MXPA06007785A - Compuestos de quinolina sustituidos - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a inhibidores de la secreción de MTP/Apo-B de Fórmula (I) (ver fórmula (I)) donde R1-R7, X1, m y n son como se han definido en la memoria descriptiva, asícomo a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a procedimientos de uso de los compuestos y composiciones. Los compuestos de la invención sonútiles en el tratamiento de la obesidad y enfermedades, afecciones o trastornos asociados.

Description

COMPUESTOS DE QUINOLINA SUSTITUIDOS Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos de quinolina sustituidos y al uso de los mismos. Los presentes compuestos son inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP) y/o de la secreción de la apolipoproteína B (Apo B) y son útiles, por ejemplo, para el control del peso y para el tratamiento de la obesidad y de las enfermedades asociadas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a procedimientos para tratar la obesidad, la ateroesclerosis y enfermedades relacionadas y/o afecciones con dichos compuestos, usados solos o junto con otros agentes farmacéuticos, incluyendo agentes de disminución de lípidos. Además, la invención se refiere a ciertos procesos químicos e intermedios que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Antecedentes de la invención La obesidad es un asunto de salud pública muy importante a causa de su creciente prevalencia y de los riesgos de salud asociados con ella. Además, la obesidad puede afectar a la calidad de vida de las personas a través de la movilidad limitada y resistencia física disminuida así como a través de la discriminación social, académica y laboral. La obesidad y el sobrepeso se definen generalmente por el índice de masa corporal (BMI), que se correlaciona con la grasa corporal total y sirve como medida del riesgo de ciertas enfermedades. El BMI se calcula mediante el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado (kg/m2). Típicamente, el sobrepeso se define como un BMI de 25-29,9 kg/m2, y la obesidad se define típicamente como un BMI de 30 kg/m2 o superior. Estudios recientes han descubierto que la obesidad y sus riesgos de salud asociados no sólo se limitan a los adultos, sino que también afectan a niños y adolescentes hasta un grado alarmante. Los factores de riesgo de una enfermedad cardiaca, tales como colesterol elevado y presión sanguínea elevada, aparecen cada vez con más frecuencia en niños y adolescentes con sobrepeso comparados con sujetos de peso normal de edad similar. Además, la diabetes de tipo 2, considerada anteriormente una enfermedad de adultos, ha aumentado drásticamente en niños y adolescentes. Los riesgos para la salud relacionados con tener sobrepeso o ser obeso incluyen hipertensión, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, pancreatitis, hiperlipidemia, dislipidemia, diabetes de tipo 2 (no dependiente de insulina), resistencia a insulina, intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, apoplejía, cálculos biliares, colescistitis, colelitiasis, gota, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva y problemas respiratorios, enfermedad de la vesícula biliar, colitis, ciertas formas de cáncer (por ejemplo, endometrial, de mama, próstata y colon) y trastornos psicológicos (tales como depresión, trastornos alimentarios, imagen corporal distorsionada y baja autoestima). Se ha informado que los inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP) y/o de la secreción de Apo B son útiles en la reducción de la ingesta de alimento en mamíferos (publicación de la solicitud de patente Europea N° 1 099 438 A2) y para tratar la obesidad y las enfermedades asociadas. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N° 5.919.795; 6.369.075; 6.121.282; 5.712.279; 5.968.950; 6.066.653 y 6.492.365; publicaciones de solicitud de patente PCT N° WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 00/05201, WO 02/28835 y WO 03/002533; publicaciones de patente/solicitud Europea N° 0 584446 B1 ; 0 643 057 A1 ; y 1 099 701 A1 ; Wetterau y col., Science, 258, 999-1001, (1992) y Wetterau y col,, Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986).

Aunque las investigaciones están en curso, aún existe una necesidad de un tratamiento terapéutico más eficaz y seguro para la obesidad y para reducir o prevenir la ganancia de peso. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) (l) en la que: R1 es un grupo de la fórmula R a o R1b (R1a) (R1b) y está unido a la posición 2 ó 3 del grupo quinolina de Fórmula (I); m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 0 a 4; p es un número entero de 0 a 5; q es un número entero de 0 a 3; r es un enlace o un número entero de 1 a 3; X es -N- o -C(Ra)- donde Ra es H o R9; XI es -N- o -C(Rb)- donde Rb es H o R7; R2, R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C?-C4)sustituido-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, alquiltio (C1-C4)-, benciloxi, hidroxi-alquilo (C1-C4)-, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, -N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -SO2N(Rc)(R11) y -S(O)vR12; cada R° es independientemente H o alquilo (C1-C4); s es el número entero 1 ó 2; v es un número entero de 0 a 2; cada uno de R3 y R4 es H o se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; R5 y R10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C.-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltioalquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y -SO2R12; R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH y -CN, o R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (CrCß)- donde el grupo piridilo y fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, halo, -OH y -CN, o R6 es alquenilo (C2-C?0), alquinilo (C2-C?0), -CH2N(RC)(R13), -C(O)N(R14)(R15), -CO2R20 o -CH2-W-Y donde W es -O- o -S-; e Y se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (CrCs), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C?-C6)-, fenilo y fenil-alquilo (CrC6)-, donde el grupo alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (d-Ce), -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C.-Cß), -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C?-C3)-alquilo (C2-C4)- que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y alquiltio (C1-C3)-alquilo (C2-C4) - que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; cada R12 es independientemente alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxi (C1-C4)-, halo, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R13 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C3-C6), fenilmetilo-, -C(O)R16 y -S(O)2R16; R14 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cß), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-a!quilo (C Cß)-, fenilo y fenil-alquilo (C-i-Cß)-, donde el grupo alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C?-C6), alcoxi (CrCe)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C-i-Cs), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C-i-Cß), fenilo, fenil-alquilo (C?-C6)-, piridilo, piridil-alquilo (C?-C6)-, -C(O)R12 y -SO2R12, donde el grupo alquilo (C-i-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (d-C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12; o R15 es -(CH2)tN(R17)(R18) donde t es un número entero de 2 a 4 y R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y -N(R19)-; o R14 y R15 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y N(R19)-; R19 es H, alquilo (C-i-Cß) o halo-alquilo (C-i-Cß) sustituido; R16 es alquilo (C-i-Cß), fenilo o fenil-alquilo (C1-C4)-, donde el grupo alquilo (C Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -CN, alcoxi (C1-C4)- y alquiltio (C1-C4), y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-; y R20 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C-t-Cß)-, fenilo y fenil-alquilo (C-i-Cß)-, donde el grupo alquilo (C Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, - CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y - C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Cr Ce), alcoxi (Ci-Cßh -OH, -CN, -CF3l -OCF3 y -OR12; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal. Preferiblemente, X es -C(Ra)- y X1 es -N- o -C(Rb)-, más preferiblemente X es -C(Ra)- y X1 es -C(Rb)-. En otros aspectos de la invención X y X1 son -N-, o X es -N- y X1 es -C(Rb)-. Preferiblemente, Ra, Rb y Rc son independientemente H. En el sistema de numeración usado en este documento para identificar la posición de los sustituyentes sobre los anillos aromáticos que contienen átomos X y/o X1 en el anillo donde se hace referencia a una fórmula estructural que representa a tal(es) anillo(s) aromático(s) como que contienen un átomo X o X1 en el anillo, se asigna la mayor prioridad a los átomos X y X1 del anillo y por ,"1a1 consiguiente se numeran cada uno con "1" como se muestra en las Fórmulas R >1b1 y R . Sin embargo, el sistema de numeración usado en la nomenclatura de los compuestos específicos de la invención en los que tal(es) anillo(s) aromático(s) es/son fenilo (es decir, X es -C(Ra)- y/o X1 es -C(Rb)-) es el sistema de numeración convencional para anillos fenilo para el anillo en el que X es -C(Ra)- o X1 es -C(Rb)-. En R1, el resto -C(O)N(R10)- se sitúa preferiblemente en orto (es decir, adyacente) al grupo fenilo que tiene R8 o al grupo cicloalquilo (C4-C7) en R1, y, cuando X es -N-, se une preferiblemente a la posición 2 ó 3 del anillo piridina de R1. En esta realización, el grupo fenilo que tiene R8 o el grupo cicloalquilo (C4-C7) se une preferiblemente a la posición 2 ó 3 del anillo piridilo no ocupada con -C(O)N(R10)-. En una realización preferida en la que X es -N-, el grupo fenilo que tiene R8 o el grupo cicloalquilo (C4-C7) ocupa la posición 2 y -C(O)N(R10)- ocupa la posición 3 del anillo piridina como se ilustra en la Fórmula (R1a1) y en la Fórmula .1b1 (R ) mostradas a continuación: (R1a1) (R1b1) El grupo R1 se une preferiblemente a la posición 2 del grupo quinolina en la Fórmula (I), es decir, orto al átomo N del grupo quinolina como se muestra en las Fórmulas (IA) y (IB) a continuación: (IA) (IB) donde X, X1, r, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 y n son como se han definido anteriormente y a continuación, general y preferiblemente. El número entero r es preferiblemente 1 ó 2. Cada R2 en la Fórmula (I), independientemente, se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por F, Cl, -CH3 y -CF3, más preferiblemente entre Cl, -CH3 y -CF3. El número entero m es preferiblemente 0 ó 1 , más preferiblemente 0. Preferiblemente, cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo (C1-C4) sustituido con halo- y alcoxi (d-C4) sustituido con halo-. Más preferiblemente, R7 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, alquilo (CrC4), alcoxi (C?)-, alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro- (por ejemplo, -CF3, -CHF2, -C2F5) y alcoxi (C1-C4) sustituido con fluoro- (por ejemplo, -OCF3). Aún más preferiblemente, R7 se selecciona entre el grupo compuesto por Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- y -CF3. Más preferiblemente, R7 se selecciona entre el grupo compuesto por Cl, -CH3, -OCH3 y -CF3. El número entero n es preferiblemente 0 ó 1 , más preferiblemente 0. Cuando n es 1 , R7 se une preferiblemente a la posición 5 ó 6 del anillo en la Fórmula (I). Cada R8, independientemente, se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por halo, -OH, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo (C1-C4) sustituido con halo-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, benciloxi, alquenilo (C2-C4) y -S(O)vR12; más preferiblemente entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alquilo (C-i-C4) sustituido con fluoro- y alcoxi (C1-C4) sustituido con fluoro-. Aún más preferiblemente, R8 se selecciona entre el grupo compuesto por Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- y -CF3. Aún más preferiblemente, R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- y -CF3. Más preferiblemente, R8 es -CH(CH3)2, -C(CH3.3 o -CF3. En una realización más preferida, R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4) (particularmente alquilo de cadena ramificada tal como -CH(CH3)2 o -C(CH3)3), alcoxi (C1-C4)-, -CF3, benciloxi-, alquenilo (C2-C4)- (por ejemplo, -C(CH3)=CH2) y -S(O)vR12 (por ejemplo, -S(O)valquilo (C1-C4) tal como -SCH3 o -S(O)2CH3)). El número entero p es preferiblemente 1 ó 2; más preferiblemente, 1 , Cuando p es 1, R8 se une preferiblemente en la posición 4 del grupo fenilo. El número entero v es preferiblemente 0 o 2; más preferiblemente, 0. Cada R9, independientemente, se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por F, Cl, -CH3 y -CF3, más preferiblemente entre Cl, -CH3 y -CF3, Más preferiblemente, R9 es -CH3. El número entero q es preferiblemente 0 ó 1; más preferiblemente, 0.

R5 y R10, independientemente, son preferiblemente H, alquilo (C1-C4) o alquilo (C C4) sustituido con halo; más preferiblemente, H, -CH3 o -CF3; más preferiblemente, H o -CH3. Cada R11, independientemente, se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro. Cada R12, independientemente, es preferiblemente alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxi (C1-C4)- y halo (por ejemplo, F o Cl). En un aspecto de la invención, el grupo alquilo (C1-C4) R12 está no sustituido. R6 es preferiblemente alquilo (C1-C10), piridilo, fenilo, fenil-alquilo (C-i-Cß)-, -CH2-W-Y, -CH2N(RC)(R13), -C(O)N(R14)(R15) o -CO2R20 donde el alquilo (C C?0), piridilo o el grupo o resto fenilo está opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, -CH2-W-Y, -C(O)N(R14)(R15) o -CO2R20. Aún más preferiblemente, R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido o -C(O)N(R14)(R15). Aún más preferiblemente, R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido o -C(O)N(R14)(R15). Más preferiblemente, R6 es -C(O)N(R14)(R15). Muchos de los compuestos de esta invención tienen uno o más átomos de carbono quirales. Por ejemplo, en los compuestos de Fórmula (I), el átomo de carbono al que se une R6 será asimétrico en la mayoría de los presentes compuestos. La descripción de compuestos específicos en este documento como "R" o "S" significa que el átomo de carbono al que se une R6 tiene la configuración asignada, es decir, "R" o "S", que se determina de acuerdo con las reglas de secuencia descritas originalmente en Cahn RS, Ingold C y Prelog V. Anqew.

Chem. Int. Ed. 5, 385 (1966). En la realización de la invención donde R6 es alquilo (C-I-C-IO) opcionalmente sustituido, el alquilo es preferiblemente alquilo (C-i-Cß). Preferiblemente, el alquilo está no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F y -OH. Los sustituyentes R3 y R4 en esta realización se toman preferiblemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo. Los otros sustituyentes y parámetros de esta realización (R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido) son como se han definido anteriormente en esta solicitud, general y preferiblemente. Los compuestos preferidos de esta realización de la invención, donde R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido y X y X1 son ambos -CH-, incluyen los compuestos de los Ejemplos 98, 100, 101 y 105. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -N- y X1 es -CH-: (l-p-tqlil-etil)-amida del ácido (R)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-piridina-3-carbonil]-amino-quinolina-6-carboxílico, [1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido (f?)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, (l-fenil-propil)-amida del ácido ( )-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, y (l-fenil-hexil)-amida del ácido 2-{[2-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico.

Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido) incluyen los siguientes compuestos en los que X y X1 son ambos -N-: [1-(5-metil-pirid¡n-2-il)-et¡l]-amida del ácido (R)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pir¡dina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [1-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-amida del ácido (f?)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-am¡no}-quinol¡na-6-carboxílico, (1-p¡rid¡n-2-il-prop¡l)-amida del ácido (R)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico y (1-piridin-2-il-hexil)-amida del ácido 2-{[2-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-pir¡dina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -CH- y X1 es -N-: [1-(5-met¡l-piridin-2-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [1-(4-metoxi-piridin-2-il)-etil]-amida del ácido (R)-2-[(4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (1-piridin-2-il-propil)-amida del ácido (R)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-am¡no]-qu¡nolina-6-carboxílico, y (1-p¡r¡din-2-il-hexil)-amida del ácido 2-[(4,-trifluorometil-b¡fenil-2-carbon¡l)-amino]-quinolina-6-carboxílico. En la realización en la que R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (C-i-Cd)- donde el grupo o resto piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo- (por ejemplo, alquilo sustituido con Cl o F tal como -CH2CH2CI, -CF3 o - CHF2), alcoxi (C1-C4)- (por ejemplo, -OCH3, -OC2H5 o -OCH(CH3)2), halo (por ejemplo, F o Cl) y OH; más preferiblemente, entre alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) F-sustituido, alcoxi (C1-C4)-, F y Cl; y más preferiblemente entre alquilo (C1-C4), -CF3, -OCH3, F y Cl. R6 en esta realización es preferiblemente fenilo o piridilo, particularmente 2-piridilo. Los sustituyentes R3 y R4 en esta realización se toman preferiblemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo. El resto de sustituyentes y parámetros para esta realización son como se han definido anteriormente en esta solicitud, general y preferiblemente. Los compuestos preferidos de esta realización de la invención (R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (C-i-Cß)-) y X y X1 son ambos -CH- incluyen los compuestos de los Ejemplos 108, 111 y 112. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (C-i-Cß)- donde el piridilo o el fenilo está opcionalmente sustituido) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -N- y X1 es -CH-: (fenil-piridin-2-il-met¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (fenil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-isopropil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, y (fenil-piridin-2-il-met¡I)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-íerc-butil-fenil)-pir¡d¡na-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico. En otras realizaciones de la invención, R6 es alquenilo (C2-C10) o alquinilo (C2-C10), preferiblemente alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8), más preferiblemente alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), más preferiblemente alquenilo (C2-C4) (por ejemplo, alilo) o alquinilo (C2-C4) (por ejemplo, propargilo). En la realización en la que R6 es -CH2-W-Y, W es preferiblemente -O-, Y se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquilo (C1-C4)-; más preferiblemente, entre H, alquilo (Ci-Cß), fenilo y fenil-alquilo (C1-C4)-; más preferiblemente, entre H, alquilo (C-i-Cß), fenilo y fenilmetilo-. El grupo alquilo (C-?-C6) de Y está no sustituido o sustituido, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, -C(O)R12, -C(O)OR12 y -C(O)N(Rc)(R11). El resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo de Y está no sustituido o sustituido, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, oxo y alquilo (C1-C4). El grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de Y están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4), -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; más preferiblemente, entre F, Cl, alquilo (C1-C4) y -CF3. En esta realización (R6 es -CH2-W-Y), R3 y R4 se toman preferiblemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo. El resto de sustituyentes y parámetros son como se han definido anteriormente en esta solicitud, general y preferiblemente. Los compuestos preferidos de esta realización de la invención (R6 es -CH2- W-Y) donde X y X1 son ambos -CH- incluyen los compuestos de los Ejemplos 69-71. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es -CH2-W-Y) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -N- y X1 es -CH-: (2-metoxi-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nol¡na-6-carboxílico, (2-etoxi-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, y (2-butoxi-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es - CH2-W-Y) incluyen los siguientes compuestos en los que X y X1 son ambos -N-: (2-metoxi-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-etoxi-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-píridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, y (2-butoxi-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es -CH2-W-Y) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -CH- y X1 es -N-: (2-metoxi-1-pirid¡n-2-il-et¡l)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (2-etoxi-1-p¡ridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbon??)-amino]-quinolina-6-carboxílico, y (2-butoxi-1-p¡ridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorornetil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico. En la realización en la que R6 es -CH2N(RC)(R13), R13 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por fenilmetilo-, -C(O)R16 y -S(O)2R16. Más preferiblemente, R13 es -C(O)R16 o -S(O)2R16; más preferiblemente, -C(O)R16.

R16 es preferiblemente alquilo (C Cß), fenilo o fenil-alquilo (C1-C4)-; más preferiblemente alquilo (Ci-Cß) o fenilo. El grupo alquilo (C-i-Cß) de R16 está no sustituido o sustituido, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl y alcoxi (C1-C4)-. El grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R16 están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-; más preferiblemente, entre Cl, -CH3 y -OCH3. R3 y R4 en esta realización se toman preferiblemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo. El resto de sustituyentes y parámetros son como se han definido anteriormente en esta solicitud, general y preferiblemente. Los compuestos preferidos de esta realización de la invención (R6 es -CH2N(RC)(R13)) donde X y X1 son ambos -CH- incluyen los compuestos de los Ejemplos 79, 80 y 82-84. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es -CH2N(RC)(R13)) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -N- y X1 es -CH-: (2-acetilamino-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (1-fenil-2-propionilamino-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nolina-6-carboxílico, (2-but¡rilamino-1-fenil-et¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-pentanoilamino-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbon¡l]-amino}-quinolina-6-carboxílico, y (2-benzoilamino-1-fenil-etil)-am¡da del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico.

Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es - CH2N(RC)(R13)) incluyen los siguientes compuestos en los que X y X1 son ambos - N-: (2-acetilamino-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-propionilamino-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-but¡rilam¡no-1-piridin-2-il-et¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-am¡no}-quinolina-6-carboxíl¡co, (2-pentanoilam¡no-1-piridin-2-¡l-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, y (2-benzoilamino-1-pirid¡n-2-il-etil)-am¡da del ácido (S)-2-{_2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico. Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es -CH2N(RC)(R13)) incluyen los siguientes compuestos en los que X es -CH- y X1 es - N-: (2-Acet¡lam¡no-1-piridin-2-il-et¡I)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (2-Prop¡onilamino-1-piridin-2-¡l-etil)-amida del ácido (S^-^'-trifluorometil-bifenil^-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxíl¡co, (2-butirilamino-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (2-Pentanoilamino-1-pirid¡n-2-il-etil)-am¡da del ácido (S^-^'-trifluorometil-bifenil- 2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico, y (2-Benzoilamino-1-p¡ridin-2-il-etil)-amida del ácido (S^-^'-trifluorometH-bifenil^-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico.

La realización en la que R6 es -C(O)N(R14)(R15) es una realización preferida de la invención. R14 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-Cß)-alquilo (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquilo (C1-C4)-; más preferiblemente, entre H y alquilo (C1-C4), particularmente -CH3 o -C2H5. El grupo alquilo (C-i-Cß) de R14 está opcionalmente sustituido, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, -OH, -OCF3 y -OR12; más preferiblemente, entre F, Cl, -OH y -OCF3. Más preferiblemente, el sustituyente opcional es F. El grupo cicloalquilo y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo de R 4 están opcionalmente sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, oxo, alquilo (C?-C4), -OH, -CF3, -OCF3 y -OR12; más preferiblemente, entre F, Cl, oxo y alquilo (C1-C4). El grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R14 están opcionalmente sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -OH, -CF3, -OCF3 y -OR12; más preferiblemente, entre F, Cl, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-; más preferiblemente, entre Cl, -CH3 y -OCH3. R15 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por H, o un alquilo (C-i-Cs) opcionalmente sustituido (particularmente /i-pentilo), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C )-alquilo (C?-C6)-, fenilo, fenil-alquilo (C-?-C6)-, piridilo, piridil-alquilo (C C6)-, -C(O)R12, -SO2R12 y -(CH2)tN(R17)(R18); más preferiblemente, entre H, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)- alquilo (C-t-Cß)-, fenilo, fenil-alquilo (C-i-Cß)-, piridilo y piridil-alquilo (C-i-Cß)-. Aún más preferiblemente, R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C-i-Cs), cicloalquilo (C3-Ce), cicloalquil (Cs-CßJ-alquilo (C-i-Cß)-, fenil-alquilo (C-i-Cß), piridilo y piridil-alquilo (d-Cß)-. Aún más preferiblemente, R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cs), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C4), fenil-alquilo (C1-C4)- y piridil-alquilo (C1-C4)- (por ejemplo, piridilmetilo tal como 2-piridilmetilo). Más preferiblemente, R15 es H, fenil-alquilo (C1-C4)- opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo opcionalmente sustituido) o alquilo (C-i-Cs) opcionalmente sustituido. El grupo alquilo (Ci-Cs) de R15 está preferiblemente no sustituido o puede estar sustituido, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. El alquilo sustituido para R15 incluye, por ejemplo, grupos tales como -alquil (C?-Cß)-C02H y diversos esteres del mismo (por ejemplo, -(CH2)2C02CH3). En una realización preferida, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, oxo, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H6, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OH, -OCF3, y -OR12; más preferiblemente, entre F, Cl, oxo, -OH y -OCF3; más preferiblemente, entre F, oxo, -OH y -OCF3. El grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R15 están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12, más preferiblemente entre F, Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5) y -C(O)OR12. En una realización preferida, el grupo fenilalquilo de R15 es bencilo no sustituido o un bencilo fluoro-sustituido, particularmente 4-F-bencilo. Cuando R15 es -(CH2)tN(R17)(R18) y R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo y que incluye opcionalmente un resto heteroátomo más, el resto heteroátomo adicional es preferiblemente -O- o -N(R19)-, donde R19 es preferiblemente alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) F-sustituido (por ejemplo, -CF3 o -CHF2); más preferiblemente, alquilo (C1-C4). Como alternativa, en otra realización preferida, R14 y R15 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo (preferiblemente 5 ó 6) donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo más. Preferiblemente, el resto heteroátomo adicional es -O- o -N(R19)-, donde R19 es preferiblemente alquilo (Cr C4) o alquilo (C1-C4) F-sustituido (por ejemplo, -CF3 o -CHF2); más preferiblemente, alquilo (C1-C4). El resto heteroátomo adicional es más preferiblemente -O-. En esta realización, cuando R6 es -C(O)N(R14)(R15), R3 y R4 se toman preferiblemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo. El resto de sustituyentes y parámetros son como se han definido anteriormente en esta solicitud, general y preferiblemente. Los compuestos preferidos de esta realización de la invención (R6 es -C(O)N(R14)(R15)), donde X y X1 son ambos -CH-, incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-7, 9-12, 16-21, 25, 26, 30-32, 34, 35, 47-55 y 58-64 así como los siguientes compuestos: [(4-hidroxi-pentilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico y [(4-oxo-pentilcarbamoil)-fen¡l-metil]-am¡da del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico. Un compuesto particularmente preferido de esta realización es: (pentilcarbamoil-fenil-met¡l)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico. Los compuestos representativos de esta realización de la invención, donde R6 es -C(O)N(R14)(R15), incluyen los siguientes compuestos en los que X es -N- y X1 es -CH-: (carbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡rid¡na-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (metilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nolina-6-carboxílico, [fen¡l-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(etil-metilcarbamoil)-fenil-met¡l]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(etil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (dietilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (S)-?/-(6-{[(diet¡lcarbamo¡l-fen¡l-metil)-amino]-metil}-qu¡nolin-2-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, (S)-?V-(6-{[(dietilcarbamoil-fenil-metil)-metil-amino]-met¡l}-quinolin-2-il)-2-(4-trifluorometil-fen¡l)-n¡cotinamida, (propilcarbamoil-fen¡l-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (propilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, [(metil-propil-carbamoil)-fen¡l-met¡l]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nol¡na-6-carboxílico, [(etii-propil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbon¡l]-am¡no}-quinolina-6-carboxílico, (isopropilcarbamoil-fen¡l-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(etil-isopropil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nolina-6-carboxílico, (butilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina- 3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(butil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolipa-6-carboxílico, [(butil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, (S)-/V-[6-({[(butil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-metil-am¡no}-metil)-quinolin-2-il]-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-n¡cot¡nam¡da, (isobutilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-fenil-met¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina- 3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina- 3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(metil-pentil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-S-carbonilj-aminoJ-quinolina-e-carboxílico, (S)-?/-(6-{[(pentilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-quinol¡n-2-il)-2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-nicotinamida, (S)-?/-(6-{[metil-(pentilcarbamoil-fenil-metil)-amino]-metil}-qu¡nolin-2-il)-2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-nicotinamida, [(metil-pentil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(5-hidroxi-pentilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenii)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, (hexilcarbamoil-fen¡l-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-pir¡dina- 3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (ciclopropilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 2-{metil-[2-(4-trifluoromet¡l-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-am¡no}-qui?olina-6-carboxílico, (bencilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxíl¡co, (bencilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-írifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbon¡l]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (S)-?/-[6-({[(bencil-metil-carbamo¡l)-fenil-metil]-amino}-met¡l)-quinolin-2-il]-2-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, [fenil-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-metil]-am¡da del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxíl¡co, [fenil-(2-piridin-4-il-et¡lcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-oxo-1 -fenil-2-pirrolidin-1-il-et¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, (2-oxo-1 -fenil-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡r¡dina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxíl¡co, (2-oxo-l -fenil-2-piperidin-1 -il-etil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-morfolin-4-il-2-oxo-1-fenil-etil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-pir¡dina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(4-hidroxi-pentilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico y [(4-oxo-pentilcarbamoil)-fenil-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico. Los compuestos representativos de esta realización de la invención, donde R6 es -C(O)N(R14)(R15), incluyen los siguientes compuestos en los que X y X1 son ambos -N-: (carbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido 2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pir¡dina-3-carbonilJ-amino}-quinolina-6-carboxílico, (metilcarbamoil-piridin-2-¡l-met¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [fenil-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamo¡l)-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxíl¡co, _(etil-metilcarbamo?T)-p¡ridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(etil-metil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (dietilcarbamoil-p¡ridin-2-il-met¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nol¡na-6-carboxílico, (S)-?V-(6-{[(dietilcarbamoil-p¡ridin-2-il-metil)-am¡no]-met¡l}-quinolin-2-¡l)-2-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, (S)-?V-(6-{[(dietilcarbamo¡l-p¡ridin-2-il-metil)-met¡l-amino]-metil}-quinol¡n-2-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-nicot¡namida, (propilcarbamoil-piridin-2-il-met¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (propilcarbamoil-pirid¡n-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbon¡l]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, [(met¡l-propil-carbamoil)-pirid¡n-2-¡l-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(etil-propil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (isopropilcarbamo¡l-piridin-2-il-met¡l)-am¡da del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(et¡l-isopropil-carbamoil)-p¡ridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (butilcarbamoil-p¡ridin-2-il-met¡l)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(butil-metil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nol¡na-6-carboxílico, {(but¡l-met¡l-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-am¡da del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (S)-?V-[6-({[(butil-metil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-metil-amino}-metil)-qu¡nolin-2-il]-2-(4-trif|uorometil-fenil)-nicotinamida, (isobutilcarbamo¡l-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-am¡no}-qu¡nolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(metil-pentil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (S)-?V-(6-{[(pentilcarbamoil-pirid¡n-2-il-metil)-amino]-metil}-qu¡nol¡n-2-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, (S)-/V-(6-{[metil-(pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, [(met¡l-pentil-carbamo¡l)-p¡rid¡n-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(5-hidroxi-pent¡lcarbamo¡l)-piridin-2-¡l-met¡l]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxílico, (hexilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-am¡no}-qu¡nolina-6-carboxílico, (cicloprop¡lcarbamo¡l-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-piridina-3-carbon¡l]-amino}-qu¡nolina-6-carboxílico, (bencilcarbamo¡l-p¡ridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-piridina-3-carbonil]-am¡no}-qu¡nol¡na-6-carboxílico, (bencilcarbamoil-pir¡din-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbon¡l]-amino}-quinolina-6-carboxílico, [(benc¡l-metil-carbamo¡l)-pirid¡n-2-il-met¡l]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbon¡l]-amino}-quinolina-6-carboxíl¡co, [(bencil-metil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-p¡ridina-3-carbonil]-am¡no}-quinolina-6-carboxílico, (S)-?/-[6-({[(bencil-métil-carbamoil)-pirid¡n-2-¡l-metil]-amino}-metil)-qu¡nol¡n-2-il]-2- (4-trifluorometil-fen¡l)-n¡cotinam¡da, [piridin-2-il-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-qu¡nolina-6-carboxílico, [piridin-2-il-(2-pirid¡n-4-¡l-etilcarbamoil)-met¡l]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-piridina-3-carbon¡l]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-oxo-1 -pirid¡n-2-il-2-pirrol¡din-1-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifIuorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinoIina-6-carboxílico, (2-oxo-1 -p¡ridin-2-il-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinol¡na-6-carboxíl¡co, (2-oxo-2-p¡peridin-1-il-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-pir¡dina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxílico, (2-morfolin-4-il-2-oxo-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-{metil-[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxíl¡co, [(4-hidroxi-pent¡lcarbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-piridina-3-carbon¡l]-am¡no}-quinolina-6-carboxílico y [(4-oxo-pentilcarbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-{[2-(4-trifluorometil-fen¡l)-p¡ridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carboxíl¡co. Los compuestos representativos de esta realización de la invención, donde R6 es -C(O)N(R14)(R15), incluyen los siguientes compuestos en los que X es -CH- y X1 es -N-: (carbamoil-piridin-2-il-met¡l)-am¡da del ácido (S)-2-[(4,-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (metilcarbamoil-pirid¡n-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [fenil-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico, [(etil-metilcarbamo¡l)-piridin-2-¡l-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(et¡l-met¡l-carbamoil)-piridin-2-il-met¡l]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico, (dietilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxíl¡co, (6-{[(dietilcarbamo¡l-p¡ridin-2-il-metil)-amino]-met¡l}-quinol¡n-2-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboy.ílico, (6-{[(d¡et¡lcarbamoil-piridin-2-il-metil)-metil-amino]-metil}-quinolin-2-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluoromeu?-bifen¡l-2-carboxíl¡co, (propilcarbamoil-piridin-2-il-met¡l)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (propilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(met¡l-propil-carbamoil)-piridin-2-¡l-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico, [(etil-propil-carbamoil)-piridin-2-¡l-metil]-am¡da del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico, (isoprop¡lcarbamoil-piridin-2-¡l-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(etil-isopropil-carbamoil)-p¡ridin-2-il-met¡l]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifen¡l-2-carbonil)-am¡no]-quinolina-6-carboxílico, (but¡lcarbamoil-piridin-2-¡l-metil)-amida del ácido (S^-.^'-trifluorometil-bifenil^-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(butil-metil-carbamo¡l)-p¡ridin-2-il-metil]-am¡da del ácido (S)-2-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-am¡no]-qu¡nolina-6-carboxíl¡co, [(butil-metil-carbamo¡l)-p¡ridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [6-({[(butil-met¡l-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-metil-amino}-metil)-quinolin-2-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, (isobutilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S^-f^'-trifluorometil-bifenil^-carbon¡l)-amino]-quinolina-6-carboxíl¡co, (pent¡lcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(metil-pentil-carbamoil)-piridin-2-il-met¡l]-am¡da del ácido (S)-2-[(4,-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (6-{[(pentilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-amida del ácido (S)-4,-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico, (6-{[metil-(pentilcarbamo¡l-piridin-2-il-met¡l)-amino]-metil}-quinolin-2-il)-am¡da del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxílico, [(metil-pentil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(5-hidroxi-pentilcarbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (hexilcarbamo¡l-piridin-2-¡l-metil)-amida del ácido (S^- '-trifluorometil-bifenil^-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (ciclopropilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico, (bencilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxíl¡co, (bencilcarbamoil-piridin-2-il-metil)-am¡da del ácido (S^-f^'-trifluorometil-bifenil^-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(bencil-metil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-am¡da del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(bencil-metil-carbamo¡l)-piridin-2-¡l-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [6-({[(bencil-metil-carbamoil)-piridin-2-il-metil]-amino}-metil)-quinolin-2-il]-amida del ácido (S)-4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carboxíl¡co, [p¡ridin-2-il-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [piridin-2-il-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (2-oxo-1 -pir¡din-2-il-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (2-oxo-1 -piridin-2-¡l-2-p¡rrolid¡n-1-il-et¡l)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxíl¡co, (2-oxo-2-piperidin-1-il-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (S)-2-[(4,-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, (2-morfol¡n-4-il-2-oxo-1-p¡ridin-2-¡l-et¡l)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico, [(4-hidroxi-pent¡lcarbamoil)-piridin-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carbon¡l)-amino]-quinolina-6-carboxíl¡co y [(4-oxo-pent¡lcarbamoil)-pirid¡n-2-il-metil]-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico.

La realización en la que R6 es -CO2R20 también es una realización preferida de la invención. R20 se selecciona preferiblemente entre el grupo compuesto por alquilo (d-Cß), cicloalquilo (C5-C7), cicloalquil (C5-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo y fenil-alquilo (C1-C4)-; más preferiblemente, es alquilo (Ci-Cß). El grupo alquilo (d-Cß) de R20 está no sustituido o sustituido, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); más preferiblemente, entre halo, OH, -C(O)R12, -CO2R12 y -OC(O)R12; más preferiblemente, entre F, Cl, -OH y -C(O)R12. El grupo cicloalquilo y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo de R20 están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C1-C4), -OH, -CF3, -OCF3 y -OR12; más preferiblemente, entre halo (por ejemplo, F o Cl), oxo, alquilo (C1-C4) y -CF3.

El grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R20 están no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con de 1 a 3 sustituyentes. En una realización preferida los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6)-, -OH, -CF3, -OCF3 y -OR12; más preferiblemente, entre halo (por ejemplo, F o Cl), alquilo (Ci-Cß), alcoxi (C1-C4) y -CF3. R3 y R4 en esta realización se toman preferiblemente junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar uh grupo carbonilo. El resto de sustituyentes y parámetros son como se han definido anteriormente en esta solicitud, general y preferiblemente.

Los compuestos representativos de esta realización de la invención (R6 es -CO2R20), donde X y X1 son ambos -CH-, son el compuesto del Ejemplo 113 y los correspondientes esteres de etilo, /7-propilo, isopropilo, p-butilo, isobutilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, í-pehtilo, n-hexilo, ¡sohexilo, neohexilo y í-hexilo; particularmente los esteres de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los compuestos representativos de esta realización de la invención, donde R6 es -CO2R20, incluyen los siguientes compuestos en los que X es -N- y X1 es -CH-: éster metílico del ácido (S)-fenil-[(2-{[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carbonil)-am¡no]-acético y los correspondientes esteres de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, í-pentilo, n-hexilo, isohexilo, neohexilo y í-hexilo; particularmente los esteres de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, í-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los compuestos representativos de esta realización de la invención, donde R6 es -CO2R20, incluyen los siguientes compuestos en los que X y X1 son ambos -N-: éster metílico del ácido (S)-piridin-2-¡l-[(2-{[2-(4-tr¡fluorometil-fenil)-pirid¡na-3-carbonil]-amino}-quinolina-6-carbon¡l)-am¡no]-acético y los correspondientes esteres de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, í-pentilo, n-hexilo, isohexilo, neohexilo y í-hexilo; particularmente los esteres de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, í-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los compuestos representativos de esta realización de la invención, donde R6 es -CO2R20, incluyen los siguientes compuestos en los que X es -CH- y X1 es -N-: éster metílico del ácido (S)-piridin-2-il-({2-[(4,-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carbonil}-amino)-acético y los correspondientes esteres de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, í-pentilo, n-hexilo, ¡sohexilo, neohexilo y í-hexilo; particularmente los esteres de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, í-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Otros compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 39, 40, 42-46, 114, 115, 117, 119-122, 124-126, 128, 130-144, 146-150, 152, 155, 157, 160-169, 171-174, 176, 177, 189-196,198-200, 202-208, 210, 211 y 213-215. Una realización preferida de la invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA-1).

(IA-1) en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 y n son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente. El sustituyente R8 se encuentra preferiblemente en C-4 del anillo fenilo. Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA-1a) (IA-1a) en la que R5, R10, R14 y R15 son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente. En estas realizaciones, el átomo de carbono al que se une -C(O)N(R14)(R15) tiene preferiblemente la configuración (S). También se prefieren mezclas de R/S, por ejemplo, mezclas racémicas. Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA-1 b) (IA-1b) en la que R5, R10 y R20 son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente. Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de Fórmula (IA-1c) donde el alquilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido y R5 y R10 son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente. En estas realizaciones el átomo de carbono al que se une el -alquilo (C1-C10) tiene preferiblemente la configuración (R). Se prefieren también mezclas de R/S, por ejemplo, mezclas racémicas. Los compuestos correspondientes a los compuestos de Fórmulas (IA-1a), (IA-1b) y (IA-1c) en las que el sustituyente R8 es alquilo (C1-C4) (por ejemplo, -C(CH3)3) en lugar de-CF3 son también realizaciones preferidas. La invención también se refiere a formas polimórficas de los compuestos de la invención; en particular, a los polimorfos de (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S^-^'-trifluorometil-bifenil^-carboni -aminoj-quinolina-e-carboxílico, que es el isómero (S) del compuesto de Fórmula (IA-1 a) en la que R5, R10 y R14 son H y R15 es -(CH2)4CH3. Más específicamente, la presente invención proporciona Formas cristalinas A y B de (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbon¡l)-am¡no]-quinolina-6-carboxílico que tienen patrones de difracción en polvo por rayos X sustancialmente iguales a los mostrados en las Figuras 1 y 2 respectivamente. Se entiende que algún nivel de ruido es inherente en la generación de un patrón de difracción, es decir, los picos de intensidad deben discriminarse del fondo de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. En una realización preferida, el patrón de difracción en polvo por rayos X para la Forma A es sustancialmente el mismo que el mostrado en la Figura 1 , En una realización más preferida, la Forma A tiene un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos en los valores 2-teta sustancialmente iguales a los de los valores 2-teta para al menos diez de los picos de mayor intensidad en el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado en la Figura 1. Otro aspecto de esta invención se refiere a los compuestos de Fórmulas (D), (F) y (D-G) que son intermedios útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I). La Fórmula (D-Gi) representa un subgénero preferido de Fórmulas (D-G).

R5, R6, R7, X1 y n son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente. En una realización preferida, R6 es alquilo (Ci-Cs), 2-piridilo o -C(O)N(R14)(R15) donde R14 es H, -CH3 o -C2H5) y R15 es alquilo (C?-C8), bencilo o un bencilo fluorado tal como 4-fluorobencilo. El resto -OR21 en (F) es -OH o cualquier grupo saliente que puede desplazarse con -OH en condiciones convencionales de hidrólisis catalizada con ácido o base. R21 también puede ser un catión, por ejemplo de un metal alcalino, tal como K(+). Típicamente, R21 será H, un grupo saliente, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2)2CH3, o -C(CH3)3), fenilo, un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono en el alquilo, por ejemplo, bencilo, o un catión. Preferiblemente, R21 es.H, alquilo (C1-C4), bencilo o un catión. R2, R8, R9, R10, X, m, p, y q son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente. La Fórmula (F-1) representa un subgénero preferido de Fórmula (F) y la Fórmula (F-1') representa un subgénero preferido de Fórmula (F-1). En una realización preferida, R10 en (F), (F-1), (F-1') es H o -CH3; más preferiblemente, H. En una realización más preferida, R8 es -CF3 o alquilo (C1-C4). Otros intermedios de particular interés de la presente invención incluyen compuestos que son los mismos que los compuestos de Fórmulas (F), (F-1) y (F-1') con la excepción de que tienen un grupo cicloalquilo (C4-C7) en lugar del grupo fenilo que tiene R8.

(D) (D-G) (D-G,) (F) {F-1') Esta invención también se refiere a las sales, solvatos e hidratos de los compuestos de la invención, así como a los profármacos de los compuestos. En otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I). En otra realización, la composición también comprende al menos un agente farmacéutico más, que es preferiblemente un agente antihipertensivo, un agente anti-inflamatorio, un agente de disminución de lípidos, un agente de disminución de colesterol, un agente antidiabetes o un agente anti-obesidad. También se proporciona un procedimiento para tratar la obesidad en un animal en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. En otra realización, el procedimiento también comprende administrar dicho compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal junto con al menos un agente farmacéutico más, preferiblemente otro agente anti-obesidad. También se proporciona un procedimiento para tratar la obesidad en un animal en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de MTP selectivo intestinal de Fórmula (I). Preferiblemente, el ED25 de un compuesto de Fórmula (I) para la inhibición de la absorción intestinal de grasas es ál menos 5 veces menor que el ED25 del compuesto para la disminución de los triglicéridos en suero. Más preferiblemente, el ED25 para la inhibición de la absorción intestinal de grasas es al menos 10 veces menor que el ED25 del compuesto para la disminución de triglicéridos en suero. Aún más preferiblemente, el compuesto muestra un ED25 para la inhibición de la absorción intestinal de grasas que es al menos 50 veces menor que el ED25 del compuesto para la disminución de triglicéridos en suero. Como se usa en este documento, el término "selectividad" o "selectivo" se refiere a un efecto mayor de un compuesto en un primer ensayo, comparado con el efecto del mismo compuesto en un segundo ensayo. En la presente invención, el primer ensayo es para la capacidad del compuesto para inhibir la absorción intestinal de grasas y el segundo ensayo es para la capacidad del compuesto para disminuir los triglicéridos en suero. En una realización, preferida, la capacidad del compuesto para inhibir la absorción intestinal de grasas se mide mediante el ED25 del compuesto en un ensayo de absorción intestinal de grasas, de tal forma que se da como resultado un mayor efecto del compuesto en la observación de un valor absoluto menor (numérico) para el ED25, ln otra realización preferida, la capacidad del compuesto para disminuir los triglicéridos en suero se mide mediante el ED25 del compuesto en un ensayo de triglicéridos en suero. De nuevo, se da como resultado un mayor efecto de un compuesto en el ensayo de disminución de triglicéridos en suero da como resultado la observación de un valor absoluto menor (numérico) para el ED25. Un ejemplo ilustrativo de cada ensayo se proporciona a continuación en este documento, pero se entiende que cualquier ensayo capaz de medir la eficacia de un compuesto en la inhibición de la absorción intestinal de grasas, o capaz de medir la eficacia de un compuesto en la disminución de triglicéridos en suero, se abarca por la presente invención. En una realización preferida, el compuesto inhibidor de MTP selectivo intestinal es un compuesto de Fórmula (IA-1a), en la que R5, R10, R14 y R15 son como se han definido anteriormente, general y preferiblemente, y el átomo de carbono al que se une -CßHs tiene la configuración (S). Más preferiblemente, el compuesto inhibidor de MTP selectivo intestinal es (pentilcarbamoil-fenil-metil)- amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico. También se proporciona un procedimiento de control de peso en un animal que comprende administrar al animal una cantidad controladora del peso de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. El compuesto de Fórmula (I) puede usarse solo o junto con al menos un agente farmacéutico más, preferiblemente un agente anti-obesidad. La presente invención también proporciona un procedimiento para reducir la ingesta de alimento en un animal que comprende administrar al animal una cantidad reductora de la ingesta de alimento de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. El compuesto de Fórmula (I) puede usarse solo o junto con al menos un agente farmacéutico más, preferiblemente un agente anti-obesidad. También se proporciona un procedimiento para provocar una absorción de grasas reducida en un animal que comprende administrar al animal una cantidad reductora de la absorción de grasas de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. El compuesto de Fórmula (I) puede usarse solo o junto con al menos un agente farmacéutico más, preferiblemente un agente antiobesidad. También se proporciona un procedimiento para tratar la ateroesclerosis, pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia (1) provocando una absorción reducida de las grasas de la dieta a través de la inhibición de MTP, (2) disminuyendo los triglicéridos a través de la inhibición de MTP o (3) disminuyendo la absorción de ácidos grasos libres a través de la inhibición de MTP; en un animal en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. El compuesto de Fórmula (I) puede usarse solo o junto con al menos un agente farmacéutico más, preferiblemente uno que sea útil para tratar la ateroesclerosis, pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia. También se proporciona un procedimiento para tratar la diabetes, incluyendo la alteración de la tolerancia a glucosa, resistencia a insulina, diabetes mellitus insulindependiente (Tipo I) y diabetes mellitus no insulindependiente (NIDDM o Tipo II), que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal. El compuesto de Fórmula (I) puede usarse solo o junto con al menos un agente farmacéutico más, preferiblemente uno que sea útil para tratar la diabetes. En una realización preferida la diabetes es diabetes de Tipo II. En otra realización preferida el animal es un ser humano. En una realización más preferida el animal es felino, preferiblemente un gato. Un aspecto más de la presente invención se refiere a un kit farmacéutico para el uso por un consumidor en el tratamiento o prevención de la obesidad, ateroesclerosis, pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia. El kit comprende (a) una forma de dosificación adecuada que comprende un compuesto de Fórmula (I); y (b) instrucciones que describen un procedimiento para el uso de la forma de dosificación para tratar o prevenir la obesidad, ateroesclerosis, pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia. Otra realización de la presente invención se refiere a un kit farmacéutico que comprende: (a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), (b) una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo compuesto útil para el tratamiento o prevención de la obesidad, ateroesclerosis, pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia o hiperglucemia; y (c) un recipiente para contener la primera y segunda composiciones. Definiciones Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de la fórmula general CnH2n+?. Por ejemplo, el término "alquilo (Ci-Cß)" se refiere a un grupo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, í-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, néopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De igual forma, la porción alquilo de cualquier grupo, por ejemplo, un grupo alcoxi, acilo, alquilamino, dialquilamino, o alquiltio, tiene el mismo significado que se ha indicado anteriormente. "Halo-alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, -CH2CI, -CHF2, -CF3, -C2F5 y similares). De igual forma, "fluoro-alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo está sustituido con uno o más átomos de flúor. El término "acilo" se refiere a grupos carbonilo sustituidos con alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo, y heteroarilo. Por ejemplo, acilo incluye grupos tales como alcanoílo (Ci-Cß), cicloalquil (C3-C6)-carbonilo, heterociclocarbonilo, aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo. El término "sustituido", como se usa en este documento para modificar un grupo o resto, significa, a menos que se especifique otra cosa, que el grupo o resto está sustituido con uno más sustituyentes que se usan comúnmente en la química médica para tal grupo o resto. El término "halo" significa F, Cl, Br o I. Preferiblemente, halo será F, Cl o Br; más preferiblemente, F o Cl. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por Fórmula (I) (incluyendo profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas disolventes. Tales moléculas disolventes son las que se usan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se conocen bien por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debería ser química y/o toxicológicamente compatible con el resto de ingredientes que comprenden una formulación, y/o para el mamífero que se trate con ella. El término "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustítuyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, í-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De igual forma, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxilo. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente que bloquea o protege la funcionalidad carboxi tal como un grupo éster. Los grupos protectores de carboxi usados comúnmente incluyen - CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene una enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en este documento. El término "animal" significa seres humanos así como el resto de miembros de sangre caliente del reino animal que tienen un mecanismo homeostático, incluyendo mamíferos (por ejemplo, animales de compañía, animales de zoológico y animales que son fuente alimentaria) y pájaros. Algunos ejemplos de animales de compañía son los caninos (por ejemplo, perros), felinos (por ejemplo, gatos) y caballos; algunos ejemplos de animales que son fuente alimentaria son cerdos, vacas, ovejas, aves de corral y similares. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Preferiblemente, el animal es un ser humano, un animal dé compañía o un animal que es fuente alimentaria. Más preferiblemente, el animal es un ser humano. Los términos "para tratar", "tratar", o "tratamiento" abarcan el tratamiento preventivo, es decir, profiláctico, y paliativo. El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique específicamente otra cosa) se refiere a compuestos de Fórmulas (I), incluyendo los compuestos de Fórmulas (IA), (IA-1), (IA-1a), (IA-1b) y (IA-1c), como se ha definido anteriormente general y preferiblemente, profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o profármacos, e hidratos o solvatos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. Breve Descripción de los Dibujos La Figura (1) muestra el patrón de difracción por rayos X (C) de una muestra de la Forma cristalina A del compuesto del título del Ejemplo (1) A'. La muestra se preparó como se ha descrito en el Ejemplo (1c). La Figura (2) muestra el patrón de difracción por rayos X (C) de una muestra de la Forma cristalina B del compuesto del título del Ejemplo (1) B'. La muestra se preparó como se ha descrito en el Ejemplo (1d). Los patrones de difracción en polvo se recogieron sobre un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D5000. El D5000 se equipó con radiación de cobre y un detector en estado sólido Solex. El D5000 usó geometría teta/2-teta. El sistema de rendija usado para producir la fuente lineal fue una rendija de 1,0 mm antes de la muestra y dos rendijas después de la muestra (1,0 y 0,6 mm). Las muestras se examinaron de 3,0 a 40,0 grados en 2-teta. El tamaño de la etapa fue de 0,04 grados y cada etapa se recogió durante 1 segundo. Descripción Detallada de la Invención En la siguiente descripción, se han empleado ciertas abreviaturas químicas comunes y acrónimos que incluyen: UHP (aducto de urea-peróxido de hidrógeno), PyBroP (hexafluorofosfato de bromo-ín's-pirrolidino-fosfonio), BOC (íerc-butoxicarbonilo), EtOAc (acetato de etilo), NaH (hidruro sódico), NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro sódico), HOBT (1-hidroxibenzotriazol), EDC (clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)-carbodi¡mida) y THF (tetrahidrofurano). Se prevé que los siguientes compuestos se componen de un núcleo de quinolina central y apéndices a mano derecha e izquierda cuyos componentes individuales se representan a continuación mediante los compuestos D, E y G, respectivamente: La preparación de los presentes compuestos puede realizarse combinando E y D y después añadiendo G a E-D. Como alternativa, D y G pueden combinarse, dando D-G, que después se combina con E. El Esquema la mostrado a continuación ilustra un medio para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que -C(R3)(R4)- es -C(O)- y R1 es R1a. Los compuestos correspondientes en los que R1 es R1b pueden prepararse de forma similar tomando como patrón el compuesto (E) en el esquema mostrado a continuación después de R1b en lugar de R1a como se describe a continuación.

Esquema la La funcionalidad de ácido carboxílico en el ácido quinolinacarboxílico (A) se protege usando procedimientos de protección de ácido carboxílico convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por formación del éster correspondiente, dando el compuesto (B). Por ejemplo, el éster bencílico (R21 es bencilo en (B ) puede prepararse tratando una solución del compuesto (A) en EtOAc a temperatura ambiente con 1,1'-carbonildiimidazol, produciendo el derivado de imidazolida activado de (A) y después añadiendo alcohol bencílico a la mezcla de reacción. La oxidación del compuesto (B) en el N-óxido correspondiente, el compuesto (C) puede realizarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el éster íerc-butílico de (B), después del tratamiento con ácido peroxitrifluoroacético, generado a partir de anhídrido trifluoroacético y UHP, proporciona el derivado éster íerc-butílico correspondiente de (C). De igual forma, la adición del éster bencílico de (B) a una mezcla de UHP y anhídrido ftálico en cloruro de metileno en una atmósfera inerte a temperatura ambiente da el éster bencílico correspondiente de (C). El N-óxido (C) se trata con un cloruro de sulfonilo, preferiblemente cloruro de p-toluenosulfonilo, produciendo el derivado de sulfonato correspondiente, y después la mezcla de reacción se trata con una fuente de amoniaco, por ejemplo, hidróxido amónico acuoso o amoniaco en metanol, dando el compuesto 2-aminoquinolina (D). Como alternativa, el amoniaco puede producirse in situ en un disolvente orgánico a partir de una sal amónica y una base apropiada. Por ejemplo, cuando R21 es bencilo, la mezcla de reacción del compuesto (C)-cloruro de sulfonilo se añade muy lentamente en una atmósfera inerte a una suspensión de cloruro amónico en cloruro de metileno y trietilamina con una refrigeración adecuada para controlar la exotermia resultante y contener la temperatura en el intervalo de 25 a 30°C, dando el compuesto (D) en el que R21 es bencilo. El grupo "L" del compuesto (E) es -OH o un grupo saliente ("LG") tal como un átomo de cloro o un grupo V-imidazol. El ácido carboxílico activado (E), en el que L es LG, puede prepararse fácilmente a partir del ácido carboxílico correspondiente usando materiales y procedimientos que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, el compuesto cloruro de ácido (E) en el que X es -C(Ra)- y R8 es un sustituyente opcional en el fenilo puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente por tratamiento con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de sulfonilo. El compuesto (E) correspondiente en el que L es un grupo N-imidazol puede prepararse por reacción del ácido libre correspondiente (E) con l.l'-carbonildiimidazol. Los ácidos carboxílicos de (E) en los que X es -C(Ra)-están disponibles en el mercado (por ejemplo, ácido 2-bifenilcarboxílico, ácido 4'-metil-2-bifenilcarboxílico y ácido 4'-trifluorometil-2-bifenilcarboxílico), se conocen en la bibliografía, por ejemplo, patente Europea N° EP 0 059 983) o pueden prepararse fácilmente por un especialista en la técnica usando materiales y procedimientos que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, una síntesis general de ácidos (E) en los que X es -C(Ra)- implica el acoplamiento de Suzuki entre un ácido arilbórico (por ejemplo, ácido 4-isopropilfenilbórico) y un derivado éster de ácido benzoico halogenado (por ejemplo, 2-yodobenzoato de etilo), seguido de hidrólisis de la función éster. Las condiciones para el acoplamiento de Suzuki implican calentamiento del ácido bórico y del éster de ácido benzoico halogenado en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, 2 equiv.) y un catalizador de metal de transición (por ejemplo, íeíraqrtv/s-trifenilfosfinapaladio (0), 1 %mol) en un disolvente tal como 1 ,2-dimetoxietano. Además, los ácidos correspondientes a los del compuesto (E) con la excepción de que el grupo fenilo que tiene R8 se reemplaza con un grupo cicloalquilo (C4-C7), por ejemplo, ácido 2-ciclohexilbenzoico y ácido 2-ciclopentilbenzoico, pueden prepararse como se describe por Knochel y col. (Tetrahedron 2000. 56, 4197) por lo que el 2-yodobenzoato de etilo se acopla con el yoduro de cicloalquilcinc correspondiente en presencia de un catalizador de níquel (Ni(acac)2), dando el éster etílico del ácido 2-cicloalquilbenzoico, que después puede convertirse en el ácido correspondiente por hidrólisis convencional (por ejemplo, LiOH acuoso/MeOH/THF). El compuesto amida (F) en el que R10 es H se forma por acoplamiento del ácido carboxílico (E) con el compuesto amino (D). El acoplamiento puede realizarse usando un número de procedimientos de formación de enlace amida y reactivos bien conocidos en la bibliografía química. Un procedimiento preferido implica la combinación del ácido de (E) con el compuesto amino (D) en presencia de exceso de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡m¡da y exceso de 4-dimetilaminopiridina disuelto en cloruro de metileno. Otro procedimiento preferido para acoplar el ácido de (E) con el compuesto amino (D) implica la reacción entre (D) y el cloruro de ácido de (E). La reacción se realiza en presencia de una base (por ejemplo, piridina) usando un disolvente tal como cloruro de metileno. Los procedimientos y reactivos (por ejemplo, cloruro de oxalilo) para preparar el cloruro de ácido derivado de E se conocen bien por los especialistas en la técnica.

Como alternativa, la etapa de acoplamiento y la etapa en la que se prepara el ácido carboxílico activado de (E) (L es un LG) a partir del ácido de (E) (L es -OH) pueden en ciertos casos realizarse en el mismo recipiente. Por ejemplo, la adición, . en forma de sólido, de la amina (D) en la que R21 es bencilo a la mezcla del producto formada por la reacción del ácido libre de (E) con 1,1'-carbonildiimidazol en THF y el calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura de reflujo da el compuesto (F) en el que R10 es H y R21 es bencilo. El grupo protector éster en el compuesto (F) puede retirarse, dando el ácido carboxílico (F-a) o una sal del mismo por saponificación. Por ejemplo, el tratamiento de una mezcla del compuesto (F) en el que R21 es bencilo en 2-propanol con una solución acuosa de hidróxido potásico y el calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura de reflujo da la sal potásica del compuesto (F-a) en el que R10 es H. El éster bencílico del compuesto (F) también puede desprotegerse por hidrogenación usando procedimientos de hidrogenación convencionales. Como alternativa, en un ejemplo en el que el grupo protector es un éster íerc-butílico, puede hidrolizarse con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético o una solución de ácido clorhídrico. Los compuestos de Fórmula (F) o (F-a) en la que R10 es alquilo pueden prepararse alquilando el compuesto (F) o (F-a) en condiciones convencionales.

Por ejemplo, el compuesto (F-a) en el que R10 es metilo puede prepararse tratando una solución de (F-a) (R10 es H) en tolueno con sulfato de dimetilo en presencia de carbonato potásico, hidróxido potásico y sulfato de tetrabutilamonio como se describe en la sección Ejemplos para la preparación del intermedio ácido 2-[metil-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico. El acoplamiento de los intermedios (F-a) y (G) en el compuesto final (IA-2) puede realizarse usando procedimientos de amidación convencionales bien conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, los descritos en la publicación de solicitud de patente PCT N° WO 03/002533. En un procedimiento, una base tal como diisopropiletilamina se añade fría a una solución de compuestos .F-a). (G), HOBT y un agente de acoplamiento tal como EDC en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, dando el producto final amida (IA-2). Como alternativa, la sal potásica del compuesto (F-a) puede convertirse en un anhídrido mixto, por ejemplo por tratamiento de la sal potásica en EtOAc y TEA en el frío con una solución de cloroformiato de isopropilo en tolueno seguido del calentamiento de la reacción a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se le añade una solución del compuesto (G) en EtOAc en el frío (por ejemplo, ~-20°C), dando el compuesto (IA-2). En el tratamiento, puede ser ventajoso cristalizar el producto de la mezcla de reacción (después del desplazamiento del disolvente en etanol mediante destilación azeotrópica del EtOAc y el tolueno con etanol) en presencia de una base de amina tal como hidróxido amónico acuoso para retirar cualquier material de partida compuesto residual (F-a). El intermedio apropiadamente sustituido (G) en el que el átomo de carbono al que se une R6 es quiral o racémico puede prepararse mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 03/002533 supra y la patente de Estados Unidos N° 6.369.075).

El compuesto (G) en el que Rß es -C(O)N(R14)(R15), n es 0, R5 es H o -CH3 y X1 es -CH- (compuesto (G-D) puede prepararse convenientemente a partir de Boc-fenilglicinas disponibles en el mercado por tratamiento con HN(R14)(R15) y un agente de acoplamiento tal como PyBroP en presencia de una base tal como diisopropiletilamina seguido de la retirada del grupo protector BOC como se ilustra en la ecuación mostrada a continuación para la conversión de (jH) en (G-1). Otros sustituyentes R5 pueden introducirse por aminación reductora por tratamiento de (G-1) con un aldehido o cetona apropiado y un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 El compuesto (G) en el que R6 es -CO2R20 puede prepararse esterificando n el (H) apropiadamente sustituido con R OH y retirando el grupo protector BOC. El compuesto (G) en el que R6 es -CH2-W-Y puede prepararse como se ilustra en las ecuaciones mostradas a continuación para el compuesto en el que W es -O-, n es 0, R5 es H y X1 es -CH- (compuesto (G-2)). El compuesto (J), que está disponible en el mercado, se trata con cloruro de trifenilmetilo en presencia de trietilamina en un disolvente orgánico tal como diclorometano, dando el compuesto protegido con amina (J-1). que después se trata con un Y-haluro en presencia de una base (por ejemplo, NaH) en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF), dando, después de la retirada del grupo trifenilmetilo por tratamiento con un ácido (por ejemplo, HCl 4 M/dioxano), el compuesto (G-2).

El compuesto (G) en el que R6 es -CH2N(RC)(R13) puede prepararse como se ilustra en la ecuación mostrada a continuación para el compuesto en el que n es 0, R5 es H y X1 es -CH- (compuesto (G-4)). El compuesto (J-2b) puede prepararse a partir del compuesto (H) de una manera análoga a la descrita anteriormente para la preparación del compuesto (G-1) a partir de (H). El compuesto (J-2b) se reduce por tratamiento con, por ejemplo, hidruro de aluminio litio en THF, dando, después de la retirada del grupo protector BOC, la amina (G^ 4).

(J É ) (£-4) Un procedimiento alternativo para fabricar ciertos de los compuestos de Fórmula ) en la que R6 es -CH2N(RC)(R13) se realiza mediante el intermedio de azida (G-3). que puede prepararse como se ilustra en las ecuaciones mostradas a continuación. Una solución del compuesto (J-2) y trietilamina en cloruro de metileno se trata con cloruro de metanosulfonilo en el frío, dando el éster metanosulfonato correspondiente (J-2a). que después del tratamiento con azida sódica en dimetilsulfóxido produce la azida (G_3).

(J=2) (±áS) (&3) El compuesto (G-3) puede acoplarse con el derivado de ácido quinolina-6-carboxílico sustituido apropiadamente (F-a), dando el aducto de amida correspondiente en el que R6 es -CH2N3. El tratamiento con trifenilfosfina, y después con hidróxido sódico (solución 1 N), da el compuesto -CH2NH2 correspondiente que puede derivatizarse adecuadamente, proporcionando compuestos de Fórmula (i) en la que R6 es -CH2N(RC)(R 13) (véanse, por ejemplo, los Ejemplos 5 y 6 mostrados a continuación). El Esquema Ib mostrado a continuación ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de Fórmula (I) en la que -C(R3)(R4)- es -C(O)- y R1 es R1a. Como antes, los compuestos correspondientes en los que R1 es R1b pueden prepararse de forma similar tomando como patrón el compuesto (E) en el esquema mostrado a continuación y después R1b en lugar de R1a.

M-2 Esquema Ib El compuesto ácido (D) (R21 es H) o una sal del ácido (por ejemplo, R21 es un catión tal como K(+)) puede acoplarse con el compuesto (G) en condiciones similares a las descritas anteriormente para el acoplamiento del compuesto (F-a) con (G) en el Esquema la, dando el compuesto (D-G). De igual forma, el compuesto (D-G) puede acoplarse después con el compuesto (E) (L es -OH o LG) en condiciones de amidación similares a las descritas anteriormente para el acoplamiento del compuesto (D) con (E) en el Esquema la, dando el producto (]_V 2). Los compuestos de Fórmula (I) en la que cada uno de R3 y R4 es H pueden prepararse como se ilustra en el Esquema II mostrado a continuación.

Esquema II La funcionalidad éster del compuesto (F) se reduce, por ejemplo con hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente orgánico tal como THF, dando el alcohol correspondiente (H), que se oxida, por ejemplo con peryodinano de Dess Martin en CH2CI2, dando el aldehido correspondiente (K). El aldehido (K) se combina con el intermedio (G) en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, dando el compuesto de Fórmula (I) en la que cada uno de R3 y R4 son H, compuesto (IA-3) del Esquema lll. Los procedimientos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidos por un especialista en la técnica pueden usarse para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Tales técnicas se conocerán por un especialista en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía de capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido). Los compuestos e intermedios de la invención que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento o purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar de forma separada el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas de los presentes compuestos incluyen sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato, palmitato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, hexafluorofosfato, naftilato, glucoheptqnato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Una sal preferida de los compuestos es la sal clorhidrato.

Ciertos de los compuestos e intermedios de la invención son de naturaleza acida y son capaces de formar sales con bases. Las sales pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio, amonio cuaternario y cationes derivados de amina 1a, 2a o 3a incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio y tetraetilamonio y cationes derivados de metilamina, etilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y similares. Véase, por ejemplo, Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Se prefieren las sales sódica y potásica. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos de Fórmula (I). Como se usa en este documento, el término "profármaco" significa un compuesto que se transforma ¡n vivo, produciendo un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede realizarse por diversos mecanismos, tales como a través de hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis sobre el uso de profármacos en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series; en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115; y en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (C-i-Cß), alcanoiloximetilo (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)et¡lo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(/V-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo; gamma-butirolacton-4-ilo, di-?/,?/-alquil (C?-C2)-amino-alquilo(C2-C3) (tal como p-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), ?/,/V-di-alquil(C?-C2)carbamoil-alquilo (C1-C2) y piperidin-, pirrolidin- o morfolin-alquilo(C2-C3). De forma similar, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco reemplazando el átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoil (C-i-Cß) oximetilo, 1 -(alcanoil (Ci-Cß) oxi) etilo, 1 -metil-1 -(alcanoil (C-i-Cß) oxi) etilo, alcoxi (C1-C6) carboniloximetilo, N-alcoxi (C.-Cß) carbonil-aminometilo, succinoílo, alcanoílo (C1- C ß), a-aminoalcanoílo (C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P (O) (OH)2, P (O) (O-alquilo (d- C ß).2 o glicosilo (el radical que resulta de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional amina, un profármaco puede formarse por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo-, RO-carbonilo-, NRR'-carbonilo- donde cada uno de R y R' son independientemente alquilo (d-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY' donde Y' es H, alquilo (Cr C6) o bencilo, -C(OY0)Y? donde Y0 es alquilo (C1-C4) e Y1 es alquilo (CI-CT), carboxi-alquilo (C-i-Cß), amino-alquilo (C1-C4) o mono-/V- o di-iV./V-alquil (Ci-Cß)-aminoalquilo, -C(Y2)Y3 donde Y2 es H o metilo e Y3 es mono-#V- o di-/V,?/-alquil (d-CßJ-amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Muchos de los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos o quirales, y por lo tanto tales compuestos existen en formas estereoisoméricas diferentes (por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros). Se pretende que todas las formas esteroisoméricas de los intermedios y compuestos de la presente invención así como las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, que poseen propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones discutidas en este documento o que son intermedios útiles en la preparación de compuestos que tienen tales propiedades, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y atropisómeros. Por ejemplo, si un intermedio o compuesto de la presente invención contiene un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans, así como las mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral. También pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y las formas solvatadas y no solvatadas se incluyen dentro del alcance de la invención. Un número de los compuestos de la presente invención e intermedios de los mismos muestran tautomería y por lo tanto pueden existir en formas tautoméricas diferentes en ciertas condiciones. Todas esas formas (por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina) están dentro del alcance de la invención. La representación de cualquier forma tautomérica particular en cualquiera de las fórmulas estructurales de este documento no pretende limitarse con respecto a esa forma, sino que significa que es representativa de todo el conjunto tautomérico. La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los compuestos de Fórmula (I) o a los intermedios de los mismos excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los intermedios o compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C) 13Cj 14Cj 13Nj 16N> 15Q> 17^ «^ 31p> 32p> 35^ 18^ 123^ 125, y 36^ respectivamente. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos de este documento sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. Los compuestos de la presente invención inhiben la secreción de MTP/Apo B, y por lo tanto son útiles en el tratamiento o prevención de cualquiera de los estados de enfermedad o afecciones en los que los niveles de Apo B, colesterol en suero y/o triglicéridos son elevados. Tales estados de enfermedad o afecciones incluyen obesidad, ateroesclerosis, pancreatitis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes. La presente invención también es útil en el tratamiento o control de afecciones de sobrepeso no obesas y afecciones de peso normal donde se desea controlar el peso con el fin de prevenir el desarrollo de una afección de obesidad o sobrepeso o para mantener un peso saludable y óptimo. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de las enfermedades y afecciones que son secuelas clínicas de las enfermedades o afecciones mencionadas anteriormente. Además, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento o prevención de cualquier afección en la que se desea reducir la ingesta de alimento. Por lo tanto, la presente invención proporciona procedimientos de tratamiento o prevención de tales estados de enfermedad o afecciones en un animal que comprende administrar al animal un compuesto de Fórmula (I), preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo. Un subgrupo preferido de estados de enfermedad o afecciones descritos anteriormente en este documento es la ateroesclerosis, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y diabetes así como afecciones de sobrepeso no obesas. Los presentes compuestos se administrarán generalmente en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo, así como procedimientos de tratamiento o prevención de estados de enfermedad o afecciones que se modulan con inhibidores de la secreción de MTP o Apo-B en un animal, que comprende administrar al animal tal composición farmacéutica. Los compuestos de Fórmula (1) y las composiciones que los contienen también son útiles en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente en niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3.000 mg al día al día. La dosis para un ser humano es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.000 mg al día; preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg al día; más preferiblemente, entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg al día; más preferiblemente, entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg al día; generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg al día. La dosis y el intervalo de dosificación específicos que pueden usarse depende de un número de factores, incluyendo la edad y el peso del paciente, el modo de administración, la gravedad de la afección o enfermedad que se trata y la actividad farmacológica del compuesto que se administre. La determinación de los intervalos de dosificación y de las dosificaciones óptimas para un paciente particular está dentro de la práctica habitual en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de los estados de enfermedad o afecciones descritos en este documento. Por lo tanto, los procedimientos de tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención junto con otros agentes farmacéuticos también se proporcionan por la presente invención. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen otros agentes anti-obesidad tales como antagonistas del cannabinoide-1 (CB-1 ) (tales como rimonabant), inhibidores de deshidrogenasa-1 11 ß-hidroxi-esteroidea (11ß-HSD tipo 1), agonistas de los péptidos YY (PYY) y PYY (tales como PYY3-36 o análogos o derivados de los mismos), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoamina (tales como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico ß3, agonistas del receptor de dopamina (tales como bromocriptina), análogos del receptor hormonal estimulante de melanocitos, agonistas del receptor 5HT2c, antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina), antagonistas del receptor de neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas del receptor de NPY Y5), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo del mismo, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor de péptido-1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible de Regeneran Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter y Gamble Company, Cincinnati, OH), inhibidores de la proteína humana relacionada con agutí (AGRP), antagonistas del receptor de ghrelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de histamina, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. Los compuestos de esta invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes de disminución del colesterol LDL, agentes de disminución de triglicéridos) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden usarse junto con un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la expresión del gen de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un inhibidor combinado de escualina epoxidasa, un inhibidor de escualina ciclasa, un inhibidor de escualina epoxidasa/ciclasa, un inhibidor de la síntesis del colesterol, un inhibidor de la absorción del colesterol tal como Zetia™ (ezetimibe), un inhibidor de CETP, un modulador de PPAR u otro agente de disminución del colesterol tal como un fibrato, una resina de intercambio de iones, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrador de ácido biliar. Otros agentes farmacéuticos útiles en la práctica del aspecto de combinación de la invención incluye inhibidores de la recaptación de ácido biliar, inhibidores del transporte ¡leal de ácido biliar, inhibidores de ACC, agentes antihipertensivos (tales como Norvasc®), diuréticos, preparaciones de extracto de ajo, secuestrantes de ácido biliar, antibióticos, antidiabéticos y agentes anti-inflamatorios tales como aspirina o, preferiblemente, un agente anti-inflamatorio que inhibe la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) en mayor medida que en la que inhibe la ciclooxigenasa-1 (Cox-) tales como celecoxib (patente de Estados Unidos N° 5.466.823), valdecoxib (patente de Estados Unidos N° 5.633.272), parecoxib (patente de Estados Unidos N° 5.932.598), deracoxib (CAS RN 169590-41-4), rofecoxib (CAS RN 162011-90-7), etoricoxib (CAS RN 202409-33-4) o lumiracoxib (CAS RN 220991-20-8). Los agentes antihipertensivos preferidos útiles en la presente invención incluyen bloqueadores del canal de calcio, tales como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc® Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®' Norvasc®, y Plendil®; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), tales como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® y Zestril®. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa preferidos incluyen lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rivastatina; más preferiblemente, atorvastatina, particularmente atorvastatina hemicálcica. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse junto con sustancias que se encuentran en la naturaleza que actúan para reducir los niveles de colesterol en plasma. Estos materiales que se encuentran en la naturaleza se denominan comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo, extractos de planta Hoodia y niacina. La diabetes (especialmente de Tipo II), resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a glucosa o similares, y cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía o cataratas pueden tratarse mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) junto con uno o más agentes distintos que son útiles en el tratamiento de la diabetes. Tales agentes incluyen activadores de PPAR?, insulina, inhibidores de glucógeno fosfprilasa, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de amilasa, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de aldosa reductasa (ARI) (por ejemplo, zopolrestat), inhibidores de sorbitol deshidrogenasa (SDI), biguanidas (por ejemplo, metformina, fenoformina o buformina), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas y glinidas), glitazonas, agonistas de PPARß no glitazona, inhibidores de PDE5, inhibidores de GSK-3, antagonistas de glucagón, inhibidores de f-1, 6-BPasa (Metabasis/Sankyo), GLP-1 /análogos (AC 2993, también conocido como exendina-4), miméticos de insulina (productos naturales de Merck), inhibidores de PKC-ß y disyuntores de AGE. La dosificación del agente farmacéutico adicional depende generalmente de un número de factores que incluyen la salud del sujeto que se trate, la extensión del tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de terapia concurrente, si la hay, y la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, el intervalo de dosificación del agente farmacéutico adicional está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal del individuo al día. Sin embargo, también puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y peso del sujeto que se trate, la vía de administración deseada, el agente anti-obesidad particular que se administre y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosis óptimas para un paciente particular también está dentro de la capacidad de un especialista en la técnica que se beneficie de la presente descripción.

De acuerdo con los procedimientos de tratamiento de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional (denominada en este documento "combinación") se administra a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico (por ejemplo, otro agente anti-obesidad) pueden administrarse separadamente o en una composición farmacéutica que comprenda a ambos. Generalmente, se prefiere que tal administración sea oral. Cuando se administra una combinación de un compuesto de la presente invención y al menos otro agente farmacéutico juntos, tal administración puede ser secuencial o simultánea. Generalmente, se prefiere la administración simultánea de las combinaciones de fármacos. Para la administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional pueden administrarse en cualquier orden. Generalmente, se prefiere que tal administración sea oral. Se prefiere especialmente que tal administración sea oral y simultánea. Cuando se administran secuencialmente un compuesto de la presente invención y el agente farmacéutico adicional, la administración de cada uno de ellos puede ser por procedimientos iguales o diferentes. De acuerdo con los procedimientos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación se administra preferiblemente en forma de una composición farmacéutica. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención o una combinación puede administrarse a un paciente separada o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneál, tópica (por ejemplo, polvo, pomada, crema, nebulización o loción), bucal o nasal (por ejemplo, nebulización, gotas o inhalación). Los compuestos de la invención o las combinaciones pueden administrarse solos pero generalmente se administrarán en una mezcla con uno o más excipientes, adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticos adecuados conocidos en la técnica y seleccionados teniendo en cuenta la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. El compuesto de la invención o la combinación puede formularse para proporcionar formas de dosificación de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada dependiendo de la vía de administración deseada y de la especificidad del perfil de liberación, en proporción a las necesidades terapéuticas. La composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención o una combinación en una cantidad generalmente en el intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 75%, 80%, 85%, 90% o incluso 95% (en peso) de la composición, normalmente en el intervalo de aproximadamente el 1%, 2% o 3% a aproximadamente el 50%, 60% o 70%, más frecuentemente en el intervalo de aproximadamente el 1%, 2% o el 3% a menos del 50% tal como a aproximadamente el 25%, 30% o 35%. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo se conocen por los especialistas en la técnica. Para ejemplos, véase Reminqton: The Practice of Pharmacv. üppincott Williams v Wilkins. Baltimore MD. 20a ed. 2000. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral incluyen generalmente soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos o diluyentes acuosos y no acuosos adecuados (incluyendo disolventes y vehículos) incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, triglicéridos incluyendo aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Un vehículo preferido es éster de ácido caprílico/cáprico de marca Miglyol® con glicerina o propilenglicol (por ejemplo, Miglyol® 812, Miglyol® 829, Miglyol® 840) disponible de Condea Vista Co., Cranford, NJ. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. Estas composiciones para inyección parenteral también pueden contener excipientes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, chicles, pastillas, pildoras, polvos y preparaciones multi-partículas (granulos). En tales formas de dosificación sólidas, un compuesto de la presente invención o un combinación se mezcla con al menos un excipiente, diluyente o vehículo inerte. Tales excipientes, diluyentes o vehículos incluyen materiales tales como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o (a) uno o más rellenos o extensores (por ejemplo, celulosa microcristalina (disponible como Avicel™ de FMC Corp.), almidones, lactosa, sacarosa, manitol, ácido silícico, xilitol, sorbitol, dextrosa, hidrogenofosfato calcico, dextrina, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, polietilenglicol, ácidos grasos de cadena media, óxido de titanio, óxido de magnesio, óxido de aluminio y similares); (b) uno o más aglutinantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, goma arábiga, etilcelulosa, polivinilalcohol, pululano, almidón pregelatinizado, agar, tragacanto, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, goma arábiga y similares); (c) uno o más humectantes (por ejemplo glicerol y similares); (d) uno o más agentes disgregantes (por ejemplo, agar-agar, carbonato calcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, carbonato sódico, lauril sulfato sódico, almidón glicolato sódico (disponible como Explotab™ de Edward Mendell Co.), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica de tipo A (disponible como Ac-Di-sol™), poliacrilina potásica (una resina de intercambio de iones) y similares); (e) uno o más retardantes de solución (por ejemplo, parafina y similares); (f) uno o más aceleradores de la absorción (por ejemplo, compuestos amónicos cuaternarios y similares); (g) uno o más agentes humectantes (por ejemplo, alcohol de cetilo, monoestearato de glicerol y similares); (h) uno o más adsorbentes (por ejemplo, caolín, bentonita y similares); y/o (i) uno o más lubricantes (Por ejemplo, talco, estearato calcico, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de polioxilo, cetanol, talco, aceite de ricino hidrogenado, esteres de sacarosa de ácidos grasos, dimetilpolisiloxano, cera microcristalina, cera de abeja amarilla, cera de abeja blanca, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y similares). En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden usarse como rellenos en cápsulas de gelatina blandas o duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de eche, así como polietilenglicoles de elevado peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas y granulos pueden prepararse con recubrimientos y corazas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que se libere el compuesto de la presente invención y/o el agente farmacéutico adicional de manera retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. El fármaco también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente. Para los comprimidos, el ingrediente activo comprenderá típicamente menos de un 50% (en peso) de la formulación, por ejemplo menos de aproximadamente el 10% tal como el 5% o el 2,5% en peso. La porción predominante de la formulación comprende cargas, diluyentes, disgregantes, lubricantes y, opcionalmente, aromatizantes. La composición de estos excipientes se conoce bien en la técnica. Frecuentemente, las cargas/diluyentes comprenderán mezclas de dos o más de los siguientes componentes: celulosa microcristalina, manitol, lactosa (todos los tipos), almidón y fosfato di-cálcico. Las mezclas de carga/diluyente típicamente comprenden menos del 98% de la formulación y preferiblemente menos del 95%, por ejemplo el 93,5%. Los disgregantes preferidos incluyen Ac-di-sol™, Explotab™, almidón y lauril sulfato sódico. Cuando está presente un disgregante, éste comprenderá normalmente menos del 10% de la formulación o menos del 5%, por ejemplo aproximadamente el 3%. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. Cuando está presente un lubricante, éste comprenderá normalmente menos del 5% de la formulación o menos del 3%, por ejemplo aproximadamente el 1%. Los comprimidos pueden fabricarse mediante procesos de compresión convencionales, por ejemplo, compresión directa o una granulación húmeda, seca o fundida, procesos de fusión y congelación y extrusión. Los núcleos del comprimido pueden ser mono o multi-capa y pueden recubrirse con sobre-recubrimientos apropiados conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto de la presente invención o de la combinación, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol de etilo, isopropilalcohol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 5 propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo y similares), Miglyol® (disponible de CONDEA Vista, Co., Cranford, NJ.), glicerol, tetrahidrofurfurilalcohol, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano, ° o mezclas de estas sustancias y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir excipientes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las formas líquidas orales de los compuestos de la invención o las combinaciones incluyen soluciones, donde el compuesto activo está totalmente disuelto. Los ejemplos de disolventes incluyen todos los disolventes farmacéuticamente precedentes adecuados para la administración oral, particularmente aquellos en los que los compuestos de la invención muestran una buena solubilidad, por ejemplo polietilenglicol, polipropilenglicol, aceites comestibles y sistemas basados en glicerilo y glicéridos. Los sistemas basados en glicerilo y glicéridos pueden incluir, por ejemplo, los siguientes productos de marca (y los productos genéricos correspondientes): Captex™ 355 EP (tricaprilato/caprato de glicerilo, de Abitec, Columbus OH), Crodamol™ GTC/C (triglicérido de cadena media, de Croda, Cowick Hall, Reino Unido) o Labrafac™ CC (triglicéridos de cadena media, de Gattefosse), Captex™ 500P (triacetato de glicerilo, es decir, triacetina, de Abitec), Capmul™ MCM (mono- y diglicéridos de cadena media, de Abitec), Migyol™ 812 (triglicérido caprílico/cáprico, de Condea, Cranford NJ), Migyol™ 829 (triglicérido caprílico/cáprico/succínico, de Condea), Migyol™ 840 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, de Condea), Labrafil™ M1944CS (glicéridos de oleoílo macrogol-6, de Gattefosse), Peceol™ (monooleato de glicerilo, de Gattefosse) y Maisine™ 35-1 (monooleato de glicerilo, de Gattefosse). De particular interés son los aceites de triglicéridos de cadena media (aproximadamente Ce a C.o). Estos disolventes completan frecuentemente la porción predominante de la composición, es decir, más de aproximadamente el 50%, normalmente más de aproximadamente el 80%, por ejemplo aproximadamente el 95% o el 99%. También pueden incluirse adyuvantes y aditivos con los disolventes principalmente en forma de agentes enmascarantes del sabor, agentes de palatabilidad y aromatizantes, antioxidantes, estabilizantes, modificadores de la textura y la viscosidad y solubilizantes. Las suspensiones, además del compuesto de la presente invención o de la combinación, pueden comprender además vehículos tales como agentes de suspensión, por ejemplo isoestearilalcoholes etoxilados, polioxietileno sorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal comprenden preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, y por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal liberando de esta mañera el/los componente(s) activo(s). Las formas de dosificación para administración tópica de los compuestos de la presente invención o las combinaciones incluyen pomadas, cremas, lociones, polvos y nebulizaciones. Los fármacos se mezclan con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda requerirse. Muchos de los presentes compuestos son escasamente solubles en agua, por ejemplo, menos de aproximadamente 1 µg/ml. Por lo tanto, las composiciones líquidas en disolventes solubilizantes no acuosos tales como los aceites de triglicéridos de cadena media discutidos anteriormente son la forma de dosificación preferida para estos compuestos. Las dispersiones amorfas sólidas, incluyendo dispersiones formadas mediante un proceso de secado por nebulización, también son una forma de dosificación preferida para los compuestos escasamente solubles de la invención.

Por "dispersión sólida amorfa" se entiende un material sólido en el que al menos una porción del compuesto escasamente soluble está en forma amorfa y se dispersa en un polímero soluble en agua. Por "amorfo" se entiende que el compuesto escasamente soluble es no cristalino. Por "cristalino" se entiende que el compuesto muestra un orden de gran intervalo en tres dimensiones de al menos 100 unidades de repetición en cada dimensión. De esta manera, se entiende que el término amorfo incluye no sólo el material que no está esencialmente ordenado, sino también el material que puede tener un pequeño grado de orden, pero que el orden está en menos de tres dimensiones y/o sólo en distancias cortas. El material amorfo puede caracterizarse por técnicas conocidas en la técnica tales como difracción en polvo por rayos X (PXRD), cristalografía, RMN de estado sólido o técnicas térmicas tales como calorimetría de barrido diferencial (DSC). Preferiblemente, al menos una porción principal (es decir, al menos aproximadamente el 60% en peso) del compuesto escasamente soluble en la dispersión sólida amorfa es amorfa. El compuesto puede existir dentro de la dispersión sólida amorfa en dominios o regiones relativamente amorfos puros, en forma de una solución sólida del compuesto distribuido homogéneamente a lo largo del polímero o en cualquier combinación de estos estados o de aquellos estados que sean intermedio entre ellos. Preferiblemente, la dispersión sólida amorfa es sustancialmente homogénea de manera que el compuesto amorfo se disperse tan homogéneamente como sea posible a lo largo del polímero. Como se usa en este documento, "sustancialmente homogéneo" significa que la fracción del compuesto que está presente en dominios o regiones relativamente amorfos puros dentro de la dispersión sólida amorfa es relativamente pequeña, en el orden de menos del 20% en peso, y preferiblemente menos del 10% en peso de la cantidad total del fármaco. Los polímeros solubles en agua adecuados para el uso en dispersiones amorfas sólidas deberían ser inertes, en el sentido de que no reaccionen químicamente con el compuesto escasamente soluble de manera adversa, y ser farmacéuticamente aceptables y deberían tener al menos algo de solubilidad en solución acuosa a pH fisiológicamente relevantes (por ejemplo, 1-8). El polímero puede ser neutro o ionizable, y debería tener una solubilidad acuosa de al menos 0,1 mg/ml sobre al menos una porción del intervalo de pH de 1-8. Los polímeros solubles en agua para el uso con la presente invención pueden ser celulósicos o no celulósicos. Los polímeros pueden ser neutros o ionizables en la solución acuosa. De estos, se prefieren los polímeros ionizables y celulósicos, prefiriéndose más los polímeros celulósicos ionizables. Los polímeros solubles en agua ejemplares incluyen hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HMPCAS), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), carboximetiletilcelulosa (CMEC), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimetilato (CAT), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (PEO/PPO, también conocidos como poloxámeros) y mezclas de los mismos. Los polímeros especialmente preferidos incluyen HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, poloxámeros y mezclas de los mismos. Se prefiere más HPMCAS. Véase la Publicación de Solicitud de Patente Europea N° 0 901 786 A2, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Las dispersiones amorfas sólidas pueden prepararse de acuerdo con cualquier proceso para formar dispersiones amorfas sólidas que dé como resultado al menos una porción mayor (al menos el 60%) del compuesto escasamente soluble que esté en estado amorfo. Tales procesos incluyen procesos mecánicos, térmicos y disolventes. Los procesos mecánicos ejemplares incluyen molido y extrusión; los procesos de fusión incluyen fusión a temperatura elevada, fusión modificada con disolvente y procesos de fusión-congelación; y los procesos disolventes incluyen precipitación sin disolvente, recubrimiento por nebulización y secado por nebulización. Véanse, por ejemplo, las siguientes Patentes de Estados Unidos, cuyas descripciones pertinentes se incorporan en este documento como referencia: N° 5.456.923 y 5.939.099, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de extrusión; N° 5.340.591 y 4.673.564, que describen la formación de dispersiones mediante procesos de molido; y N° 5.707.646 y 4.894.235 que describen la formación de dispersiones mediante procesos de fusión-congelación. En un proceso preferido, la dispersión sólida amorfa se forma por secado por nebulización, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea N° 0 901 786 A2. En este proceso, el compuesto y el polímero se disuelven en un disolvente, tal como acetona o metanol, y después el disolvente se retira rápidamente de la solución por secado por nebulización, formando la dispersión sólida amorfa. Las dispersiones amorfas sólidas pueden prepararse para que contengan hasta aproximadamente el 99% en peso del compuesto, por ejemplo el 1% en peso, 5% en peso, 10% en peso, 25% en peso, 50% en peso, 75% en peso, 95% en peso o 98% en peso según se desee. La dispersión sólida puede usarse como la forma de dosificación en sí misma o puede servir como producto de uso para fabricación (MUP) en la preparación de otras formas de dosificación tales como cápsulas, comprimidos, soluciones o suspensiones. Un ejemplo de una suspensión acuosa es una suspensión acuosa de una dispersión secada por nebulización 1:1 (p/p) de compuesto/HPMCAS-HF que contiene 2,5 mg/ml de compuesto en polisorbato-80 al 2%. Las dispersiones sólidas para uso en un comprimido o cápsula generalmente se mezclarán con otros excipientes o adyuvantes que se encuentran típicamente en tales formas de dosificación. Por ejemplo, una carga ejemplar para las cápsulas contiene una dispersión secada por nebulización 2:1 (p/p) de compuesto/HPMCAS-MF (60%), lactosa (flujo rápido) (15%), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®-102) (15,8%), almidón sódico (7%), lauril sulfato sódico (2%) y estearato de magnesio (1 %). Los polímeros de HPMCAS están disponibles en calidades baja, media y alta como Aqoat®-LF, Aqoat®-MF y Aqoat®-HF respectivamente de Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokio, Japón. Generalmente, se prefieren las calidades superiores de MF y HF. Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosificaciones ejemplares, etc., útiles para animales no humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y de las combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-obesidad puede realizarse oralmente o no oralmente. Una cantidad de un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anti-obesidad se administra de tal forma que se reciba una dosis eficaz. Generalmente, una dosis diaria que se administra oralmente a un animal está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal, por ejemplo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300 mg/kg o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 25 mg/kg, o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5 mg/kg. Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o una combinación) puede realizarse en agua potable para que se ingiera una dosis terapéutica del compuesto con el suplemento diario de agua. El compuesto puede medirse directamente en agua potable, preferiblemente en forma de un líquido o concentrado soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, un compuesto de la presente invención (o una combinación) también puede añadirse directamente al alimento, como tal, o en forma de un suplemento alimentario animal, también denominado premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado del compuesto en un excipiente, diluyente o vehículo se emplea más comúnmente para la inclusión del agente en el alimento. Los excipientes, diluyentes o vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca y harina de maíz, melaza, urea, harina de hueso y mezclas minerales tales como las empleadas comúnmente en alimentos de granja. Un excipiente, diluyente o vehículo particularmente eficaz es el alimento del animal respectivo en sí mismo; esto es, una pequeña porción de tal alimento. El vehículo facilita la distribución uniforme del compuesto en el alimento finalizado con el que se combina la premezcla. Preferiblemente, el compuesto se mezcla minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, el alimento. En este aspecto, el compuesto puede dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de semilla de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y después mezclarse con el vehículo. Se apreciará que las proporciones del compuesto en el concentrado pueden variarse ampliamente ya que la cantidad del compuesto en el alimento finalizado puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de la premezcla con el alimento, obteniendo un nivel deseado de compuesto. Los concentrados de alta potencia pueden mezclarse mediante el fabricante de alimento con un vehículo proteico tal como harina de aceite de semilla de soja y otras harinas, como se ha descrito anteriormente, produciendo suplementos concentrados que son adecuados para alimentar directamente a los animales. En tales casos, se permite que los animales consuman la dieta usual. Como alternativa, tales suplementos concentrados pueden añadirse directamente al alimento, produciendo un alimento finalizado nutricionalmente euilibrado que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se mezclan minuciosamente mediante procedimientos convencionales, tales como en un mezclador de doble husillo, para garantizar la homogeneidad. Si el suplemento se usa como un aderezo superior para el alimento, éste ayuda de igual forma a garantizar la uniformidad de distribución del compuesto a través de la parte superior del alimento aderezado. El agua potable y el alimento eficaces para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la proporción de carne magra a grasa generalmente se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente de alimento para animales para proporcionar de aproximadamente 10"3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el alimento o en el agua.

El alimento medicado preferido para cerdos, ganado, ovejas y cabras generalmente contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de alimento, la cantidad óptima para estos animales normalmente es de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de alimento. El alimento de aves de corral y mascotas domésticas preferido contiene normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 gramos y preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 gramos de un compuesto de la presente invención (o combinación) por tonelada de alimento. Para la administración parenteral a animales, los compuestos de la presente invención (o combinación) pueden prepararse en forma de una pasta o una perla y administrarse en forma de un implante, normalmente bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal en el que se busca aumentar la deposición de carne magra y mejorar la proporción de carne magra a grasa. Las formulaciones en pasta pueden prepararse dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Las perlas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición farmacéutica o una combinación pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invención o una combinación con un diluyente tal como carbowax, cera de carnuba y similares, y puede añadirse un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio para mejorar los procesos de formación de granulos. Se reconoce, por supuesto, que puede administrarse más de una perla a un animal para conseguir el nivel de dosificación deseado que proporcionará el aumento en la deposición de carne magra y la mejora en la relación de carne magra a grasa deseada. Además, los implantes también pueden hacerse periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal con el fin de mantener un nivel de fármaco adecuado en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario de la mascota o el veterinario que desee incrementar la magrez y/o eliminar la grasa indeseada de los animales de compañía, la presente invención proporciona los medios mediante los que esto puede realizarse. Para el criador de aves de granja, vacas y cerdos, la utilización del procedimiento de la presente invención proporciona animales más delgados que suponen un precio de venta mayor en la industria de la carne. Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes Ejemplos. Se entiende, sin embargo, que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que se conocerán otras variaciones de los mismos, o se harán obvias en vista de la presente descripción, para un especialista en la técnica. Ejemplos A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida están generalmente disponibles en fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acras Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra) o pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica a partir de materiales fácilmente disponibles. Procedimientos Experimentales Generales Los espectros de RMN se registraron sobre un Varian Unity™ 400 o 500 (disponible de Varian Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 y 500 MHz 1H, respectivamente. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) con respecto al disolvente residual como referencia interna. La forma de pico se denota como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; s a, singlete ancho; s muy a, singlete muy ancho; m a, multiplete ancho; 2s, dos singletes. En algunos casos sólo se dan picos de 1H RMN representativos. Losl espectros de masas se registraron por análisis de flujo directo usando modos de barrido por ionización química a presión atmosférica positiva y negativa (aPcl). Se usó un espectrómetro de masas modelo Waters Apcl/EM ZMD con sistema de manejo de líquido Gilson 215 para realizar los experimentos. El análisis de la espectrometría de masas también se obtuvo mediante el procedimiento de gradiente de HPLC-FI para la separación cromatográfica. La identificación del peso molecular se registró por modos de barrido por ionización por electronebulización positiva y negativa (IEN). Se usó un espectrómetro de masas Waters/Micromass IEN/EM modelo ZMD o LCZ equipado con sistema de manejo de líquido Gilson 215 y HP 1100 DAD para realizar los experimentos. Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1:1 para iones que contienen 79Br/81Br) y sólo se da el ion de menor masa. Los picos de EM se dan para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D del sodio (d = 589 nm) a la temperatura indicada y se proporcionan como se indica a continuación [a]Dtemp, concentración (c = g/100 ml), y disolvente. La cromatografía en columna se realizó con gel de sílice Baker™ (40 µm; J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) o Gel de Sílice 50(EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) a baja presión de nitrógeno. La cromatografía radial se realizó usando un Chromatotron™ (Harrison Research).

En el siguiente análisis, se han empleado ciertas abreviaturas y acrónimos comunes que incluyen: h (hora(s)), PyBroP (hexafluorofosfato de bromo-ír/s-pirrolidino-fosfonio), BOC (íerc-butoxicarbonilo), DMSO (dimetiisulfóxido), EtOAc (acetato de etilo), HOBT (1-hidroxibenzotriazol), EDC (clorhidrato de 1 -etil-3-(dimetilaminopropil)-carbodiimida), LAH (hidruro de litio y aluminio), Peryodinano de Dess-Martin (1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona), DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) y THF (tetrahidrofurano). Preparación de Intermedios Clave Preparación del Intermedio éster íerc-butílico del ácido auinolina-6-carboxílico A-1 Q.I A una solución de 2-íerc-butil-1,3-diisoprop¡l-isourea, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Matías, L. J., Synthesis, 1979, 561, (115 g, 575 mM, 5 equiv.) en CH2CI2 (200 ml) a 0°C, se le añadió en una porción A-1 (19,9 g, 115 mM, 1 equiv.). El baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante una noche (16 h). La mezcla se enfrió a 0°C y el precipitado que se formó se retiró por filtración. El filtrado se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% y NaHC03 acuoso, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró, dando B-1 en forma de un aceite. El aceite se purificó por filtración a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 8,94 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,50 (d , J = 8,3 Hz), 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,1, 8,3 Hz, 1H), 1,64 (s, 9H). EM 231 (m+1). Preparación del Intermedio éster íerc-butílico del ácido 1-oxi-auinolina-6-carboxílico A una solución de éster íerc-butílico del ácido quinolina-6-carboxílico (B-1, 22,0 g, 95,65 mM, 1 equiv.) y complejo de urea-H2?2 (18,0 g, 191 ,3 mM, 2 equiv.) en THF a 0°C se le añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (27,1 ml, 191,3 mM, 2 equiv.) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La reacción se interrumpió con tiosulfato sódico 1 M (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución de HCl 0,5 N (200 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con CH2CI2. Las fracciones de CH2CI2 combinadas se lavaron con bicarbonato acuoso y agua, se secaron(MgS04) se filtraron y se concentraron, dando un material sólido. El sólido se suspendió en 90 ml de una solución de EtOAc/hexanos (1:2) y se agitó durante 15 minutos. El producto C-1 se recogió por filtración y las aguas madres se concentraron. Este procedimiento se repitió dos veces con las aguas madres, disminuyendo el volumen de disolvente por 0,5 cada vez. Rendimiento total de 23,61 g. El producto se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8,79 (d, J = 9,1 Hz), 8,65 (m, 2H), 8,27 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz), 1,62 (s, 9H) Preparación del Intermedio éster íerc-butílico del ácido 2-amino-auinolina-6-carboxílico A una solución de éster íerc-butílico del ácido 1-oxi-quinolina-6-carboxílico (C-1, 12,3 g, 50 mM, 1 equiv.) en cloroformo (120 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (12,4 g, 65 mM, 1,3 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió a 0°C. Se añadió en una porción NH4OH acuoso al 10% (120 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las fracciones de cloroformo combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, dando un material sólido. El sólido se suspendió en acetato de etilo (40 ml) y el producto se recogió por filtración, dando 8,5 g del compuesto D-1. Las aguas madres se concentraron a la mitad y se recogió un cultivo más de 2,25 g de producto. Rendimiento total de 10,75 g. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8,30 (d, 1,67 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 1,67 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H). EM 245 (M+1). Preparación del intermedio éster bencílico del ácido auinolina-6-carboxílico A una solución de ácido quínolina-6-carboxílico (2,0 g, 11,6 mmol) en EtOAc (30 ml) se le añadió carbonildiimidazol (2,15 g, 13,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, momento en el que todos los sólidos se habían disuelto. Se añadió alcohol bencílico (1 ,4 ml) y la reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla se extrajo sucesivamente con HCl acuoso 1 N (25 ml), NaHC?3 acuoso y salmuera. La evaporación del disolvente dio un sólido que se trituró con 1:1 de EtOAc/hexano frío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido (1 ,9 g, 62%). 1H RMN (señales seleccionadas, CD3OD) d = 9,00 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 5,43 (s, 2H) Preparación del intermedio éster bencílico del ácido 1-oxi-quinolina-6-carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido quinolina-6-carboxílico (5 g, 18,9 mmol) y complejo de urea-H2?2 (3,0 g, 32 mmol) en CH2CI2 (75 ml) se le añadió anhídrido ftálico (4 g, 26,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con tiosulfato sódico 1 M (25 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución de HCl 0,5 N (50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con NaHC?3 ac. y salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron, dando un sólido que se trituró con 1:1 de EtOAc/hexano frío, proporcionando el compuesto del título (4,8 g, 91%). 1H RMN (señales seleccionadas, CDCI3) d = 8,79 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 5,43 (s, 2H) Preparación del Intermedio éster bencílico del ácido 2-amino-quinolina-6-carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido 1-oxi-quinolina-6-carboxílico (10 g, 35,8 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (10 g, 53,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. En un segundo matraz separado, se añadió trietilamina (25 ml, 178 mmol) a una suspensión de NH4CI (9,7 g, 178 mmol) en CH2CI2. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y después se añadió lentamente a la primera mezcla de reacción. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 h y después la reacción se enfrió a 5°C. Se recogió un sólido por filtración. Éste se suspendió con agua (100 ml) a temperatura ambiente. El compuesto del título (4,8 g, 48%) se recogió por filtración, lavando con metanol frío. 1H RMN (DMSO-de): d = 8,32 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,47-7,32 (series de m, 6H), 6,86 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,34 (s, 2H). Preparación del Intermedio éster íerc-butílico del ácido 2-r(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-quinolina-6-carboxílico A una solución de éster íerc-butílico del ácido 2-amino-quinolina-6-carboxílico (D-1, 4,68 g, 19,15 mM, 1,02 equiv.) y piridina (4,65 ml, 57,45 mM, 3 equiv.) en CH2CI2 (150 ml) se le añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido (5,0 g, 18,78 mM, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con HCl 1 N y agua. La fracción de CH2CI2 se secó (Na2S?4) se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando 4:1 de hexanos/acetato de etilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66- 7,40 (m, 8H), 1,61 (s, 9H). EM 493(M+1) Preparación del Intermedio ácido 2-í(4'-Trifluorometil-bifen¡l-2-carbon¡l)-amino1- quinolina-6-carboxílico El Intermedio éster íerc-butílico del ácido 2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (F-1a1, 9,0 g) se disolvió en 50 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró, proporcionando el compuesto F-1a2. El compuesto se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) d = 11,49 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 9,1, 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74-7,48 (m, 9H). EM 493 (M + 1 ) Preparación del Intermedio ácido 2-fmetil-(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-aminol-ouinolina-6-carboxílico F-la2 F-lb2 A una solución de ácido 2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (F-1a2, 200 mg, 0,46 mM) en tolueno (3,0 ml) se le añadió Bu NHSO4 (15,6 mg, 0,046 mM), K2CO3 en polvo preparado recientemente (127 mg, 0,92 mM) y KOH (128 mg, 2,28 mM). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se calentó a 70°C y se le añadió gota a gota (CH3)2SO (95 µl, 1,01 mM). La mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. El análisis CL/EM reveló que el residuo era una mezcla del ácido F-1b2 y el correspondiente éster metílico. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se recogió en 5 ml de THF/metanol/H2? (3:1:1) y la mezcla resultante se agitó hasta que el éster metílico se había consumido completamente (2 h). La mezcla se diluyó con H2O (5 ml) y el pH se ajustó a 2,0 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fracciones de EtOAc combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, proporcionando F-1b2 (180 mg) en forma de un sólido incoloro. Preparación del Intermedio éster etílico del ácido 4'-íerc-butilbifenil-2-carboxílico -COjEt A una mezcla de 2-yodobenzoato de etilo (32,3 g, 117 mmol), ácido 4-íerc-butilbórico (25 g, 140,4 mmol) y carbonato de cesio (91,22 g, 280 mmol) en dimetoxietano (300 ml) se le añadió íeíragu/s-trifenilfosfina paladio (0) (1,0 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 h, después se enfrió y se recogió en agua. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS?4 y se concentraron, produciendo el compuesto del título bruto en forma de un aceite pardo (33 g). Éste se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (señales seleccionadas, CDCI3): 8,18 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,08 (c, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,94 (t, 3H). Preparación del Intermedio ácido 4'-íerc-butilbifen¡l-2-carboxílico Se recogió éster etílico del ácido 4'-íerc-butilbifenil-2-carboxílico bruto (33 g, aproximadamente-117 mmol) en una mezcla de THF (100 ml), metanol (50 ml) y agua (40 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (7,36 g, 176 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se extrajo tres veces con éter dietílico. Después, la fase acuosa se acidificó usando HCl ac. 6 N y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases de EtOAc combinadas se secaron sobre MgS?4, se filtraron y se concentraron. El residuo sólido se trituró con hexano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18,7 g, 63%). 1H RMN (señales seleccionadas, DMSO-d6): 7,66 (dd, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 1,29 (s, 9H). Preparación del Intermedio éster bencílico del ácido 2-f(4'-íerc-butilbifenil-2-carbonil)amino1quinolina-6-carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido 2-aminoquinolina-6-carboxílico (25 g, 100 mmol) y ácido 4'-íerc-butilbifenil-2-carboxílico (19,5 g, 70 mmol) en CH2CI2 (500 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (9,77 g, 80 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (19,2 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El compuesto del título (28,6 g, 79%) se aisló se aisló por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc del 5% al 30% en hexano. Preparación del Intermedio ácido 2-f(4'-íerc-butilbifenil-2-carbonil)-amino1-quinolina-6-carboxílico Se añadió hidróxido de litio monohidrato (3,5 g, 83,4 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido 2-[(4'-íerc-butilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (28,6 g, 55,6 mmol) disuelto en metanol (220 ml), THF (110 ml) y agua (83 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en agua y se acidificó usando HCl acuoso 6 M. El compuesto del título (20,0 g, 85%) se recogió por filtración, lavando con Et,2? y secando. Los siguientes intermedios se prepararon a partir de éster bencílico del ácido 2-aminoquinolina-6-carboxílico de una manera similar a la preparación del intermedio éster bencílico del ácido 2-[(4,-íerc-butilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico: éster bencílico del ácido 2-[(4'-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4l-metilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4,-etilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílicq (por acoplamiento con ácido 4'-etilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4,-propilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-propilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4'-isopropilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-isopropilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4'-metoxibifeniI-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-metoxibifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4,-etoxibifenil-2-carbon¡l)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4I-etoxibifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4,-isopropoxibifenil-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4,-isopropoxibifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4'-íerc-butoxibifenil-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-íerc-butoxibifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4'-met¡ltiob¡fenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-met¡lt¡obifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(6,4'-d¡metilbifenil-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido e.^-dimetilbifenil^-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4I-isopropil-6-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-isopropil-6-metilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4'-íerc-butil-6-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4,-íerc-butil-6-metilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(6-metil-4l-tr¡fluorometilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido e-metM'-trifluorometilbifenil^-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(6,4'-dimetoxibifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 6,4'-dimetoxibifen¡l-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(6-metoxi-4'-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 6-metoxi-4'-metilbifenil-2-carboxílico) éster bencílico del ácido 2-[(4'-íerc-butil-6-metoxibifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (por acoplamiento con ácido 4'-íerc-butil-6-metoxibifenil-2-carboxílico) Los siguientes intermedios se prepararon a partir de los esteres bencílicos correspondientes de una manera similar a la preparación del intermedio ácido 2-[(4'-íerc-butilbifen¡l-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico: ácido 2-[(4'-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4'-etilb¡fen¡l-2-carbon¡l)-am¡no]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4,-propilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4I-isopropilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico ácido 2-[(4,-metoxibifen¡l-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4'-etoxibifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4'-isopropoxibifenil-2-carbon¡l)-am¡no]-quinol¡na-6-carboxílico ácido 2-[(4'-íerc-butoxibifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4'-metiltiobifenil-2-carbon¡l)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico ácido 2-[(6,4'-dimetilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4'-isopropil-6-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(4,-íerc-butil-6-metilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico ácido 2-[(6-metil-4,-trifluorometilbifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxíl¡co ácido 2-[(6,4'-dimetoxibifenil-2-carbonil)-amino]-quinol¡na-6-carboxílico ácido 2-[(6-metoxi-4'-metilb¡fen¡l-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico ácido 2-[(4'-íerc-butil-6-metoxibifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico Ejemplo 1 (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-f(4'-trifluorometil-b¡fenil-2-carbonil)-amino1-quinolina-6-carboxílico (a) Preparación del Intermedio clorhidrato de (S)-2-amino-/V-pentil-2-fenil-acetamida H G-1a.HCI Se recogieron PyBrOP (2,2 g, 4,78 mM) y /V-Boc-fenilglicina (H, 1,2 g, 4,78 mM) en CH2CI2 (25 ml) y se enfriaron a 0°C. Se añadió ?/-amilamina y la mezcla resultante se trató con diisopropiletilamina (2,5 ml, 14,3 mM). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La fracción orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 1:1 de EtOAc/hexanos, dando 1,19 g de clorhidrato de (S)-2-amino-?/-pentil-2-fenil-acetamida. El producto anterior se recogió en 5 volúmenes de HCl 4 N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró hasta una espuma y se secó a alto vacío durante una noche. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d = 7,48 (m, 5H), 4,88 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H) (b) Preparación de (pent¡lcarbamoíl-fenil-met¡l)-amida del ácido (S)-2-f(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-aminol-quinolina-6-carboxílico F-1a2 Se combinaron ácido 2-[(4,-trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-amino]-qu¡nolina-6-carboxílico (F-1a2, 1,2 g, 2,53 mM), EDC (0,79 g, 6,34 mM), HOBT (0,86 g, 6,34 mM) y clorhidrato de (S)-2-amino-/V-pent¡l-2-fenil-acetamida (0,78 g, 3,05 mM) y se disolvieron en THF (12,5 ml). La mezcla se trató con diisopropiletilamina (2,20 ml, 13 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La fracción de CH2CI2 se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetona al 30% en hexanos, dando 1,36 g (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S^-^'-trifluorometil-bifenil^-carboni -aminoJ-quinolina-e-carboxílico en forma de un sólido amorfo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8,24 ( d, J =[1,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65-7,33 (solapamiento de m, 12H), 5,77 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 7,1, 5,7 Hz, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), EN EM 639 (m+1) (c) Preparación de la Forma Cristalina A de (pentilcarbamoil-fenil-metiD-amida del ácido fS)-2-r(4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-amino1-quinolina-6-carboxílico Se disolvió (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4-trifluorometil-bifen¡l-2-carbonil)-am¡no]-quinol¡na-6-carboxílico (100 mg), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1(b), con calentamiento en una mezcla 7:1 de etanol/agua (20 ml). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 48 h. El sólido se recogió por filtración. Rendimiento de 86 mg. El análisis de la forma A por microscopía de fusión reveló un evento de fusión a una temperatura inicial de 179°C. (d) Preparación de la Forma Cristalina B de (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido fS)-2-r(4'-trifluorometil-b¡fen¡l-2-carbonil)-amino1-quinolina-6-carboxílico Se disolvió (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-tr¡fluorometil-b¡fenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (100 mg), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1(b), con calentamiento en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos (10 ml). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 48 h. El sólido se recogió por filtración. Rendimiento de 78 mg. El análisis de la forma B por microscopía de fusión reveló un evento de fusión a una temperatura inicial de 187°C. Preparación alternativa de (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido ,S)-2-f(4'-tr¡fluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-aminol-auinolina-6-carboxílico (a) Preparación del Intermedio éster bencílico del ácido 1-oxi-quinolina-6-carboxílico Se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol (51,56 g, 0,318 mol) a una suspensión de ácido 6-quinolina-carboxílico (50 g, 0,289 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (500 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó de 40°C a 45°C y se mantuvo a esa temperatura durante de dos a seis horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió de 20°C a 25°C y se le añadió alcohol bencílico (34,39 g, 0,318 mol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante de 10 a 18 horas de 20°C a 25°C, después se lavó sucesivamente con HCl 2 N (300 ml), una solución acuosa de NaHCOß (300 ml), y una solución acuosa de NaCI (350 ml). Se asumió un rendimiento del 95% (72,23 g, 0,274 mol) del producto éster bencílico resultante (B-2) para la solución de reacción. Después, el 2-metiltetrahidrofurano se desplazó al vacío con 1 ,2-dicloroetano hasta un volumen de reacción final de 725 ml. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron 2-metiltetrahidrofurano (1.100 ml), anhídrido ftálico (105,76 g, 0,714 mol) y complejo de urea y peróxido de hidrógeno (44,16 g, 0,469 mol). Después, la suspensión resultante se agitó durante de 24 a 36 horas de 20°C a 25°C. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron tiosulfato sódico acuoso (900 ml) y 2-metiltetrahidrofurano (360 ml) y después todo se agitó durante 1 hora de 20°C a 25°C. Se añadió una solución acuosa de HCl 2 N, la mezcla de reacción se agitó y las fases orgánica y acuosa se separaron. Después, la fase orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa de NaHCOß (1.825 ml, 725 ml) y una vez con una solución acuosa de NaCI (365 ml). Después, la fase del producto orgánico se concentró al vacío y los disolventes de reacción se intercambiaron por acetato de etilo hasta un volumen final de 260 ml. A la suspensión de reacción resultante se le añadieron hexanos (450 ml) y la mezcla de reacción se enfrió de 0°C a 5°C y se agitó durante de 3 a 8 horas. El producto (C-2) se recogió por filtración (73,15 g, rendimiento del 95%). Intermedio (B-2): 1H RMN (señales seleccionadas, DMSO-d6) d = 9,00 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 5,41 (s, 2H) Producto (C-2): 1H RMN (señales seleccionadas, DMSO-d6) d = 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 5,42 (s, 2H) (b) Preparación del Intermedio éster bencílico del ácido 2-Amino-ouinolina-6-carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido 1-oxi-quinolina-6-carboxílico (114,29 g, 0,409 mol) en 1 ,2-dicloroetano (1.368 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (109,24 g, 0,573 mol). La mezcla de reacción se agitó durante de una a cuatro horas de 20°C a 25°C. En un reactor separado, se añadió trietilamina (135,04 g, 1,334 mol) a una suspensión de cloruro amónico (65,63 g, 1,227 mol) en 1 ,2-dicloroetano (342 ml). Después, la suspensión de cloruro amónico se enfrió de -5°C a -10°C. Después, la solución de cloruro de p-toluenosulfonilo se añadió durante de tres a cuatro horas a la suspensión de cloruro amónico que se mantuvo de -10°C a -5°C. La mezcla de reacción se agitó durante de 8 a 16 horas de -10°C a -5°C, y el producto se obtuvo por filtración. Después, el producto se suspendió en agua (1.150 ml) durante de 8 a 16 horas de 20°C a 25°C y se aisló por filtración (62,33 g, rendimiento del 55%). 1H RMN (DMSO-de) d = 8,32 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,48-7,32 (series de m, 6H), 6,87 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,34 (s, 2H) (c) Preparación del Intermedio sal potásica del ácido 2-amino-ouinolina-6-carboxílico Una mezcla de éster bencílico del ácido 2-amino-quinolina-6-carboxílico (15,63 g, 0,0562 mol), 2-propanol (235 ml), agua (15,6 ml) e hidróxido potásico (6,3 g, 0,112 mol) se calentó a reflujo, de 80°C a 85°C, durante de 2 a 4 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió de 20°C a 25°C, se concentró al vacío (volumen de 160 ml) y se granuló de 20°C a 25°C durante de 8 a 16 horas. El producto se aisló por filtración (12,08 g, 0,0534 mol, rendimiento del 95%). 1H RMN (señales seleccionadas, D2O) d = 7,86 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,50 (d, 1H) (d) Preparación del Intermedio (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido 2-amino-quinolina-6-carboxílico El agua residual de la sal potásica del ácido 2-amino-quinolina-6-carboxílico (5,0 g, 0,0221 mol) se desplazó con tetrahidrofurano (4 x 100 ml) por concentración al vacío (volumen de reacción final de 105 ml). A la solución de tetrahidrofurano se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (5,33 g, 0,0195 mol) y la suspensión de reacción se agitó durante de 15 a 60 minutos de 20°C a 25°C. A esto se le añadieron ácido (S)-2-amino-V-pentil-2-fenil-acetamida-benceno-sulfónico (7,39 g, 0,0195 mol) y (S)-2-amino-?/-pentil-2-fenil-acetamida (0,97 g, 0,0044 mol), y la mezcla de reacción se agitó durante de 12 a 24 horas de 20°C a 25°C. El tetrahidrofurano se desplazó con acetato de etilo (3 x 100 ml) por concentración al vacío. Después de la concentración final, para dar un aceite, se añadió suficiente acetato de etilo como para obtener una solución (volumen final de la mezcla de reacción de 260 ml). A la solución de acetato de etilo se le añadieron bicarbonato sódico acuoso (250 ml) y carbono activado (5,0 g, Darco G-60) y todo se agitó durante de 2 a 3 horas de 20°C a 25°C. La mezcla se filtró para retirar el carbono activado y las fases filtradas acuosa y orgánica se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 100 ml). El agua residual de la solución del producto se desplazó a presión atmosférica con acetato de etilo y el producto se aisló en forma de una solución en acetato de etilo con un rendimiento asumido del 90% (6,86 g, 0,0176 mol). 1H RMN (señales seleccionadas, DMSO-d6) d = 8,65 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,34-7,23 (series de m, 5H). (e) Preparación de .pentilcarbamoil-fenil-metiD-amida del ácido (S)-2-í(4'-trifluoromet¡l-b¡fenil-2-carbonil)-aminol-quinolina-6-carboxíl¡co Una mezcla de ácido 4,-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (7,03 g, 0,0264 mol), acetato de etilo (70 ml) y 1,T-carbonild¡im¡dazol (4,28 g, 0,0264 mol) se calentó de 75°C a 80°C durante de 3 a 6 horas, después se enfrió de 20°C a 25°C y se añadió a la solución en acetato de etilo del derivado de 2-aminoquinolina obtenido en la Etapa (d) anterior. La mezcla de reacción se calentó de 75°C a 80°C durante de 115 a 135 horas. Se añadió acetato de etilo (70 ml) y todo se lavó tres veces con agua (3 x 210 ml). El agua residual de la mezcla de reacción se desplazó a presión atmosférica con acetato de etilo y después el acetato de etilo se desplazó con etanol 2B (volumen de reacción final de 100 ml). A la suspensión de reacción se le añadió agua (10,5 ml) y la mezcla se agitó de 20°C a 25°C durante de 4 a 16 horas. El producto se aisló por filtración (6,18 g, rendimiento del 55%). H RMN (señales seleccionadas, DMSO-d6) d = 11,32 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,18-8,11 (series m, 2H), 7,77-7,25 (series de m, 13H). La difracción en polvo por rayos X y la calorimetría de barrido diferencial mostraron que el producto era la forma cristalina A Los compuestos de la Tabla 1(a) se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1 usando los materiales de partida/intermedios apropiadamente sustituidos que están disponibles en el mercado, se preparan de manera análoga a los procedimientos descritos anteriormente para otros intermedios o se preparan usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Tabla 1(a) Los compuestos de la Tabla (1b) se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto del Ejemplo 1 con la excepción de que se usó el compuesto (F-1b2) en lugar de compuesto (F- 1a2) como material de partida. Tabla 1(b) 2,85 rotámeros (2s, 3H), 1 ,54-1 ,46 (m, 2H), 1 ,33-1,24 (m, 2H), 0,96-0,81 (m, 3H) (bencilcarbamoil-fenil- 674 673 (500 MHz, CDCI3) d = 8,1 (s, metil)-amida del ácido 1 H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,56 (S)-2-[metil-(4'- (m, 2H), 7,45-6,65 (m, 18H), trifluorometil-bifenil-2- 5,835 y 5,570 rotámeros carbonil)-amino]- (aprox. 4:1) [principal 5,835 quinolina-6-carboxílico (d, J = 6,7 Hz), minoritario 5,57 (d, J = 6,9 Hz), 4,36 (m, 2H), 3,31 (s, 3H) [(etil-propil-carbamoil)- 653 652 (500 MHz, CDCI3) d = 8,32 fenil-metilj-amida del (s, 1 H), 8,05 (m, 2H), 7,60-ácido (S)-2-[metil-(4'- 7,25 (m, 11H), 7,10 (m, 1H), trifluorometil-bifenil-2- 6,9 (s a, 1 H), 6,09 (d, J = carbonil)-amino]- 7,0 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), quinolina-6-carboxílico 3,35 (m, 2H). 3,23 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,82 (t. J = 7,3 Hz, 3H) [(metil-propil-carbamoil)- 639 638 (500 MHz, CDCI3) d = 8,09 fenil-metilj-amida del (s, 1H), 7,98-7,89 (m, 2H), ácido (S)-2-[metil-(4'- 7,70-7,60 (m, 2H), 7,5-7,0 trifluorometil-bifenil-2- (m, 13H), 6,00 y 5,95 carbonil)-amino]- rotámeros (1:1,4) quinolina-6-carboxílico [minoritario 6,00 (d, J = 7,7 Hz), principal 5,95 (d, J = 7,0 Hz), 1H], 3,43 (m, 1H) 3,33(s, 3H), 3,25 ( , 1H), (2-morfolin-4-?l-2-oxo-1 - 653 652 (500 MHz, CD30D) d = 8,30 fenil-etil)-amida del ácido (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, (S)-2-[metil-(4'- 1H), 7,95 (m. 1H), 7,70 (d, J = trifluorometil-bifenil-2- 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,37 (m, carbonil)-amino]-quinolina- 11H), 7,20 (ss a, 1H), 7,05 (s 6-carboxílico a, 1H), 6,79 (s a, 1H), 6,14 (3, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,63- 3,55 (m, 4H), 3,40 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 1H) (2-oxo-l -fenil-2-pirrolidin-1 - 637 636 (500 MHz, CD3OD) d = 8,91 il-etil)-amida del ácido (S)- (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 2-[metil-(4'-trifluorometil- 3H), 8,04 (dd, 8,8, 2,0 Hz, bifenil-2-carbonil)-amino]- 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz.1H), quinolina-6-carboxílico 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54- 7,36 (m, 12H), 7,20 (s a, 1H), 7,05 (s a, 1H), 5,93 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,05-1,80 (m,4H) I [(ciclohexilmetil-carbamoil)- 680 679 (500 MHz, CDCI3), d = 8,10 (s, fenil-metil]-amida del ácido 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (S)-2-[metil-(4'- 7,825 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,7 (s trifluorometil-bifenil-2- a, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, carbonil)-amino]-quinolina- 1H), 7,47-7,24 (m, 11H), 7,05 6-carboxílico (s a, 1H), 6,90 (s a, 1H), 6,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,58- Ejemplo 59 Preparación de (6-{f(d¡et¡lcarbamoil-fenil-metil)-amino1-metil)-quinolin-2-il)-amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (a) Preparación del Intermedio (6-formil-auinolin-2-il)-amida del ácido 4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico A una solución del éster (F-1a3, 1,04 g, 2,74 mM) en THF (10 ml) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de DIBAL (1,0 M en THF, 8 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 12 h. La reacción se interrumpió con NaHC?3 acuoso y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04). La mezcla se filtró y se concentró, proporcionando el alcohol correspondiente en forma de un sólido blanco (0,93 g). El alcohol se usó sin purificación adicional. El producto alcohol (0,772 g, 1,83 mM) de la reacción anterior se disolvió en CH2CI2 y peryodinano de Dess-Martin (0,67 g, 1,83 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se interrumpió con Na2S2?3 acuoso 1 N (10 ml) y NaHC?3 acuoso (10 ml) y la mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente durante 15 min. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y la fracción de CH2CI2 se retiró. La fracción acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fracciones de CH2CI2 combinadas se secaron (MgS?4), se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,6 g del aldehido K correspondiente. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d = 10,18 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,83-7,47 (solapamiento de m, 9H) (b) Preparación de (6-fr(dietilcarbamo¡l-fenil-metil)-am¡no1-metil)-quinolin-2-il)- amida del ácido (S)-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxíl¡co A una solución de (6-formil-quinolin-2-il)-amida del ácido 4'-trifluorometil- bifenil-2-carboxílico (K, 118 mg, 0,28 mM) en dicloroetano (2,5 ml) se le añadió la sal clorhidrato de amina de G-1b (0,42 mM, 1,5 equiv.) seguido de trietilamina (58 µl, 0,42 mM). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se aplicó directamente a una pequeña columna de gel de sílice. El producto se eluyó con EtOAc al 75% en hexanos. Tiempo de retención de HPLC, 1,74 min; EN EM (M+1), 611; P.M. cale, 610 Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los de la síntesis del compuesto del Ejemplo 59. Tabla 2 emp o Preparación de (6-{[(dietilcarbamoil-fenil-metil)-metil-aminol-metilV-quinolin-2-il)- amida del ácido (S)-4'-tr¡fluorometil-bifen¡l-2-carboxílico A una solución de la amina (0,1 mM) en CHCI3 (2 ml) se le añadieron ácido fórmico (0,15 mM) y formaldehído acuoso (0,3 mM) y la mezcla se calentó a 60°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC?3 acuoso y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título, tiempo de retención de HPLC, 2,46 min; EN EM (m+1), 625; P.M. cale, 624, Los compuestos de la Tabia 3 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los de la síntesis del compuesto del Ejemplo 55. Tabla 3 emp o Preparación de .2-etoxi-1-fenil-etil. -amida del ácido (S)-2-f(4'-trifluorometil- b¡fen¡l-2-carbon¡l.-amino1-quinolina-6-carboxílico (a) Preparación del Intermedio (S.-fenil-2-.tritil-amino .-etanol A una mezcla de (S)-(+)-fenilglicinol (J, 1 ,0 g, 7,3 mM) y cloruro de trifenilmetilo (2,03 g, 7,29 mM) en diclorometano (25 ml) se le añadió trietilamina (0,74 g, 7,29 mM). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fracción de acetato de etilo se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El sólido se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d = 7,53-7,51 (m, 5H), 7,28-7,15 (m, 15H), 3,81 (s, 1 H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (m,1H) (b) Preparación del Intermedio clorhidrato de (S)-2-etoxi-1-fenil-etilamina Se disolvió (S)-fenil-2-(tritil-amino)-etanol (J-1, 0,1 g, 0,26 mM) en THF (3 ml). Se añadió hidruro sódico (25 mg, 1 ,05 mM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió el bromuro de etilo (0,52 mM) y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 h. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La fracción de acetato de etilo se secó (MgSO4) se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice), eluyendo con EtOAc/hexanos. El producto de la reacción anterior se trató con HCl 4 M/dioxano (2 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se secó a alto vacío, proporcionando el compuesto del título. (c) Preparación de .2-etoxi-1-fenil-etil)-amida del ácido .S)-2-f.4'-trifluorometil- bifenil-2-carbonil.-aminol-quinolina-6-carboxílico Este compuesto se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(b). Tiempo de retención de HPLC, 2,21 min; EN EM (m+1), 584; P.M. cale, 583 Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 5 (1b). Tabla 4 Preparación de (1-fenil-2-propionilamino-et¡l)-amida del ácido (S)-2-f,4'- tr¡fluorometil-bifenil-2-carbon¡l)-amino1-quinolina-6-carboxílico (a) Preparación del Intermedio 2-íerc-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil-éster del ácido (S)-metanosulfónico El Intermedio (J-2a) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Giuseppe A. M. Giardina y col., J. Med. Chem. 1999, 42, 1053-1065. (b) Preparación del Intermedio clorhidrato de .S)-2-azído-1-fenil-etilamina Se disolvió 2-íerc-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil-éster del ácido (S)- metanosulfónico (J-2a, 1,1 g, 3,48 mM) en DMSO (25 ml) y se trató con azida sódica (0,45 g, 7,0 mM). La mezcla se calentó a 50°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua fría (75 ml). El sólido 5 se recogió por filtración y se secó a alto vacío durante 24 h. El sólido se agitó en HCl 4 N/dioxano durante 30 min y después se concentró. El sólido se usó sin purificación adicional. (c) Preparación del Intermedio .2-azido-1-fenil-et¡l)amida del ácido (S)-2-í(4'- trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino.-ouinolina-6-carboxílico 10 (F-la2) (M) Se disolvieron ácido 2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina- 6-carboxílico, (F-1a2, 0,78 g, 1,79 mM), clorhidrato de (S)-2-azido-1-fenil-etilamina 20 (0,36 g, 1,79 mM), EDC (0,41 g, 2,15 mM) y HOBT (10 mg, 0,075 mM), en CH2CI2 (15 ml) y se trató con trietilamina (0,75 ml, 5,4 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (20 ml), NaHCOß acuoso (20 ml) y salmuera. La fracción de EtOAc se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. EN EM (m+1), 581; P.M. cale, 580. (d) Preparación del Intermedio (2-amino-1-fenil-etil) amida del ácido (S)-2-í(4'- trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino1-quinolina-6-carboxílico Se disolvió (2-azido-1-fenil-etil)amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil- bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxíl¡co (M, 0,722 mg, 1,22 mM) en dioxano (10 ml). Se añadió trifenilfosfina (0,35 g, 1,34 mM) y la mezcla se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla se retiró del calor y se trató con una solución acuosa de NaOH (1 N, 5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con HCl 1 N (10 ml) y se agitó durante 12 h. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter. El sólido se secó a alto vacío, proporcionando (2-am¡no-1-fenil-etil) amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico. EN EM (m+1), 555; P.M. cale, 554 fe) Preparación de (1-fenil-2-prop¡onilamino-etil)-amida del ácido .S)-2-..4'-trifluoromet¡l-bifen¡l-2-carbonil)-amino1-qu¡nolina-6-carboxílico irt Se recogieron (2-amino-1-fenil-etil) amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (N, 30 mg, 0,05 mM), ácido propiónico (0,075 mM), EDC (14 mg, 0,075 mM), HOBT (11 mg, 0,075 mM), y trietilamina (0,03 ml, 0,21 mM) en CH2CI2 (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con EtOAc/hexanos. Tiempo de retención de HPLC, 2,87 min; EN EM (m+1), 611; P.M. cale, 610 Los compuestos de la Tabla 5 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los de la síntesis del compuesto del Ejemplo 79. Tabla 5 emp o Preparación de (2-bencilamino-1-fenil-etil)-amida del ácido .S)-2-,(4'-trifluorometíl- b¡fenil-2-carbonil)-amino1-ouinolina-6-carboxílico Se disolvió (2-amino-1-fenil-etil) amida del ácido (S^-^'-trifluorometil- bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico (N, 30 mg, 0,05 mM) en 1,2- dicloroetano. Se añadió benzaldehído (0,15 mM) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (110 mg, 0,51 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con EtOAc/hexanos. Tiempo de retención de HPLC, 2,75 min; EN EM, 645; P.M. cale, 644. Los compuestos de la Tabla 6 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los de la síntesis del compuesto del Ejemplo 91. Tabla 6 emp o Preparación de [2-(bencil-metil-amino)-1-fenil-et¡n-amida del ácido (S)-2-f(4'- trifluorometil-b¡fen¡l-2-carbonil)-aminol-quinolina-6-carboxílico (a) Preparación del Intermedio .S)-?/2-bencil-?/2-metil-1-fenil-etano-1.2-diamina (J-2b1) (G-4a) Puede prepararse éster íerc-butílico del ácido (S)-[(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbámico (J-2b1) como se ha descrito en el Ejemplo 44(e) de la publicación de solicitud de patente PCT N° WO 03/002533. A una solución de éster ferc-butílico del ácido (S)-[(bencil-metil-carbamoil)-fenil-metil]-carbámico (J-2b1, 1,0 mM) en THF se le añadió en porciones LAH (0,15 g, 4 mM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió lentamente en una solución acuosa de NaOH (0,5 N, 50 ml). La mezcla resultante se extrajo 3 veces con acetato de etilo (25 ml). Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto se trató con HCl 4 M en dioxano (4 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se secó a alto vacío durante 16 h. El sólido resultante se usó sin purificación adicional. (b) Preparación de r2-.bencil-metil-amino)-1-fenil-et¡p-amida del ácido (S)-2-í(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-am¡no1-quinolina-6-carboxílico 2 HCl (G-4a) El compuesto del título se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(b). Tiempo de retención de HPLC, 2,65 min; EN EM (m+1), 660; P.M. cale, 659 Los compuestos de la Tabla 7 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo (1b). Tabla 7 emp o 8 Preparación de (1-p-tol¡l-etil)-amida dei ácido (ff)-2-r,4'-trifluorometil-bifenil-2- carbon¡l)-am¡no1-quinolina-6-carboxílico Este compuesto se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo (1b). Tiempo de retención de HPLC, 3,23 min; EN EM (m+1), 554; P.M. cale, 553 Los compuestos de las Tablas 8(a) y 8(b) se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo (1b) Tabla 8(a) Tabla 8(b) Ejemplo 113 Éster metílico del ácido del ácido (S)-fenil-(l2-r? '-tr¡fluorometil-bifenil-2-carbonil)- am¡nol-quinolina-6-carbonil)-amino)-acético Este compuesto se preparó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo (1b). El éster metílico de fenilglicina intermedio está disponible en el mercado. Tiempo de retención de HPLC, 2,86 min; EN EM (m+1), 584; P.M. cale, 583 Ejemplo 114 (r(4-fluorobencil)metilcarbamoil.fenilmetil)amida del ácido (S)-2-í(4'-íerc-butilbifenil- 2-carbonil)amino]quinolina-6-carboxílico a) Preparación del Intermedio /V-(4-fluorobencil)formamida Una solución de 4-fluorobencilamina (20 g, 160 mmol) en formiato de etilo se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, el disolvente se evaporó, produciendo un sólido amarillo. La trituración con EtOAc frío produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17,46 g, 71%). 1H RMN (CDCI3): d 8,24 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,91 (s a, 1H), 4,42 (d, 2H). b) Preparación del Intermedio (4-fluorobencil)metilamina Una solución de ?/-(4-fluorobencil)formamida (17,46 g, 114 mol) en THF (100 ml) se enfrió en un baño de hielo (0°C). Después, se añadió cuidadosamente en porciones hidruro de litio y aluminio (7,2 g, 190 mmol) con agitación. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 64 h. La reacción se diluyó con éter dietílico y se enfrió de nuevo en un baño de hielo. Después, se inactivo mediante la adición cuidadosa gota a gota de una solución ac. 1 N de NaOH seguido de una solución ae saturada de Na2SÜ4. La mezcla resultante se filtró, lavando los sólidos recogidos con éter dietílico. El filtrado se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente (15,2 g, 96%). 1H RMN (CDCI3): d 7,28 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). c) Preparación del Intermedio éster íerc-butílico del ácido (S)-(f(4-fluorobenc¡l)metilcarbamo¡l,fenilmetil)carbámico Una solución de /V-Boc-L-fenilglicina (H, 17,2 g, 68,5 mmol) y (4-fluorobencil)metilamina (10,47 g, 75,3 mmol) en CH2CI2 (550 ml) se enfrió a 0°C. Después, se añadieron secuencialmente disopropiletilamina (35,8 ml, 205 mmol) y PyBrOP (38,3 g, 82,1 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el compuesto del título (24,5 g, 96%) se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 40% al 60% en hexano. 1 RMN (señales seleccionadas, CDCI3): d 6,02 (d, 0,3H), 5,56 (d, 0,7H), 2,83 (s, 0.9H), 2,78 (s, 2.1H), 1,40 (s, 6,3H), 1,39 (s, 2,7H). d) Preparación del Intermedio clorhidrato de (S)-2-amino-?/-.4-fluorobenc¡l)-?/-metil-2-fenilacetamida Una solución de HCl en dioxano (4 M, 100 ml) se enfrió en un baño de hielo y se añadió a éster íerc-butílico del ácido (S)-{[(4-fluorobencil)metilcarbamoil]fenilmetil}carbámico (9,49 g, 25,5 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 h, dejando que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante este periodo. Los extractos volátiles, incluyendo el HCl y el disolvente, se evaporaron, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,9 g, 100%). 1H RMN (señales seleccionadas, CDCI3): d 8,94 (s a, 3H), 5,94 (s a, 0,3H), 5,82 (s a, 0,7H), 2,66 (s, 0,9H), 2,64 (s, 2,1 H). e) Preparación de ff(4-fluorobencil)metilcarbamo¡llfenilmetil}amida del ácido (S)-2-f(4'-íerc-but¡lbifen¡l-2-carbonil)am¡nolouinol¡na-6-carboxíl¡co A una solución de ácido 2-[(4'-íerc-butilbifenil-2-carbon¡l)am¡no]-quinolina-6-carboxílico (11,0 g, 26 mmol) y clorhidrato de (S)-2-amino-/V-(4-fluorobencil)-/V-metil-2-fenilacetamida (12,04 g, 39 mmol) en CH2CI2 (50 ml) a temperatura ambiente se le añadieron trietilamina (5,4 ml, 39 mmol) y clorhidrato de N,N-dimetilaminopropiletilcarbodiimida (7,48 g, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los extractos volátiles, incluyendo el disolvente, se evaporaron al vacío. El compuesto del título, un sólido amorfo blanco (14,4 g, 82%), se aisló por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 40% al 60% en hexano. 1H RMN (señales seleccionadas, CDCI3): d 6,15 (d, 0.3H), 6,09 (d, 0,7H), 2,91 (s, 0,9H), 2,86 (s, 2,1 H), 1,23 (s, 9H). EM m/z 679 (M+1). Los compuestos de la Tabla 9(a) se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del compuesto del Ejemplo 114 usando materiales de partida/intermedios apropiadamente sustituidos que están disponibles en el mercado, preparados de una manera análoga a la descrita anteriormente para otros intermedios, o preparados usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.

Tabla 9(a) 164 [fenil(4-trifluorometilbencilcarbamoil)metil]amida ^8 (d, TFGJG 717 del ácido (S)-2-[(4,-íerc-butil-6-metil-bifenil-2- 4,66 (dd, 1H); carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico 4,50 (dd, 1H); 2,21 (s, 3H), 1,17 (s, 9H) Formulaciones en Dispersión Sólida Amorfa Ejemplos de Dispersión MTPI Ejemplo de Formulación 1 Los siguientes procesos se usan para formar una dispersión sólida amorfa secada por nebulización que contiene un 25% en peso del compuesto del Ejemplo 1 ("Compuesto 1" y un 75% en peso de HPMCAS-HG hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, AQOAT-HG, disponible de Shin Etsu, Tokio, Japón). Primero, una solución en nebulización se formó de forma que contenía 1 ,25% en peso del Compuesto 1 , 3,75% en peso de HPMCAS-HG y 95% en peso de acetona como se indica a continuación. El Compuesto 1 y la acetona se combinaron en un recipiente y se mezclaron durante aproximadamente 2 horas, dejando que el compuesto se disolviera. Luego, se añadió directamente HPMCAS-HG a esta mezcla y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Después, esta mezcla se pasó a través de un filtro con un tamaño de tamiz de 200 µm, formando de esta manera la solución en nebulización. La solución en nebulización se bombeó usando una bomba de alta presión hacia un secador por nebulización (un Secador por Nebulización Portátil Niro tipo XP con un Recipiente de Proceso de Alimentación Líquida ("PSD-1")) equipado con una boquilla a presión (Spraying Sistems Pressure Nozzle and Body) (SK 72-16). El PSD-1 se equipó con una extensión de la cámara de 9 pulgadas (22,86). La extensión de la cámara se añadió al secador por nebulización para aumentar la longitud vertical del secador. El secador por nebulización también se equipó con 316 placas difusoras circulares de acero inoxidable con huecos perforados de 1/16 pulgadas (2,54/40,64 cm), que tenía un área abierta del 1%. Esta pequeña área abierta dirigió el flujo del gas secante para minimizar la recirculación del producto dentro del secador por nebulización. La boquilla se ajustó a la placa difusora durante la operación. La solución de nebulización se envió a la boquilla a aproximadamente 190 g/min y a una presión de 965,265 kPa (140 psi). La bomba se siguió mediante un amortiguador por pulsación para minimizar la pulsación en la boquilla. El gas secante (por ejemplo, nitrógeno) se liberó en la placa difusora a un caudal de 1800 g/min y a una temperatura de entrada de 105°C. El disolvente evaporado y el gas secante húmedo se expulsaron del secador por nebulización a una temperatura de 45°C. La dispersión sólida amorfa secada por nebulización formada mediante este proceso se recogió en un ciclón, después se secó a posteriori usando un secador con bandeja de convección Gruenberg de paso único a 40°C durante 4 horas. Las propiedades de la dispersión después del secado secundario fueron las siguientes: Tabla de Formulación 1 D-io; el 50% en volumen de las partículas tienen un diámetro que es menor que D50 y el 90% en volumen de las partículas tienen un diámetro que es menor que Dgo. Ejemplo de Formulación 2 Se preparó una dispersión sólida amorfa del 25% en peso del compuesto del Ejemplo 1 ("Compuesto 1") y 75% en peso de HPMCAS-HG también usando un "mini" secador por nebulización. Una solución en nebulización se preparó disolviendo 25 mg del Compuesto 1 y 75 mg de HPMCAS en 20 g de acetona. El mini secador por nebulización constaba de un atomizador en la tapa superior de una tubería de acero inoxidable de 11 cm de diámetro orientada verticalmente. El atomizador era una boquilla de dos fluidos (tapa de fluido Spraying Systems Co. 1650 y tapa de aire 64), donde el gas atomizante era nitrógeno liberado a la boquilla a 70°C y a un caudal de 15 g/min y la solución que se iba a secar por nebulización se liberó en la boquilla a temperatura ambiente y a un caudal de 1 ,3 ml/min usando una bomba de jeringa. El papel de filtro con un tamiz de soporte se fijó al fondo de la tubería para recoger el material sólido secado por nebulización y dejar escapar el nitrógeno y el disolvente evaporado. Ejemplo de Formulación 3 Se usó el siguiente proceso para formar una dispersión sólida amorfa secada por nebulización que contiene un 25% en peso del compuesto del Ejemplo 135 ("Compuesto 135") y un 75% en peso de HPMCAS-HG. Primero, se formó una solución de nebulización que contenía 9,89 g del Compuesto 135, 29,67 g de HPMCAS-HG y 525,58 g de acetona. La solución de nebulización se añadió a un tanque y se presurizó usando nitrógeno comprimido para pasar la solución a través de un atomizador a presión de torbellino (boquilla a presión Schlick N°2) localizado en la cámara de secado por nebulización.

La cámara de secado por nebulización consistía en tres secciones: una sección superior, una sección lateral lineal y una sección cónica. La sección superior tenía un diámetro de 10,875 pulgadas (27,6 cm) y se equipó con una entrada de gas secante y una entrada de solución de nebulización. La sección superior también contenía una placa perforada superior y una placa perforada inferior para dispersar el gas secante dentro de la cámara de secado por nebulización. La placa perforada superior se extendía a través del diámetro de la sección superior y formó una cámara superior en la sección superior de la cámara de secado por nebulización. La placa perforada superior contenía huecos de 0,0625 pulgadas (0,16 cm) de diámetro con un espaciado uniforme de 0,5 pulgadas (1 ,27 cm). La placa perforada inferior se extendía a través del diámetro de la sección superior de la cámara de secado por nebulización y formó una cámara inferior de la sección superior de la cámara de secado por nebulización. La placa perforada inferior contenía huecos de 0,0625 pulgadas (0,16 cm) de diámetro con un espaciado uniforme de 0,25 pulgadas (0,64 cm). El gas secante entró en la cámara superior de la sección superior a través de la entrada de gas secante y después pasó a través de los huecos de la placa perforada superior. Después, el gas secante entró en la cámara inferior y pasó a través de los huecos en la placa perforada inferior. Después, el gas secante entró en la sección lateral lineal de la cámara de secado por nebulización. La solución de nebulización se alimentó en la cámara de secado por nebulización a través de la entrada de la solución de nebulización. El atomizador a presión de torbellino se montó encajado con el fondo de la placa perforada inferior. Después, la solución de nebulización se nebulizó en la sección lateral lineal de la cámara de secado por nebulización. La sección lateral lineal tenía un diámetro de 10,5 pulgadas (26,7 cm) y una longitud de 31,75 pulgadas (80,6 cm). El caudal del gas secante y de la solución de nebulización se seleccionaron de tal forma que la solución de nebulización atomizada fue lo suficientemente seca en el tiempo que alcanzó las paredes de la sección lateral lineal que no se pegó a las paredes. Las partículas sólidas formadas de esta manera se recogieron en la sección cónica de la cámara de secado por nebulización. La sección cónica tenía un ángulo de 58 grados. El diámetro de la sección cónica en la parte superior era de 10,5 pulgadas (26,7 cm) y la distancia entre la parte superior de la sección cónica y la parte inferior era de 8,625 pulgadas (21,9 cm). En el fondo de la sección cónica había un puerto de salida de 1 pulgada (2,54 cm) de diámetro. Las partículas secadas por nebulización, el disolvente evaporado y el gas secante se retiraron de la cámara de secado por nebulización a través del puerto de salida y se enviaron a un separador de tipo ciclón donde se recogieron las partículas secadas por nebulización. Después, el disolvente evaporado y el gas secante se llevaron a un filtro para la retirada de cualquier partícula restante antes de la descarga. Para formar la dispersión secada por nebulización, la solución de nebulización se liberó en la boquilla a una presión de aproximadamente 965,265 kPa (140 psi) y a un caudal de aproximadamente 37 g/min. El gas secante (nitrógeno) entró en la cámara de secado por nebulización a un caudal de aproximadamente 425 g/min y una temperatura de entrada de aproximadamente 111°C. El disolvente evaporado y el gas secante se expulsaron del secador de nebulización a una temperatura de 45°C. La dispersión sólida amorfa resultante se recogió en un ciclón. Ejemplo de Formulación 4 Una dispersión sólida amorfa de 25% en peso del compuesto del Ejemplo 135 ("Compuesto 135") y 75% en peso de HPMCAS-HG también se preparó usando un "mini" secador por nebulización usando los procedimientos descritos para la dispersión del Ejemplo de Formulación 2 con las siguientes excepciones.

La solución de nebulización se preparó disolviendo 20 mg del Compuesto 135 y 60 mg de HPMCAS en 8 g de acetona. El gas atomizante era nitrógeno liberado en la boquilla a 70°C y a un caudal de aproximadamente 8 g/min, y la solución que se iba a secar por nebulización se liberó en la boquilla a temperatura ambiente y a un caudal de 0,65 ml/min usando una bomba de jeringa. El papel de filtro con un tamiz de soporte se fijó al fondo de la tubería para recoger el material sólido secado por nebulización y dejar escapar el nitrógeno y el disolvente evaporado. Ejemplo de Formulación 5 Una dispersión sólida amorfa secada por nebulización que contiene 25% en peso del compuesto del Ejemplo 114 ("Compuesto 114") y 75% en peso de HPMCAS-HG se formó usando los procedimientos indicados en el Ejemplo de Formulación 3 con las siguientes excepciones. La solución de nebulización se formó conteniendo 10,897 g del Compuesto 114, 32,7 g de HPMCAS y 579,26 g de acetona. La solución de nebulización se añadió a un tanque y se presurizó usando nitrógeno comprimido para pasar la solución a través de un atomizador a presión de torbellino (boquilla a presión Schlick N°2) localizado en la cámara de secado por nebulización, como se ha descrito anteriormente para el Ejemplo de Formulación 3. Para formar la dispersión sólida amorfa secada por nebulización, la solución de nebulización se liberó en la boquilla a una presión de aproximadamente 1034,213 kPa (150 psi) y a un caudal de aproximadamente 38 g/min. El gas secante (nitrógeno) entró en la cámara de secado por nebulización a un caudal de 425 g/min y a una temperatura de entrada de aproximadamente 115°C. El disolvente evaporado y el gas secante se expulsaron del secador de nebulización a una temperatura de 45°C. La dispersión sólida amorfa resultante se recogió en un ciclón. Ejemplo de Formulación 6 Una dispersión sólida amorfa de 25% en peso del compuesto del Ejemplo 114 ("Compuesto 114") y 75% en peso de HPMCAS-HG también se preparó usando un "mini" secador por nebulización usando los procedimientos indicados para el Ejemplo 2 con las siguientes excepciones. Una solución en nebulización se preparó disolviendo 20 mg del Compuesto 114 y 60 mg de HPMCAS en 8 g de acetona. El gas atomizante era nitrógeno liberado en la boquilla a 70°C y a un caudal de aproximadamente 8 gm/min, y la solución que se ¡ba a secar por nebulización se liberó en la boquilla a temperatura ambiente y a un caudal de 0,65 ml/min usando una bomba de jeringa. El papel de filtro con un tamiz de soporte se fijó al fondo de la tubería para recoger el material sólido secado por nebulización y dejar escapar el nitrógeno y el disolvente evaporado. Ensayos Biológicos La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes farmacéuticamente activos en el tratamiento de enfermedades metabólicas (tales como las detalladas en este documento) en animales, particularmente en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), se demuestra por la actividad de los compuestos de la presente invención en ensayos convencionales y en los ensayos in vitro e in vivo descritos más adelante. Tales ensayos también proporcionan un medio por el que las actividades de los compuestos de la presente invención pueden compararse con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación. Todos los compuestos indicados en la sección de ejemplos anterior se ensayaron en el ensayo de inhibición de la secreción de Apo-B o en el ensayo de inhibición de MTP (canina) descrito más adelante, y se descubrió que los valores de CI50 para estos compuestos eran menores de 200 nM en las condiciones de esos ensayos. Ingesta de Alimentos Como sujetos de ensayo se emplean perros beagle macho y hembra sanos, adultos jóvenes (de 1 a 3 años de edad) (Marshall Farms, North Rose, Nueva York, NY 14516) que pesan de 13 a 19 kg al principio del periodo de tratamiento. El compuesto de ensayo se proporciona en forma de polvo. La solución de dosificación, administrada por medio de una sonda oral, se proporciona empleando una solución de Miglyol®/cremaphor/agua 20/5/75 como vehículo de ensayo. Miglyol® está disponible en Condea Vista Co., Cranford, NJ. La solución de dosificación se prepara a una actividad de 0,5 a 2 mg/ml, de forma que se suministran 0,5 ml por kg de peso corporal a dosificaciones de 0,25 a 1 mg/kg. Después de un periodo de aclimatación de siete días, se realiza un estudio de evaluación de 4 a 7 días. El estudio consta de tres grupos de animales que contienen 2 perros macho y 2 perros hembra cada uno. Cada grupo de cuatro animales se asigna aleatoriamente para recibir 0,25, 0,5 o 1 mg/kg de compuesto de ensayo. En los días 0 a 3 ó 6, cada perro recibe la solución de dosificación administrada como una sola dosis a Tiempo 0 cada día de dosificación por medio de un tubo de alimentación. Esto se continúa por un aclarado con 10 ml de agua para asegurar que se suministra toda la solución de dosificación. A cada animal de ensayo se le deja acceso ad libitum al agua y a pienso seco IAMS Mini-Chunks® (The lams Company, P.O. Box 14597, Dayton, OH) cada día durante el estudio y de aproximadamente 0,5 a 1 hora después de la dosificación. La reducción de la ingesta de alimentos se cuantifica pesando los cuencos de alimento individuales cada día antes de la alimentación y al final de cada periodo de consumo de 24 horas durante el periodo de aclimatación y de nuevo durante el periodo de tratamiento. La diferencia entre el peso del cuenco lleno antes de la alimentación y el peso del cuenco y la cantidad de alimento que queda al final del periodo de consumo de 24 horas representa la reducción de la ingesta de alimentos atribuible al compuesto de ensayo. Inhibición de la Secreción de Apo B La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la secreción de apo B puede determinarse usando el siguiente ensayo basado en células, que mide la secreción de apo B en células HepG2. Se cultivan células HepG2 (ATCC, HB-8065, Manassas, VA) en medio de Eagle Modificado por Dulbecco más un 10% de suero bovino fetal (Growth médium: Gibco, Grand Island, NY) en placas de cultivo de 96 pocilios en una atmósfera humidificada que contiene un 5% de dióxido de carbono, hasta que alcanzan una confluencia de aproximadamente un 70%. Los compuestos de ensayo de disuelven a 10 mM en dimetil sulfóxido (DMSO). A partir de esta solución madre, se prepara la concentración de dosis inicial en EtOH al 70% y posteriormente se realizan diluciones en serie en EtOH al 70% con DMSO a una concentración equivalente a la dilución inicial. Se preparan diluciones de los compuestos de ensayo a 100x la concentración final deseada y se añaden por triplicado a pocilios separados de una placa de cultivo de 96 pocilios que contiene células HepG2. Cuarenta horas después, se recoge el medio de crecimiento y se ensaya por medio de un ensayo ¡nmunoabsorbente unido a enzima (ELISA) específico para Apo B. Los inhibidores se identifican como compuestos que reducen la secreción de Apo B en el medio. El ensayo ELISA para Apo B se realiza como se indica a continuación: se diluye anticuerpo policlonal contra Apo B humana (Chemicon, Temecula, CA) 1:1000 en tampón carbonato-bicarbonato (Pierce, Rockford, IL) y se añaden 100 µl a cada pocilio de una placa de 96 pocilios (NUNC Maxisorb, Rochester, NY). Después de 5 horas de incubación a temperatura ambiente, se retira la solución de anticuerpo y los pocilios se lavan cuatro veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS)/Tween®20 al 0,05% (Tween®20 está disponible en Cayman Chemical Co., Ann Arbor Ml). Los sitios no específicos en el plástico se bloquean incubando los pocilios durante 1 a 1 ,5 horas en una solución de albúmin de suero bovino (BSA) al 0,5% (p/v), y Tween® 20 al 0,1% realizado en PBS. A cada pocilio se le añaden cien microlitros (100 µl) de una dilución 1:20 de medio de crecimiento de las células HepG2 (realizada en Tween® 20 al 0,004%/BSA al 1% en PBS) y se incuban durante 3 horas a temperatura ambiente. Los pocilios se aspiran y se lavan cuatro veces (Tween® 20 al 0,05% en PBS) antes de añadir 100 µl de una dilución 1/1000 (~5 µg/ml) del anticuerpo secundario, anticuerpo de ratón anti-Apo B humana (Chemicon, Temecula, CA). Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, esta solución se aspira y los pocilios se lavan de nuevo 4 veces como se ha indicado anteriormente. Después se añaden cien microlitros (100 µl) de una dilución 1:10.000 (en PBS/BSA al 1%/Tween® 20 al 0,1%) de IgG (H+L) de cabra anti-ratón purificada por afinidad y conjugada con peroxidasa (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Bar Harbor, ME)) a cada pocilio y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de aspirar, los pocilios se lavan 4 veces como se ha indicado anteriormente y se añaden a cada pocilio 50 µl de reactivo ELISA Ultra TMB (tetrametilbencidína) de una etapa (Pierce, Rockford, IL) y se incuban durante 5 minutos. La reacción se detiene por medio de la adición de 50 µl de H2SO4 2 M y se lee la absorbancia de cada pocilio a 450 nm. El porcentaje de inhibición se calcula usando la absorbancia de los sobrenadantes tratados con vehículo menos la absorbancia del medio solo como un valor total o del 100%. El porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto de ensayo se lleva a un software GraphPad Prism y se determinan los valores de CI50. Inhibición de MTP (canina) Este ensayo determina la capacidad de un compuesto para inhibir la transferencia de triglicéridos catalizada por la MTP canina. Este ensayo se basa en la medición de la velocidad de transferencia de 14C desde un liposoma donante a un liposoma aceptor (que está marcado con 3H). (A). Aislamiento de microsomas hepáticos caninos En primer lugar se aislan microsomas caninos a partir de hígado canino descongelando hígado congelado en hielo y aclarando varias veces con sacarosa 0,25 M. Se realiza un homogeneizado de hígado al 50% (p/v) en sacarosa 0,25 M. El homogeneizado se diluye 1 :1 con sacarosa 0,25 M, y se centrifuga a 10.000 g a 4°C durante 20 minutos. Se guarda el sobrenadante. El sedimento se resuspende en un volumen mínimo de sacarosa 0,25 M y se vuelve a centrifugar a 10.000 g durante 20 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se combinan y se centrifugan a 105.000 g durante 75 minutos a 4°C. El sobrenadante se desecha y el sedimento microsomal resultante se guarda. El sedimento microsomal se resuspende en un volumen mínimo de sacarosa 0,25 M y se diluye a 3 ml por gramo de peso de hígado en Tris-HCI 0,15 M, pH = 8,0. La suspensión resultante se divide en 12 tubos y se centrifuga a 105.000 g durante 75 minutos. Los sedimentos microsomales resultantes se almacenan a -80°C hasta que son necesarios. La MTP se aisla descongelando el tubo de sedimentos microsomales y suspendiéndolo en 12 ml/tubo de Tris-HCI 50 mM frío, KCI 50 mM, MgCI 2 mM, pH = 7,4 y añadiendo lentamente 1,2 ml de una solución de desoxicolato al 0,54%, pH = 7,4. Después de una incubación de 30 minutos en hielo con mezcla suave, la solución se centrifuga a 105.000 g durante 75 minutos a 4°C. El sobrenadante que contiene MTP soluble se dializa durante 2-3 días con 5 cambios de tampón de ensayo (Tris-HC1 15,0 mM, NaCI 40 mM, EDTA 1 mM, NaN3 al 0,02% pH = 7,4). (B.) Reactivos de ensayo de actividad MTP: Se crean liposomas donantes añadiendo fosfatidilcolina de huevo 447 µM (68 µl/20 ml), cardiolipina cardiaca bovina 83 µM (169 µl/20 ml) y [1 C]trioleina 0,91 µM (110C¡/mol) (20 µl/20 ml). Los lípidos están disponibles en cloroformo y primero se secan en una atmósfera de nitrógeno y después se hidratan en tampón de ensayo hasta alcanzar el volumen necesario. Para crear liposomas, los lípidos se sonican durante ~ 7 minutos. Los lípidos se centrifugan a 105.000 g durante 2 horas y los liposomas se recogen retirando ~ 80% de la parte superior del sobrenadante en un tubo separado. Los liposomas aceptores se crean añadiendo fosfatidilcolina de huevo 1 ,33 mM (404 µl/40 ml), trioleína 2,6 µM (100 µl/40 ml) y fosfatidilcolina de huevo marcada con [3H] 0,5 nM (50 Ci/mol) (10 µl/40 ml). Los lípidos están disponibles en cloroformo y primero se secan en un atmósfera de nitrógeno y después se hidratan en tampón de ensayo hasta el volumen necesario. Para crear liposomas, los lípidos se sonican durante ~ 20 minutos. Los lípidos se centrifugan a 105.000 g durante 2 horas y se recogen retirando ~ 80% de la parte superior del sobrenadante en un tubo separado. (C). Ensayo de inhibición de la transferencia de lípidos in vitro por MTP: A tubos de reacción que contienen tampón de ensayo, 50 µl de liposomas donantes, 100 µl de liposomas aceptores y MTP hepática parcialmente purificada se les añade fármaco diluido de manera apropiada o muestras de control en 100 µl de tampón de ensayo que contiene BSA al 5%. Los tubos se agitan vorticialmente y se incuban en un agitador de tubos durante una hora 37°C para permitir que se produzca la reacción de transferencia de lípidos. Los liposomas donantes se precipitan añadiendo 300 µl de una suspensión de DEAE celulosa al 50% (p/v) en tampón de ensayo a cada tubo. Los tubos se centrifugan a ~ 1000 rpm hasta la resina sedimentada. Se transfieren 400 µl de sobrenadante a un vial de centelleo con fluido de centelleo y se determinan los recuentos de DPM tanto para [3H] como para [14C]. La transferencia de trioleína se calcula comparando la cantidad de [14C] y de [3H] que queda en el sobrenadante con [14C] y [3H] en los liposomas donantes y aceptores originales, respectivamente.

Porcentaje de transferencia de trioleína = ([14C]sobrenadante/[14C]donante) X ([3H]aceptor/[3H]sobrenadante) X 100. Los valores de CI50 se obtienen usando procedimientos convencionales y cálculos cinéticos de primer orden. Inhibición de la Absorción de Grasa Como sujetos de ensayo se emplean ratones CF1 hembra sanos (Charles River) que pesan 18-20 gramos tras la llegada. Los ratones se encierran en grupos de 10 en jaulas convencionales y se dejan aclimatar durante una semana antes del ensayo. Los ratones se dejan en ayunas durante una noche en una sala de procedimiento distinta antes del ensayo. Cada grupo de tratamiento típicamente consta de cinco ratones. Los compuestos de ensayo preferiblemente se proporcionan como un polvo en un vial de vidrio. La solución de dosificación (0,10 ml/25 g de peso corporal) administrada por medio de una sonda oral consta de una emulsión de Miglyol®812 (20%), Cremaphor® (5%) y agua (75%). Primero se añade un volumen apropiado de Miglyol® (disponible en Condea Vista Co., Cranford, NJ) al compuesto de ensayo, y el vial se agita vorticialmente durante aproximadamente 1 minuto. Después se añade el volumen apropiado de Cremaphor, y el vial se agita vorticialmente de nuevo como se ha indicado anteriormente. Se añade el volumen apropiado de agua y se forma una emulsión agitando vorticialmente y sonicando brevemente. Se prepara una dieta líquida de hámster (Bioserve F0739) (volumen de dosificación 0,5 ml/25 g de peso corporal) añadiendo (para cada 10 ml necesarios) 2,5 gramos de dieta líquida en polvo, 10 ml de agua y 5 microcuries de 3H-trioleato de glicerol (Amersham TRA191) a un mezclador de laboratorio. La mezcla después se combina a alta velocidad durante aproximadamente 1 minuto. La dieta líquida se almacena a 4°C hasta que sea necesaria. Se pesan los tubos de muestra (tubos cónicos de polipropileno de 15 ml Falcon). Se añaden a cada tubo tres mililitros de KOH 2,5 N. Después de un periodo de ayuno de una noche, a cada ratón se le dosifica (véanse los volúmenes anteriores) el compuesto de ensayo seguido inmediatamente de una dieta líquida. En cada ensayo se incluyen grupos de control positivos (un potente inhibidor de MTP conocido) y grupos de control negativos (vehículo). Cada 30 raiones se dosifica de forma simulada un vial de centelleo para determinar la actividad del bolo inicial. Dos horas después de la dosis, los ratones se sacrifican por inhalación de dióxido de carbono, se abre la cavidad abdominal, se extraen los intestinos delgados y se ponen en el tubo cónico de KOH. Después se pesa cada tubo. Posteriormente, los tubos que contienen los intestinos se ponen en un baño de agua a 75°C durante 1,5-2 horas. Después de la saponificación, los tubos se agitan vorticialmente y se ponen 200 µl del saponificado en un vial de centelleo de líquidos de 20 ml. Las muestras se decoloran (durante 30 minutos) añadiendo 200 µl de peróxido de hidrógeno al 30% (p/p). Cada muestra se neutraliza por la adición de 200 µl de HCl 3 N. Se añaden diez mililitros de fluido de centelleo de líquidos Ready Safe® (Beckman) y las muestras se cuentan en un sistema de centelleo Beckman Coulter LS 6500. Los cálculos se realizan como se indica a continuación: peso del saponificado = peso del tubo (KOH + intestino) - peso del tubo vacío fracción saponificada = 0,22/peso del saponificado (densidad del saponificado = 1,1 g/ml; por lo tanto, el peso de la alícuota es igual a 0,22 g) DPM total para el intestino entero = DPM de muestra/fracción saponificada. El valor de DPM del bolo inicial se calcula promediando los recuentos de los viales de centelleo administrados de forma simulada. La fracción de bolo recuperado del intestino (porcentaje de recuperación) = DPM total/recuento de bolo. Porcentaje de recuperación de cada grupo de ensayo = promedio del porcentaje de recuperación de cada ratón. Interpretación de resultados: Para comparar la eficacia de los compuestos de ensayo, se calcula una DE25 para la absorción de grasa intestinal. El porcentaje (medio) de recuperación de triglicéridos (porcentaje no absorbido y que queda en el intestino) del grupo de control de vehículo se ajusta a un 0%, y el porcentaje (medio) de recuperación del grupo de control de compuesto se ajusta a un 100%. Los mismos cálculos se aplican a los valores de recuperación en porcentaje obtenidos para los compuestos de ensayo y se obtiene un porcentaje de recuperación ajustado (% de recuperación de la muestra de ensayo - % de recuperación del grupo de control de vehículo/(% de recuperación del grupo control positivo - % de recuperación del grupo de control de vehículo)). Después se calcula una DE25 representando un gráfico de concentración de compuesto frente a porcentaje de recuperación ajustado. Reducción de Triglicéridos en Suero Como sujetos de ensayo se emplean ratones CF1 hembra sanos (Charles River) que pesan 18-20 gramos tras la llegada. Los ratones se encierran en grupos de 10 en jaulas convencionales y se dejan aclimatar durante una semana antes del ensayo. Los ratones se dejan en ayunas durante una noche en una sala de procedimiento distinta antes del ensayo. Cada grupo de tratamiento típicamente consta de 10 ratones. Los compuestos de ensayo preferiblemente se proporcionan como un polvo en un vial de vidrio. La solución de dosificación (0,250 ml/25 g de peso corporal) administrada por medio de una sonda oral consta de una emulsión de Miglyol® 812 (40%), Cremaphor® (10%) y agua (50%). Primero se añade un volumen apropiado de Miglyol® (disponible en Condea Vista Co., Cranford, NJ) al compuesto de ensayo, y el vial se agita vorticialmente durante aproximadamente 1 minuto. Después se añade el volumen apropiado de Cremaphor, y el vial se agita vorticialmente de nuevo como se ha indicado anteriormente. Posteriormente se añade el volumen apropiado de agua y se forma una emulsión agitando vorticialmente y sonicando brevemente. Después de una noche de ayuno, a cada ratón se le dosifica (véanse los volúmenes anteriores) el compuesto de ensayo. Una hora después de la dosificación, los ratones se sacrifican por inhalación de dióxido de carbono y se recogen muestras de sangre para cuantificar los triglicéridos. Los valores de triglicéridos en suero se cuantifican usando un ensayo de punto final colorimétrico (Wako Triglyceride E kit n° 432-4021) en un lector de placas Spectra Max 250 con un software Softmax Pro. Todas las muestras se procesan por duplicado. Para comparar los valores de triglicéridos, se calcula el porcentaje de cambio con respecto al control. El valor medio de los triglicéridos del grupo de compuesto de ensayo se divide por el valor medio de triglicéridos del grupo de vehículo, se multiplica por 100 y después se resta del 100%. Después se calcula el valor de DE25 representando un gráfico de la concentración del compuesto frente al porcentaje de cambio respecto del control. Los valores relativos de la DE25 para la reducción de los triglicéridos y de la DE25 para la inhibición de la absorción de grasa intestinal se usan como medio para comparar la selectividad de los compuestos de ensayo.

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I) (I) en la que: R1 es un grupo de la fórmula R1a o R1b (R1a) (R1b) y está unido a la posición 2 ó 3 del grupo quinolina de Fórmula (I); m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 0 a 4; p es un número entero de 0 a 5; q es un número entero de 0 a 3; r es un enlace o un número entero de 1 a 3; X es -N- o -C(Ra)- donde Ra es H o R9; XI es -N- o -C(Rb)- donde Rb es H o R7; R2, R7, R8 y R9 se seleccionan cada una independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C?-C4)sustituido-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, alquiltio (C1-C4)-, benciloxi-, hidroxi-alquilo (C1-C4)-, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, -N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -SO2N(Rc)(R11) y -S(O)vR12; cada Rc es independientemente H o alquilo (C1-C4); s es el número entero 1 ó 2; v es un número entero de 0 a 2; cada uno de R3 y R4 es H o se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; R5 y R10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltioalquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y -SO2R12; R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH y -CN, o R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cß)- donde el grupo piridilo y fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, halo, -OH y -CN, o R6 es alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -CH2N(RC)(R13), -C(O)N(R1 )(R15), -CO2R20 o -CH2-W-Y donde W es -O- o -S-; e Y se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cs), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Cß)-, fenilo y fenil-alquilo (C Cß)-, donde el grupo alquilo (CrC8) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C?-C3)-alquilo (C2-C4)- que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y alquiltio (C1-C3)-alquilo (C2-C4) - que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; cada R12 es independientemente alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxi (C1-C4)-, halo, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R13 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C3-C6), fenilmetilo-, -C(O)R16 y -S(O)2R16; R14 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6)-, fenilo y fenil-alquilo (C.-Cß)-, donde el grupo alquilo (CI-CT) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (CrC6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-Ce), alcoxi (C?-C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C-i-Cß), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7.-alquilo (CrCß), fenilo, fenil-alquilo (C Cß)-, piridilo, piridil-alquilo (C?-C6)-, -C(O)R12 y -SO2R12, donde el grupo alquilo (C Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (Cr C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12; o R15 es -(CH2)tN(R17)(R18) donde t es un número entero de 2 a 4 y R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y -N(R19)-; o R14 y R15 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y N(R19)-; R19 es H, alquilo (C?-C6) o halo-alquilo (C?-C6) sustituido; R16 es alquilo (C?-C6), fenilo o fenil-alquilo (C1-C4)-, donde el grupo alquilo (C?-C6) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -CN, alcoxi (C1-C4)- y alquiltio y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-; y R20 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Cß)-, fenilo y fenil-alquilo (C?-C6)-, donde el grupo alquilo (Ci-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, - CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y - C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C-i-C6), alcoxi (C?-C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal.
2. 2. Un compuesto de Fórmula (I) (I) en la que: R1 es un grupo de la fórmula R1a o R1b y está unido a la posición 2 ó 3 del grupo quinolina de Fórmula (I); m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 0 a 4; p es un número entero de 0 a 5; q es un número entero de 0 a 3; r es un enlace o un número entero de 1 a 3; X es -N- o -C(Ra)- donde Ra es H o R9; XI es -N- o -C(Rb)- donde Rb es H o R7; R2, R7, R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, alquilo (C.-C ), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C?-C4)sustituido-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, alquiltio (C1-C4)-, hidroxi-alquilo (C1-C4)-, alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, - N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, y -SO N(Rc)(R11); cada Rc es independientemente H o alquilo (C1-C4); s es el número entero 1 ó 2; v es un número entero de 0 a 2; cada uno de R3 y R4 es H o se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; R5 y R10 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, cicloalquilo (C3-C7), -C(O)R12, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltioalquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y -SO2R12; R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH y -CN, o R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cß)- donde el grupo piridilo y fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo-, halo, -OH y -CN, o R6 es alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), -CH2N(RC)(R13), - C(O)N(R14)(R15), -CO2R20 o -CH2-W-Y donde W es -O- o -S-; e Y se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cß), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C Cß)-, fenilo y fenil-alquilo (C?-C6)-, donde el grupo alquilo (C Ca) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (d-Cß), -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (CrCe), -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 y -OR12; cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrC3)-alquilo (C2-C4)- que tiene de 3 a 5 átomos de carbono y alquiltio (C1-C3)-alquilo (C2-C4) - que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; cada R12 es independientemente alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), donde el alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxi (C1-C4)-, halo, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R13 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C3-C6), fenilmetilo-, -C(O)R16 y -S(O)2R16; R14 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (CI-CT), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C?-C6)-, fenilo y fenil-alquilo (C.-Cß)-, donde el grupo alquilo (CI-CT) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cs), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Cß), fenilo, fenil-alquilo (C?-C6)-, piridilo, piridil-alquilo (C C6)-, -C(O)R12 y -SO2R12, donde el grupo alquilo (Ci-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, - N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Cr C6), alcoxi (C?-C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, y -OR12; o R15 es -(CH2)tN(R17)(R18) donde t es un número entero de 2 a 4 y R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y -N(R19)-; o R14 y R15 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y N(R19)-; R19 es H, alquilo (C.-C6) o halo-alquilo (C Cß) sustituido; R16 es alquilo (C-i-Cß), fenilo o fenil-alquilo (C1-C4)-, donde el grupo alquilo (C.-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -CN, alcoxi (C1-C4)- y alquiltio (C1-C4), y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)-; y R20 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C?-C6)-, fenilo y fenil-alquilo (C?-C6)-, donde el grupo alquilo (Ci-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 y -C(O)N(Rc)(R11); el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, oxo, alquilo (C?-C6), -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo (Cr C6), alcoxi (C?-C6)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 y -OR12; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco de dicho compuesto o de dicha sal.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es -C(Ra)- y X1 es -C(Rb)-; R1 está unido a la posición 2 del grupo quinolina; cada uno de Ra y Rb es H, el resto -C(O)N(R10)- en R1 está unido a la posición 2 o 3 de R1; y el grupo fenilo que lleva R8 que lleva un grupo fenilo o el grupo cicloalquilo (C4-C7) está unido a la posición 2 o 3 de R1 que no está ocupada por -C(O)N(R10)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que cada R11 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4) y -alquilo (C1-C4) sustituido con fluoro-; y cada R12 es independientemente alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxi (C1-C4)- y halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3 y 4 en el que p es 1 o 2; m es 0 o 1 ; q es 0 o 1 y n es 0 o 1 ; el resto -C(O)N(R10)- en R1 está unido a la posición 3 de R1, y el grupo fenilo que lleva R8 o el grupo cicloalquilo (C4-C7) está unido a la posición 2 de R1; y cuando m es 1, R2 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, -CH3 y -CF3; cuando q es 1, R9 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, -CH3 y -CF3; cuando n es 1 , R7 se selecciona entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C1-C4)- sustituido y alcoxi (C1-C4) sustituido con halo; R8 se selecciona entre el grupo compuesto por halo, -OH, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C1-C4)- sustituido, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo, benciloxi-, alquenilo (C2-C4) y -S(O)vR12; R5 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4) sustituido con halo; y R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH y -CN, o R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cß)- donde el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4)-, halo, -OH y -CN, o R6 es -CH2-W-Y, -CH2N(RC)(R13), -C(O)N(R14)(R15) o -CO2R20 donde R13 es fenilmetilo-, -C(O)R16 o -S(O)2R16; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que p es 1 o 2; m es 0 o 1; q es 0 o 1 y n es 0 o 1; R1 es R1a; el resto -C(O)N(R10)- en R1 está unido a la posición 3 de R1, y el grupo fenilo que lleva R8 está unido a la posición 2 de R1; y cuando m es 1, R2 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, -CH3 y -CF3; cuando q es 1 , R9 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, -CH3 y -CF3; cuando n es 1, R7 se selecciona entre el grupo compuesto por halo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C1-C4)- sustituido y alcoxi (C1-C4) sustituido con halo; R8 se selecciona entre el grupo compuesto por halo, -OH, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, alcoxialquilo- que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo (C1-C4)- sustituido, alcoxi (C1-C4) sustituido con halo; R5 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4) sustituido con halo; y R6 es alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, -OH y -CN, o R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cß)- donde el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4)-, halo, -OH y -CN, o R6 es -CH2-W-Y, -CH2N(RC)(R13), -C(O)N(R14)(R15) o -CO2R20 donde R13 es fenilmetilo-, -C(O)R16 o -S(O)2R16; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que n es 0 o 1, y cuando n es 1, R7 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, fluoro-alquilo (C1-C4)- sustituido y fluoro-alcoxi (C-i-C4)- sustituido; y R8 se selecciona entre el grupo compuesto por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, fluoro-alquilo (C1-C4)- sustituido y alcoxi (C1-C4) sustituido con fluoro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 de Fórmula (IA) (IA) en la que R5 y R son independientemente H o -CH3; n es 0 o 1 y, cuando n es 1 ; R7 se selecciona entre el grupo compuesto por Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, y -CF3; R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, y -CF3 y está unido a la posición 4 del anillo de fenilo en la Fórmula (IA); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R6 es alquilo (Ci-Cs) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo y -OH, y R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; n es 0 o 1, y, cuando n es 1, R7 se selecciona entre el grupo compuesto por Cl, -CF3, -CH3, y -OCH3 y está unido a la posición 5 o 6 del anillo que lleva X1 en la Fórmula (IA); y R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- y -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R6 es alquilo (C-i-Cß) y n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R6 es piridilo, fenilo o fenil-alquilo (Ci-Cd)- donde el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con halo, alcoxi (C1-C4)- y halo, y R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; n es 0 y R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- y -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 11 donde R6 es piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R6 es -CH2N(RC)(R13), -CH2-W-Y o -CO2R20; R13 es -C(O)R16; R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; n es 0; R8 es -CF3 o alquilo (C1-C4) y está unido a la posición 4 del anillo de fenilo; R16 es alquilo (CrCß); W es O; Y se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C?-C6), fenilo y fenilmetilo-, donde el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilmetilo de Y están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4) y -CF3; y R20 es alquilo (C Cß) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, -OH y -C(O)R12; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R6 es -C(O)N(R14)(R15); y R3 y R4 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 14 donde n es 0; R14 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C?-C6), cicloalquilo (C3- C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Cß)-, fenilo y fenil-alquilo (Ci-Cß)-, donde el grupo alquilo (C-i-Cß) de R14 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, -OH, -CF3, -OCF3 y -OR12; el grupo cicloalquilo (C3-C7) y el resto cicloalquilo del grupo cicloalquilalquilo de R14 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, oxo, alquilo (C1-C4), -OH, -OCF3 y -OR12; y grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R14 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CF3, -OCF3 y -OR12; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C?-C8), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-Cß)-, fenilo, fenil-alquilo (C?-C6)-, piridilo, piridil-alquilo (C?-C6)-, -C(O)R12 y -SO2R12, donde el grupo alquilo (Ci-Cs) de R15 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, oxo, -OH, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), - C(O)OR12, y -OR12; y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R15 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C?-C4), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 y-C(O)OR12; o R15 es -(CH2)tN(R17)(R18) donde t es un número entero de 2 a 4 y R17 y R18 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y -N(R19)-; o R14 y R15 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde ios anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo e incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y N(R19)-; y R19 es H, alquilo (Ci-Cß) o halo-alquilo (C?-C6) sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 14 y 15 donde n es 0; R8 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y -CF3; R14 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F y Cl; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alqu¡lo (C Cß)-, fenilo, fenil-alquilo (Ci-Cß)-, piridilo, piridii-alquilo (C.-Cß)-, donde el grupo alquilo (Ci-Cß) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, oxo, -OH, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12 y el grupo fenilo y el resto fenilo del grupo fenilalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C?-C ), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12; o R14 y R15 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene de 3 a 6 átomos en el anillo donde los anillos que contienen 5 ó 6 átomos en el anillo incluyen opcionalmente un resto heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -S- y N(R19)- donde R19 es alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) sustituido con F-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 14 a 16 donde R14 es H o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de F; R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cs), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (Ci-Cß), fenilo, fenilalquilo (C1-C6)-, piridilo, piridil-alquilo (C-i-Cß)-, donde el grupo alquilo (Ci-Cs) de R15 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, oxo, -OH, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12 y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R15 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6Hd y -C(O)OR12; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 14 a 17 donde R14 es H o alquilo (C1-C4); R15 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cs), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6.-alquilo (C1-C4)-, fenil-alquilo (C1-C4)- y piridil-alquilo (C1-C4)-, donde el grupo alquilo (C?-C8) de R15 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, oxo, -OH y -C(O)OR12 y el resto fenilo del grupo fenilalquilo de R15 está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F, Cl, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 y -C(O)OR12; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. Un compuesto de Fórmula (IA-1aa) (IA-1aa) en la que R8 se selecciona entre el grupo compuesto por -CF3, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), benciloxi, alquenilo (C2-C4) y -S(O)vR12 donde v es 0 o 2 y R12 es alquilo (C1-C4); R5 y R10 son independientemente H o -CH3; R14 es H, -CH3 o -C2H5 y R15 es H, alquilo (C?-C8), bencilo o 4-F-bencilo-, donde el grupo alquilo (Ci-Cs) de R15 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por F y -C(O)OR12 donde R12 es alquilo (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. 20. El compuesto de la reivindicación 19 de Fórmula (IA-1a) (IA-1a) donde R15 es H o alquilo (C.-Cß); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21. El compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22. El compuesto (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del ácido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifen¡l-2-carbonil)-amino]-quinolina-6-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. 23. El compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. 24. El compuesto de fórmula {[(4-fluorobencil)metil-carbamoil]fenilmetil}amida del ácido (SJ^-^'-terc-butil-bifenil^-carbonilJaminoJquinolina-ß-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. 26. La composición de la reivindicación 25 que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional, siendo dicho agente farmacéutico adicional un agente antihipertensivo, un agente anti-inflamatorio, un agente de disminución de lípidos, un agente de disminución de colesterol, un agente antidiabetes o un agente anti-obesidad.
27. 27. Un procedimiento para tratar la obesidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. 28. Un procedimiento de tratamiento de la obesidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. 29. Un procedimiento de tratamiento de la obesidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. 30. El procedimiento de la reivindicación 27, 28 o 29 donde dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable se administra en combinación con al menos un agente farmacéutico adicional.
31. 31. El procedimiento de la reivindicación 30 donde dicho agente farmacéutico adicional es un agente anti-obesidad.
32. 32. Un compuesto de Fórmula (F-1 ) donde R2, R8, R9, R10, X, m, p y q son como se han definido en la reivindicación 1 y -OR21 es un grupo saliente que puede desplazarse con -OH en condiciones de hidrólisis catalizada con ácido o base o -OR21 es -OH; o una sal del compuesto donde -OR )21 es -OH; o de Fórmula (D) (D) o de Fórmula (D-G) (D-G) donde R&, Ry R , X1 y n son como se han definido en la reivindicación 1.
33. 33. El compuesto de la reivindicación 32 de Fórmula (F-11) donde R8 es -CF3 o alquilo (C1-C4) y R2 es H, alquilo (C1-C4) o bencilo o R21 es H; o una sal del compuesto donde R21 es H; o de Fórmula (D) (D) o de Fórmula (D-d) (D-G,) donde R6 es alquilo (C?-C8), 2-piridilo o -C(O)N(R14)(R15) donde R14 es H, -CH3 o (C2H5) y R15 es alquilo (C?-C8), bencilo o 4-fluorobencilo.