasomotores que superan las responsabilidades de tratamientos médicos. En particular, existe una necesidad de una medicación que posea los atributos positivos de SERM previamente descritos tales como raloxifeno (es decir, efectos positivos en hueso, útero, mama y sistema cardiovascular) , pero que también alivie los síntomas vasomotores.

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I : (D; en donde : m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4; R es H o metilo, siempre que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y que si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1 es H, S02 (n-alquilo C4-C6) ó COR2; X es O u NR3; XI es O, CH2 u C=0; R6 es H o F o R6 se combina con X1 para formar una porción de la fórmula: en donde Y es 0, S, SO u NR4; R2 es alquilo C?-C6; alcoxi C?-C6; NR5R5a; fenoxi, o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R3 y R4 son independientemente H o alquilo C?-C6; y R5 y R5a son independientemente H, alquilo Ci-Cß o fenilo; o una sal de adición de ácido farmacéutico del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutico del mismo, y un portador farmacéutico. En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser adaptada para uso en tratar uno o más síntomas vasomotores. La presente invención también se refiere a métodos para tratar uno o más síntomas vasomotores empleando un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutico del mismo. Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutico del mismo, para uso en el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores. La presente invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácido farmacéutico del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores . La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula II : p; o una sal de adición de ácido del mismo; en donde m, n, R y X1 son como se definen anteriormente para un compuesto de fórmula I y: Rla es H, S02CH3, S02 (n-alquilo C4-C5) , COR2, alquilo Ci-Ce o bencilo; R6 es H o F o R6 se combina con X1 para formar una porción de la fórmula: en donde Y es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; X2 es O u NR7; y R7 es H, alquilo C?-C6 ó C02 (alquilo Ci-Cß) ; siempre que si Rla es H, S02 (n-alquilo C4-C6) , o COR2, entonces X2 es NR7 y R7 es C02 (alquilo Ci-Cß) ; útil como un intermediario para un compuesto de fórmula I . La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula III: ; o una sal de adición de ácido del mismo, en donde , n, R y Rla son como se definen anteriormente para un compuesto de fórmula II y en donde: X2 es O u NR7; R8 es OH, O (alquilo C?-C6) , S (alquilo C?-C6) o NR4(C02 (alquilo Ca-C6) ) Z es C=0 u CHOH; y R7 es H, alquilo C?-C6 ó C02 (alquilo L-C6) ; útil como un intermediario para un compuesto de fórmula I, en donde R6 se combina con X1.

Descripción Detallada de la Invención A menos que se especifique de otro modo, la referencia posterior a "un compuesto de fórmula I", incluye las sales de adición de ácido farmacéuticas del mismo. Los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se originan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como también diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos los racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Para propósitos de la presente invención, como se describe y reivindica en este documento, los siguientes términos son definidos abajo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo C?-C6" representa una porción de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que tiene desde uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciciohexilo y similares. Porciones tales como ciclobutilmetilenilo y ciclopropilmetileneilo, también están incluidas dentro del alcance de un grupo alquilo Ci-Ce. El término "alquilo C?-C" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilo. El término "n-alquilo C-C6" se refiere específicamente a n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. ün grupo "alcoxi C?-C6" es una porción alquilo Ci-Cß conectada a través de un enlace oxi. El término "farmacéutico" cuando se usa en este documento como un adjetivo, significa sustancialmente no perjudicial. una "sal de adición de ácido" farmacéutica, es una sal formada por reacción de la forma de base libre de un compuesto de fórmula I con un ácido farmacéutico, tal como se describe en la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores James S arbrick y James C. Boylan, Vol 13, 1996 "Preservation of Pharmaceutical Products to Salt Forms of Drugs and Absorption". Formas de sales específicas incluyen, pero no se limitan a: acetato, benzoato, bencensulfonato, 4-clorobencensulfonato; citrato; etansulfonato; fumarato; d-gluconato; d-glucuronato; glutarato; glicolato; hipurato; clorhidrato; 2-hidroxietansulfonato; dl-lactato; maleato; d-maleato; 1-maleato; malonato; d-mandelato; 1-mandelato; metansulfonato; 1, 5-naftalendisulfonato; 2-naftalensulfonato; fosfato; salicilato; succinato; sulfato; d-tartrato; 1-tartrato; y p-toluensulfonato. Los términos "tratamiento" y "tratar" como se usan en este documento, significan aliviar, mejorar, prevenir, prohibir, restringir, disminuir, detener o invertir el progreso o severidad de una condición patológica, o secuela del mismo, descrito en este documento. El término "prevenir", significa reducir la probabilidad de que el recipiente de un compuesto de fórmula I incurrirá, además incurrirá o desarrollará cualquiera de las condiciones patológicas, o secuelas del mismo, descrito en este documento. Un "síntoma vasomotor" es una condición seleccionada de la lista de: bochornos, sudores nocturnos, secado vaginal, alteraciones del sueño, náuseas y cambios de humor; en donde dicha condición resulta de un decremento del estrógeno endógeno de circulación que ocurre en una mujer después del cese o reducción de la menstruación debidos a procesos naturales, quirúrgicos u otros. El término "mujer en necesidad del mismo", es una mujer que ya sea sufre de la condición patológica reivindicada, o es una mujer con un riesgo reconocido de la misma, como se determina por diagnóstico médico, es decir, como se determina por el especialista que atiende. Como se usa en este documento, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es capaz de tratar las condiciones descritas en este documento.

Compuestos y Modalidades Preferidas de la Invención Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y son preferidos. La siguiente lista expone varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados puede ser combinado con los otros listados para crear grupos adicionales de compuestos preferidos. El siguiente sistema de numeración será usado para describir las posiciones preferidas de las porciones de fluoro: a) m es 1; b) R6 es H o F y n es 1, 2 ó 3; c) n es 1, 2 ó 3; d) n es 1 ó 2; e) n es 1; f) n es 2; g) R6 es H o se combina con X1, n es 1 y la porción fluoro correspondiente está en la posición 4; h) R6 es H o se combina con X1, n es 2 y las porciones fluoro correspondiente está en las posiciones 3 , 5 ; i ) R1 es H; j ) R1 es H o COR2 y R2 es alquilo C?-C6 o fenilo; k) R1 es H o COR2 y R2 es alquilo Cí-C4, NHCH3 o fenilo; 1) R3 es H, metilo o etilo; m) R3 es H; n) X es O; o) X es NR3 y R3 es H o metilo; p) X1 es O; q) R6 es H o F; r) R6 se combina con X1; s) la forma de sal de clorhidrato. Con respecto al centro quiral designado abajo: Se prefiere un exceso enantiomérico (ee) mayor de 90%, un ee mayor de 95% es más preferido y un ee de más de 99% es más especialmente preferido. El enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinado por uno de habilidad ordinaria en la técnica, usando técnicas y procedimientos estándares, tales como cromatografía líquida de alta resolución o de gas con una columna quiral (véase por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Enantiómeros, racematos y resoluciones), John Wiley and Sons, Inc., 1981; E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos), (Wiley-Interscience 1994), y Solicitud de Patente Europea No. EP-A-838448, publicada el 29 de Abril de 1998) . Por supuesto, el enantiómero preferido es aquel el cual posee actividad favorable en los ensayos biológicos descritos en este documento. Empleando las técnicas de cromatografía quiral descritas en este documento, el enantiómero preferido (el enantiómero con actividad favorable) , típicamente posee el tiempo de retención más lento, es decir, leviga segundo. Para verificar la identidad del enantiómero preferido en cualquier mezcla racémica dada, la actividad de los isómeros individuales debe ser verificada en los ensayos biológicos descritos en este documento. El compuesto de fórmula I es preferiblemente empleado en el tratamiento de bochornos. El compuesto de fórmula I es preferiblemente formulado en una forma de dosificación unitaria, es decir, en un vehículo de suministro individual, por ejemplo, una tableta o cápsula, previo a la administración a la mujer recipiente. El segundo compuesto de fórmula I es preferiblemente administrado oralmente.

Síntesis El compuesto de fórmula I puede ser preparado como se describe en los siguientes Esquema de Reacción (en donde R8a es R8, H u F) , Preparaciones y Ejemplos.

Esquema de Reacción 1 Cuando es disti Remoción de Grupo(s) Protector(es) Hidroxi/Amino si está(n) presente(s) Derivatización de R1 opcional Compuesto de Fórmula I En el Esquema de Reacción 1, un compuesto de fórmula V se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV bajo condiciones de reacción "Suzuki" o "Stille", es decir, en donde uno de los sustituyentes "A" o "D" es una porción de alquil estanano o ácido/éster borónico y el otro es un grupo saliente, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfonato tal como trifluorometilsulfonato, para proporcionar un compuesto de fórmula VI (en donde R8a es R8 entonces de fórmula III) . Cuando X1 es CO en el compuesto de fórmula VI, el grupo ceto puede ser reducido bajo condiciones estándares, por ejemplo, empleando borano para proporcionar el correspondiente alcohol bencílico. Este producto reducido puede ser ciclizado bajo condiciones estándares, por ejemplo, cuando R8a es F, la catalización de base con t-butóxido de potasio o cuando R8a es distinto de F, la catalización de ácido con HCl, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I ó II. Alternativamente, el grupo ceto puede ser reducido bajo condiciones que promueven la reacción de ciclización así realizando ambas etapas en "un crisol" (véase por ejemplo, Ejemplos 96 y 108 abajo) . Cuando Rla es S02CH3, alquilo C?~C6 o bencilo (preferiblemente metilo, bencilo o S02CH3) , dichos grupos protectores hidroxi pueden ser removidos bajo condiciones estándares (véase por ejemplo, los procedimientos siguientes o la última edición de Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica) , John Wiley & Sons, New York, N.Y.), para proporcionar el compuesto de fórmula I, en donde R1 es H. De manera similar, cuando X2 es NR7 y R7 es C02 (alquilo Ci-Ce) , dicho grupo protector amino puede también ser removido como se muestra en Greene. ün compuesto de fórmula I en donde R1 es H, puede ser además, derivatizado empleando acilación estándar o metodología de sulfonilación para preparar un compuesto de fórmula I, en donde R1 es COR2 ó S02 (n-alquilo C-C6) . Los compuestos de fórmula IV pueden ser preparados como se muestra abajo o por procedimientos análogos a aquellos encontrados en la técnica. Los compuestos de fórmula V son, en general, comercialmente disponibles o pueden ser preparados por procedimientos fácilmente disponibles al ordinariamente experto en química orgánica sintética o como se muestra abajo.

Preparaciones y Ejemplos Condiciones de Separación Quiral: Todas las condiciones de preparación usan columnas Chiralpak AD. Condiciones A: 3:2 heptano/IPA p/0.2% dimetiletilamina (DMEA) , 8x30 cm 365 nm, 350 ml/min. Condiciones B: 3:2 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 365 nm, 350 ml/min.

Condiciones C: 80/10/10 heptano/3A/MeOH p/0.2% DMEA, 8x34 cm, 260 nm, 375 ml/min. Condiciones D: 75/15/10 heptano/IPA/MeOH p/0.2% DMEA, 8x34 cm, 260 nm, 375 ml/min Condiciones E: 70/30 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x34 cm, 260 nm, 375 ml/min. Condiciones F: 4:1 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 350 nm, 350 ml/min. Condiciones G: 3:1 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x33 cm, 340 nm, 375 ml/min. Condiciones H: 3:1 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x33 cm, 340 nm, 375 ml/min. Condiciones I: 3:1 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x33 cm, 360 nm, 375 ml/min. Condiciones J: 4:1 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones K: 70/30 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x34 cm, 320 nm, 350 ml/min. Condiciones L: 100% 3A p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 300 ml/min. Condiciones M: 70/30 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones N: 70/30 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones 0: 65/35 3A/heptano p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones P: 100% 3A p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min. Condiciones Q: 70/30 heptano/IPA p/0.2% DMEA, 8x30 cm, 260 nm, 350 ml/min.

Preparación 1 Éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] - naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico Se 6-metoxinaftalen-2-ol (20 g, 114.8 mmol) a dimetilformamida (DMF, 250 ml) a temperatura ambiente, seguido por N-bromosuccinimida (?BS, 21.5 g, 120 mmol) durante un periodo de 30 minutos. Después de 45 minutos, se diluyó con agua (800 ml) , se colectó y secó el precipitado para proporcionar 25.5 g (87%) de l-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ol. Se agregó l-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ol (66.7 g, 264 mmol), carbonato de potasio (K2C03, 40.0 g, 290 mmol) y bromuro' de bencilo (49.6 g, 290 mmol) a DMF (800 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó agua (400 ml) para precipitar el producto. El precipitado se colectó y se lavó la torta de filtración con heptano (3X 125 ml) después se secó para proporcionar 83.7 g de 2-benciloxi-1-bromo-6-metoxi-naftaleno (86.2%) . Se combinó tolueno (200 ml) , 2-benciloxi-l-bromo-6-metoxi-naftaleno (30 g, 87.4 mmol), 4- (2-piperidin-l-il-etoxi) fenol (23.2 g, 105 mmol) y carbonato de cesio (34.4 g, 105 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo. Se removió una porción del tolueno (100 ml) . Se agregó acetato de etilo (390 mg, 4.37 mmol) y complejo de bencen triflato de cobre (2.20 g, 4.37 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó por 5 minutos. El solvente se removió por destilación y el residuo resultante se calentó a 174 °C por 1.5 horas. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (200 ml) y HCl acuoso (ÍN, 90 ml) . Los orgánicos se separaron y concentraron a un residuo. El residuo se cromatografió en columna para dar 12.4 g de l-{2- [4- (2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-l-iloxi) -fenoxi] -etil} -piperidina (30%). Se agregó l-{2- [4- (2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-l-iloxi) -fenoxi] -etil}-piperidina (12.4 g, 25.5 mmol) a una mezcla de metanol/acetato de etilo (1:1, 490 ml) y se calentó para formar una solución. Se removió el calor y se agregó formiato de amonio (4.83 g, 76.6 mmol) y Pd(OH)2 en carbono (20% pp, 1.58 g, 1.12 mmol). Se sometió a reflujo por 50 minutos después se filtró la mezcla. El filtrado se concentró para dar 9.9 g de 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - fenoxi] -naftalen-2-ol (98.5%) . Se enfrió diclorometano (290 ml) , trietilamina (3.08 g, 30.4 mmol) y 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol (9.2 g, 23.4 g) a -50°C y se agregó anhídrido de ácido trifluorometan sulfónico (7.26 g, 25.7 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -50 °C por 2 horas y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de agitar por una hora adicional. Se agregó salmuera (150 ml) y se separaron los orgánicos. Los orgánicos se separaron con N2HC03, después se secaron antes de concentrarse a un residuo. El residuo se cristalizó con éter dietílico-hexanos para proporcionar 11.2 g del compuesto del título (90.9%) .

Ejemplo 1 1- (2- {4- [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] - fenoxi} -etil) -piperidina Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.0 g, 1.9 mmoles) en 20 ml de DMF. A esta solución, se agregó ácido 2, 6-difluorofenilborónico (0.6 g, 3.8 mmoles), fosfato de potasio (2.42 g, 11.4 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.44 g, 0.38 mmoles) y se calentó a 100°C por 18 horas. La mezcla se enfrió y filtró y purificó en una columna SCX, levigando las impurezas con metanol, después levigando el producto con amoníaco 2N/metanol . Se purificó además en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de 50-100% de cloruro de metileno/hexano que contiene isopropilamina al 1% para dar 300 mg (32%) del compuesto del título.

, Ejemplo 2 Clorhidrato de 6- (2, 6-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{4- [2- (2, 6-difluorofenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina (300 mg, 0.61 mmoles) en 20 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. A esto se agregaron 2.0 ml de tribromuro de boro con mezclado y se dejó calentar a temperatura ambiente. Esta mezcla se vertió en una mezcla de dos fases que consiste de bicarbonato de sodio saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se purificó además usando cromatografía de fase inversa para dar 138 mg del compuesto del título (48%) . Se convirtió a la sal de clorhidrato y se liofilizó. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.92 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; 7.59 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.20-7.17 (m, 2H) ; 7.03 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, ÍH) ; 6.85-6.80 (m, 2H) ; 6.52 (s, 4H) ; 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ; 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 2.52-2.52 (m, 4H) ; 1.64-1.59 (m, 4H) ; 1.46-1.44 (m, 2H) .

Ejemplo 3 Clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (2-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen- 1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina Se cargó un matraz de bola de 100 ml secado en horno, con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (300 mg, 0.57 mmol) y se colocó bajo nitrógeno. Se disolvió el sólido en acetonitrilo (10 ml) y se agregó ácido 2-fluorofenilborónico (240 mg, 1.71 mmol), triciclohexilfosfina (48 mg, 0.17 mmol), acetato de paladio (38 mg, 0.17 mmol) y fluoruro de cesio (780 mg, 5.14 mmol) . La solución se llevó a 85 °C y se agitó por 1 hora. La solución se filtró sobre una almohadilla de celite, se enjuagó con acetonitrilo y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía radial para dar 295 mg (110%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en 3 ml de éster y se agregó 0.8 ml de HCl 1N. Se secó inmediatamente para dar 305 mg del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 472 (M-Cl) .

Ejemplo 4 Clorhidrato de 6- (2-fluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se cargó un matraz de bola de 100 ml con clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (2-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina (290 mg, 0.57 mmol) en 5 ml de CH2C12 anhidro y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregaron 2.90 ml (2.90 mmol) de una solución 1M de CH2C12 de BBr3 y se monitoreó la reacción por ES-MS. Después de agitar por 1 hora, la reacción se vertió en una solución saturada fría de bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno (150 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó usando cromatografía radial levigando con MeOH/CH2Cl2 al 8% para dar 137 mg (52%) de la base libre del compuesto del título. La sal de clorhidrato se preparó agregando 0.8 ml de HCl ÍN en solución de Et20: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 458 (M-Cl) .

Ejemplo 5 Clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi- naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina Se combinó éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.99 g, 5.70 mmol), ácido 2,4-difluoro-bencenborónico (2.70 g, 17.09 mmol), paladio (II) acetato (0.13 g, 0.57 mmol), triciclohexilfosfina (240 mg, 0.85 mmol), fluoruro de cesio (7.79 g, 51.25 mmol) y acetonitrilo (70 ml) y se calentó a 90°C. Después de 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, filtró y removió el solvente bajo vacío. Se disolvió en diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico acuoso ÍN, bicarbonato de sodio acuoso saturado, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio, filtró y el solvente se removió bajo vacio. Se cromatografió en gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol y se agregó cloruro de hidrógeno 1M en éter (10 ml) para dar 3.0 g (100%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 488 (M-Cl) .

Ejemplo 6 Clorhidrato de 6- (2, 4-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se disolvió clorhidrato de 1- (2-{4-[2-(3, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -fenoxi}-etil) -piperidina (3.00 g, .70 mmol) en diclorometano (90 ml) y se enfrió en un baño helado.

Se agregó tribromuro de boro (1M en diclorometano, 18.0 ml, 18.0 mmol) y se agitó por 2.5 horas. Se agregó metanol (20 mi), se calentó a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. Se disolvió en diclorometano con un mínimo de metanol y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y el solvente se removió bajo vacío. Se cristalizó con acetato de etilo/diclorometano, el sólido se filtró para dar la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en diclorometano/metanol, se agregó cloruro de hidrógeno 1M en éter (10 ml) y el solvente se removió bajo vacío para dar 2.68 g (92%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 476 (M-Cl) .

Ejemplo 7 Clorhidrato de 1- (2- {4- [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi- naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina Se combinó éter 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (154 mg, 0.29 mmol), ácido 2,5-difluorofenilborónico (139 mg, 0.88 mmol), complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio (II) , con diclorometano (1:1) (239 mg, 0.29 mmol), fluoruro de cesio (400 mg, 2.63 mmol) y acetonitrilo (6 ml) , se agitó y calentó a 90 °C. Después de 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se suspendió y sónico en éter etílico, filtró y el solvente se removió bajo vacio. La mezcla cruda se cromatografió en gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol, las fracciones que contienen el producto se combinaron, se agregó cloruro de hidrógeno 1M en éter (1 ml) y el solvente se removió bajo vacío para dar 140 mg del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 490 (M-Cl) .

Ejemplo 8 Clorhidrato de 6- (2, 5-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se disolvió clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -fenoxi}-etil) -piperidina (133 mg, 0.25 mmol) en diclorometano (5 ml) , se enfrió en un baño de hielo y se agregó tribromuro de bromo (1M en diclorometano, 0.76 ml; 0.76 mmol). Se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas, se apagó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio, filtró y cromatografió sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol. Se combinaron las fracciones que contienen el producto, se agregó cloruro de hidrógeno 1M en éter (1 ml) y el solvente se removió bajo vacío para dar 108 mg (83%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 476 (M-Cl) .

Ejemplo 9 1- (2-{4- [6-metoxi-2- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1- iloxi] -fenoxi } -etil ) -piperidina Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (800 mg, 1.52 mmol), ácido 3,4,5-trifluorobencen borónico (804 mg, 4.57 mmol) y fluoruro de cesio (1.1 g, 7.6 mmol) y se purgó con nitrógeno. En un matraz separado, se cargó paladio (II) acetato (34 mg, 0.15 mmol) y triciclohexilfosfina (64 mg, 0.23 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se agregó acetonitrilo desgasificado y se sónico bajo nitrógeno por 10 minutos. Se agregó la solución de catalizador a los sólidos y se sumergió en un baño de aceite a 80 °C por 10 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. Se concentró y redisolvió en cloruro de metileno. Se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se separó, secó, filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando con 0 a 5% de metanol en cloruro de metileno, para dar 720 mg (93%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) 508.3 (M+H) .

Ejemplo 10 Clorhidrato de 6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l- il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{4- [6-metoxi-2- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina (720 mg, 1.4 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) . Se agregó HCl 2M en éter (1.4 ml, 2.8 mmol) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) y se agregó tribromuro de boro (0.53 ml, 5.6 mmol) por goteo a 0°C bajo nitrógeno. Se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado frío después de 45 minutos y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando con 0 a 12% de metanol en cloruro de metileno, para dar 554 mg (80%) de la base libre del compuesto del título. Se disolvió la base libre (554 mg, 1.1 mmol) en acetato de etilo (6 ml) y éter (12 ml) . Se agregó HCl 2M en éter (1.1 ml, 2.2 mmol) y se colectó el precipitado. Se secó en un horno a vacio a 50°C durante la noche para dar 467 mg (79%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 494.3 (M-Cl).

Ejemplo 11 1- (2-{4- [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] - fenoxi} -etil) -piperidina Usa el procedimiento demostrado en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (800 mg, 1.52 mmol), ácido 2,3-difluorobencenborónico (720 mg, 4.57 mmol), fluoruro de cesio (2.1 g, 13.7 mmol), paladio (II) acetato (34 mg, 0,15 mmol) y triciclohexilfosfina (64 mg, 0.23 mmol) para obtener 622 mg (84%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) 490.4 (M+H).

Ejemplo 12 Clorhidrato de 6- (2, 3-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Usando el procedimiento demostrado en el Ejemplo 10, se hizo reaccionar 1- (2-{4- [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina (622 mg, 1.27 mmol), HCl 1M en éter (1.3 ml, 2.6 mmol) y tribromuro de boro (0.60 ml, 6.4 mmol) para dar 309 mg (48%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) 476.4 (M-Cl).

Ejemplo 13 1- (2-{ 4- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] - fenoxi }-etil) -piperidina Usando el procedimiento demostrado en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (3.5 g, 6.67 mmol), ácido 3,5-difluorobencen borónico (3.1 g, 19.6 mmol), fluoruro de cesio (9.2 g, 60.4 mmol), paladio (II) acetato (145 mg, 0.64 mmol) y triciclohexilfosfina (290 mg, 1.03 mmol) para obtener 3.3 g (100%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) 490.3 (M+H).

Ejemplo 14 Clorhidrato de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Usando el mismo procedimiento como para la sal de clorhidrato de 6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol; se hizo reaccionar l-(2-{4- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -fenoxi}-etil) -piperidina (3.8 g, 7.9 mmol), HCl 2M en éter (7.9 ml, 15.8 mmol) y tribromuro de boro (3.7 ml, 39.2 mmol) para dar 2.6 g (64%) del compuesto del título después de la cromatografía en gel de sílice: espectro de masa (rocío iónico) 476.3 (M-Cl) .

Ejemplo 15 Clorhidrato de 6- (3, 4-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se preparó clorhidrato de 6- (3, 4-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol en una manera similar a los Ejemplos 7 y 8 para proporcionar 1.79 g del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 476 (M-Cl) .

Preparación 2 4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -fenol Se cargó un matraz de bola de 250 ml secado en horno, con 6-metoxi-l-tetralona (3.0 g, 17.0 mmol) y se colocó bajo nitrógeno. Se disolvió el sólido en tolueno (30 ml) y se agregó l-bromo-3-fluorobenceno (4.7 ml, 42.6 mmol), t-butóxido de sodio (6.5 g, 68.1 mmol), acetato de paladio (76 mg, 0.34 mmol) y BINAP racémico (212 mg, 0.34 mmol). La solución se calentó a 115 °C y se agitó por 18 horas. La solución se diluyó con HCl 5N frío (50 ml) y acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró sobre una almohadilla de celite y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía radial para dar 3.4 g (74%) del compuesto del título. Este material se usó sin purificación adicional: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 267 (M-H) . Se disolvió 2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-ol (3.36 g, 12.5 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (NMP) (10 ml) y se agregó hidruro de sodio (500 mg, 60% de dispersión en aceite, 12.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar por 1 hora, esta solución es agregada a una solución de 4-fluorobenzaldehído (2.4 ml, 22.5 mmol) en NMP (10 ml) que ha sido calentada a 185°C. Se continuó la agitación por 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó amortiguador a pH 7 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y se filtraron a través de un tapón de gel de sílice. El producto crudo se purificó usando cromatografía radial dando 2.50 g (54%) del compuesto del título y se usó sin purificación adicional: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 371 (M-H) . Se cargó un matraz de bola de 100 ml con 4— [2— (3— fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -benzaldehído (2.5 g, 6.71 mmol) y acetato de etilo (5 ml) . A temperatura ambiente, se agregó 2 ml de peróxido de hidrógeno al 35%. A esta solución se agregó lentamente 2 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a aproximadamente 40 °C y se regresó a temperatura ambiente en donde se agitó por 2 horas. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó usando cromatografía radial levigando con CH2C12 para dar 540 mg (22%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 359 (M-H) .

Ejemplo 16 Clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen- 1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina A 4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -fenol (180 mg, 0.50 mmol) en 10 ml de DMF anhidro, se agrega hidruro de sodio (60 mg, 60% de dispersión en aceite, 1.50 mmol) y la solución se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó clorhidrato de 1- (2-cloroetil) piperidina (138 mg, 0.75 mmol) y la reacción se agitó por 3 días. La reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (Ix) , salmuera (lx) , se extrajo los orgánicos y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó usando cromatografía radial levigando con Me0H/CH2Cl2 al 4% para dar 243 mg (99%) de la base libre del compuesto del título. Se formó el clorhidrato agregando 0.8 ml de HCl ÍN en solución Et20: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 472 (M-Cl) .

Ejemplo 17 Clorhidrato de 6- (3-fluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se cargó un matraz de bola de 100 ml con clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi}-etil) -piperidina (245 mg, 0.48 mmol) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó 1.45 ml de una solución de CH2C12 1M de BBr3 y la reacción se monitoreó por ES-MS. Después de agitar por 1 hora, la reacción se vertió en una solución saturada fría de bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno (150 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo . El producto crudo se purificó usando cromatografía radial levigando con MeOH/CH2 al 4% para dar 139 mg (63%) de la base libre del compuesto del titulo. Se formó la sal de clorhidrato agregando 0.8 ml de una solución de HCl 1N en Et20: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 458 (M-Cl) .

Preparación 3 4- [6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -fenol Se agregó bromo (107 ml, 2,08 mol) en una solución de 6-benciloxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (250 g, 0.99 mol) en cloroformo (2 L) a 5°C durante 1.5 horas. Se agregó solución de tiosulfato de sodio (250 ml) para apagar la reacción a 0°C. Se agregó acetato de etilo (1 1) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (500 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Se secaron con sulfato de sodio y concentraron in vacuo . El residuo se trituró agregando acetato de etilo al 10% en hexano (600 ml) para obtener un sólido. El sólido se filtró y secó para dar 405 g (100%) de 6-benciloxi-2, 2-dibromo-3, 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona . Se agregó metóxido de sodio 1M (215 ml, 0.99 mol) en una solución de 6-benciloxi-2, 2-dibromo-3, 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (205 g, 0.5 mol) en metanol (1.3 1). La suspensión se calentó a disolución. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó HCl ÍN (540 ml) . Se agregó H20 (3 1) y se enfrió a 3°C para obtener un sólido. El sólido se filtró y secó para obtener 152 g (92%) de 6-benciloxi-2-bromo-naftalen-1-ol. Se agregó hidruro de sodio (24 g, 0.6 mmol) por porciones a una solución de 6-benciloxi-2-bromo-naftalen-l-ol (179 g, 0.54 mol) en THF (3.0 1) a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (47 ml, 0.61 mol) durante 45 minutos y la reacción se agitó por 1.5 horas a 10 °C. Se agregó solución de bicarbonato de sodio (500 ml) y agua (500 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (200 ml) . Se secaron con sulfato de magnesio, filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se trituró agregando acetato de etilo al 20% en hexano (1 1) para obtener un sólido. Se filtró, el sólido se lavó con tolueno (200 ml x 2) y se secó el sólido para dar 176 g (80%) de éster 6-benciloxi-2-bromo-naftalen-l-ilo del ácido metansulfónico. El éster 6-benciloxi-2-bromo-naftalen-l-ilo del ácido metansulfónico (10.0 g, 24.4 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (10.2 g, 72.9 mmol), carbonato de sodio (7.8 g, 73.6 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (2.8 g, 2.4 mmol) en una mezcla de tolueno (300 ml) , etanol (60 ml) y agua (40 ml) . La mezcla se calentó a 100°C por 12 horas. La suspensión se enfrió y filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se evaporó in vacuo. El residuo se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó con sulfato de magnesio y se concentró in vacuo . El residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%), para obtener 10.1 g (98%) de éster 6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-ilo del ácido metansulfónico. Se disolvió éster 6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) - naftalen-1-ilo del ácido metansulfónico (5.2 g, 12.3 mmol) en hidróxido de sodio 5M (12 ml, 60 mmol), THF (86 ml) y MeOH (86 ml) . Se calentó a 50°C por 1 hora. Se enfrió y agrego acetato de etilo (100 ml) . La capa orgánica se lavó con HCl ÍN, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó con sulfato de magnesio y concentró in vacuo para obtener 3.4 g (89%) de 6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-ol . Se agregó hidruro de sodio (400 mg, 10 mmol) en una solución de 6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-ol en NMP (40 ml) . Se agregó la suspensión de alcóxido anterior en una solución de 4-fluorobenzaldehído (2 ml, 19 mmol) en NMP (30 ml) a 165°C. Se calentó a 165°C por 1 hora. Se enfrió y agregó solución amortiguadora (pH = 7, 10 ml) . Se agregó éter dietílico (1 1) . Las capas se separaron y se lavó la capa acuosa con éter dietílico (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió en una columna biotage levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%) para obtener 2.9 g (70%) de 4- [6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -benzaldehído . Se agregó H2S04 18M (1 ml, 16.8 mmol) en forma de gota en una solución de H202 (1 ml, 9.7 mmol) y 4- [6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -benzaldehído a 0°C y se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Se agregó H20 (20 ml) y CH2C12 (100 ml) . Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con CH2C12 (2x50 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, secaron con sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo para obtener 1.88 g (73%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 435.1 (M-H) .

Ejemplo 18 1- (2- { 4- [ 6-benciloxi-2- ( -fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] - fenoxi}-etil) -piperidina Se disolvió 4- [6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -fenol (5.20 g, 11.91 mmol) en DMF (60 ml) bajo N2 y se agregó NaH (1.43 g, 35.74 mmol, 60% en peso). La solución se agitó por 0.5 horas a temperatura ambiente después se agregó sal de HCl de 1- (2-cloro-etil) -piperidina, (3.29 g, 17.87 mmol). La solución se continuó agitando y después se agregó agua (300 ml) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3x300 ml) y después las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó con Na2S04, después se filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, Me0H-NH40H al 0-4% (10/1, v/v) /CH2C12) para dar 6.5 g (99%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 548.3 (M+H).

Ejemplo 19 Clorhidrato de 6- (4-fluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{4- [6-benciloxi-2- ( -fluorofenil) -naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina (6.5 g, 11.87 mmol) en MeOH/THF (200 ml, v/v=l/l) bajo N2, Se agregó Pd/C (0.65 g, 10%) y se intercambió el N2 por H2 tres veces. La mezcla de reacción se agitó por dos horas después se filtró el Pd/C. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH-NH40H 2-8% (10/1, v/v)/CH2Cl2) para dar 2.93 g (54%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió (2.93 g, 6.41 mmol) en CH2C12 (100 ml) y se enfrió a -78 °C. Se agregó HCl (10 ml, 2.0 M en Et20) , y la solución se agitó por 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y a 40°C, durante la noche in vacuo, para dar 3.17 g (100%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 458.2 (M-Cl).

Preparación 4 Éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2- ilo del ácido trifluorometansulfónico Se agregó hidruro de sodio (18 g, 0.45 mol) en una solución de 4-benciloxifenol (41 g, 0.20 mol) y clorhidrato de cloruro de 2- (hexametilenimino) etilo (44 g, 0.22 mmol) en THF (600 ml) y DMF (100 ml) a temperatura ambiente. Se calentó a 60°C por 30 minutos. La solución se vertió en hielo y agua. Se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, filtró y concentró bajo presión reducida para dar un aceite marrón. El aceite se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y metanol (500 ml) , Se agregó formiato de amonio (100 g, 1.59 mol) y paladio en carbono (10 g, 9.4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos. Se agregó formiato de amonio (100 g, 1.59 mmol) y paladio en carbono (10 g, 9.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó por 30 minutos. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se levigó con acetato de etilo (500 ml) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 ml) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y evaporó el solvente bajo presión reducida para dar 31 g (64%) de 4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenol. Se combinó 2-benciloxi-l-bromo-6-metoxi-naftaleno (31 g, 90 mmol), 4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenol (31 g, 132 mmol), bronce (12 g, 189 mmol), carbonato de potasio (25 g, 181 mmol) y piridina (400 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 85 horas. El residuo se enfrió y filtró con celite y levigó con metanol y cloruro de metileno (500 ml, V/V = 1:5). El solvente se evaporó bajo presión reducida y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%) para dar 19 g (43%) de l-{2-[4- (2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi) -fenoxi] -etil} -azepan. Se disolvió l-{2- [4- (2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi) -fenoxi] -etil}-azepan (19g, 38 mmol) en acetato de etilo (500 ml) y metanol (600 ml) . La mezcla se calentó para obtener una solución clara. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó formiato de amonio (30 g, 476 mmol) y paladio en carbono (2 g, 1.9 mmol). Se calentó a reflujo por 30 minutos. Se agregó formiato de amonio (7g, 111 mmol) y paladio en carbono (0.7 g, 0.7 mmol). Se calentó a reflujo por 30 minutos. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se levigó con acetato de etilo (500 ml) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 ml) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 15.1 g (97%) de 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ol . Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (7 ml, 42 mmol) en una solución de 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ol (15 g, 37 mmol), trietilamina (20 ml) y cloruro de metileno (500 ml) a -50°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora a tal temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó salmuera (20 ml) . La reacción se calentó a temperatura ambiente. La capa se separó y la capa orgánica se separó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%) para dar 20 g (99%) de éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ilo del ácido trifluoro-metansulfónico.

Ejemplo 20 1- (2-{4- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] fenoxi }-etil) -azepan Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (435 mg, 0.80 mmol), fluoruro de cesio (864 mg, 5.7 mmol) y ácido 1, 3-difluoro-bencen borónico (383 , 2.4 mmol) en acetonitrilo seco (5 ml) y se agitó por minutos. En un matraz separado se suspendió acetato de paladio (18 mg, 0.08 mmol), y triciclohexilfosfina (33 mg, 0.12 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml) y se sónico bajo nitrógeno por 10 minutos. Los contenidos se combinaron de ambos matraces y la reacción se calentó a 60°C por 15 minutos. La reacción se enfrió y filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para dar 400 mg (98%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 504.2 (M+H) .

Ejemplo 21 Clorhidrato de 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6- (3, 5- difluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2- {4- [2- (3, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -azepan (583 mg, 1.2 mmol) en diclorometano (100 ml) . Se enfrió a 0°C, se agregó HCl 2M (1.2 ml, 2.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se concentró in vacuo. La sal se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (972 mg, 3.5 mmol) por goteo y se llevó a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1.5 horas y la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y metanol (10 ml) . Se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con agua y bicarbonato de sodio saturado. Se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-4% de metanol en diclorometano para dar 366 mg (65%) de la base libre del compuesto del título. Se disolvió la base libre en 10 ml de diclorometano y se agregó HCl 2M (0.8 ml) se agitó por 10 minutos y se concentró in vacuo para dar 343 mg (88%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 490.3 M-Cl).

Ejemplo 22 1- (2-{4- [2- (3, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] - fenoxi}-etil) -azepan Se combinó acetato de paladio (33 mg, 0.15 mmol), triciclohexilfosfina (61 mg, 0.22 mmol) y acetonitrilo (6 ml) . Se sónico la mezcla por 5 minutos. Se combinó éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (787 mg, 1.46 mmol), fluoruro de cesio (2.00 g, 13.2 mmol), ácido 3, 4-difluorofenilborónico (692 mg, 4.38 mmol) y acetonitrilo (16 ml) . Se agregó la suspensión sonicada de Pd/Pcy3 al recipiente de reacción y se calentó a 90 °C por 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con NaHC03 saturado (10 ml) . Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) , se secó con MgS04, filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en una columna de Si02 levigando el material con metanol en diclorometano (0 a 5%) para dar 630 mg (86%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 504.2 (M+H).

Ejemplo 23 Clorhidrato de 5- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6- (3, 4- difluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{4- [2- (3, 4-difluorofenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -azepan (630 mg, 1.25 mmol) en diclorometano (20 ml) . Se agregó 2 M de HCl en éter dietílico (1 ml, 2.0 mmol). Se agitó por 5 minutos. La suspensión se concentró y se secó in vacuo. El residuo se diluyó en diclorometano (20 ml) y se colocó un manto con nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C con baño helado externo. Se agregó BBr3 (0.4 ml, 4.3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se agregó la mezcla de reacción en NaHC03 saturado acuoso (20 ml) , hielo (5 g) y metanol (5 ml) . Se diluyó con diclorometano (20 ml) , las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) , se secó con MgS0, filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en una columna de Si02 levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 5%) para dar la base libre del compuesto del titulo. La base libre se disolvió en éter dietílico (5.0 ml), acetato de etilo (6.0 ml) y metanol (1.0 ml) y se agregó HCl 2M (1 ml, 2.0 mmol) en éter dietílico. El precipitado se colectó en papel filtro, se enjuagó con éter dietílico y se secó in vacuo (<2mm de Hg) para dar 310 mg (47%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 490.3 (M-Cl).

Ejemplo 24 Clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen- 1-iloxi] -fenoxi}-etil) -azepan Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento para elaborar 1- (2-{4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-iloxi] -fenoxi} -etil) -piperidina anterior, usando clorhidrato de cloruro de 2- (hexametilenimino) -etilo, para dar un rendimiento de 100% de la base libre del compuesto del título después de cromatografía radial. La sal de clorhidrato se forma agregando 0.8 ml de HCl 1M en solución de Et20: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 486 (M-Cl) .

Ejemplo 25 Clorhidrato de 5- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6- (3- fluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se preparó este compuesto siguiendo el procedimiento para elaborar clorhidrato de 6- (3-fluorofenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol anterior, partiendo con clorhidrato de 1- (2-{4- [2- (3-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-iloxi] -fenoxi} -etil) -azepan, para dar un rendimiento de 52% de la base libre del compuesto del título después de la cromatografía radial. La sal de clorhidrato se forma agregando 0.8 ml de HCl 1M en solución de Et20: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 472 (M-Cl) .

Ejemplo 26 1- (2- {4- [6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] - fenoxi}-etil) -azepan Se agregó hidruro de sodio (324 mg, 8.0 mmol) en una solución de 4- [6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -fenol (1.18 g, 2.7 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó por 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de hidrógeno de cloruro de 2- (hexametilenimino) etilo (1.07 g, 5.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Se agregó H20 (10 ml) y éter dietílico (100 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y concentraron in vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0% hasta 10%) , para obtener 1.0 g del compuesto del título (66%): espectro de masas (rocío iónico) m/z = 562.3 (M+H).

Ejemplo 27 Clorhidrato de 5- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6- (4- fluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se agregó formiato de amonio (614 mg, 9.7 mmol) y paladio en carbono (10% mol) en una solución de l-(2-{4-[6-benciloxi-2- (4-fluoro-fenil) -naftalen-1-iloxi] -fenoxi}-etil) -azepan (709 mg, 1.26 mmol) en MeOH (20 ml) y acetato de etilo (12 ml) . Se calentó a reflujo por 1 hora. Se enfrió y filtró la suspensión a través de una almohadilla de celite. El solvente se evaporó, diluyó con CH2C12 y lavó con H20 (20 ml) . La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para obtener la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en acetato de etilo (2 ml), éter dietílico (2 ml) y MeOH (0.1 ml) . Se agregó HCl 2M (1 ml, 20 mmol) , la suspensión se concentró y se secó in vacuo para dar el compuesto del título (270 mg, 50% de rendimiento) : espectro de masas (rocío iónico) m/z = 472.3 (M-Cl).

Preparación 5 Éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] - naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico En un matraz de bola, seco, equipado con una barra agitadora, sonda de temperatura y línea de N2, se disolvió 2, 6-dimetoxinaftaleno (1.0 eq. ) en CH2C12 (5 equivalentes de volumen) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C con un baño helado, y se agregó cloruro de 4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoilo (1.1 eq.). Se agregó cloruro de aluminio (2.0 eq. ) . Una vez que la reacción se determinó por ser completa, la reacción se apagó lentamente con NaOH 1N y se diluyó con agua adicional y CH2C12. La capa acuosa se lavó con (1 x 20 ml) de CH2C12. Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera y secaron (Na2S0 ) . El producto crudo se recristalizó de metanol para dar (2, 6-dimetoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (rendimiento promediado 68%) . Se disolvió (2, 6-dimetoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona en CH2C12 (10 equivalentes de volumen) en un matraz de bola de 3 cuellos, equipado con un embudo de adición de presión igualada, barra agitadora y fuente de N2. El matraz se enfrió en un baño de hielo/salmuera y se agregó solución de BC13 l.OM en CH2C12 (1.2 equivalentes) por goteo. La solución de reacción se volvió rojo oscuro y la temperatura se incrementó inicialmente a 5°C. Dentro de una hora, todo el material de partida se ha consumido, como se determina por CCD (1:1, éter: éter de petróleo) . La reacción se apagó con metanol (5 equivalentes) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución orgánica se diluyó con CH2C12 (un equivalente de volumen) y se agregó a una solución de NaHC03 1.0 M (5 equivalentes de volumen) y se agitó por una hora. Las capas acuosa y orgánica se separaron. La capa acuosa se lavó con CH2C12 (un volumen) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4C1 saturado, se secaron sobre Na2S04. El producto se purificó vía cromatografía en columna (gel de sílice 50/1) levigando con CH2Cl2/hexanos (3/1) para dar (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (rendimiento típico 87%). Se disolvió (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona en CH2C12 (10 volúmenes) en un matraz de bola de tres cuellos, equipado con una barra agitadora y una fuente de N2, se enfrió a 0°C en un baño de hielo/salmuera. Se agregó piridina (1.3 equivalentes) . Se agregó cloruro de trifluorometansulfonilo (1.2 equivalentes) vía jeringa durante 15 minutos. Después de 15 minutos, se apagó la reacción con H20 (10 volúmenes), se lavó con HCl ÍN (5 volúmenes), se lavó con NaHC03 1.0N y se secó sobre Na2S04. Se concentró para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo. El producto se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 28 [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (12.4 g, 23.0 mmol) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (7.0 g, 46.0 mmol) en dimetoxietano desgasificado (620 ml) . Se agregó carbonato de sodio acuoso 2M (73 ml, 145 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 5 minutos. Se agregó paladio (II) acetato (520 mg, 2.3 mmol) y trifenilfosfina (1.2 g, 4 . 6 mmol) y se sumerge en un baño de aceite a 85 °C. Se agitó por 40 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó con columnas SCX (cargadas en metanol, levigando con 2M NH3/MeOH) para dar 10.8 g (93%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 502.3 (M+H) .

Ejemplo 29 Clorhidrato de [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l- il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (10.8 g, 21.5 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) . Se agregó HCl 2M en éter (21.5 ml, 43 mmol) y se concentró in vacuo. La espuma se redisolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó lentamente tribromuro de boro (10.1 ml, 107 mmol) y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió lentamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con IPA al 20% en cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para dar 10.5 g (100%) de la base libre del compuesto del título: XH RMN (CDC13) d 7.72 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 3H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.96 (dd, J= 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.62 (m, 2H) , 6.58 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 4.08 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.55 (bs, 4H) , 1.63 (bs, 4H) , 1.45 (m, 2H) . La base libre se disolvió en una mezcla de acetonitrilo: agua 1:1. Se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 5M y se liofilizó la mezcla para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 30 '2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (4.51 g, 8.4 mmol) en acetonitrilo (140 ml) . Se agregó Pd(0Ac)2 (0.28 g, 1.3 mmol), triciclohexilfosfina (0.59 g, 2.1 mmol), fluoruro de cesio (11.4 g, 75.6 mmol) y ácido 2, 5-difluorobencenborónico (2.56 g, 16.2 mmol) . El matraz se chorreó con nitrógeno después se calentó la mezcla de reacción a 90 °C. La mezcla de reacción se calentó por una hora y después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (400 ml) y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (3 x 400 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (0-4% de Me0H-NH0H (10/1, v/v) /CH2C12) para dar 2.42 g (68%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 502.3 (M+H).

Ejemplo 31 Clorhidrato de [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l- il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona Se desmetiló [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (2.42 g, 4.82 mmol) con BBr3 en un procedimiento similar a la preparación de 2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 1.96 g (83%) de la base libre del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 488.3 (M+H). La base libre se disolvió en una mezcla de acetonitrilo: agua 1:1. Se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 5M y la mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 32 Éster 6- (2, -difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido metansulfónico Se disolvió [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (540 mg, 1.11 mmoles), y cloruro de metansulfonilo (254 mg, 2.22 mmoles) en 10 ml de acetonitrilo y se agregó trietilamina (224 mg, 2.22 mmol). La mezcla se agitó por 5 días a temperatura ambiente. Se agregaron cantidades equivalentes del cloruro de sulfonilo y trietilamina y se agitó por 30 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad, se disolvió en metanol y se pasó a través de una columna de SCX. La columna se lavó con metanol y se levigó el producto con amoníaco 2N/metanol para dar 433 mg (69%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 566 (M+H) .

Ejemplo 33 [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.0 g, 3.7 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborónico (1.17 g, 7.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (855 mg, 0.74 mmol) y fosfato de potasio (4.7 g, 22.2 mmol), se agregaron 100 ml de DMF seco y se calentó bajo nitrógeno a 100°C por dos horas. La reacción se enfrió y filtró. Se purificó en una columna SCX levigando con amoníaco 2N/metanol. Después se purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de 0-10% de metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 1.5 g (81%). 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.63 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; 7.39 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.23 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) ; 7.18-7.08 (m, 2H) ; 6.78 (d, J = 10.4 Hz, 2H) ; 6.74 (s, 2H) ; 4.11-4.08 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 2.49-2.49 (m, 4H) ; 1.63-1.58 (m, 4H) ; 1.47-1.44 (m, 2H) .

Ejemplo 34 [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [2- (2, 6-difluorofenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-iletoxi) -fenil] -metanona (1.5 g, 3.0 mmoles) en 500 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. A esta solución se agregó tribromuro de boro ( 6. 0 ml, 63 mmoles) en porciones con mezclado entre adiciones. Se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por una hora. Se vertió en un sistema de dos fases que consiste de una capa orgánica de 3/1 cloroformo/isopropanol y una capa acuosa de bicarbonato de sodio saturado. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó usando tamices moleculares de 3Á. Se purificó en columna de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10%. El rendimiento del producto es 600 mg (44%) : ÍH-RMN (CD30D, 400 MHz) d 7.87 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) ; 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.27-7.25 (m, ÍH) ; 7.23-7.21 (m, ÍH) ; 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, ÍH) ; 6.86-6.79 (m, 4H) ; 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 2.53-2.53 (m, 4H) ; 1.65-1.59 (m, 4H) ; 1.50-1.46 ( , 2H) .

Preparación 6 Éster 6-benciloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] - naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico Se disolvió éster 6-hidroxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (9.00 g, 17.2 mmol) en THF (540 ml) . La solución se agitó a 0°C bajo N2 y se agregó alcohol bencílico (2.78 g, 25.8 mmol), polímero-PPh3 (8.60 g, 25.9 mmol) y DIAD (5.21 g, 25.8 mmol) . La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente por 2 horas . Se agregó agua (1000 ml) y se extrajo la capa acuosa con CH2C12 (3 x 500 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron con Na2S0, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-4% Me0H-NH40H (10/1, v/v=/CH2Cl2 (3 x 500 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron con Na2S04, filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-4% MeOH-NH4OH (10/1, v/v=/CH2Cl2) para dar 10.0 g (96%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 614.1 (M+H) .

Ejemplo 35 [6-benciloxi-2- (2-fluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-benciloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.00 g, 1.63 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo y se agregó ácido 2-fluorobencenborónico (0.46 g, 3.26 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ]paladioII (0,23 g, 0.33 mmoles) y se sónico brevemente. Después, se agregó fluoruro de cesio (2.23 g, 14.67 mmol) y se calentó a 75 °C por una hora. Se agregó celite y se filtró. El solvente se concentró bajo vacío, se disolvió en metanol y se purificó en un cartucho de SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó además sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno para aislar 550 mg del compuesto del título (60%) .

Ejemplo 36 Clorhidrato de [2- (2-fluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [6-benciloxi-2- (2-fluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (0.55 g, 0.98 mmoles) en 25 ml de etanol y después de una purga de nitrógeno se agregó paladio en carbono al 10% (60 mg) e hidrógeno (1 atm.). Después de 12 horas, se filtró sobre celite y se concentró el solvente bajo vacío, se purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno 0-10% para aislar 350 mg del compuesto del título (76%) . Se convirtió a la sal de clorhidrato para dar el compuesto del título.

Ejemplo 37 [6-metoxi-2- (2,4, ß-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (752 mg, 1.4 mmol), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (493 mg, 2.8 mmol), fosfato de potasio (1.8 g, 8.4 mmol)) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (324 mg, 0.3 mmol) en DMF seco (25 ml) y se calentó a 100°C por 20 minutos. La reacción se purificó sobre una columna SCX para dar 674 mg (93%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 520.2 (M+H).

Ejemplo 38 [6-hidroxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [6-metoxi-2- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (670 mg, 1.3 mmol) en diclorometano (10 ml) . Se enfrió a 0°C, se agregó HCl 2M (1.3 ml, 2.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se concentró in vacuo . La sal se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (1.1 g, 3.9 mmol) por goteo y se llevó a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1.5 horas y se vertió la mezcla de reacción sobre hielo, bicarbonato de sodio saturado (10 ml) , y metanol (10 ml) . Se extrajo con diclorometano, los extractos se combinaron y lavaron con agua y bicarbonato de sodio saturado. Se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron in vacuo . Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para dar 454 mg (70%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 506.3 (M+H).

Preparación 7 Éster 6-metansulfoniloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico Se suspendió éster 6-hidroxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (12.5 g, 24 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) . Se agregó diisopropiletilamina (8.3 ml, 48 mmol). Se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (2,7 ml, 36 mmol) . La reacción se vertió sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado después de 20 minutos y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para dar 14.2 g (99%) del compuesto del título.

Ejemplo 39 [6-hidroxi-2- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metansulfoniloxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (7.0 g, 11.6 mmol) en acetonitrilo desgasificado (100 ml) . Se agregó fluoruro de cesio (9.1 g, 58 mmol) y bis (acetato) bis (trifenilfosfina) paladio (0.87 g, 1.2 mmol), seguido por bis (neopentilglicolato) diboro (3.1 g, 13.9 mmol) y se sumergió en un baño de aceite a 75°C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregó l-bromo-2, 3, 5-trifluorobenceno (4.9 g, 23.2 mmol) a la reacción y bis (acetato) bis (trifenilfosfina) paladio (200 mg) y se agitó a 75°C por 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo y se redisolvió el residuo en metanol 8100 ml) . Se agregó KOH (5 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió sobre cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. Se purificó sobre gel de sílice (0% hasta 6% de metanol en cloruro de metileno), para obtener 3.7 g (64%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 506.3 (M+H).

Ejemplo 40 [6-metoxi-2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se acopló éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.81 g, 3.37 mmol) con 2-bromo-1, 3, 4-trifluoro-benceno (1.42 g, 6.75 mmol) en un procedimiento similar a la preparación de 6-hidroxi-2- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 0.79 g (45%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z =520.3 (M+H).

Ejemplo 41 [6-hidroxi-2- (2,3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se desmetiló [6-metoxi-2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (0.79 g, 1.52 mmol) con BBr3 en un procedimiento similar a la preparación de 2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 0.67 g (88%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 506.3 (M+H).

Ejemplo 42 [6-metoxi-2- (2,3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.13 g, 4.0 mmol), ácido 2,3,4-trifluorofenilborónico (1.0 g, 5.7 mmol), trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio II, (561 mg, 0.8 mmol) y fluoruro de cesio (5.5 g, 36 mmol) y se agregó 50 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 80 °C por 4 horas. La mezcla se enfrió y filtró y purificó sobre una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó además sobre una columna de sílice levigando con amoníaco/metanol/cloruro de metileno 2N al 2% para dar 880 mg (43%) del compuesto del título: ÍH-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H) ; 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 3H) ; 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.07 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H) ; 6.96-6.87 (m, 2H) ; 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 2H) ; 4.10-4.07 (t, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 2.72-2.69 (t, 2H) ; 2.48-2.48 (m, 4H) ; 1.61-1.55 (m, 4H) ; 1.46-1.43 (m, 2H) .

Ejemplo 43 [6-metoxi-2- (2,3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [6-metoxi-2- (2, 3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (880 mg, 1.69 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregó 4.0 ml de tribromuro de boro puro con mezclado y se agitó en el baño helado por 30 minutos. La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se vertió cuidadosamente en un sistema de dos fases que consiste de solución de bicarbonato de sodio saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se separó, se secó sobre tamices moleculares de 3Á y se evaporó para dar 800 mg de producto ligeramente impuro. Se purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con metanol/cloruro de metileno al 3% para dar 635 mg (74%) del compuesto del título: 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.89 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.69-7.42 (m, 4H) ; 7.45-7.42 (m, 1H) ; 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 9.2, 2 . 4 Hz, ÍH) ; 7.02-6.87 (m, 3H) ; 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 2.59-2.59 (m, 4H) ; 1.71-1.65 (m, 4H) ; 1.56-1.53 (m, 2H) .

Ejemplo 44 [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.0 g, 3.7 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborónico (1.17 g, 7.4 mmol), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (518 mg, 0.74 mmol) y fluoruro de cesio (5.06 g, 33.3 mmol) y se agregó 250 ml de acetonitrilo desgasificado. La mezcla se desgasificó. La mezcla se calentó a 85°C por dos horas, la reacción se enfrió y filtró cualquiera de los sólidos. Se purificó sobre una columna SCX levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó además sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10% para dar 1.3 g (70%) del compuesto del título: 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 3H) ; 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH) ; 7.31 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) ; 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, ÍH); 7.05-6.92 (m, 3H) ; 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.93 (s, 3H) ; 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H) ; 2.50-2.50 (m, 4H) ; 1.62-1.57 (m, 4H) ; 1.48-1.43 (m, 2H) .

Ejemplo 45 [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (1.3 g, 2.6 mmol) y se agregaron 200 ml de cloruro de metileno seguido por 25 ml de HCl/éter y se evaporó a sequedad. El sólido se disolvió en 200 ml de cloruro de metileno y la solución se enfrió en hielo. Esta solución se agregó a tribromuro de boro (4.0 ml, 42.4 mmol) con mezclado. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, punto en el cual todo el material de partida se ha perdido. Esto se vertió en una mezcla de dos fases que consiste de fase acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una mezcla 3/1 de fase orgánica de cloroformo/isopropanol y se extrajo un embudo separador. La fase orgánica se separó y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se purificó sobre una columna de sílice levigando con metanol/cloruro de metileno 0-10%, se colectó la primera fracción que contiene el producto para dar 400 mg (32%) del compuesto del título: ÍH-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; 7.50 (d, J = 8.8 Hz, ÍH); 7.40 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H) ; 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.10-7.03 (m, 2H) ; 6.99-6.95 (m, 2H) ; 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H) ; 2.76-2.73 (m, 2H) ; 2.58-2.52 (m, 4H) ; 1.64-1.58 (m, 4H) ; 1.49-1.45.(m, 2H) .

Preparación 8 Éster 6-hidroxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] - naftalen-2-ilo Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (240 g, 430 mmol) en diclorometano (1.5 1). Se enfrió a 0°C. Se burbujeó cloruro de hidrógeno (36 g, 1 mol) en la reacción. El tricloruro de boro se condensó (250 g, 2.1 mmol) en un embudo de adición enchaquetado y se agregó por goteo en la reacción. Se agitó 48-72 °C. La reacción se agregó cuidadosamente a una mezcla de hidróxido de sodio 5M (700 ml) , agua (500 ml) y diclorometano (1 1) a 0°C. El pH se ajustó a 7 con hidróxido de sodio acuoso al 50%. Se diluyó con bicarbonato de sodio 1M (1.7 1) y diclorometano (500 ml) . Lo orgánico se separó. Lo acuoso se lavó con diclorometano (1 1) . Los orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron in vacuo. El material se suspendió en diclorometano (200 ml) y se obtuvieron 196.2 g del compuesto del título (87%).

Ejemplo 46 Clorhidrato de [2- (3-fluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con éster 6-hidroxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (500 mg, 0.96 mmol) y se agregó 10 ml de agua junto con 2 ml de 1, 2-dimetoxietano. A esto se agregó ácido 3-fluorofenilborónico (270 mg, 1.91 mmol), transdiclorobis (trifenilfosfina) paladio II (130 mg, 0.19 mmol) y carbonato de sodio (920 mg, 8.64 mmol). La mezcla se calentó a 80°C y se mantuvo por una hora. La mezcla se enfrió y filtró y purificó sobre una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol . Se concentró y purificó sobre una columna de sílice levigando con un gradiente de amoníaco 2N 0-10% en metanol/cloruro de metileno. Se concentró y convirtió a la sal de HCl: ÍH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) ; 7.52-7.41 (m, 5H) ; 7.21-6.96 (m, 4H) ; 6.89-6.86 (m, ÍH); 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ; 4.09-4.05 (t, 2H) ; 2.78-2.78 (m, 2H) ; 2.56 (s, 4H) ; 1.67-1.63 (m, 4H) ; 1.48-1.46 (m, 2H) .

Preparación 9 Éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2- ilo del ácido trifluorometansulfónico Se disolvió cloruro de 4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoilo (79.4 g, 249 mmol) y 2, 6-dimetoxinaf aleno (37.8 g, 201 mmol) en diclorometano (800 ml) . Se enfrió a -5°C y se agregó tricloruro de aluminio (134 g, 1 mmol) . Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó agua enfriada (1.5 1) y se agitó vigorosamente por 1 hora. La mezcla se decantó separada del residuo y el orgánico se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano (500 ml) . Se combinó con el residuo a partir del recipiente de reacción y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 1) . El orgánico se separó después de agitación prolongada (2 horas) y la capa acuosa se lavó con diclorometano (300 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se agregó Darco (30 g) , gel de sílice (30 g) , y sulfato de magnesio. .Se filtró y concentró in vacuo para dar 72.4 g de [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-l-il) -metanona (73%) . Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil]- (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-l-il) -metanona (41.0 g, 88.0 mmol) y trietilamina (28.8 g, 284 mmol) en diclorometano (400 ml) . Se enfrió a -60 °C y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (39.8 g, 141 mmol) en diclorometano (100 ml) . Se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml) y se separó el orgánico. La capa acuosa se lavó con diclorometano (200 ml) . Los orgánicos se combinaron y lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice levigando con un gradiente lineal que comienza con diclorometano y termina con 30:1 diclorometano :metanol para dar 48.6 g del compuesto del título (96%).

Síntesis alternativa de éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) - benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico Se agregó hidruro de sodio (18 g, 0.45 mmol) en una solución de 4-benziloxifenol (41 g, 0.20 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2- (hexametilenimino) etilo (44 g, 0.22 mmol) en THF (600 ml) y DMF (100 ml) a temperatura ambiente. Se calentó a 60°C por 30 minutos. La solución se vertió sobre hielo y agua. Se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, filtró y concentró bajo presión reducida para dar aceite marrón. El aceite se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y metanol (500 ml) . Se agregó formiato de amonio (100 g, 1.59 mol) y paladio en carbono (10 g, 9.4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos. Se agregó formiato de amonio (100 g, 1.59 mmol) y paladio en carbono (10 g, 9.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó por 30 minutos. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se levigó con acetato de etilo (500 ml) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 ml) . Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 31 g (64%) de 4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenol. Se combinó 2-benciloxi-l-bromo-6-metoxi-naftalen (31 g, 90 mmol), 4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil (31 g, 132 mmol), cobre (12 g, 180 mmol), carbonato de potasio (25 g, 181 mmol) y piridina (400 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 85 horas. El residuo se enfrió y filtró con celite y levigó con metanol y cloruro de metileno (500 ml, V/V = 1:5). El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%) para dar 19 g (43%) de l-{2- [4- (2-benciloxi-6-metoxi-naftalen-l-iloxi) -fenoxi] -etil}-azepan. Se disolvió l-{2- [4- (2-benciloxi-6-metoxi-naftalen- 1-iloxi) -fenoxi] -etil} -azepan (19 g, 38 mmol) en acetato de etilo (500 ml) y metanol (600 ml) . La mezcla se calentó para obtener una solución clara. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó formiato de amonio (30 g, 467 mmol) y paladio en carbono (2 g, 1.9 mmol). Se calentó a reflujo por 30 minutos. Se agregó formiato de amonio (7 g, 111 mmol) y paladio en carbono (0.7 g, 0.7 mmol). Se calentó a reflujo por 30 minutos. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se levigó con acetato de etilo (500 ml) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua (100 ml) . La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) , se secó con sulfato de magnesio, filtró y evaporó el solvente bajo presión reducida para dar 15.1 g (97%) de 1- [4- (2-azepan-l- il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ol . Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (7 ml, 42 mmol) en una solución de 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ol (15 g, 37 mmol), trietilamina (20 ml) y cloruro de metileno (500 ml) a -50°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora a tal temperatura. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó salmuera (20 ml) . La reacción se calentó a temperatura ambiente. La capa se separó y la capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%) para dar 20 g (99%) de éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-metoxi-naftalen-2-ilo del ácido trifluoro-metansulfónico.

Ejemplo 47 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2, 4, 6-trifluoro- fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxi-naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (990 mg, 1.8 mmol), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (634 mg, 3.6 mmol), fosfato de potasio (2.2 g, 10.8 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (416 mg, 0.4 mmol) en DMF seco (25 ml) y se calentó a 100°C por 3 horas. La reacción se purificó por columna SCX y por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para dar 320 mg (35%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 534 (M+H) .

Ejemplo 48 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2,4,6- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (634 mg, 1.2 mmol) en diclorometano (10 ml) . Se enfrió a 0°C, se agregó HCl (2M en éter, 1.2 ml, 2.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se concentró in vacuo. La sal se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (949 mg, 3.6 mmol) por goteo y se llevó a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1.5 horas y la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y metanol (20 ml) . Se extrajo con diclorometano, los extractos se combinaron y lavaron con agua y bicarbonato de sodio saturado . Se secó con sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para dar 350 mg (57%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 520 (M+H) .

Ej emplo 49 [ 4- ( 2-azepan-l-il-etoxi ) -fenil] - [2- (2-f luoro-fenil) -6-metoxi- naf talen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.68 g, 3.05 mmol) en 30 ml de acetonitrilo y se agregó ácido 2-fluorobencenborónico (0.85 g, 6.10 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ] paladio II (0.43 g, 0.61 mmol) y se sónico brevemente. Después se agregó fluoruro de cesio (4.17 g, 27.45 mmol) y se calentó a 75°C por 1 hora. Se agregó celite y se filtró. El solvente se concentró bajo vacío, se disolvió en metanol y se purificó sobre un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó además sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno 0-10% para aislar 1.10 g del compuesto del título (72%).

Ejemplo 50 Clorhidrato de [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2-fluoro- fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (550 mg, 1.11 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y se enfrió en un baño helado. Se agregó tribromuro de boro (1.5 ml) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en una solución de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre tamices de 3A. El solvente se evaporó y purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno 0- 10% para aislar 268 mg de la base libre del compuesto del título (50%) . La base libre se disolvió en una mezcla de acetonitrilo:agua 1:1. Se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 5M y la mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 51 Clorhidrato de 5- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6- (2- fluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil]- [2- (2-fluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] -metanona (223 mg, 0.48 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano. A esta solución se agregó trietilborohidruro de litio 5 ml (1M de solución en tetrahidrofurano) . La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El residuo se disolvió (el producto de alcohol) en 20 ml de cloruro de metileno y se agregó trietilsilano (0.06 ml, 0.40 mmol) y 1.5 ml de ácido trifluoroacético. Esta reacción se concentró y se purificó sobre una columna de gel levigando con gradiente de metanol/cloruro de metileno 0-10% para dar 70 mg (31%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en una mezcla 1:1 de acetonitrilo: agua. Se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 5M y la mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 52 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] - [6-metoxi-2- (2, 3, 6- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se acopló éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.48 g, 2.67 mmol) con 2-bromo-1, 3, 4-trifluoro-benceno (1.13 g, 5.35 mmol) en un procedimiento similar a la preparación de [6-hidroxi-2- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 0.66 g (46%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 534.4 (M+H).

Ejemplo 53 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2, 3, 6- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se desmetiló [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil]- [6-metoxi-2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (0.66 g, 1.24 mmol) con BBr3 en un procedimiento similar a la preparación de [4-(2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona para dar 0.53 g (82%) del compuesto del título. Los datos analíticos obtenidos para la sal de HCl correspondiente: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 520.3 (M-Cl).

Ejemplo 54 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenoxi] - [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6- metoxi-naftalen-1-il] -metanona Se acopló éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.4 g, 2.5 mmol) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (1.2 g, 7.6 mmol) por el procedimiento descrito para la preparación de 2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 1.1 g (85%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 516.3 (M+H).

Ejemplo 55 Clorhidrato de [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 4- difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] -metanona Se desmetiló [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] -[2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (1.1 g, 2.1 mmol) con BBr3 (1.0 ml, 10.5 mmol), por el procedimiento descrito para la preparación de [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona. Se purificó sobre gel de sílice (0% hasta 5% de metanol en cloruro de metileno) para dar 790 mg (75%) de la base libre del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 502.3 (M+H). Se convirtió a la 'sal de clorhidrato.

Ejemplo 56 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6- metoxi-naftalen-1-il] -metanona Se cargó un matraz con éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (3.9 g, 7.06 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborónico (2.23 g, 14.12 mmol), fosfato de potasio (9.0 g, 42.20 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.63 g, 1.40 mmol), seguido por 125 ml de DMF seco. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100 °C por 90 minutos. Se enfrió, filtró, y el solvente se evaporó y purificó sobre un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol . Se purificó además sobre una columna de sílice levigando con cloruro de metanol/metileno al 0-10%. El rendimiento es 2.5 g (70%): 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.66-7.61 (m, 3H) ; 7.39 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.23-7.22 (m, ÍH) ; 7.18- 7.08 (m, 2H) ; 6.79-6.74 (m, 4H) ; 4.08-4.05 (t, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 2.96-2.89 (t, 2H) ; 2.78-2.75 (m, 4H) ; 1.66-1.59 (m, 8H) .

Ejemplo 57 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6- hidroxi-naftalen-1-il] -metanona Se convirtió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (2.5 g, 4.8 mmol) en la sal de clorhidrato y se cargó el matraz con la sal sólida. El material se disolvió en 200 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregó a esta mezcla tribromuro de boro (5.0 ml, 53.0 mmol) mientras se mezcló. La reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora y se vertió en un sistema de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y una capa orgánica que consiste de una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Se sacudió para extraer el producto, la capa orgánica se separó, se secó sobre tamices moleculares de 3Á y el solvente se evaporó bajo vacío. Se purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno de 0-10% para dar 1.3 g (54%) del compuesto del título: ÍH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.79-7.74 (d, ÍH) ; 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.33-7.30 (d, 1H) ; 7.17 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) ; 7.16-7.08 (m, 1H) ; 6.99-6.95 (dd, ÍH) ; 6.77-6.73 (m, 2H) ; 6.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.05-2.99 (t, 2H); 2.90-2.84 (m, 4H) ; 1.71-1.71 (m, 4H) ; 1.63-1.60 (m, 4H) .

Ejemplo 58 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6- metoxi-naftalen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.00 g, 3.63 mmol) en 5 ml de acetonitrilo desgasificado y se agregó ácido 2,5-difluorofenilborónico (1.15 g, 7.26 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ] paladio II (0.51 g, 0.73 mmol) y se sónico brevemente. Después se agregó fluoruro de cesio (4.96 g, 32.76 mmol) y se calentó a 75°C por una hora. Se agregó celite y se filtró. El solvente se concentró bajo vacío, se disolvió en metanol y se purificó sobre un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol para dar 1.74 g (93%) del compuesto del título.

Ejemplo 59 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6- hidroxi-naftalen-1-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2-(2, 5-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (1.74 g, 3.37 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregó a esta solución 2.0 ml de tribromuro de boro (5.3 g, 21.2 mmol) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en una solución de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre tamices de 3A. El solvente se evaporó y purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10%. El solvente se evaporó para dar 780 mg (46%) del compuesto del título. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.79 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) ; 7.60-7.55 (m, 3H) ; 7.41 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H) ; 7.26-7.21 (m, 1H) , 7.04-6.82 ( , 4H) ; 6.71-6.68 (m, 2H) , 4.14-4.14 ( , 2H) , 3.03-2.97 (m, 2H) ; 2.95-2.88 (m, 4H) ; • 1.73-1.58 (m, 8H) .

Ejemplo 60 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2, 3, 5-trifluoro- fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.60 g, 6.53 mmol) en 200 ml de acetonitrilo y se agregó a este bis (pinacolato) diboro (1.5 g, 7.96 mmol), bis (triciclo exilfosfina) paladio (0) (0.72 g, 1.50 mmol) y fluoruro de cesio (7.33 g, 67.0 mmol). La reacción se calentó a 100 °C hasta que la CL/EM indica que todo el material de partida se ha consumido. Se agregó a esta mezcla, l-bromo-2, 3, 5-trifluorobenceno (2.00 g, 13.06 mmol) y otros 720 mg de catalizador de paladio y se calentó a 80°C por 24 horas. La reacción se filtró, concentró y purificó sobre una columna de gel de sílice, levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10% para dar 1.85 g (53%) del compuesto del título.

Ejemplo 61 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2,3,5- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2,3, 5-trifluorofenil) -naftalen-1-il] -metanona (2.85 g, 5.34 mmol) en cloruro de metileno 50 ml y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (3.0 ml, 31.7 mmol) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en un sistema de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y cloroformo/isopropanol 3/1. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se concentró para dar 2.63 g (95%) del compuesto del título.

Preparación 10 Éster 1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico Se disolvió (2, 6-dimetoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona (56.0 g, 123 mmol) en cloroformo (50 ml) . Se enfrió a 0°C. Se agregó tricloruro de boro (150 ml, 150 mmol, 1M de solución en diclorometano) y se agitó 2 horas. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 horas. Se agregó tricloruro de boro adicional (50 ml, 50 mmol) después de enfriamiento a 0°C. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó cuidadosamente hielo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. El orgánico se separó y la capa acuosa se lavó tres veces con una mezcla de diclorometano: isopropanol 3:1. Se concentró in vacuo y se disolvió en diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio, decantó y concentró in vacuo. Se suspendió en éter y se filtró, se enjuagó con hexanos para dar 49.4 g de (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - fenil] -metanona (99%). Se disolvió (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-l-il) - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (12 g, 29.6 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) . Se agregó hidruro de aluminio y litio (3.0 g, 78.0 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó hielo. Se ajustó el pH de la mezcla a 7 con ácido clorhídrico 5M. Se diluyó con agua (500 ml) . La mezcla se lavó cuatro veces con diclorometano (500 ml cada lavado) . Los orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y concentraron in vacuo para dar 1- {hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil }-6-metoxi-naftalen-2-ol. Se redisolvió en cloroformo y se agregó ácido trifluoroacético (5.0 ml, 64.9 mmol) y trietilsilano (10.0 ml, 62.6 mmol). La reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 ml) . Se extrajo lo orgánico y se lavó lo acuoso dos veces con diclorometano (300 ml cada lavado) . Los orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y concentraron in vacuo. Se aisló un residuo que contiene 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-il. El residuo se purificó sobre una columna SCX, levigando las impurezas con metanol, después levigando el producto con amoníaco 2N/metanol . Se disolvió 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - bencil] -naftalen-2-ol en dicloroetano (300 ml) y se agregó N-fenilbis (trifluorometansulfonimida (15.0 g, 42.0 mmol). Se agregó trietilamina (20 ml, 143.5 mmol) y se calentó a reflujo por 6 horas. Se concentró in vacuo y se purificó el residuo por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice levigando con un gradiente lineal que comienza con diclorometano y termina con diclorometano :metanol 20:1 para dar 13.6 g del compuesto del título (88%).

Ejemplo 62 1- (2-{4- [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il- metil] -fenoxi} -etil) -piperidina Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.0 g, 1.91 mmol) y se agregó 20 ml de acetonitrilo desgasificado. A esta solución se agregó ácido 2, 5-difluorofenilborónico ( 0. 6 g, 3.82 mmol), transdiclorobis (trifenilfosfina) paladio II, (270 mg, 0.38 mmol) y fluoruro de cesio (2.61 g, 17.2 mmol). La mezcla se sónico brevemente y se calentó a 75 °C. Después de 3 horas, se agregó una pequeña cantidad adicional del ácido, el catalizador . y el fluoruro de cesio y se calentó durante la noche. En la mañana, la mezcla se filtró y se corrió a través de una columna SCX levigando con amoníaco 2N en metanol. Se purificó además en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10%.

Se concentró para dar 430 mg (46%) del compuesto del título: ÍH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.85 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) ; 7.73 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) ; 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J = 2.7 Hz, ÍH) ; 7.11-6.89 (m, 4H) ; 6.86-6.82 (m, 2H) ; 6.73-6.69 (m, 2H) ; 4.34-4.19 (d, H) ; 4.04-3.99 (t, 2H) ; 3.93 (s, 3H) ; 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H) ; 2.47 (t, J = 5.1 Hz, 4H) ; 1.58 (qui, J = 5.4 Hz, 4H) ; 1.46-1.41 (m, 2H) .

Ejemplo 63 Clorhidrato de 6- (2, 5-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l- il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{ 4- [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-ilmetil] -fenoxi} -etil) -piperidina en 20 ml de acetonitrilo y se enfrió en un baño helado. Se agregó 1.5 ml de tribromuro de boro con mezclado y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se vertió esta mezcla en una mezcla de dos fases de solución saturada de bicarbonato de sodio y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. La capa orgánica se concentró y purificó sobre una columna de gel de sílice, levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno del 0-10%. El solvente se evaporó y convirtió el compuesto a la sal con HCl para dar 369 mg (82%) del compuesto del título: 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.77 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) ; 7.61 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) ; 7.28-7.25 (m, ÍH) ; 7.11-6.94 ( , 4H) ; 6.89-6.83 (m, ÍH); 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 6.57-6.54 (m, 2H) ; 4.31-4.10 (d, 2H); 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 2.80-2.80 (m, 2H) ; 2.59-2.59 (m, 4H) ; 1.68-1.65 (m, 4H) ; 1.48-1.46 (m, 2H) .

Ejemplo 64 1- (2- {4- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1- ilmetil] -fenoxi}-etil) -piperidina Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.00 g, 1.91 mmol) en 20 ml de acetonitrilo desgasificado y se agregó ácido 2,4-difluorofenilborónico (0.60 g, 3.82 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ]paladio II (0.27 g, 0.38 mmol) y se sónico brevemente. Después se agregó fluoruro de cesio (2.61 g, 17.19 mmol) y se calentó a 75°C por una hora. Se agregó celite y se filtró. El solvente se concentró bajo vacío, se disolvió en metanol y se purificó sobre un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol para aislar el compuesto del título.

Ejemplo 65 Clorhidrato de 6- (2, 4-difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l- il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2- { 4- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-ilmetil] -fenoxi} -etil) -piperidina (0.72 g, 1.48 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. A esta solución se agregaron 2.0 ml de tribromuro de boro (21.2 mmol) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en una solución de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y cloroformo/isopropanol 3/1. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre tamices de 3Á. El solvente se evaporó y purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10%. El solvente se evaporó para dar 300 mg (43%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en una mezcla 1:1 de acetonitrilo: agua. Se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 5M y se liofilizó la mezcla para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 66 1- (2-{4- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-ilmetil] fenoxi}-etil) -piperidina Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.0 g, 1.91 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (3.8 g, 3.8 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ] paladio II (266 mg, 0.38 mmol) y fluoruro de cesio (2.6 g, 17.1 mmol) en 125 ml de acetonitrilo desgasificado y se calentó a 85°C por 8 horas.

Se enfrió y filtró y purificó sobre una columna SCX y se levigó con amoníaco 2N/metanol. Se evaporó a un aceite y se purificó sobre una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10%: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 470 (M+H).

Ejemplo 67 Clorhidrato de 6- (4-fluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{4- [2- (4-fluoro-fenil) -6-metoxi- naftalen-1-ilmetil] -fenoxi}-etil) -piperidina (500 mg, 1.06 mmol) en 250 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. A esto se agregó 1.0 ml de tribromuro de boro con mezclado y se dejó la mezcla llegar a temperatura ambiente. Después de una hora, se agregaron otros 1.0 ml del tribromuro de boro, después de 30 minutos, se agregaron otros 0.5 ml del bromuro y se agitó por otros 30 minutos. Se vertió la reacción en un sistema de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y una capa orgánica que consiste de una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Se sacudió en un embudo separador, la capa orgánica se separó y se secó sobre tamices moleculares de 3A. El solvente se evaporó y purificó sobre una columna de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno de 0-10%, para dar 300 mg de la base libre del compuesto del título (62%). La base libre se convirtió a la sal disolviendo en acetonitrilo y agregando ácido clorhídrico y liofilizando la solución resultante.

Ejemplo 68 1- (2-{4- [2- (2-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-ilmetil] - fenoxi}-etil) -piperidina Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (1.0 g, 1.9 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (532 mg, 3.8 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ]paladio II (266 mg, 0.38 mmol) y fluoruro de cesio (2.6 g, 17.1 mmol) en 150 ml de acetonitrilo desgasificado y se calentó a 85°C por 2 horas.

La reacción se enfrió, filtró y purificó sobre una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se concentró y purificó sobre una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se concentró y purificó sobre una columna de sílice levigando con un gradiente 0-10% de metanol/cloruro de metileno para dar 560 mg (63%) del compuesto del título: espectro de masas (rocío iónico) m/z = 470 (M+H) .

Ejemplo 69 Clorhidrato de 6- (2-fluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2- {4- [2- (2-fluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-ilmetil] -fenoxi}-etil) -piperidina (560 mg, 1.2 mmol) en 250 ml de acetonitrilo y se enfrió en hielo. Se agregaron 2.0 ml de tribromuro de boro con mezclado, se agitó una hora y se dejó llegar a temperatura ambiente. La reacción se vertió en un sistema de dos fases que consiste de bicarbonato de sodio saturado y una capa orgánica de una mezcla 3/1 de cloroformo/metanol. Se sacudió en un embudo separado, se separó la capa orgánica y se secó sobre tamices moleculares. El solvente se evaporó y purificó sobre una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol . El solvente se evaporó a un aceite y se purificó sobre una columna de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno 0-10% para dar 220 mg de la base libre del compuesto del título (48%). Se convirtió a la sal HCl disolviendo en acetonitrilo y agregando ácido clorhídrico y liofilizando.

Ejemplo 70 1- (2-{4- [2- (3-fluorofenil) -6-metoxi-naftalen-l-ilmetil] - fenoxi} -etil) -piperidina Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ilo del ácido trifluorometansulfónico (2.0 g, 3.82 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (1.07 g, 7.64 mmol), trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio II (536 mg, 0.76 mmol) y fluoruro de cesio (5.2 g, 34.4 mmol), junto con 100 ml de acetonitrilo desgasificado y se calentó a 85°C por 4 horas o hasta que todo el triflato de partida es consumido. La reacción se enfrió, filtró y purificó sobre una columna SCX levigando con amoníaco 2N/metanol. El rendimiento del producto crudo es 1.5 g (83%) . Se purificó además el material crudo sobre una columna de sílice, levigando con metanol/cloruro de metileno al 3% para dar 1.1 g del compuesto del título (63%): ÍH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.81 (d, J = 9.6 Hz, ÍH) ; 7.73 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.39 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.28-7.25 (m, 1H) ; 7.19 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) ; 7.11-7.06 (m, 2H) ; 7.04-7.01 (m, 2H) ; 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; 6.75 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H) ; 4.34 (s, 2H) ; 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.93 (s, 3H) ; 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 2.57-2.57 (m, 4H) ; 1.67-1.61 (m, 4H) ; 1.48-1.46 (m, 2H) .

Ejemplo 71 Clorhidrato de 6- (3-fluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Se cargó un matraz con 1- (2-{ - [2- (3-fluorofenil) - 6-metoxi-naftalen-1-ilmetil] -fenoxi} -etil) -piperidina (1.1 g, 2.3 mmol) disuelto en 250 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregó 6.0 ml de tribromuro de boro puro en porciones con agitación y la reacción se agitó en hielo por una hora después a temperatura ambiente por 2 horas. Se vertió la reacción en una mezcla de dos fases que consiste de bicarbonato de sodio saturado y una fase orgánica de cloroformo/isopropanol 3/1. El compuesto se extrajo en la fase orgánica usando un embudo separador, las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se evaporó y purificó sobre una columna de sílice levigando con metanol/cloruro de metileno al 3%. Se convirtió a la sal de clorhidrato y liofilizó para dar 650 mg (57%) del compuesto del título. 1H-RMN (datos reportados para la base libre) (CDC13, 400 MHz) d 7.73 (d, J = 9.6 Hz, ÍH) ; 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.32-7.30 ( , 1H) ; 7.28-7.24 (m, H) ; 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.04-6.94 (m, 4H) ; 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 6.62-6.59 (m, 2H) ; 4.28 (s, 2H) ; 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 2.92-2.92 (m, 2H) ; 2.72-2.64 (m, 4H) ; 1.74 (d, J = 4.8 Hz, 4H) ; 1.51-1.51 (m, 2H) .

Ejemplo 72 1- (2-{4- [6-Metoxi-2- (2, 3, 4, 5-tetrafluoro-fenil) -naftalen-1- ilmetil] -fenoxi} -etil) -piperidina Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (259 mg, 0.49 mmol), bis (pinacolato) diboro (151 mg, 0.59 mmol), bis (triciclohexilfosfina) paladio (0) (75 mg, 0.11 mmol) y fluoruro de cesio (764 mg, 5.03 mmol) en 20 ml de acetonitrilo desgasificado y se calentó a 100 °C bajo nitrógeno en un vial sellado. La reacción se terminó en 10 minutos. Se enfrió y agregó l-bromo-2, 3, 4, 5-tetrafluorobenceno (224 mg, 0.99 mmol) a lo largo con 10 ml de acetonitrilo, el vial sellado se purgó con nitrógeno y se calentó a 80°C por 2 horas. Se enfrió, filtró y purificó en una columna SCX levigando con amoníaco 2N/metanol. El solvente se evaporó y purificó el aceite resultante en una columna de sílice levigando con metanol/cloruro de metileno al 3% para dar 188 mg del compuesto del título (73%) .

Ejemplo 73 Clorhidrato de 5- [4- (2-Piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -6- (2, 3, 4, 5-tetrafluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{4- [6-metoxi-2- (2, 3, 4, 5-tetrafluoro-fenil) -naftalen-1-ilmetil] -fenoxi} -etil) -piperidina (180 mg, 0.34 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregó 2.0 ml de tribromuro de boro y se agitó en hielo por 1 hora. Esta mezcla se vertió en una mezcla de dos fases que consiste de bicarbonato de sodio saturado y una capa orgánica de cloroformo/isopropanol 3/1 se agitó en un embudo separador, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre tamices moleculares. El solvente se evaporó y purificó en una columna de sílice levigando primero con cloruro de metileno puro, después con cloruro de metileno/metano al 3%. La purificación se repitió para dar 45 mg de la base libre del compuesto del título (26%) . Se convirtió la base libre a la sal de clorhidrato disuelta en acetonitrilo, y se agregó HCl y se liofilizó: espectro de masa (rocío iónico) m/z= 510 (M-Cl) .

Preparación 11 Éster ter-butílico del ácido (4-Bromo-fenil) - (2-piperidin-l- il-etil) -carbámico Se disolvió éster ter-butílico del ácido (4-bromo-fenil) -carbámico (3.0 g, 11.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) . Se agregó hidruro de sodio (1.1 g, 27.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó monoclorhidrato de 1-(2-cloroetilpiperidina) (3.0 g, 16.5 mmol). Se agitó a temperatura ambiente y después durante la noche a 60°C. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y lo acuoso se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron y se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado. Se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice levigando con un gradiente lineal iniciando con diclorometano y levigando con diclorometano:metanol 9:1 para dar 1.2 g del compuesto del título.

Ejemplo 74 1- (2-{4- [2- (2, 6-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-ilmetil] - fenoxi} -etil) -piperidina Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (1.50 g, 2.86 mmol) en 50 ml de acetonitrilo y se agregó ácido 2, 6-difluorofenilborónico (0.90 g, 5.73 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.66 g, 0.57 mmol). Después se agregó fosfato de potasio (3.64 g, 17.16 mmol) y se calentó a 80°C por una hora. Se agregó Celite y se filtró. El solvente se concentró bajo vacío a un aceite oscuro, se disolvió en metanol y se purificó en un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol . Se purificó adicionalmente en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente metanol/cloruro de metileno al 0-10%. El solvente se evaporó para proporcionar 800 mg (58%) del compuesto del título.

Ejemplo 75 Clorhidrato de 6- (2, 6-Difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Se disolvió 1- (2-{ 4- [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-ilmetil] -fenoxi} -etil) -piperidina (800 mg, 1.64 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y se enfrió en un baño helado. A esta solución se agregó 2.0 ml de tribromuro de boro (21.2 mmol) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en una solución de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y cloroformo/isopropanol 3/1. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó sobre tamices de 3Á. El solvente se evaporó y purificó en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10% para dar 670 mg (86%) de la base libre del compuesto del título. La base libre se disolvió en una mezcla 1:1 de acetonitrilo: agua. Se agregó una cantidad apropiada de ácido clorhídrico 5 M y la mezcla se liofilizó para proporcionar el compuesto del título.

E emplo 76 1- (2-{4-[2- (2, 3-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-ilmetil] - fenoxi}-etil) -piperidina Usando el método descrito en la preparación de 1-(2-{4- [6-metoxi-2- (2, 3, 4, 5-tetrafluoro-fenil) -naftalen-1-ilmetil] -fenoxi}-etil) -piperidina, se preparó el compuesto del título en 49% de rendimiento: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 488 (M+H) .

Ejemplo 77 Clorhidrato de 6- (2, 3-Difluoro-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -bencil] -naftalen-2-ol Usando el método descrito en la preparación de clorhidrato de 5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -6- (2, 3, 4, 5-tetrafluoro-fenil) -naftalen-2-ol, se obtuvo el compuesto del título en 39% de rendimiento: espectro de masa (rocío iónico)m/z = 474 (M+H) .

Ejemplo 78 [6-hidroxi-2- (2,3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metansulfoniloxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (10.0 g, 16.6 mmol) en acetonitrilo desgasificado (100 ml) . Se agregó fluoruro de cesio (13.0 g, 83 mmol) y bis (acetato)bis (trifenilfosfina) paladio (1.2 g, 1.7 mmol) seguido por bis (neopentilglicolato) diboro (4.5, 19.9 mmol) y se sumergió en un baño de aceite a 75°C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, se agregó l-bromo-2, 3, 5-trifluorobenceno (7.0 g, 33.2 mmol) a la reacción y bis (acetato) bis (trifenilfosfina) paladio (500 mg) y se agitó a 75°C por 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo y se disolvió nuevamente en metanol (100 ml) . Se agregó KOH (4 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. Se purificó en columnas 5 SCX (se cargó con metanol y levigando con 2 M de NH en metanol) para obtener 8.4 g (100%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico); m/z = 506.4 (M+H).

Ejemplo 79 5-{Hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil} -6- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se cargó un matraz purgado con nitrógeno con (R) - (+) - ,oí-difenil-2-pirrolidinmetanol (630 mg, 2.49 mmol), disuelto en 1M de BH3- tetrahidrofurano (THF) (66 ml, 66 mmol) y se calentó a 45 °C bajo nitrógeno. Se disolvió [6-hidroxi-2- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (8.3 g, 16.6 mmol) en THF (75 ml) y se agregó por goteo vía una bomba de jeringa, la solución de borano durante 2.5 horas. Se agregó etanolamina (20 ml, 332 mmol) lentamente y se calentó a 45°C por 2 horas. La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se dejó precipitar lentamente. El precipitado se colectó para producir 4.3 g (51%) del compuesto del título en >99% ee. El licor madre se purificó sobre gel de sílice (levigando con 1 a 6% de metanol en cloruro de metileno) para producir 2.0 g (75% de rendimiento total) del compuesto del título en 91% ee. Espectro de masa (rocío iónico): m/z = 508.3 (M+H).

Ejemplo 80 7, 9-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa- crisen-2-ol Se disolvió 5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil} -6- (2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol (4.3 g, 3.0 mmol) en THF seco (85 ml) . Se agregó KOtBu (2.4 g, 21.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para producir 3.7 g (90%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 488.2 (M+H). La mezcla se purificó por cromatografía quiral (condiciones P) . Los dos isómeros se levigaron con tiempos de retención de 6.9 y 8.6 minutos.

Ejemplo 81 Sal de clorhidrato de 7, 9-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió 7, 9-difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol (1.6 g, 3.3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) . Se agregó HCl 2M en éter (3.3 ml, 6.6 mmol) y se concentró in vacuo . El residuo se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se agregó por goteo a éter vigorosamente agitado (30 ml) . El precipitado se filtró y se secó en un horno a vacío a 50°C durante la noche para obtener 1.5 g (87%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico): m/z = 488.3 (M+H+HC1) .

Ejemplo 82 [6-Metoxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (752 mg, 1.4 mmol), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (493 mg, 2.8 mmol), fosfato de potasio (1.8 g, 8.4 mmol)) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (324 mg, 0.3 mmol) en dimetilformamida seca (DMF, 25 ml) y se calentó a 100 °C por 20 minutes. La reacción se purificó en una columna SCX para producir 674 mg (93%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico): m/z = 520.2 (M+H). De forma alternativa, se combinaron éster 6-metoxi-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (1.93 g, 3.60 mmol), fluoruro de cesio (5.0 g, 33 mmol), bis (neopentil glicolato) diboron (1.0 g, 4.4 mmol), bis (triciclohexilfosfina) paladio (0.50 g, 0.75 mmol) y acetonitrilo (50 ml) . La mezcla se calentó a 90°C por 20 minutos para obtener una solución color oscura. Se agregó 2-bromo-l, 3, 5-trifluoro-benceno (5 g, 23.7 mmol) y se calentó a 90°C por 2 horas. Se agregó bis (triciclohexilfosfina) paladio (0.50 g, 0.75 mmol) y 2-bromo-1, 3, 5-trifluoro-benceno (5.0 g, 23 mmol) y se calentó a 90°C por 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite y se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando el material con metanol en diclorometano (0 a 5%) , para dar 1.30 g (67%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 520.2 (M+H).

Ejemplo 83 [6-Hidroxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen 1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [6-metoxi-2- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (670 mg, 1.3 mmol) en diclorometano (10 ml) . Se enfrió a 0 °C, se agregó HCl 2M (1.3 ml, 2.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se concentró in vacuo. La sal se disolvió nuevamente en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (1.1 g, 3.9 mmol) por goteo y se llevó a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1.5 horas y la mezcla de reacción se vertió en hielo, bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y metanol (10 ml) . Se extrajo con diclorometano, los extractos se combinaron y se lavaron con agua y bicarbonato de sodio saturado. Se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo . Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 1-3% de metanol en diclorometano para producir 454 mg (70%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico): m/z = 506.3 (M+H). De forma alternativa, se disolvió [6-metoxi-2- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (1.90 g, 3.67 mmol) en diclorometano (10 ml) . Se agregó 2 M de HCl en éter dietílico (4.0 ml, 80 mmol) . La suspensión se concentró y se seco in vacuo. El residuo se diluyó en diclorometano (30 ml) y se cubrió con nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C con un baño frió externo. Se agregó tribromuro de boro (1 ml, 11 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (20 g) , metanol (10 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (20 ml) . Se extrajo con diclorometano (100 ml) . Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo . El residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando con el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%), para dar 1.6 g (87%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 506.2 (M+H).

Ejemplo 84 Clorhidrato de 5-{Hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - metil}-6- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se disolvió [6-hidroxi-2- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen 1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (728 mg, 1.4 mmol) en THF (85 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó 1 M de hidruro de aluminio en THF (5.8 mmol) y se llevó a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo por 30 minutos. La reacción se enfrió y se vertió en hielo/cloroformo para formar una suspensión. Se agregó 6 N de HCl por goteo para obtener un pH de 1. Se extrajo con 20% de alcohol isopropílico en cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, filtró y se concentró in vacuo para producir 730 mg (100%) del compuesto del título. CLAR Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: agua es una fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es fase móvil B; gradiente: 5 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2.41 (100%); espectro de masa (rocío iónico): m/z = 508.3 (M+H).

De forma alternativa, se agregó (R) - (+) -a,a, -difenilprolinol (83 mg, 0.33 mmol) a una mezcla de 1 M de borano en THF (8 ml, 8 mmol) y THF (8 ml) a 45°C. Se disolvió [6-hidroxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona (0.83 g, 1.6 mmol) en THF (5 ml) y se agregó a la mezcla de reacción durante 3 horas vía una bomba de jeringa a 45°C. Se enfrió a 0°C y se agregó 2-amino-etanol (1.0 ml, 16 mmol) por goteo. Se calentó a 45°C por 30 minutos. La mezcla se lavó con agua (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera. Se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo . El residuo se purificó sobre gel de sílice, levigando con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 a 10%), para dar 804 mg (97%) del compuesto del título enantioméricamente enriquecido: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 508.2 (M+H) .

Ejemplo 85 8, 10-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa- crisen-2-ol Se disolvió clorhidrato de 5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metil} -6- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol (730 mg, 1.4 mmol) y ter-butóxido de potasio (5.36 mg, 4.8 mmol) en DMF seco (25 ml) y se calentó a 50°C por 10 minutos. La reacción se enfrió y vertió en hielo/acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de litio acuoso al 10%. Se secó, filtró y concentró in vacuo. Se purificó por cromatografía de gel de sílice usando gradiente al 1-6% de metanol en diclorometano para producir 532 mg (76%) del compuesto del título. De forma alternativa, se disolvió 5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metil}-6- (2, 4, 6-trifluoro-fenil)-naftalen-2-ol (804 mg, 1.59 mmol) en DMF (10 ml) . Se agregó ter-jutóxido de potasio (532 mg, 4.75 mmol). Se calentó a 50°C por 2 minutos. La mezcla de reacción se vertió en hielo (5 g) . Se extrajo con acetato de etilo (100 ml) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución de cloruro de litio acuoso al 10% (20 ml x 2) . Se secó con sulfato de magnesio y se concentró in vacuo . La purificación del residuo sobre gel de sílice, levigando el material con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (0 al 10%), para dar el compuesto del título enantioméricamente enriquecida.

Ejemplo 86 Sal de clorhidrato de 8, 10-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió 8, 10-difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol (532 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agregó HCl 2M (1.1 ml, 2.2 mmol) y se agitó por 10 minutos. Se concentró in vacuo para producir 536 mg (100%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico) : m/z = 488 (M+H-HC1) . El racemato se separó en sus enantiómeros constituyentes por cromatografía quiral. Condiciones: Columna: Chiracel OD 4.6 x 150 mm; Levigante: 0.2% de DMEA, 5% de MeOH, 10% de alcohol 3A en Hepatano. De forma alternativa, se disolvió la base libre enantioméricamente enriquecida en éter dietílico (4 ml) , acetato de etilo (1 ml) y metanol (0.5 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó 2 M de HCl en éter dietílico (2 ml, 20 mmol) . La suspensión se concentró y se secó in vacuo para dar el compuesto del título enantioméricamente enriquecido (480 mg, rendimiento al 58%) : espectro de masa (rocío iónico) m/z = 488.3 (M-Cl).

Ejemplo 87 [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil]- [6-metoxi-2- (2, 3, 6-trifluoro- fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se acopló éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (1.48 g, 2.67 mmol) con 2-bromo-1, 3, 4-trifluoro-benceno (1.13 g, 5.35 mmol) en un procedimiento similar para la preparación de [6-hidroxi-2- (2,3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 660 mg (46%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico): m/z = 534.4 (M+H) .

Ejemplo 88 [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2, 3, 6- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se desmetiló [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2,3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (0.66 g, 1.24 mmol) con BBr3 en un procedimiento similar a la preparación de [6-hidroxi-2- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 530 mg (82%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico): m/z = 520.3 (M+H-HC1) .

Ejemplo 89 Sal de clorhidrato de 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] -7, 10- difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2,3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (529 mg, 1.02 mmol) en dioxano (205 ml) . Se llenó un matraz con N2, después se agregó LiBHEt3 (4.1 ml, 4.1 mmol, 1.0 M en THF) . La solución se agitó a temperatura ambiente por una hora después la reacción se calentó a 100°C. La reacción se continúo calentando por 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NH4C1 saturada (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron con Na2S04, se filtraron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2-8% de metanol (MeOH) -NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2) para dar 401 mg (79%) del producto. Se disolvió el producto anterior (401 mg, 0.80 mmol) en CH2C12 (8 ml), y se enfrió a -78°C. Se agregó HCl (0.8 ml, 2.0 M en Et20) , y la solución se agitó por 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se secó a 40°C, durante la noche, in vacuo para dar 432 mg (100%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico): m/z 502.3 (M+H-HC1) .

Ejemplo 90 [6-Metoxi-2- (2,3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se acopló éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (1.81 g, 3.37 mmol) con 2-bromo-1,3, 4-trifluoro-benceno (1.42 g, 6.75 mmol) en un procedimiento similar a la preparación de [6-hidroxi-2-(2, 3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 0.79 g (45%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico): m/z = 520.3 (M+l) .

Ejemplo 91 6-Hidroxi-2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se desmetiló [6-metoxi-2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (0.79 g, 1.52 mmol) con BBr3 en un procedimiento similar a la preparación de [6-hidroxi-2- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen- 1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar 0.67 g (88%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico): m/z = 506.3 (M+H).

Ejemplo 92 5-{Hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil}-6- (2,3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se agregó (R) - (+) -a, -difenil-2-pirrolidinmetanol (0.06 g, 0.24 mmol) a una solución de BH3-THF (6.0 ml, 6.0 mmol, 1.0 M en THF) en THF (10 ml) bajo una purga de N2 lenta con agitación. La solución se calentó a 45 °C. Se agregó por goteo una solución de [6-hidroxi-2- (2, 3, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (0.60 g, 1.20 mmol) en THF seco (25 ml) con bomba de jeringa durante 1.5 horas a 45°C. La reacción se continúo calentando por otra hora a 45°C, después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó etanolamina (0.66 g, 10.8 mmol), y la mezcla se continúo agitando durante la noche. Se agregó agua (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 200 ml) .

Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2S0, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2-8% de MeOH-NH4OH (10/1, v/v)/CH2Cl2) para dar 0.58 g (96%) del compuesto del título.

Ejemplo 93 Clorhidrato de 7, 10-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió 5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil} -6- (2,3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol (0.58 g, 1.14 mmol) en DMF seco (20 ml) . Se agregó t-BuOK (0.39 g, 3.43 mmol) con agitación. Se llenó el matraz con N2, después la mezcla de reacción se calentó a 50°C. La mezcla de reacción se continúo calentando por 20 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de NHC1 saturada (100 ml) , y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con Na2S04, se filtraron, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 2-8% de MeOH-NH4OH (10/1, v/) /CH2C12) para dar 0.56 g (99%) de la base libre del compuesto del título. Se disolvió la base libre (0.56 g, 1.14 mmol) en CH2C12 (10 ml) , y se enfrió a -78 °C. Se agregó HCl (1.20 ml, 2.0 M en Et20) , y la solución se agitó por 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. El sólido se secó a 40°C, durante la noche, in vacuo para dar 0.60 g (100%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 488.2 (M-Cl).

Preparación 12 Ácido 3, 5-Difluoro-2-metilsulfanil-bencen borónico Se disolvió 2-bromo-4, 6-difluoroanilina (40 g, 192 mmol) en disulfuro de metilo (250 ml) y se calentó a 75°C bajo nitrógeno. Se agregó nitrito de isoamilo (67 ml, 500 mmol) por goteo vía un embudo de adición a través de n condensador a reflujo (~1 gota/seg) . La exoterma grande puede originarse si la adición es también rápida. Después que la reacción se completó, la reacción se calentó a 95°C por 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo marrón oscuro se purificó vía cromatografía en gel de sílice levigando con hexanos para proporcionar 30.3 g de l-bromo-3, 5-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (66%). Se cargó un matraz con cloruro de isopropil magnesio (145 ml, 2 M en THF, 290 mmol) y se diluyó con tetrahidrofurano (150 ml) y se calentó a 40°C bajo nitrógeno. Se agregó l-bromo-3, 5-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (28 g, 117 mmol) lentamente durante 5 minutos. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a 0°C y se agregó trimetilborano (46 ml, 410 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano (100 ml) vía un embudo de adición sobre 5 minutos. La mezcla gelatinosa resultante se dividió entre cloruro de metileno y 1N de HCl. La capa acuosa se acidificó a pH ~1 (si en necesario) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente hasta que todos los sólidos se disolvieron. La capa orgánica se separó. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se trituró con hexanos y se filtró para producir 14.7 g (61%) del compuesto del título.

Ejemplo 94 Éster 6- (3, 5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil) -5- [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido metansulfónico Se cargó un matraz con éster 6-metansulfoniloxi-l-[4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (8.8 g, 14.6 mmol) y 3,5-difluoro-2-metilsulfanil-bencen borónico (9.0 g, 42 mmol) y se llenó con nitrógeno. Los sólidos se disolvieron en dioxano desgasificado (240 ml) . Se agregó 2M de carbonato de sodio (120 ml) y Pd(PPh3)4 (6.7 g, 5.9 mmol). Se sumergió en un baño de aceite a 110°C y se agitó vigorosamente. Después de 30 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El filtrado se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice levigando con 1 a 2% de metanol en cloruro de metileno, para producir '8.0 g (90%) del compuesto del título. CLEM Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: agua es fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acenonitrilo es fase móvil B; método de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 3.18 min (99%); espectro de masa (rocío iónico): m/z = 612.3 (M+H).

Ejemplo 95 Éster 6- (3, 5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil) -5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil} -naftalen-2-ílico del ácido metansulfónico Se cargó un matraz con (S) -o¡, a-difenil-2-pirrolidinmetanol (253 mg, 1.0 mmol) y el matraz se purgó con nitrógeno. Se diluyó con 1M de borano en THF (43 ml, 43 mmol) y se calentó a 45°C bajo nitrógeno. Se disolvió éster 6- (3, 5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido metansulfónico (6.5g, 10.6 mmol) en THF (40 ml) y se agregó a la solución del catalizador vía bomba de jeringa durante 2 horas. Después que se completó la adición, se agregó etanolamina (12.8 ml, 212 mmol) lentamente y se calentó a 45°C por 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado. Se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó sobre gel de sílice levigando con 3% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar 7.4 g (93%) del compuesto del título (60:40 de mezcla de diastereómeros). CLAR Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es la fase móvil B; método de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 245 nm) = 2.91 y 2.94 min (100%); espectro de masa (rocío iónico) m/z = 614.2 (M+H) .

Ejemplo 96 Éster 7, 9-difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6- tia-crisen-2-ilo del ácido metansulfónico Se disolvió éster 6- (3, 5-difluoro-2-metilsulfanil-fenil) -5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil}-naftalen-2-ilo del ácido metansulfónico (7.4 g, 12 mmol) en cloruro de metileno seco (200 ml) y se purgó con nitrógeno.

Se agregó trietilamina (8.3 ml, 60 mmol), seguido por cloruro de metansulfonilo (4.6 ml, 60 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. Se purificó sobre gel de sílice, levigando con 0 a 3% de metanol en cloruro de metileno, para dar 5.2 g (74%) del compuesto del título. EMCL Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de isopropilalcohol:agua es la fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es la fase móvil B; método gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 3.34 min (100%); espectro de masa (rocío iónico); m/z = 582.2 (M+H).

Ejemplo 97 Sal de clorhidrato de 7, 9-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenil] -5H-6-tia-crisen-2-ol Se disolvió éster 7, 9-difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-tia-crisen-2-ílico del ácido metansulfónico (5.2 g, 9.0 mmol) en metanol (150 ml) . Se agregó hidróxido de potasio (5.0 g, 90 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo' se disolvió en cloruro de metileno ( 90 ml) y se agregó HCl 2M en éter (9 ml, 18 mmol) . Se concentró in vacuo para producir 4.8 g (99%) del compuesto del título. CLAR Rt (=.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: agua es fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es fase móvil B; método de gradiente 15 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 3.21 min (100%) : espectro de masa (rocío iónico): m/z = 504.3 (M+H). CLAR quiral: 87%.

Preparación 13 Ácido 2-Metilsulfanil-4-fluoro-bencen borónico Se disolvió 2-bromo-5-fluoroanilina (25 g, 131 mmol) en disulfuro de metilo (220 ml) y se calentó a 75°C bajo nitrógeno. Se agregó nitrito de isoamilo (46 ml, 342 mmol) por goteo vía un embudo de adición a través de un condensador a reflujo (~1 gota/seg) . La exoterma largo puede ocurrir si la adición es demasiado rápida. Después que la adición se completó, la reacción se calentó a 95 °C por 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo.

El residuo se purificó dos veces vía cromatografía de gel de sílice levigando con hexanos para producir 22 g de l-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanil-benceno (76%) . Se disolvió l-bromo-4-fluoro-2-metilsulfanil- benceno (22 g, 99.6 mmol) en THF seco (500 ml) y se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno. Se agregó butil litio (2.5M en hexanos, 48 ml, 120 mmol) lentamente y se agitó por 10 minutos después que la adición se completó. Se agregó borato de trimetilo (22 ml, 200 mmol) y se calentó a temperatura ambiente. Se vertió en 0.1 M de NaOH y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl concentrado. Se extrajo con éter, la capa orgánica se formó en suspensión con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para producir 15.4 g (83%) del compuesto del título.

Ejemplo 98 Éster 6- (4-fluoro-2-metilsulfanil-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l- il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido metansulfónico Se cargó un matraz con éster 6-metansulfoniloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (10.0 g, 16.6 mmol), ácido 2-metilsulfanil-4-fluoro-bencen borónico (7.7 g, 41.6 mmol), acetato de paladio (371 mg, 1.66 mmol), triciclohexilfosfina (700 mg, 2.5 mmol) y fluoruro de cesio (13 g, 83 mmol) y se purgó con nitrógeno. Se diluyó con acetonitrilo desgasificado (150 ml) y se purgó en un baño de aceite a 80°C. Se enfrió a temperatura ambiente después de 1.5 horas y se filtró a través de celite y se concentró in vacuo . El residuo se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se purificó sobre una columna del gel de sílice, levigando con 2% de metanol en cloruro de metileno, para producir 9.0 g (92%) del compuesto del título. CLAR Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: agua es fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es fase móvil B; método de gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2.92 min (95%); espectro de masa (rocío iónico): m/z = 594.3 (M+H).

Ejemplo 99 Éster 8-fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-tia- crisen-2-ílico del ácido metansulfónico Se cargó un matraz con (s) - (-) -a, a-difenil-2-pirrolidinmetanol (380 mg, 1.5 mmol), disuelto con 1M de borano en THF (60 ml, 60 mmol), se purgó con nitrógeno y se calentó a 45°C. Se disolvió éster 6- (4-fluoro-2-metilsulfanil-fenil) -5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido metansulfónico (9.0 g, 15.1 mmol) en THF seco (80 ml) y se agregó a una solución de borano vía bomba de jeringa durante 2 horas. Después que la adición se completó, se agregó etanolamina (18.2 ml, 300 mmol) y se agitó a 45°C por 3 horas. La reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a una espuma beige. La espuma cruda se disolvió en THF seco (150 ml) . Se agregó trietilamina (12.4 ml, 90 mmol) y cloruro de metansulfonilo (7.0 ml, 90 mmol) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Se agregó más cloruro de metansulfonilo (0.45 ml, 5.8 mmol) después de 2 horas para dirigir la reacción a terminación. La reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice (0% a 4% de metanol en cloruro de metileno) para producir 7.5 g (88%) del compuesto del título. CLAR Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: agua es fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es fase móvil B; método gradiente 25 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2.96 min (100%); espectro de masa (rocío iónico): m/z = 564.3 (M+H).

Ejemplo 100 Clorhidrato de 8-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - 5H-6-tia-crisen-2-ol Se disolvió éster 8-fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-tia-crisen-2-ílico del ácido metansulfónico (7.5 g, 13.3 mmol) en metanol (130 ml) , se agregó hidróxido de potasio (7.5 g, 133 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en cloruro amonio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se agregó 2 M de HCl en éter (10 ml) . El solvente se removió in vacuo y se disolvió nuevamente en cloruro de metileno (10 ml) . Se agregó lentamente a éter agitado de forma vigorosa. El precipitado resultante se colectó y se colocó en un horno a vacío a 50°C durante la noche para producir 5.7 g (82%) del compuesto del título. CLAR Rt (0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: agua es fase móvil A y 0.01% de ácido heptafluorobutírico: 1.0% de alcohol isopropílico: acetonitrilo es fase móvil B; método gradiente 30 a 95% B, Pureza @ 254 nm) = 2.06 min (100%); espectro de masa (rocío iónico): m/z = 486.3 (M-Cl). CLAR quiral: 84% ee .

Ejemplo 101 [6-Benciloxi-2- (2, 4-difluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se agregó éster 6-benciloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (0.45 g, 0.73 mmol), bis (neopentil glicolato) diboro (0.18 g, 0.81 mmol), bis (triciclohexilfosfina) paladio (0) (0.098 g, 0.15 mmol) y acetonitrilo (7.5 ml) a un matraz de fondo redondo. Se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos para disolver la mayoría de los reactivos. Se agregó fluoruro de cesio (1.00 g, 6.61 mmol), se colocó el matraz en un baño de aceite a 90°C, y se agitó bajo nitrógeno por 2-3 minutos. Ahora se agregó l-bromo-2, 4-difluorobenceno (0.174 ml, 1.54 mmol) y se agitó por 20 minutos. En este tiempo se agregó más l-bromo-2, 4-difluorobenceno (0.06 ml, 0.53 mmol) y la reacción se continúo agitando por 2 horas a 90°C. En este tiempo se agregó más l-bromo-2, 4-difluorobenceno (0.05 ml, 0.44 mmol) y la agitación continúo por otras 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se enjuagó con acetato de etilo caliente y abundante. El filtrado se lavó en un embudo separador con 50% de carbonato de sodio acuoso, cloruro de amonio acuoso saturado, H20 y salmuera; después se secó (sulfato de sodio) y se evaporó in vacuo. El material resultante se cargó en una columna SCX, se lavó con diclorometano, 50% de diclorometano/metanol, se levigó con una solución de amoníaco (NH3 2 N en metanol) y el solvente se removió bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 1.5%-3% de gradiente de metanol en diclorometano) para proporcionar 0.245 g (58%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 578 (M+H) .

Ejemplo 102 [2- (2, 4-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (12.4 g, 23.0 mmol) y ácido 2,4-difluorofenilbóronico (7.0 g, 46.0 mmol) en dimetoxietano desgasificado (620 ml) . Se agregó 2 M de carbonate de sodio acuoso (73 ml, 145 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 5 minutos. Se agregó acetato de paladio (II) (520 mg, 2.3 mmol) y trifenilfosfina (1.2 g, 4.6 mmol) y se sumergió en un baño de aceite a 85°C. Se agitó por 40 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. El aceite resultante se purificó con columnas SCX (se cargó en metanol, se levigó con 2 M de NH3/MeOH) para producir 10.8 g (93%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 502.3 (M+H).

Ejemplo 103 [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [2- (2, -difluoro-fenil) -6-metoxinaftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (10.8 g, 21.5 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) . Se agregó HCl 2M en éter (21.5 ml, 43 mmol) y se concentró in vacuo. La espuma se disolvió nuevamente en cloruro de metileno (200 ml) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó lentamente tribromuro de boro (10.1 ml, 107 mmol) y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se vertió lentamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con 20% de IPA en cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para producir 10.5 g (100%) del compuesto del título.

Ejemplo 104 6- (2, 4-difluoro-fenil) -5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenil] -metil}-naftalen-2-ol Se disolvió [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (3.3 g, 6.8 mmol) en THF seco (100 ml) y se agitó bajo nitrógeno. Se agregó lentamente hidruro de aluminio y litio (0.9 g, 24 mmol) y se calentó a reflujo. Se enfrió a temperatura ambiente después de 30 minutos y se apagó con LiAlH4 en exceso con adición lenta de hielo. Se diluyó con agua y se ajustó a pH 7 con 1M de HCl. Se extrajo cinco veces con 20% de IPA en cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo para producir 3.4 g (100%) del compuesto del título.

Ejemplo 105 !-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa- crisen-2-ol Se disolvió 6- (2, 4-difluoro-fenil) -5-{hidroxi- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metil} -naftalen-2-ol (3.4 g, 7.0 mmol) en DMF seco (70 ml) . Se agregó lentamente hidruro de sodio (440 mg, 18 mmol) y se sumergió en un baño de aceite de 140°C por 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El pH se ajustó a 7 y se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Se lavaron con éter para producir 2.2 g (69%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 470.3 (M+H).

Ejemplo 106 [2- (2, 6-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.0 g, 3.7 mmol), ácido 2,6-difluorofenil borónico (1.17 g, 7.4 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (855 mg, 0.74 mmol) y fosfato de potasio (4.7 g, 22.2 mmol) se agregó 100 ml de DMF seco y se calentó bajo nitrógeno caliente a 100°C por dos horas. La reacción se enfrió y filtró. Se purificó en una columna SCX levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó adicionalmente en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente de 0-10% de metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 1.5 g (81%). ÍH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.63 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) ; 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.23 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) ; 7.18-7.08 (m, 2H) ; 6.78 (d, J = 10.4 Hz, 2H) ; 6.74 (s, 2H) ; 4.11-4.08 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 2.49-2.49 (m, 4H) ; 1.63-1.58 (m, 4H) ; 1.47-1.44 (m, 2H) Ejemplo 107 [2- (2, 6-Difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [2- (2, 6-difluorofenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-iletoxi) -fenil] -metanona (1.5 g, 3.0 mmol) en 500 ml de cloruro de metileno y enfrió en hielo. A esta solución se agregó tribromuro de boro (6.0 ml, 63 mmol) en porciones con mezclado entre adiciones. Se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por una hora. Se vertió en un sistema de dos fases que consiste de una capa orgánica de 3/1 de cloroformo/isopropanol y una capa acuosa de bicarbonato de sodio saturado. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó usando tamices moleculares de 3Á. Se purificó en una columna de sílice levigando con un gradiente de metanol/cloruro de metileno al 0-10% para dar 600 mg (44%) del compuesto del título.

Ejemplo 108 Clorhidrato de 10-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol Se cargó un matraz con 100 ml de dioxano y se agregó 1M de borano-THF (5.0 ml, 5.0 mmol) bajo nitrógeno seguido por reactivo R-metilo CBS (51 mg, 0.18 mmol) y la mezcla se calentó a 45°C. Se preparó una solución de [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (580 mg, 1.19 mmol) en 200 ml de dioxano y se agregó a esta mezcla de reacción por goteo durante una hora. La reacción se monitoreo por CL/EM y se continúo calentando hasta la terminación (aproximadamente dos horas). Se agregó a esta reacción 20 ml de 1.0 M de trietilborohidruro de litio y se calentó a 95°C por 24 horas o hasta que la reacción se completó por CL/EM. La reacción se enfrió y se apagó con isopropanol. El solvente se evaporó y se dividió entre una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se purificó en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente metanol/cloruro de metileno al 0-10%. El rendimiento es 460 mg (82%) . Se convirtió a sal de HCl: 1H-RMN (base libre CD3OD, 400 MHz) d 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.71 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.57 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 7.02-6.89 (m, 5H) ; 6.67-6.57 ( , 4H) ; 3.84-3.79 (t, 2H) ; 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 2.36-2.36 (m, 4H) ; 1.52-1.46 (m, 4H) ; 1.37-1.35 (m, 2H) .

Ejemplo 109 [2- (2, 3-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó en un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.0 g, 3.7 mmol), ácido 2,3-difluorofenil borónico (1.17 g, 7.4 mmol), dicloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (518 mg, 0.74 mmol) y fluoruro de cesio (5.06 g, 33.3 mmol) y se agregaron 250 ml de acetonitrilo desgasificado. La mezcla se calentó a 85°C por dos horas, la reacción se enfrió y se filtró cualquiera de los sólidos. Se purificó en una columna SCX levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó adicionalmente en una columna de gel de sílice levigando con un gradiente metanol/cloruro de metileno al 0-10% para dar 1.3 g (70%) del compuesto del título: 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.54 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 3H) ; 7.43 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, ÍH); 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, ÍH) ; 7.05-6.92 (m, 3H) ; 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.93 (s, 3H) ; 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H) ; 2.50-2.50 (m, 4H) ; 1.62-1.57 (m, 4H) ; 1.48-1.43 (m, 2H) .

Ejemplo 110 [2- (2, 3-Difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (1.3 g, 2.6 mmol) y se agregaron 200 ml de cloruro de metileno seguido por 25 ml de HCl en éter (1 M) y se evaporó a sequedad. El sólido se disolvió en 200 ml de cloruro de metileno y la solución se enfrió en hielo. Se agregó a esta solución tribromuro de boro (4.0 ml, 42.4 mmol) con mezclado. La solución oscura se agitó a temperatura ambiente por 1 hora en el punto en el cual todo el material de partida es agotado. Esto se vertió en una mezcla de dos fases que consiste de fase acuosa de bicarbonato de sodio saturado y una mezcla 3/1 de fase orgánica cloroformo/isopropanol y se extrajo usando un embudo separador. La fase orgánica se separó y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se purificó en una columna de sílice levigando con 10% de metanol/cloruro de metileno, se colectó la primera fracción que contiene el producto para dar 400 mg del compuesto del título (32%) .

Ejemplo 111 Clorhidrato de 7-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - 5H-6-oxa-crisen-2-ol Se cargó un matraz con reactivo R-metilo CBS (50 m, 0.18 mmol) disuelto en 100 ml de dioxano y se calentó a 45°C.

Se disolvió [2- (2, 3-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (400 mg, 0.82 mmol) en 100 ml de dioxano y se agregó por goteo a la mezcla de reacción durante un periodo de dos horas. El calentamiento se continúo a 45°C bajo nitrógeno durante la noche y se agregó trietilborohidruro de litio (15 ml de 1.0 M de una solución en THF, 15 mmol) y la reacción se calentó a 100°C por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se agregaron 25 ml de isopropanol a la reacción apagada. La reacción se evaporó a un aceite y se agregó bicarbonato de sodio saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Se extrajo en un embudo separador y la capa orgánica se removió. La capa orgánica se secó sobre tamices moleculares de 3Á, se evaporó a una pasta y se purificó en una columna levigando con 0-10% de metanol/cloruro de metileno. El producto aislado se convirtió a la sal de HCl usando HCl en éter para dar 145 mg (35%) del compuesto del título. Los dos enantiómeros se separaron usando cromatografía quiral (Condiciones D) . Se levigó el segundo isómero preferido con un tiempo de retención de 16.5 minutos (98 mg) .

Ejemplo 112 [2- (2, 5-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se agregó éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (552 mg, 1.0 mmol), ácido 2,6-difluorofenil borónico (320 mg, 2.0 mmol), trans diclorobis (trifenilfosfina) paladio II (70 mg, 0.1 mmol) y fluoruro de cesio (1.3 g, 8.6 mmol) a un vial de 20 ml a lo largo con 8.0 ml de acetonitrilo desgasificado. El vial se selló con un septo y se purgó con gas de nitrógeno. La mezcla se calentó con agitación a 80°C por tres horas. Se enfrió, filtró y purificó en una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. El compuesto es purificado adicionalmente en una columna de gel de sílice, levigando con 0-5% al amoníaco 2N en un gradiente de metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 260 mg (50%) .

Ejemplo 113 [2- (2, 5-Difluorofenil) -6-hidroxinaftalen-l-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se convirtió [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (1.8 g, 3.5 mmol) a la sal de clorhidrato y se disolvió en 300 ml de cloruro de metileno. La mezcla se enfrió en hielo y lentamente se agregó tribromuro de boro (5.0 ml, 53.0 mmol) con mezclado. La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por dos horas. Se agregó a esta mezcla acetonitrilo (15 ml) lentamente y con agitación lo cual produjo un precipitado naranja. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio saturado con agitación, la capa orgánica se separó y se secó con tamices moleculares para dar 1.5 g del compuesto del título (86%) .

Ejemplo 114 Clorhidrato de 9-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - 5H-6-oxa-crisen-2-ol Se cargó un matraz con (R) - (+) - , OÍ, difenilprolinol (76.2 mg, 0.3 mmol) disuelto en una mezcla de 24 ml de una solución 1.0 M de borano/THF y 500 ml de THF y se calentó a 45°C. Se agregó a esto, vía bomba de jeringa durante 8 horas, una solución de [2- (2, 5-difluorofenil) -6-hidroxinaftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (1.5 g, 3.0 mmol) disuelto en 100 ml de THF. Se continúo el calentamiento por dos horas después que se completó la adición y se agregó 6.0 gramos de t-butóxido de potasio, y el calentamiento se continúo por dos horas, después se aumentó la temperatura a 60°C y se calentó por otras cinco horas. La reacción se apagó agregando cuidadosamente una solución de bicarbonato de sodio saturado. La mayoría de la capa orgánica se evaporó bajo vacío y se agregó una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol y se extrajo en un embudo separador. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre tamices moleculares de 3Á. El solvente se evaporó para producir 1.0 g del producto impuro. Se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 1.5% al amoníaco 2N/metanol/cloruro de metileno para dar 620 mg (43%) de una mezcla del producto que contiene ambos enantiómeros. Los enantiómeros se purificaron adicionalmente y se separaron en una columna quiral usando una columna ChiralPak AD, 4.6 X 250 mm usando un levigante de 100% de etanol que contiene 0.2% de dimetiletilamina y una relación de flujo de 1.0 ml/min. El isómero preferido (el 2do para levigar) se convirtió a la sal de HCl proporcionando 330 mg del producto final (23%) .

Ejemplo 115 [6-Metoxi-2- (2,3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz de fondo redondo con éster 6-metoxi-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.13 g, 4 . 0 mmol), ácido 2, 3, 4-trifluorofenil borónico (1.0 g, 5.7 mmol), trans-diclorobis (trifenilfosfina)paladio II, (561 mg, 0.8 mmol) y fluoruro de cesio (5.5 g, 36 mmol) y se agregó 50 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 80°C por 4 horas. La mezcla se enfrió y se filtró y se purificó en una columna SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó adicionalmente en una columna de sílice levigando con 2% al amoníaco 2N/metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 880 mg (43%): 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) d 7.93 (d, J = 8.8Hz, 1H) ; 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 3H) ; 7.39 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.35 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) ; 7.07 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, ÍH) ; 6.96-6.87 (m, 2H) ; 6.80 (d, J = 9.6 Hz, 2H) ; 4.10-4.07 (t, 2H) ; 3.91 (s, 3H); 2.72-2.69 (t, 2H) ; 2.48-2.48 (m, 4H) ; 1.61-1.55 (m, 4H); 1.46-1.43 (m, 2H) .

Ejemplo 116 [6-hidroxi-2- (2,3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -metanona Se disolvió [6-metoxi-2- (2, 3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (880 mg, 1.69 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregaron 4.0 ml de tribromuro de boro limpio con mezclado y agitación en el baño de helado por 30 minutos. La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se vertió cuidadosamente en un sistema de dos fases que consiste de solución de bicarbonato de sodio saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se separó, se secó sobre tamices moleculares de 3Á y se evaporó para dar 800 mg de un producto ligeramente impuro. Se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 3% de metanol/cloruro de metileno para dar 635 mg (74%) del compuesto del título.

Ejemplo 117 Clorhidrato de 7, 8-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol Se cargó un matraz con [6-hidroxi-2- (2, 3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (620 mg, 1.23 mmol) y se agregaron 250 ml de dioxano. Se agitó inicialmente y se agregó a esto 20 ml de una solución 1.0 M de trietilborohidruro de litio en THF a temperatura ambiente. El matraz se tapó y se agitó por una hora. El matraz se calentó a 90°C bajo nitrógeno y la reacción se dejó continuar por CL/EM. La reacción se calentó por un total de 18 horas. La reacción se vertió en 300 ml de una mezcla de 3/1 de cloroformo/isopropanol y 300 ml de solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se evaporó a sequedad y se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 3% de metanol/cloruro de metileno. Se evaporó y convirtió a la sal de clorhidrato usando acetonitrilo/agua con ÍN de HCl y se liofilizó. El rendimiento es 295 mg (46%). 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) d 7.90-7.87 (m, ÍH) ; 7.79 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.59-7.55 (m, ÍH) ; 7.19 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) ; 7.11-7.05 (m, 3H) ; 6.88-6.83 (m, ÍH) ; 6.81-6.75 (m, 2H) ; 4.10-4.07 (m, 2H) ; 2.93-2.91 (m, 2H) ; 2.71-2.71 (m, 4H) ; 1.67-1.63 (m, 4H) ; 1.51-1.50 (m, 2H) . El compuesto racémico se purificó usando cromatografía quiral usando cromatografía quiral (condiciones O) . Los dos isómeros se levigaron con tiempos de retención de 5.2 y 7.4 minutos.

Ejemplo 118 [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6- metoxi-naftalen-1-il] -metanona Se acopló éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxínaftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (1.4 g, 2.5 mmol) y ácido 2,4-difluorofenil borónico (1.2 g, 7.6 mmol) por el procedimiento usado para preparar [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona para dar rendimientos de 1.1 g (85%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 516.3 (M+H).

Ejemplo 119 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6- hidroxi-naftalen-1-il] -metanona Por el procedimiento de desmetilación estándar encontrado en la preparación de [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona, [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (1.1 g, 2.1 mmol) se desmetiló con BBr3 (1.0 ml, 10.5 mmol) para proporcionar producto crudo. Se purificó en gel de sílice (0% a 5% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 790 mg (75%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 502.3 (M+H).

Ejemplo 120 Clorhidrato de 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] -8-fluoro-5H- 6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2-(2, 4-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] -metanona (760 mg, 1.5 mmol) en dioxano (30 ml) y se agregó LiBEt3H (1M en THF, 4.5 ml, 4.5 mmol) por goteo. Se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos después se sumergió en un baño de aceite al 100° por 5 horas. Se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó lentamente metanol (5 ml) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera. Se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó en gel de sílice (0% a 3% de metanol en cloruro de metileno) , se concentró y se suspendió en metanol/cloroformo. Se agregó HCl 2M en éter. El residuo se secó en un horno a vacío durante la noche a 50°C para proporcionar 499 mg (46%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 484.3 (M-Cl).

Ejemplo 121 [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6- metoxi-naftalen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.00 g, 3.63 mmol) en 5 ml de acetonitrilo desgasificado y se agregó ácido 2,5-difluorofenilborónico (1.15 g, 7.26 mmol), trans [diclorobis (trifenilfosfina) ] paladio II (0.51 g, 0.73 mmol) y brevemente se sometió a sonicación. Se agregó fluoruro de cesio adicional (4.96 g, 32.76 mmol) y se calentó a 75°C por una hora. Se agregó celite y se filtró. El solvente se concentró bajo vacío, se disolvió en metanol y se purificó en un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol para dar 1.74 g (93%) del compuesto del título.

Ejemplo 122 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 5-difluorofenil) -6- hidroxinaftalen-1-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 5-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (1.74 g, 3.37 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno y se enfrió en hielo. Se agregó a esta solución 2.0 ml de tribromuro de boro (5.3 g, 21.2 mmol) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en una solución de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica separada, se lavó con agua y se secó sobre tamices de 3Á. El solvente se evaporó y se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 0-10% de un gradiente de metanol/cloruro de metileno. El solvente se evaporó para proporcionar 780 mg (46%) del compuesto del título.

Ejemplo 123 5-{ [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] -hidroximetil} -6- (2, 5- difluorofenil) -naftalen-2-ol Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etbxi) -fenil] - [2- (2, 5-difluorofenil) -6-hidroxinaftalen-l-il] -metanona (770 mg, 1.54 mmol) en 10 ml de THF y se agregó 5.0 ml (5.0 mmol) de trietilborohidruro de litio (1.0 M de solución en THF). Después de una hora a temperatura ambiente, se agregó otros 4.0 ml de trietilborohidruro de litio, se calentó despacio la solución con disparo de calor. Después de ? hora la reacción se completó. La reacción se apagó con agua y se vertió en un sistema de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó con tamices de 3Á y se evaporaron para dar el compuesto del título a ser recuperado en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 124 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] -9-fluoro-5H-6-oxa-crisen-2- ol Se disolvió 5-{ [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] -hidroximetil} -6- (2, 5-difluorofenil) -naftalen-2-ol (770 mg, 1.54 mmol) en 20 ml de DMF seco y se agregó t-butóxido de sodio (1.18 g, 12.32 mmol). La mezcla se calentó a 50°C por dos horas. Se diluyó con agua y se extrajo múltiples veces con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó y se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 0-10% de un gradiente metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 370 mg (50%): 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.76 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 2H) ; 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.43-7.40 (m, ÍH) ; 7.15 (d, J = 2.4 Hz, ÍH) ; 7.05-7.01 (m, 3H) ; 6.89 (s, 1H) ; 6.83-6.80 (m, 2H) ; 6.66-6.63 (m, 2H) ; 4.00-3.98 (m, 2H) ; 2.92-2.92 (m, 2H) ; 2.78-2.78 (m, 4H) ; 1.66-1.59 (m, 8H) . El compuesto racémico se purificó usando cromatografía quiral (condiciones P) . Los dos isómeros se levigaron con tiempos de retención de 9.9 y 13.5 minutos.

Ejemplo 125 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6- metoxi-naftalen-1-il] -metanona Se cargó un matraz con éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (3.9 g, 7.06 mmol), ácido 2,6-difluorofenil borónico (2.23 g, 14.12 mmol), fosfato de potasio (9.0 g, 42.20 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.63 g, 1.40 mmol) seguido por 125 ml DMF seco. La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 100°C por 90 minutos. El solvente se enfrió, filtró, evaporó y se purificó en un cartucho SCX, levigando con amoníaco 2N/metanol. Se purificó adicionalmente en una columna de gel de sílice levigando con 0-10% de metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 2.5 g (70%): 1H-RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.66-7.61 (m, 3H) ; 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.23-7.22 (m, 1H) ; 7.18-7.08 (m,2H); 6.79-6.74 (m, 4H) ; 4.08-4.05 (t, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 2.96-2.89 (t, 2H) ; 2.78-2.75 (m, 4H) ; 1.66-1.59 (m, 8H) .

Ejemplo 126 [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6- hidroxi-naftalen-1-il] -metanona Se convirtió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2- (2, 6-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] -metanona (2.5 g, 4.8 mmol) en la sal de clorhidrato y se cargó en un matraz con la sal sólida. El material se disolvió en 200 ml de cloruro de etileno y se enfrió en hielo. Se agregó a esta mezcla tribromuro de boro (5.0 ml, 53.0 mmol) mientras fue mezclado. La reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora y se vertió en un sistema de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y una capa orgánica que consiste de una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Se agitó para extraer el producto, la capa orgánica separada, se secó sobre tamices moleculares de 3Á y el solvente se evaporó bajo vacío. Se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 0-10% de un gradiente metanol/cloruro de metileno para dar 1.3 g (54%) del compuesto del título.

Ejemplo 127 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] -10-fluoro-5H-6-oxa-crisen- 2-ol Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [2-(2, 6-difluoro-fenil) -6-hidroxi-naftalen-l-il] -metanona (1.3 g, 2.6 mmol) en 125 ml de dioxano y se agregó 20 ml (20 mmol) de una solución l.OM de trietilborohidruro de litio en THF. Se agitó a temperatura por una hora, después se calentó a 100°C por tres horas. La reacción se vertió en un sistema de dos fases que consiste de bicarbonato de sodio saturado y la fase orgánica de una mezcla 3/1 de cloroformo/isopropanol. Se extrajo en un embudo separador, la capa orgánica se separó y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se evaporó para dar 1.5 g del producto ligeramente impuro. Se purificó en una columna de sílice levigando con 0-10% de gradiente metanol/cloruro de metileno para dar 850 mg (68%) del producto racémico: ÍH-RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.18 (d, J = 8.4 Hz, ÍH); 7.73 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) ; 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 7.21 (d, J = 2.4 Hz, ÍH); 7.08-6.99 (m, 5H) ; 6.88 (s,lH); 6.72-6.61 (m, 4H) ; 4.24-4.23 (m, 2H) ; 3.26-3.26 (m, 6H) ; 1.87-1.87 (m, 4H) ; 1.66-1.66 (m, 4H) . La mezcla racémica se purificó usando cromatografía quiral (condiciones F) . Los dos isómeros se levigaron con tiempos de retención de 7.9 y 9.0 minutos .

Ejemplo 128 [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2, 3, 5-trifluoro- fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.60 g, 6.53 mmol) en 200 ml de acetonitrilo y se agregó a esto bis (pinacoloato) diboro (1.5 g, 7.96 mmol), bis (triciclohexilfosfina) paladio (0) (0.72 g, 1.50 mmol) y fluoruro de cesio (7.33 g, 67.0 mmol). La reacción se calentó a 100°C hasta que CL/EM indicó que todo el material se consumió. Se agregó a esta mezcla 1-bromo-2, 3, 5-trifluorobenceno (2.00 g, 13.06 mmol) y otros 720 mg de catalizador de paladio y se calentó a 80°C por 24 horas. La reacción se filtró, el filtrado se concentró y purificó en una columna de gel de sílice levigando con 0-10% de gradiente metanol/cloruro de metileno. El rendimiento es 1.85 g (53%).

Ejemplo 129 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2, 3, 5- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2,3, 5-trifluorofenil) -naftalen-1-il] -metanona (2.85 g, 5.34 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (3.0 ml, 31.7 mmol) y se dejó llegar a temperatura ambiente. Se vertió en un sistema de dos fases de bicarbonato de sodio saturado y 3/1 de cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre tamices moleculares de 3Á. Se concentró para dar 2.63 g (95%) del compuesto del título.

Ejemplo 130 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] -7, 9-difluoro-5H-6-oxa- crisen-2-ol Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2,3, 5-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (2.63 g, 5.1 mmol) en 60 ml de dioxano y se agregaron 10 ml de una solución 1.0 M de trietilborohidruro de litio en THF. Al final de una hora, se agregaron otros 10 ml de del reactivo de litio, la mezcla se agregó y la reacción se calentó ligeramente. Después de una hora adicional, se agregaron 25 ml adicionales de trietilborohidruro de litio y la reacción se calentó a reflujo y se mantuvo por 8 horas. La reacción se enfrió y se apagó con agua. El agua se extrajo con cloruro de metileno, la capa orgánica se secó con tamices moleculares y se concentró. Se purificó en una columna de gel de sílice levigando con 0-10% de gradiente metanol/cloruro de metileno.

Ejemplo 131 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2,4, 6-trifluoro- fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió éster 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzoil] -6-metoxinaftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (990 mg, 1.8 mmol), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (634 mg, 3.6 mmol), fosfato de potasio (2.2 g, 10.8 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (416 mg, 0.4 mmol) en DMF seco (25 ml) y se calentó a 100 °C por 3 horas. La reacción se purificó por columna SCX. Se realizó la purificación adicional por cromatografía de gel de sílice usando 1-3% de gradiente de metanol en diclorometano para producir 320 mg (35%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 534 (M+H) .

Ejemplo 132 [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2, 4, 6- trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-metoxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (634 mg, 1.2 mmol) en diclorometano (10 ml) . Se enfrió a 0 °C, se agregó HCl (2M en éter, 1.2 ml, 2.4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se concentró in vacuo . La sal se disolvió nuevamente en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (949 mg, 3.6 mmol) por goteo y se llevó a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 1.5 horas y la mezcla de reacción se vertió en hielo, bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y metanol (20 ml) . Se extrajo con diclorometano, los extractos se combinaron y lavaron con agua y bicarbonato de sodio saturado. Se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron in vacuo. Se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando 1-3% de un gradiente de metanol en diclorometano para producir- 350 mg (57%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 520 (M+H) .

Ejemplo 133 5-{ [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] -hidroxi-metil}-6- (2, 4, 6- trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se cargó un matraz con 1M de borano en THF (4 ml) y (R) - (+) oí,a-difenilprolinol (26 mg, 0.1 mmol). Se disolvió [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] - [6-hidroxi-2- (2,4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-1-il] -metanona (348 mg, 0.7 mmol) en THF (3 ml) y se agregó a la solución catalizadora vía una bomba de jeringa durante 1.5 horas a 45 °C. En la terminación de la reacción, se agregó etanolamina (0.8 ml, 13.4 ml) y se calentó a 45 °C por 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó salmuera (5 ml) y se agitó por una hora. La reacción se filtró y las capas se separaron.

La capa orgánica se separó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1.5-5% de un gradiente de metanol en diclorometano para producir 306 mg (88%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 522 (M+H) .

Ejemplo 134 Clorhidrato de 5- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -fenil] -8, 10- difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió 5-{ [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -fenil] -hidroxi-metil } -6- (2, 4, 6-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol (305 mg, 0.6 mmol) t-butóxido de potasio (197 mg, 1.8 mmol) en DMF seco (10 ml) y se calentó a 50°C por 10 minutos. La reacción se enfrió y se vertió en hielo/acetato de hielo. La capa orgánica se separó y se lavó con 10% de cloruro de litio acuoso. Se secó, filtró y concentró in vacuo . Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1-6% de un gradiente de metanol en diclorometano para producir 285 mg (95%) de la base libre del compuesto de título. La base libre se disolvió (285 mg, 0.6 mmol) en diclorometano (10 ml) , y se agregó HCl (2M en éter, 0.6 ml, 1.2 mmol) y se agitó por 10 minutos. Se concentró in vacuo para producir 234 mg (77%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 502 (M-Cl) .

Preparación 14 2- (2, 4-Difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-carbaldehído Se enfrió una solución de 2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-carbaldehído (18 g, 88.7 mmol, véase Wrobel, et. al. J. Med. Chem . 1991, 34, 2504.) en diclorometano (90 ml) a -78 °C. Se agregó piridina (35.1 g, 443.6 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.54 g, 4.4 mmol). Se agregó anhídrido de trifluorometansulfónico (27.5 g, 97.6 mmol) y se agitó por 1 hora. Se diluyó con 2M de ácido clorhídrico acuoso. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró, se agregó gel de sílice y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un levigante de 2:1 hexanos ¡diclorometano. Se aislaron 9.0 g de éster l-formil-6-metoxi-naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (30%) . Se combinó éster l-formil-6-metoxi-naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.53 g, 7.6 mmol) con diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.53 g, 0.8 mmol), fluoruro de cesio (5.75 g, 37.8 mmol), y ácido 2,4- difluorofenilborónico (2.39 g, 15.1 mmol) en acetonitrilo (25 ml) . Se calentó a reflujo por 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente, se agregó DARCO y se filtró. Se concentró in vacuo, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se agregó gel de sílice y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un levigante de 1.5:1 hexanos: diclorometano para dar 1.4 g del compuesto del título (62%).

Ejemplo 135 Éster ter-butílico del ácido [4- (8-Fluoro-2-metoxi-5H-6-oxa- crisen-5-il) -fenil] - (2-piperidin-l-il-etil) -carbámico Se disolvió éster ter-butílico del ácido (4-bromo-fenil) - (2-piperidin-l-il-etil) -carbámico en tetrahidrofurano seco (20 ml) . Se enfrió a -78°C y se agregó 1.6M de n-butil litio en hexanos (0.79 ml) . Después de 30 minutos, se agregó 2- (2, 4-difluoro-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-carbaldehído (0.25 g, 0.839 mmol) y se agitó por 45 minutos frío. Se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se sometió a reflujo por 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (20 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Los orgánicos se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice levigando con un gradiente lineal iniciando con diclorometano y terminando con 4:1 de diclorometano :metanol para dar 0.45 g (92%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 583.3 (M+H).

Ejemplo 136 Diclorhidrato de 8-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etilamino) - fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió éster ter-butílico del ácido [4- (8-fluoro-2-metoxi-5H-6-oxa-crisen-5-il) -fenil] - (2-piperidin-l-il-etil) -carbámico en diclorometano (25 ml) . Se agregó una solución 1.0 M de cloruro de hidrógeno en éter (5 ml) . Se concentró in vacuo. Se disolvió nuevamente en diclorometano (20 ml) . Se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (0.238 ml, 2.52 mmol). Después de 3 horas se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y metanol (10 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Los orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice levigando con un gradiente lineal empezando con diclorometano y terminando con 4 : 1 diclorometano: metanol. Las fracciones que contiene el producto combinado se agregó a 1.0 M de cloruro de hidrógeno en éter (2 ml) . Se concentró in vacuo para aislar el compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 469.2 (M+H). La mezcla se purificó por cromatografía quiral (condiciones A) . Los dos isómeros se levigaron con tiempos de retención de 4.02 y 5.46 minutos.

Ejemplo 137 Clorhidrato de 7, 9-Difluoro-6-oxo-5- [4- (2-piperidin-l-il- etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-6?4-tia-crisen-2-ol Se disolvió 7, 9-difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-tia-crisen-2-ol (130 mg, 0.26 mmol) en ácido acético (3 ml) . Se agregó perborato de sodio (29 mg, 0.29 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La reacción lentamente se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con 20% de metanol/cloruro de metileno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró. Se purificó en gel de sílice (5% a 10% de metanol en cloruro de metileno) para producir 28 mg del producto impuro. El material se disolvió en cloruro de metileno y se agregó HCl 2M en éter (0.2 ml) y el solvente se removió in vacuo para producir 28 mg (20%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 542.2 (M-Cl+Na) .

Ejemplo 138 [2- (4-Fluoro-2-metilsulfanil-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometanesulfónico (580 mg, 1.1 mmol), ácido 2-metilsulfanil-4-fluoro-bencen borónico (400 mg, 2.2 mmol) y fluoruro de cesio (830 mg, 5.4 mmol) y se descargó con nitrógeno. En un matraz separado, se agregó acetato de paladio (24 mg, 0.11 mmol) y triciclohexilfosfina (62 mg, 0.22 mmol) y se suspendió en acetonitrilo desgasificado seco (10 ml) . Se sometió a sonicación bajo nitrógeno por 10 minutos y se agregó la solución del catalizador a los sólidos y se sumergió en un baño de aceite a 80°C por 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 a 3% de metanol en cloruro de metileno) para producir 476 mg (83%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 530.2 (M+H) .

Ejemplo 139 l-{2- [4- (8-Fluoro-2-metoxi-5H-6-tia-crisen-5-il) -fenoxi] - etil } -piperidina Se disolvió [2- (4-fluoro-2-metilsulfanil-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona (1.2 g, 2.2 mmol) en THF seco (20 ml) . Se agregó hidruro de aluminio y litio (1 M en THF, 2.3 ml, 2.3 mmol) por goteo. Después de 10 minutos se vertió lentamente la solución negra en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno dos veces. Las capas orgánicas se combinaron con sulfato de sodio, se filtró y concentró para producir una mezcla 2:1 de diastereómeros rotacionales. La espuma cruda se disolvió en THF seco (15 ml) . Se agregó diisopropiletanolamina (2.5 ml, 14.4 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.45 ml, 5.8 mmol) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Se agregó más cloruro de metansulfonilo (0.45 ml, 5.8 mmol) después de 2 horas para conducir al la reacción a término. La reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice (0% hasta 3% de metanol en cloruro de metileno) para producir 440 mg (44%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 500.3 (M+H) .

Preparación Alternativa del Compuesto del Ejemplo 100 Clorhidrato de 8-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - 5H-6-tia-crisen-2-ol Se disolvió l-{2- [4- (8-fluoro-2-metoxi-5H-6-tia-crisen-5-il) -fenoxi] -etil}-piperidina (330 mg, 0.67 mmol) en cloruro de metileno (6.0 ml) y se agregó HCl 2M en éter (0.67 ml) . Se concentró in vacuo y se disolvió en cloruro de metileno (6.0 ml) . Se agregó 2-metil-2-buteno (0.71 ml, 6.7 mmol) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó lentamente tribromuro de boro (0.25 ml, 2.7 mmol) y se agitó a 0°C por 20 minutos. La reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno/metanol (4:1). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtro y concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice (0% a 3% de metanol en cloruro de metileno) . El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (3 ml) y se agregó HCl 2M en éter (0.5 ml) . El solvente se removió in vacuo y se colocó en un horno a vacío a 50°C durante la noche para producir 225 mg (65%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 486.3 (M-Cl).

Preparación 15 Éster ter-butílico del ácido (2-Bromo-5-fluoro-fenil) - carbámico Se colocó 2-bromo-5-fluoroanilina (2.50 g, 13.16 mmol) y diclorometano (50 ml) en un matraz de fondo redondo. Se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0.58 g, 14.47 mmol) y se agitó esta suspensión a temperatura ambiente por 20 minutos. Ahora se agregó dicarbonato de di-t-butilo (3.02 g, 13.82 mmol) y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente seguido por 2 horas a reflujo. Esta solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó más hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0.58 g, 14.47 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (0.30 g, 1.38 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió con H20 y cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo en acetato de etileno. Los extractos se combinaron y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, H20 y salmuera; después se secó (sulfato de sodio) y se concentró in vacuo. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 5% de Et20/hexanos) para proporcionar el producto deseado 3.61 g (95%).

Ejemplo 140 Éster ter-butílico del ácido (2-{ 6-Benciloxi-l- [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-il}-5-fluoro- fenil) -carbámico Se agregó éster ter-butílico del ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil) -carbámico (1.06 g, 3.67 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.03 g, 4.04 mmol), acetato de paladio (II) (0.062 g, 0.28 mmol), triciclohexilfosfina (0.103 g, 0.37 mmol) y acetonitrilo (40 ml) a un matraz de fondo redondo. Se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos para disolver más de los reactivos. Se agregó fluoruro de cesio (2.10 g, 13.82 mmol), se colocó el matraz en un baño de aceite a 90°C, y se agitó por 30-45 minutos. El baño de aceite se removió y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó éster 6-benciloxi-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (0.75 g, 1.22 mmol), acetato de paladio(II) (0.062 g, 0.28 mmol), triciclohexilfosfina (0.103 g, 0.37 mmol) y la reacción se colocó en un baño de aceite de 90°C. La reacción se agitó por 4 horas a 90 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó la almohadilla con acetato de etilo caliente y extenso. El filtrado se lavó con carbonato de sodio acuoso al 50%, cloruro de amonio acuoso saturado, H20 y salmuera; después se secó (sulfato de sodio) y se evaporó in vacuo . El material resultante se cargó en una columna SCX. Se lavó con diclorometano, dicloro-metano/metanol al 50%, se levigó con solución de amoníaco (NH 2 N3 en metanol) y el solvente se removió bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; l%-5% de gradiente metanol en diclorometano: seguido por segunda cromatografía al 2% de NH3 2N en metanol/al 25% de THF/hexanos : seguido por purificación en un Chromatotrón; 2% de MeOH/diclorometano) para proporcionar 0.300 g (36%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 675 (M+H) .

Ejemplo 141 Éster ter-butílico del ácido (5-Fluoro-2-{ 6-hidroxi-l- [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-il} -fenil) - carbámico A un matraz de fondo redondo se agregó éster ter-butílico del ácido (2-{ 6-benciloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-il}-5-fluoro-fenil) -carbámico (0.075 g, 0.11 mmol), formiato de amonio (0.056 g, 0.89 mmol) , metanol (5 ml) y se agregó una suspensión Pd/C al 10% (0.012 g, ~15% por peso) y etanol (2 ml) . La mezcla se calentó con agitación a reflujo por 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite, después se enjuagó el Celite con metanol caliente. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía radial sobre sílice (4-9% de gradiente MeOH en CH2C12) para proporcionar 61 mg del producto (94%) : espectro de masa (rocío iónico) m/z = 585 (M+H) .

Ejemplo 142 8-Fluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro- benzo [i] fenantridin-2-ol A un matraz de fondo redondo se agregó éster ter-butílico del ácido (5-fluoro-2-{ 6-hidroxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-il} -fenil) -carbámico (0.060 g, 0.103 mmol), diclorometano (1.25 ml) , anisol (0.15 ml, 1.39 mmol) y ácido trifluoroacético (0.25 ml). La reacción se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 ml) y borohidruro de sodio (0.024 g, 0.62 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se agregó más borohidruro de sodio (0.024 g, 0.62 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas adicionales. Después la capa acuosa se levantó y la purificación por CL/EM mostró cantidades significantes del intermediario (M-2), así se tomó este material en ácido acético (3.0 ml) y se agregó cianoborohidruro de sodio (0.032 g, 0.51 mmol). Esta mezcla se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó más cianoborohidruro de sodio (0.032 g, 0.51 mmol) y se agitó por 1.5 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla acuosa resultante se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, H20 y salmuera; después se secaron (sulfato de sodio) y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía radial sobre sílice (5%-10% de gradiente de metanol en diclorometano) para proporcionar 17 mg (35%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 469 (M+H) .

Preparación 16 Éster ter-butílico del ácido (2-Bromo-5-fluoro-fenil) -metil- carbámico Se colocó éster ter-butílico del ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil) -carbámico (2.00 g, 6.90 mmol) y dimetilformamida (40 ml) en un matraz de fondo redondo. La solución se enfrió a 0°C, se agregó hidruro de sodio (60% de depresión en aceite mineral) (0.303 g, 7.59 mraol), el baño en hielo se removió y esta suspensión se agitó por 25 minutos permitiendo calentarse hacia temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrió a 0°C nuevamente, y se agregó yodometano (0.56 ml, 8.96 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se apagó con salmuera y se extrajo con la mezcla resultante en acetato de etilo. Los extractos se combinaron y lavaron con salmuera; después se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo. El material resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 35%-50% de gradiente de diclorometano en hexanos) para proporcionar el producto deseado.

Ejemplo 143 Éster ter-butílico del ácido (2-{ 6-Benciloxi-l- [4- (2- piperidin-1-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-il} -5-fluorofenil) -metil-carbámico Se agregó éster 6-benciloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometanesulfónico (0.73 g, 1.18 mmol), bis (neopentil glicolato) diboro (0.29 g, 1.30 mmol), bis (triciclohexilfosfina) paladio (0) (0.16 g, 0.24 mmol) y acetonitrilo (14 ml) a un matraz de fondo redondo. Se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 5 minutos para disolver más de los reactivos. Se agregó fluoruro de cesio (1.62 g, 10.64 mmol), se colocó el matraz en un baño de aceite a 90°C, y se agitó bajo nitrógeno por 2-3 minutos. Ahora se agregó una solución de éster ter-butílico del ácido (2-bromo-5-fluoro-fenil) -metil-carbámico (0.86 g, 2.84 mmol) y acetonitrilo (3 ml) . La agitación de la reacción se continúo por 2 horas a 90°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla se enjuagó con acetato de etilo caliente, abundante. El filtrado se lavó en un embudo separador con carbonato de sodio acuoso al 50%, cloruro de amonio acuoso saturado, H20 y salmuera; después se secó (sulfato de sodio) y se evaporó in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice; 2% metanol/diclorometano) para proporcionar 0.320 g (39%) del compuesto del título: espectro de masa (rocío iónico) m/z = 689 (M+H) .

Ejemplo 144 2-Benciloxi-8-fluoro-6-metil-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - fenil] -5, 6-dihidro-benzo [i] fenantridina Se agregó a un matraz de fondo redondo, éster ter-butílico del ácido (2-{ 6-benciloxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-il}-5-fluoro-fenil) -metil-carbámico (0.070 g, 0.10 mmol), diclorometano (1.25 ml) , anisol (0.012 ml, 0.11 mmol) y ácido trifluoroacético (0.25 ml) . La reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 ml) y cianoborohidruro de sodio (0.064 g, 1.02 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se agregó más cianoborohidruro de sodio (0.064 g, 1.02 mmol) y ácido trifluoroacético (1.0 ml) y la reacción se agitó a 50°C por 1 hora. La reacción se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla acuosa resultante se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, H20 y salmuera; después se secaron (sulfato de sodio) y evaporar el filtrado in vacuo. El residuo resultante se purificó por cromatografía radial sobre sílice (2%-6% de gradiente de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto, 32 mg (55%) : espectro de masa (rocío iónico) m/z = 573 (M+H) .

Ejemplo 145 8-Fluoro-6-metil-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6- dihidro-benzo [i] fenantridin-2-ol Se agregó a un matraz de fondo redondo 2-benciloxi- 8-fluoro-6-metil-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-benzofi] fenantridina (0.030 g, 0.052 mmol), formiato de amonio (0.026 g, 0.42 mmol), metanol (5 ml) y una suspensión de Pd/C al 10% (0.005 g, ~15% en peso) y etanol (2 ml) . La mezcla se calentó, con agitación, a reflujo por 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite, después el Celite se enjuagó con metanol caliente. El filtrado se evaporó in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía radial sobre sílice (5-10% de gradiente MeOH en CH2C12) para proporcionar 20 mg del producto (80%) : espectro de masa (rocío iónico) m/z = 483 (M+H) .

Ejemplo 146 [2- (4, 5-Difluoro-2-metoxi-fenil) -6-metoxi-naftalen-l-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona Se agregó éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -benzoil] -naftalen-2-ílico del ácido trifluorometansulfónico (2.3 g, 4.2 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.3 g, 5.1 mmol), acetato de paladio II (97 mg, 0.4 mmol), trifenilfosfina (222 mg, 0.84 mmol) y fluoruro de cesio (2.1 g, 14.1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo nitrógeno y se agregó 100 ml de acetonitrilo anhidro. Se agitó y calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a esta mezcla se agregó 2-bromo-4, 5-difluoroanisol (2.8 g, 12.5 mmol), acetato de paladio II (96 mg, 0.43 mmol), trifenilfosfina (222 mg, 0.84 mol) y fluoruro de cesio (1.8 g, 12.2 mmol). La mezcla se sometió a reflujo por 18 horas y se filtró a través de Celite. El solvente se evaporó y se hizo pasar a través de una columna SCX levigando con el producto con amoníaco 2N/metanol. El producto se purificó en una columna de sílice levigando con un gradiente de 25% de THF/hexano a 5% al amoníaco 2N/metanol en 25% de THF/hexanos. CL/EM da un pico con la masa apropiada.

Preparación 17 8, 9-Difluoro-5-metoxi-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - 5H-6-oxa-crisen-2-ol Se convirtió [2- (4, 5-Difluoro-2-metoxi-fenil) -6-metoxi-naftalen-1-il] - [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -metanona a la sal de HCl y se agregaron 1.6 gramos de dicha sal a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se agregaron 100 ml de cloruro de metileno y se colocó bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0 grados Celsius y se agregó 3.0 ml de tribromuro de boro. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por una hora. La reacción se apagó con metanol y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado. El agua se extrajo con cloruro de metileno, las porciones orgánicas se combinaron y el solvente se removió. El residuo se purificó en una columna SCX, levigando el producto con amoníaco 2N/metanol. El compuesto se purificó adicionalmente usando una columna de sílice levigando con un gradiente de 0-5% al amoníaco 2M/metanol en cloruro de metileno (78%) .

Ejemplo 147 8, 9-Difluoro-5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa- crisen-2-ol Se disolvió 8, 9-Difluoro-5-metoxi-5- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol (1.1 g, 21 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno y se agregó 2 ml de trietilamina y 2 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con cloruro de metileno y las capas orgánicas se combinaron. El líquido se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió. Se purificó como se describe en la Preparación 17 para obtener un rendimiento del 18% del racémico. Se obtuvieron los enantiómeros individuales por cromatografía quiral usando una columna Chiralpak AD levigando con etanol que contiene 0.2% de dimetiletilamina y monitoreada a 225 nm.

Ejemplo 148 Clorhidrato de 5- [4- (2-Dietilamino-etoxi) -fenil] -8, 9- difluoro-5H-6-oxa-crisen-2-ol Se disolvió 8, 9-Difluoro-5-metoxi-5- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -5H-6-oxa-crisen-2-ol (1.72 g, 3.32 mmol) en cloroformo (100 ml) y se agregó trietilsilano (1.0 ml, 6.26 mmol) y ácido trifluoroacético (2.5 ml, 32.45 mmol). La reacción se calentó a reflujo por cuatro horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se vertió en hielo y 1.0 M de hidróxido de sodio (200 ml) . Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturada hasta ser básica. El orgánico se separó y lo acuoso se extrajo con 25% de isopropanol/cloroformo (3 x 200 ml) . Los orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y el solvente se removió. El producto se aisló por cromatografía instantánea en gel de sílice [0-5% (amoníaco 2M/metanol) /25% de THF/hexanos)]. El sólido resultante se lavó con éter y se colectó por filtración. El sólido se disolvió en 1:1 de acetonitrilo/1.0 M de HCl (4 ml) , se congeló a -78°C y se liofilizó por 16 horas para proporcionar 659.0 mg (37.9%) del compuesto del título: CL/EM (5 min): 3.04 min, 488 (M+l) .

Preparación 18 Sal de clorhidrato de 5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] - naftalen-2-ol del ácido 6-Borónico Se cargó un matraz con éster 6-metoxi-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ílico del ácido trifluoro-metansulfónico (10.0 g, 19.0 mmol) y se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) . Se agregó HCl 2M en éter (19 ml, 38 mmol) y el solvente se removió in vacuo. Se disolvió nuevamente en cloruro de metileno seco (200 ml) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó BBr3 (9.0 ml, 95 mmol) lentamente, y se agitó a 0°C por 30 minutos. La reacción se vertió lentamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. El material crudo se disolvió en cloruro de metileno (200 ml) y se agregó N,N-diisopropiletilamina (16.5 ml, 95 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (120 mg, 1.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó anhídrido acético (3.6 ml, 38 mmol) . Se agitó por 20 minutos y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para producir 10.5 g (100%) de éster 5- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenoxi] -6-trifluorometansulfoniloxi-naftalen-2-ílico del ácido acético. Se desgasificó acetonitrilo seco (100 ml) con nitrógeno bombeado por 10 minutos. Se agregó acetato de paladio (450 mg, 1.8 mmol), triciclohexilfosfina (850 mg, 2.7 mmol) y fluoruro de cesio (11.6 g, 76 mmol) y se agitó por 20 minutos con desgasificación. Se agregó éster 5- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenoxi] -6-trifluorometansulfoniloxi-naftalen-2-ílico del ácido acético (5.6 g, 10.1 mmol) y se agitó bajo nitrógeno por 3 minutos. Se agregó bis (neopentil glicolato) diboron (13.7 g, 60.6 mmol) y se sumergió en un baño de aceite a 60°C y se agitó por 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El sólido resultante se disolvió en éter (100 ml) y se agregó dietanolamina (1.0 g, 10.1 mmol) y se agitó por 1 hora. El precipitado blanco resultante se filtró. El precipitado se suspendió en agua y se agregó ÍN de HCl seguido por metanol para disolver la suspensión. Se agitó por 36 horas. Se extrajo con cloruro de metileno (x 3), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo para producir 2.7 g (66%) del compuesto del título. Espectro de masa (rocío iónico): m/z = 408.2 (M-1-HC1) .

Ejemplo 149 Sal de trifluoroacetato de 5- [4- (2-Piperidin-l-il-etoxi] fenoxi] -6- (2,3, 4-trifluoro-fenil) -naftalen-2-ol Se agregó sal de clorhidrato de 5- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenoxi] -naftalen-2-ol del ácido 6-borónico (20 mg, 0.05 mmol) y dimetoxietano recientemente destilado y 2 M de carbonato de sodio (9:1, 3 ml de volumen total) a un Quest210 bajo nitrógeno. Se agregó 2, 3, 4-trifluoro-bromobenceno (3 eq) seguido por trans-diclorobis (tri-o-tolilfosfina) paladio (10 mg, 0.01 mmol) y se calentó a 70°C durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró en tubos que contienen ~400 mg de TsOH-MP y se agitó por 3 horas. El solvente se filtró y se lavó con DME . Se agregó 3N de amoníaco en metanol y se filtró. La resina se lavó tres veces con 3N de amoníaco en metanol. Se concentró in vacuo y se purificó por CLAR de fase inversa. Las CLAR preparativas pueden ser obtenidas, por ejemplo en un Sistema Preparativo de Aguas de Guía de Masa usando una columna de Simetría C18 20 x 100 mm. El levigante es un sistema binario de botella y botella A (0.1% de ácido trifluoroacético en agua) B (0.1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo) . El método estándar es un gradiente de 10-95% B. EM (IS+) m/e 494 (M+l-TFA) .

Formulación (Composición Farmacéutica) Debido a que la base libre forma un compuesto de fórmula I contiene una porción básica (es decir, amino) , dicho compuesto se puede formular como una sal de adición de ácido farmacéutica, por ejemplo como la sal de clorhidrato o como una sal descrita en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002. Las presentes composiciones farmacéuticas se prepararon por procedimientos conocidos usando ingredientes fácilmente disponibles y bien conocidos. Se hace las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (una fórmula del compuesto I) será usualmente mezclado con un portador, o se diluyó por un portador, o incluido dentro de un portador el cual puede ser en la forma de una cápsula, saquillo, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de portadores adecuados, excipientes y diluyente incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, gomas de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden adicionalmente incluir agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes de emulsificación y de suspensión, agentes conservadores, agentes endulzantes o agentes saborizantes.

Ensayos Biológicos Ensayo de Proliferación de Células de Ishikawa : Este ensayo mide la proliferación celular (usando una lectura de fosfatasa alcalina) en tanto un modo agonista en la presencia de un compuesto de la presente invención solo, como en un modo antagonista en el cual, se mide la capacidad de un compuesto de la presente invención para bloquear la estimulación de estradiol de crecimiento. Las células tumorales endometriales humanas de Ishikawa se mantienen en MEM (medio esencial mínimo, con sales de Earle y L-Glutamina, Gibco BRL, Gaithersburg, MD) , suplementadas con suero bovino fetal al 10% (FBS) (V/V) , (Gibco BRL) . Un día antes del ensayo, el medio de crecimiento se cambió a medio de ensayo, DMEM/F-12 (3:1) (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco: Mezcla Nutriente F-12, Mezcla 3:1, libre de rojo fenol, Gibco BRL) , suplementada con suero bovino fetal retirado con carbono revestido de dextrano al 5% (DCC-FBS) (Hyclone, Logen, UT) , L-glutamina (2 mM) , piruvato de sodio MEM (1 mM) , HEPES (N- [2-hidroxietil]piperazina-N' - [ácido 2-etansulfónico] 2 mM) , todos de Gibco BRL). Después de la incubación durante la noche, las células Ishikawa son enjuagadas con Salina Amortiguada con Fosfato de Dulbecco (1Z) (D-PBS) con Ca+2 y Mg+2 (Gibco BRL), y tripsinizadas por una incubación de 3 minutos con Tripsina/EDTA al 0.25%, libre de rojo fenol (Gibco BRL) . Las células son resuspendidas en un medio de ensayo y ajustadas a 250,000 células/ml. Aproximadamente 25,000 células en un medio de 100 ul, son agregadas a placas de microcultivo de 96 cavidades de fondo plano (Costar 3596) e incubadas a 37 °C en un incubador humidificado de C02 al 5% por 24 horas. Al siguiente día, se preparan diluciones seriales de los compuestos en medio de ensayo (a 6 veces la concentración final en el ensayo) . El ensayo se corre en un modo dual, modos agonista y antagonista. Para el modo agonista, las placas reciben 25 µl/cavidad de medio de ensayo, seguido por 25 µl/cavidad de un compuesto diluido de la presente invención (a 6x las concentraciones finales) . Para el modo antagonista, las placas reciben 25 µl/cavidad de 6 nM de E2 (ß-Estradiol, Sigma, St. Louis, MO) , seguida por 25 µl/cavidad de un compuesto diluido de la presente invención (a 6x las concentraciones finales) . Después de unas 48 horas adicionales de incubación a 37 °C en un incubador humidificado de C02 al 5%, el medio es aspirado de las cavidades y se agregan 100 µl de medio de ensayo fresco a cada microcultivo. Las diluciones seriales de los compuestos se preparan y agregan a las células como se describe anteriormente. Después de unas 72 horas adicionales de incubación a 37 °C en un incubador humidificador de C02 al 5%, el ensayo es apagado removiendo el medio y enjuagando las placas dos veces en Salina Amortiguada con Fosfato de Dulbecco (IX) (D-PBS) (Gibco BRL) . Las placas son secadas por 5 minutos y congeladas a -70°C por al menos 1 hora. Las placas son entonces removidas del congelador y dejadas templar a temperatura ambiente. A cada cavidad, se agregan 100 µl de 1-Setp™ PNPP (Pierce Chemical Company, Rockford, IL) . Después de una incubación de 20 minutos, las placas se leen sobre un espectofotómetro a 405 nm. Los datos son ajustados en una interpolación lineal para derivar valores EC50 (para modo agonista) o IC50 (para modo antagonista) . Para el modo antagonista, un % de eficacia para cada compuesto, se calcula contra E2 (1 nM) solo. Para el modo agonista, un % de eficacia para cada compuesto, se calcula contra la respuesta de tamoxifeno.

Ensayo Antagonista de Útero de Rata de 3 Días : Este modelo para antagonismo uterino utiliza ratas hembras inmaduras (3 semanas de edad) , que son altamente sensibles a estimulación estrogénica del útero, dado que sus niveles de estrógeno de circulación son prepubertales. Los úteros de ratas inmaduras son completamente sensibles estrógeno exógeno, aún son quiescentes en la ausencia de estrógeno exógeno. La administración de estrógeno exógeno a ratas inmaduras, produce una elevación confiable del peso uterino, el cual puede ser usado para estudiar los efectos antagonistas uterinos. Las ratas son tratadas tanto con estradiol como 4 concentraciones diferentes de un compuesto de la presente invención por 3 días y después se miden los pesos húmedos del útero. Ratas hembras de diecinueve a veinte días de edad (ó 45-50 g) , son oralmente tratadas con E2 (0.1 mg/kg, un estímulo estrogénico estimulador máximo para incrementar confiablemente el peso uterino) y 10, 1.0, 0.1 y 0.01 mg/kg del compuesto de prueba por 3 días, 6 ratas por grupo. Los compuestos de prueba son disueltos en ß-hidroxiciclodextrina al 20% y administrados por alimentación forzada oral en un volumen de 0.2 ml diariamente (15 minutos previo a la alimentación forzada con etinil estradiol) . ün vehículo de control, E2 solo y E2 + raloxifeno, también se hacen como controles. ' Los animales son ayunados durante la noche siguiendo la dosis final. A la siguiente mañana, los animales son pesados, después eutanizados (por asfixia con dióxido de carbono) y el útero es rápidamente colectado (vía una incisión ventral de línea media) y pesado. Las proporciones en peso uterino/peso corporal (ÜWR) , son calculados para cada animal. El porcentaje de inhibición de la respuesta inducida por estrógeno entonces es calculada por la siguiente fórmula: porcentaje de inhibición = 100 X ( UWRestrógeno ~ UWRCOmpuesto de prueba/UWRestrógeno ~ UWRCOntrol ) -Los valores ED50 se derivan de un análisis de regresión de semi-logaritmo del aspecto lineal de la curva de respuesta de dosis. Tanto los datos de UWR como los datos de porcentaje de inhibición son estadísticamente analizados por análisis de una forma de varianza (ANOVA) con pruebas post-hoc por PLSD de Fisher, cuando se indica por un p < 0.05. Los análisis estadísticos son realizados usando el paquete de software Statview® 4.0.

Modelo de bochornos en ratas, abstención de morfina : Simpkins et al. (1983), publicó primero el retiro de morfina en ratas como un modelo putativo para bochornos, basado en las observaciones destacando la similitud de los > síntomas de abstención esteroidal gonadal de aquellos de retiro de opioides. Aunque menos severo, los signos y síntomas asociados con los bochornos clínicos o deficiencia de estrógeno, en ratas, paralelos a aquellos producidos por retiro precipitado de naloxona en ratas dependientes de morfina incluyen: 1) un incremento en la temperatura de la piel de la cola, 2) un exceso en la hormona luteinizante y 3) un incremento en la frecuencia cardiaca. Cada una de estas respuestas, están asociadas con un incremento en el flujo simpatético, el cual es una hipótesis mecanística actual para bochornos. Como un corolario, los humanos adictos a morfinas, muestran un patrón de abstención sugiriendo flujo simpatético incrementado y síntomas que incluyen bochornos. Una característica clave de modelos animales, es que imitan la eficacia de tratamiento observada con las enfermedades humanas. El modelo de bochorno con abstención de morfina, ya sea en su forma originalmente descrita, o con las modificaciones descritas en este documento, es sensible a agentes típicamente usados en el tratamiento de bochornos humanos. Este incluye varias formas de estrógeno (Simpkins et al., 1983; datos LRL) , clonidina (datos LRL) , tibolona (datos LRL) , y medroxiprogesterona (datos LRL) . Además, el modelo es sensible a agentes conocidos por estar asociados con la inducción de bochornos en mujeres post-menopáusicas . Una modificación del procedimiento original de Simpkins et al. (1983) es usada, la cual emplea ratas Sprague-Drawley ovariectomizadas. Los animales a 60 días de edad (ó 200-225 gramos) son ovariectomizados, y se dejan en un periodo de 14 días de reposo para asegurar la recuperación quirúrgica y separación de las hormonas de ovario endógenas. La administración de un compuesto de la presente invención (po u se) , es iniciada al día 14 posterior a la ovariectomía en un volumen de 1 ml/kg. Una vez que la administración diaria del compuesto de prueba continúa a través del final del experimento. En los días 15 y 17 posteriores a la ovariectomía, las ratas son ligeramente anestesiadas con isoflurano y una pelotilla morfina de 75 mg única (base libre) es quirúrgicamente implantada subcutáneamente. Al día 21 posterior a la ovariectomía, a los animales se les da cetamina (80 mg/kg; IM) 2-horas después de la administración final del compuesto de prueba. Después de la inducción de la anestesia, las ratas son entonces colocadas en cajas plexigass individuales y se aplican sondas sensibles a la temperatura en el lado dorsal de la base de la cola. El monitoreo de la temperatura se inicia 30 minutos después de la administración de cetamina y es registrada cada 15 segundos por un periodo de 1 hora. Para inducir abstención de morfina, se dan 1 mg/kg de naloxona subcutáneamente 15 minutos después del inicio del monitoreo de temperatura. Una forma elevada en la temperatura de la piel de la cola ocurre típicamente dentro de 5 minutos posteriores a la inyección de naloxona, y se hacen dos puntos finales cuantitativos: 1) la temperatura de la piel de la cola a 15 minutos posteriores a naloxona, y 2) área bajo la curva de respuesta a la temperatura por el periodo de medición de 45 minutos posteriores a naloxona. Después del periodo de. colección de temperatura de 1 hora, los animales son sacrificados por decapitación y la sangre del tronco se colecta para valoración de los niveles LH del suero (por ELISA) . El útero es también removido en este tiempo, y se registra el peso húmedo . Los compuestos representativos de fórmula I, son probados en o por debajo de 30 mg/kg de PO y causan una atenuación de incremento de temperatura de la piel de la cola, medida por el cambio de temperatura 15 minutos posteriores a la inyección con naloxona o AUC durante 45 minutos posteriores a la administración de naloxona..

Utilidades Como se declaró previamente, el compuesto de fórmula I es útil en el tratamiento de síntomas vasomotores, particularmente bochornos, en mujeres particularmente una mujer post-menopáusica. Típicamente, los compuestos de la presente invención son empleados en una mujer quién ha sufrido al menos, un evento de síntoma vasomotor. De este modo, los compuestos de la presente invención son más típicamente empleados para reducir la probabilidad de que el paciente además incurrirá en síntomas vasomotores.

Dosis La dosis específica administrada es determinada por las circunstancias particulares que rodean cada situación. Estas circunstancias incluyen, la ruta de administración, el historial médico previo del recipiente, el síntoma a ser tratado, la severidad del síntoma a ser tratado y la edad del recipiente. El especialista que atiende al paciente recipiente, debe determinar la dosis terapéutica administrada en vista de las circunstancias relevantes. De manera general, una dosis diaria mínima efectiva de un compuesto de fórmula I, excederá aproximadamente 5 mg. Típicamente, una dosis diaria máxima efectivo no excederá aproximadamente 350 mg. La dosis exacta puede ser determinada, de conformidad con la práctica estándar en las artes médicas de "titulación de dosis" del recipiente; esto es, inicialmente administrar una dosis baja del compuesto y gradualmente incrementar la dosis hasta que se observa el efecto terapéutico deseado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I : (D; caracterizado porque: m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4; R es H o metilo, siempre que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y que si m es 0, entonces R debe ser metilo; R1 es H, S02 (n-alquilo C4-C6) ó COR2; X es O u NR3; XI es O, CH2 u C=0; Rd es H o F o R6 se combina con X1 para formar una porción de la fórmula: en donde Y es 0, S, SO u NR4; R2 es alquilo Cí-C6; alcoxi C?-C6; NR5R5a; fenoxi, o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R3 y R4 son independientemente H o alquilo Ci-Cß; y R5 y R5a son independientemente H, alquilo Ci-Ce o fenilo; o una sal de adición de ácido farmacéutico del mismo.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 ó 2.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado porque R1 es H o COR2 y R2 es alquilo C?~C , NHCH3 o fenilo.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 es H.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque X es 0.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque X1 es 0 u CH2 y Y es 0 u S.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque m es 1, R6 es H u F; y X1 es 0.

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque m es 1, R6 se combina con X1 y Y es 0.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque m es 1, R6 se combina con X1 y Y es S.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el número total de átomos de flúor en n y R es l, 2 ó 3.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el número total de átomos de flúor en n y R es 1 ó 2.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es H o se combina con X1, n es 2 y las porciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.

13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R6 es H o se combina con X1, n es 1 y las porciones fluoro correspondientes están en la posición 4.

14. La sal de clorhidrato de un compuesto, caracterizada porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Un método para tratar uno o más síntomas vasomotores, caracterizado porque comprende administrar a una mujer en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para uso en el tratamiento de uno o más síntomas vasomotores.

17. El método de conformidad con la reivindicación 15 o el compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se trata un síntoma y que tal síntoma es el bochorno.

18. Un compuesto de fórmula II: p; caracterizado porque: m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4; R es H o metilo siempre que si m es 1 ó 2 , entonces R debe ser H y que si m es 0 , entonces R debe ser metilo; Rla es H, S02CH3, S02 (n-alquilo C4-C6) , COR2, alquilo Ci-Ce o bencilo; X1 es O, CH2 u C=0; X2 es O u NR7; R6 es H o F o R6 se combina con X1 para formar una porción de la fórmula: en donde Y es 0, S, SO u NR4; R2 es alquilo C?-C6; alcoxi C?-C6; NR5R5a; fenoxi; o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R4 es H o alquilo C?-C6; R5 y R5a son independientemente H, alquilo C?-C6 o fenilo; R7 es H, alquilo Cí-Cß ó C02 (alquilo Ci-Ce) ; siempre que si Rla es H, S02 (n-alquilo C4-C6) , o COR2, entonces X2 es NR7 y R7 es C02 (alquilo C?-C6) ; o una sal de adición de ácido del mismo.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque m es 1 ó 2 y Rla es S02CH3, bencilo o metilo.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19, caracterizado porque X2 es O.

21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-20, caracterizado porque X1 es 0 u CH2 y Y es O u S.

22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-21, caracterizado porque m es 1, R6 es H u F; y X1 es O.

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-21, caracterizado porque m es 1, R6 se combina con X1 y Y es O.

24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-21, caracterizado porque m es 1, R6 se combina con X1 y Y es S .

25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-24, caracterizado porque el número total de átomos de flúor en n y R es l, 2 ó 3.

26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-25, caracterizado porque el número total de átomos de flúor en n y R es 1 ó 2.

27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-26, caracterizado porque R6 es H o se combina con X1, n es 2 y las porciones fluoro correspondientes están en las posiciones 3 y 5.

28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-26, caracterizado porque R6 es H o se combina con X1, n es 1 y las porciones fluoro correspondientes están en la posición 4.

29. Un compuesto de fórmula III: m; caracterizado porque: m es 0, 1 ó 2; n es 1, 2, 3 ó 4; R es H o metilo, siempre que si m es 1 ó 2, entonces R debe ser H y que si m es 0, entonces R debe ser metilo; Rla es H, S02CH3, S02 (n-alquilo C-C6) , COR2, alquilo C?-C6 o bencilo; R8 es OH, O (alquilo C?-C6) , S (alquilo C?-C6) o NR4(C02 (alquilo C?-C6) ) X2 es O u NR7; Z es C=0 u CHOH; R2 es alquilo C?-C6; alcoxi C?-C6; NR5R5a; fenoxi; o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R4 es H o alquilo C?-C6; R5 y R5a son independientemente H, alquilo Ci-Ce o fenilo; y R7 es H, alquilo Ci-Ce ó C02 (alquilo Ci-Cg) ; o una sal de adición de ácido del mismo.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque m es 1 ó 2 y Rla es S02CH3, bencilo o metilo.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29 o reivindicación 30, caracterizado porque X2 es O y m es 1.

32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-31, caracterizado porque n es 1, 2 ó 3.

33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-32,. caracterizado porque n es 1 ó 2.

34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-33, caracterizado porque n es 2. y las porciones flúor correspondientes están en las posiciones 3 y 5.

35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-33, caracterizado porque n es 1 y la porción fluoro correspondiente está en la posición 4.

36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-35, caracterizado porque R8 es OH, 0(CH3), OCH(CH3)2, S (CH3) o NR4 (C02 (t-butilo) ) y R4 es H o metilo.