MXPA06006265A - Procedimiento de pulverizacion-gelificacion utilizando un extrusor para preparar composiciones multiparticuladas de azitromicina que contienen preferiblemente un poloxamero y glicerido - Google Patents

Abstract

Se forman multiparticulados de azitromicina que contienen concentraciones aceptablemente bajas deésteres de azitromicina por un procedimiento de gelificación-fusión.

Description

PROCEDIMIENTO DE PULVER1ZACION-GELIFICAC1ON UTILIZANDO UN EXTRUSOR PARA PREPARAR COMPOSICIONES MULTIPARTICU LAPAS DE AZITROMICINA QUE CONTIENEN PREFERIBLEMENTE UN POLOXAMERO Y GLICERIDO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los multiparticulados son formas de dosificación bien conocidas que comprenden una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil deseada de un fármaco. Cuando se toman por vía oral, los multiparticulados se suelen dispersar libremente en el tracto gastrointestinal, salen relativamente rápida y reproduciblemente del estómago, maximlzan la absorción y minimizan los efectos secundarios. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery (Marcel Dekker, 1994) y Pharmaceutical Pelletization Technology (Marcel Dekker, 1989). Se conoce la preparación de partículas de fármaco por medio de la fusión del fármaco, su transformación en gotas y la refrigeración de las gotas para formar pequeñas partículas de fármaco. Tales procedimientos para preparar multiparticulados se denominan generalmente procedimientos de "fusión-gelificación". Véanse las Patentes de Estados Unidos Nos. 4.086.346 y 4.092.089, las cuales describen una fusión rápida de fenacetina en un extrusor y la pulverización de la masa fundida para formar granulos de fenacetina.

La azitromicina es el nombre genérico para el fármaco 9a-aza-9a-metil-9-desoxo-9a-homoeritromicina A, un compuesto antimicrobiano de amplio espectro derivado de la eritromicina A. Por consiguiente, la azitromicina y ciertos derivados de la misma son útiles como antibióticos. Es bien sabido que la dosificación oral de azitromicina puede ocasionar la aparición de efectos secundarios adversos tales como calambres, diarreas, náuseas y vómitos. Tales efectos secundarios se producen más a dosis más altas que a dosis más bajas. Los multiparticulados son una forma de dosificación mejorada conocida de azitromicina que permiten una dosificación oral superior con efectos secundarios relativamente reducidos. Véase la Patente de Estados Unidos No. 6.068.859. Tales multiparticulados de azitromicina son particularmente adecuados para la administración de dosis únicas del fármaco, puesto que se pueden suministrar cantidades relativamente grandes del fármaco a una velocidad controlada durante un período de tiempo relativamente largo. En la patente '859 se describen varios métodos para formular tales multiparticulados de azitromicina, incluyendo extrusión/esferonización, secado por pulverización y recubrimiento por pulverización. Sin embargo, a menudo tales procedimientos y la inclusión de ciertos excipientes en tales multiparticulados pueden conducir a la degradación de la azitromicina durante y después del procedimiento de formación de los multiparticulados. La degradación se produce en virtud de una reacción química de la azitromicina con los componentes de los vehículos o excipientes usados en la formación de los multiparticulados, dando lugar a la formación de esteres de azitromicina, una forma de degradación de la azitromicina. La Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2001/0006650A1 describe la formación de perlas de "solución sólida" mediante un procedimiento de gelificación por pulverización, constando las perlas de fármaco disuelto en un ácido o éster graso de cadena larga hidrófobo, y un agente tensioactivo. Sin embargo, la azitromicina . no se describe como un fármaco adecuado para la inclusión en perlas, en la descripción no se reconoce el problema de la formación de esteres de azitromicina, y no se describe el uso de un extrusor como un método especialmente eficaz para preparar una masa fundida del fármaco, el material hidrófobo y el agente tensioactivo. La patente '859 también describe la preparación de multiparticulados que contienen azitromicina agitando azitromicina con cera líquida para formar una mezcla homogénea, enfriando la mezcla hasta formar un sólido, y después forzando a la mezcla sólida a pasar a través de un tamiz para formar granulos. Hay varios inconvenientes en tal procedimiento, incluyendo la posibilidad de que estén presentes cristales de azitromicina en la superficie del multiparticulado, exponiéndolos por lo tanto a otros excipientes que forman esteres de azitromicina en una forma de dosificación; la formación de partículas más grandes y de tamaño no uniforme, dando lugar a una distribución del tamaño de las partículas más grande; la falta de uniformidad del contenido de azitromicina debido a la sedimentación del fármaco suspendido durante el periodo de tiempo requerido para solidificar la mezcla; la degradación del fármaco causada por una mayor exposición a la cera líquida a altas temperaturas; partículas con forma no uniforme; y el riesgo de aglomeración de las partículas. Por lo tanto, lo que se desea es un procedimiento de fusión-gelificación para la formación de multiparticulados de azitromicina donde se superen los inconvenientes mencionados anteriormente y donde se elijan excipientes y condiciones de procedimiento para reducir la formación de esteres de azitromicina, obteniéndose un grado de pureza mucho mayor del fármaco en formas de dosificación multiparticuladas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención soluciona los inconvenientes de la técnica anterior proporcionando un procedimiento de fusión-gelificación para la formación de multiparticulados que comprenden azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que proporciona multiparticulados con concentraciones aceptables de esteres de azitromicina no deseables. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la formación de esteres de azitromicina se suprime significativamente de diversas formas: (1 ) mediante la selección de un vehículo a partir de una clase particular de materiales que muestran velocidades muy bajas de formación de éster con el fármaco; (2) mediante la selección de parámetros de procesamiento cuando se selecciona un vehículo que tiene velocidades intrínsecamente más altas de formación de éster; y (3) asegurándose de que la mezcla en estado fundido del fármaco y el vehículo sea de una composición sustancialmente uniforme, preferiblemente una suspensión homogénea del fármaco en el vehículo en estado fundido, y que se reduce al mínimo el tiempo de residencia de la mezcla en los medios de fusión. Un medio particularmente eficaz para conseguir el punto (3) es mediante el uso de un extrusor. Debe tenerse en cuenta que la mezcla del fármaco y el vehículo está "en estado fundido" en el sentido de que una fracción suficiente de la mezcla se funde suficientemente como para que el material pueda atomizarse para formar gotas que posteriormente pueden gelificarse para formar multiparticulados. Sin embargo, típicamente gran parte de la azitromicina y opcionalmente una porción del vehículo pueden permanecer en estado sólido. En el caso de la azitromicina, suele preferirse que la azitromicina permanezca el mayor tiempo posible en el estado cristalino. De esta forma, la mezcla "en estado fundido" suele ser una suspensión de fármaco sólido y opcionalmente excipientes en vehículo y fármaco en estado fundido. Un nivel aceptable de formación de esteres de azitromicina es aquél que, durante el período de tiempo que comienza con la formación de multiparticulados y continúa hasta la dosificación, tiene como resultado la formación de menos de aproximadamente un 10% en peso de esteres de azitromicina, refiriéndose al peso de los esteres de azitromicina con relación al peso total de azitromicina presente originalmente en los multiparticulados, preferiblemente menos de aproximadamente un 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente un 1 % en peso, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 0.5% en peso y aún más preferiblemente menos de aproximadamente un 0.1 % en peso. En general, la clase de vehículos que tienen velocidades de formación de esteres con azitromicina intrínsecamente bajas puede describirse como vehículos farmacéuticamente aceptables que no contienen o que contienen relativamente pocos sustituyentes de ácido y/o éster como sustituyentes químicos. Todas las referencias a "sustituyentes de ácido y/o éster" en este documento son para sustituyentes de (1 ) ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido fosfórico o (2) éster de ácido carboxílico, éster de sulfonilo y sustituyentes de éster fosfato, respectivamente. Por el contrario, la clase de vehículos que tienen velocidades de formación de esteres con azitromicina ¡ntrínsicamente más altas pueden describirse como vehículos farmacéuticamente aceptables que contienen un número relativamente superior de sustituyentes de ácido y/o éster; dentro de ciertos límites, pueden usarse condiciones de procesamiento para esta clase de vehículos para reducir la velocidad de formación de esteres a un nivel aceptable. De esta forma, en un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para formar multiparticulados que comprende las etapas de (a) formar en un extrusor una mezcla en estado fundido que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, (b) suministrar la mezcla en estado fundido de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotas a partir de la mezcla en estado fundido y (c) gelificar las gotas de la etapa (b) para formar multiparticulados. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para formar multiparticulados que comprende las etapas de (a) formar una mezcla en estado fundido que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, (b) suministrar la mezcla en estado fundido de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotas a partir de la mezcla en estado fundido, y (c) gelificar las gotas- de la etapa (b) para formar multiparticulados, donde la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados es menor de aproximadamente el 10% en peso. En los dos aspectos anteriores, los procedimientos de la presente invención solucionan los inconvenientes de los métodos conocidos anteriormente usados para formar multiparticulados de azitromicina. Una ventaja de los procedimientos de la presente invención con relación a los métodos conocidos es que la formación de una mezcla en estado fundido permite que el vehículo humedezca toda la superficie de los cristales del fármaco de azitromicina, permitiendo de esta forma que los cristales del fármaco se encapsulen completamente por el vehículo en el multiparticulado. Tal encapsulación permite un mejor control de la liberación de la azitromicina desde los multiparticulados y elimina el contacto del fármaco con otros excipientes en la forma de dosificación. Otra ventaja de los procedimientos de la presente invención con respecto a los métodos conocidos es que producen distribuciones de tamaños de partículas más estrechas con respecto a los multiparticulados formados por medios mecánicos. El uso de atomización para formar las gotas aprovecha el uso de fenómenos naturales tales como la tensión superficial para formar multiparticulados esféricos de tamaño uniforme. El tamaño de las partículas puede controlarse por medios de atomización, tales como mediante el ajuste de la velocidad de un atomizador giratorio. Otra ventaja de los procedimientos de la presente invención con respecto a los métodos conocidos es que dan lugar a una mejor uniformidad. del contenido en el sentido de que las gotas que contienen azitromicina se forman de manera que tienen un contenido del fármaco relativamente uniforme. Otra ventaja adicional de los procedimientos de la presente invención con respecto a los métodos conocidos es que pueden reducir la cantidad de tiempo durante el cual el fármaco está en estado fundido. La etapa de gelificación puede producirse rápidamente, ya que las gotas pequeñas tienen un área superficial elevada con respecto al volumen. Otra ventaja de los procedimientos de la presente invención con respecto a los métodos conocidos es que pueden usarse para formar multiparticulados más pequeños que tienen un diámetro medio de partículas tan bajo como de aproximadamente 40 µm. Un tamaño de partículas más pequeño suele dar lugar a una mejor "sensación en la boca" para el paciente. Además, los procedimientos de la invención reducen el riesgo de que los multiparticulados se aglomeren entre sí. La etapa de atomización suele dar lugar a gotas que se desplazan separándose entre sí durante la formación, permitiendo la formación de multiparticulados por separado entre sí. Finalmente, los procedimientos de la presente invención típicamente dan como resultado partículas más lisas y más redondas con respecto a los multiparticulados formados por medios mecánicos. Esto tiene como resultado mejores características de fluidez que a su vez facilitan el procesamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Como se usa en la presente invención, el término "aproximadamente" significa el valor especificado ± 10% del valor especificado. Las composiciones formadas mediante el procedimiento de la presente invención comprenden una pluralidad de "multiparticulados". El término "multiparticulado" pretende abarcar una forma de dosificación que comprende una multiplicidad de partículas cuya totalidad representa la dosis terapéuticamente útil deseada de azitromicina. Las partículas generalmente son de un diámetro medio de aproximadamente 40 a aproximadamente 3000 µm, preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 µm, y más preferiblemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µm. Se prefieren los multiparticulados porque pueden usarse en formas de dosificación a escala de acuerdo con el peso de un paciente individual en necesidad de tratamiento simplemente ajustando la masa de las partículas a escala en la forma de dosificación para que correspondan al peso del paciente. También son ventajosos porque permiten la incorporación de una gran cantidad de fármaco en una forma de dosificación sencilla tal como un sello que puede formularse en una suspensión que puede consumirse fácilmente por vía oral. Los multiparticulados también tienen numerosas ventajas terapéuticas con respecto a otras formas de dosificación, especialmente cuando se administran por vía oral, incluyendo (1 ) mejor dispersión en el tracto gastrointestinal (Gl), (2) un tiempo de tránsito en el tracto Gl más uniforme, y (3) una menor variabilidad Ínter- e intra-paciente. Los esteres de azitromicina pueden formarse durante el procedimiento de formación de multiparticulados, durante otras etapas de procesamiento requeridas para la fabricación de la forma de dosificación terminada, o durante el almacenamiento que sigue a la fabricación pero antes de la dosificación. Como las formas de dosificación de azitromicina pueden almacenarse durante un periodo de hasta dos años o incluso durante un periodo superior antes de la dosificación, se prefiere que la concentración de esteres de azitromicina en la forma de dosificación almacenada no exceda de los valores anteriores antes de la dosificación. Aunque los multiparticulados pueden tener cualquier forma y textura, se prefieren que sean esféricos, con una textura lisa en la superficie. Estas características físicas conducen a excelentes propiedades de flujo, mejoran la "sensación en la boca", facilitan la acción de tragar y facilitan el recubrimiento uniforme, si se requiere. La invención es particularmente útil para administrar cantidades relativamente grandes de azitromicina a un paciente en una terapia de una sola dosis. La cantidad de azitromicina contenida en la forma de dosificación multiparticulada es preferiblemente de al menos 250 mgA y puede ser de hasta 7 gA ("mgA" y "gA" significan miligramos y gramos de azitromicina activa en la forma de dosificación, respectivamente). La cantidad contenida en la forma de dosificación es preferiblemente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 4 gA, más preferiblemente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 3 gA, y aún más preferiblemente de 1.8 a 2.2 gA. Para pacientes pequeños, por ejemplo, niños que pesan aproximadamente 30 kg o menos, la forma de dosificación multiparticulada puede ajustarse a escala de acuerdo con el peso del paciente; en un aspecto, la forma de dosificación contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 90 mgA/kg de peso corporal del paciente, preferiblemente de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mgA/kg, más preferiblemente, aproximadamente 60 mgA/kg. Los multiparticulados formados mediante el procedimiento de la presente invención se diseñan para la liberación controlada de azitromicina después de la introducción en un medio de uso. Como se usa en este documento, "medio de uso" puede ser el medio in vivo del tracto Gl de- un mamífero, particularmente un ser humano, o el medio in vitro de una solución de ensayo. Las soluciones de ensayo ilustrativas incluyen soluciones acuosas a 37°C que comprenden (1 ) HCl 0.1 N, que simula fluido gástrico sin enzimas; (2) HCl 0.01 N, que simula fluido gástrico que evita la excesiva degradación acida de azitromicina, y (3) KH2PO4 50 mM, ajustado a pH 6.8 usando KOH, que simula el fluido intestinal sin enzimas. Los inventores también han descubierto que una solución de ensayo in vitro que comprende Na2HP04 100 mM, ajustada a pH 6.0 usando NaOH, proporciona un medio de discriminación para diferenciar entre diferentes formulaciones en función del perfil de disolución. Se ha determinado que los ensayos de disolución in vitro en tales soluciones proporcionan un buen indicador de la actuación in vivo y de la biodisponibilidad. En este documento se describen más detalles de ensayos in vitro y de soluciones de ensayo. De acuerdo con la presente invención, las velocidades de reacción para los excipientes pueden calcularse de forma que permitan al especialista en la técnica hacer una selección informada, siguiendo las directrices generales de que es deseable un excipiente que muestre una velocidad de formación de esteres más lenta, aunque no se desea un excipiente que muestre una velocidad de formación de esteres más rápida.

Procedimiento de fusión-qelificación El procedimiento básico usado en la presente invención comprende las etapas de (a) formar una mezcla en estado fundido que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, (b) suministrar la mezcla en estado fundido de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotas a partir de la mezcla en estado fundido, y (c) gelificar las gotas de la etapa (b) para formar multiparticulados. La mezcla en estado fundido comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La azitromicina en la mezcla en estado fundido puede disolverse en el vehículo, puede ser una suspensión de azitromicina cristalina distribuida en el vehículo en estado fundido, o cualquier combinación de tales estados o los estados que están entre medias. Preferiblemente, la mezcla en estado fundido es una suspensión homogénea de azitromicina cristalina en el vehículo en estado fundido donde la fracción de azitromicina que se funde o se disuelve en el vehículo en estado fundido se mantiene relativamente baja. Preferiblemente, en el vehículo en estado fundido se funde o disuelve menos de aproximadamente un 30% en peso de la azitromicina total. Se prefiere que la azitromicina esté presente como el dihidratado cristalino. De esta manera, "mezcla en estado fundido", como se usa en este documento, se refiere a una mezcla de azitromicina y un vehículo calentado suficientemente como para que la mezcla se vuelva suficientemente fluida de manera que pueda transformarse en gotas o atomizarse. La atomización de la mezcla en estado fundido puede realizarse usando cualquiera de los métodos de atomización descritos más adelante. En general, la mezcla se funde en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tales como presión, esfuerzo cortante y fuerza centrífuga, tal como la - ejercida por una centrífuga o atomizador de disco giratorio. De esta manera, la mezcla de azitromicina/vehículo puede considerarse "en estado -fundido" cuando cualquier porción de la mezcla se vuelva suficientemente fluida como para que la mezcla, en su conjunto, sea suficientemente fluida para atomizarse. En general, una mezcla es suficientemente fluida para la atomización cuando la viscosidad de la mezcla en estado fundido es menor de aproximadamente 20.000 mPa- s, preferiblemente menor de aproximadamente 15.000 mPa- s y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 10.000 mPa- s. A menudo, la mezcla se funde cuando se calienta por encima- del punto de fusión de uno o más de los componentes del vehículo, en los casos en los que el vehículo es suficientemente cristalino como para tener un punto de fusión relativamente marcado; o, cuando los componentes del vehículo son amorfos, por encima del punto de reblandecimiento de uno o más de los componentes del vehículo. Por lo tanto, la mezcla en estado fundido a menudo es una suspensión de partículas sólidas en una matriz fluida. En una modalidad preferida, la mezcla en estado fundido comprende una mezcla de partículas de azitromicina sustancialmente cristalinas suspendidas en un vehículo que es sustancialmente fluido. En tales casos, una porción de la azitromicina puede disolverse en el vehículo fluido y una porción del vehículo puede permanecer sólida. Para formar la mezcla en estado fundido puede usarse prácticamente cualquier procedimiento. Un método implica calentar el vehículo en un depósito hasta que sea fluido y después añadir la azitromicina al vehículo en estado fundido. Generalmente, el vehículo se calienta a una temperatura de aproximadamente 10°C o más por encima de la temperatura a la que se vuelve fluido. El procedimiento se realiza de forma que al menos una porción de la mezcla en estado fundido permanezca fluida hasta que se atomice. Una vez que el vehículo se ha vuelto fluido, la azitromicina puede añadirse al vehículo fluido o "masa fundida". Aunque la expresión "masa fundida" generalmente se refiere específicamente a la transición de un material cristalino desde su estado cristalino a su estado líquido, lo que ocurre en su punto de fusión, y la expresión "en estado fundido" generalmente se refiere a tal material cristalino en su estado fluido, como se usa en este documento, las expresiones se usan en sentido más amplio, haciendo referencia en el caso "masa fundida" al calentamiento de cualquier material o mezcla de materiales suficientemente como para que se vuelva fluido en el sentido de que pueda bombearse o atomizarse de una manera similar a un material cristalino en el estado fluido. De forma similar, " en estado fundido" se refiere a cualquier material o mezcla de materiales que está en tal estado fluido. Como alternativa, tanto la azitromicina como el vehículo sólido pueden añadirse al depósito y la mezcla puede calentarse hasta que el vehículo se haya hecho fluido. Una vez que el vehículo se ha vuelto fluido y la azitromicina se ha añadido, la mezcla se combina para asegurar que la azitromicina se distribuye de una forma sustancialmente uniforme en dicha mezcla. La mezcla generalmente se realiza usando medios mecánicos, tales como mezcladores superiores, mezcladores dirigidos magnéticamente y barras de agitación, mezcladores planetarios y homogeneizadores. Opcionalmente, los contenidos del depósito pueden bombearse hacia el exterior del depósito y a través de un mezclador estático o extrusor en serie y después devolverse al depósito. La cantidad de esfuerzo cortante usado para mezclar la alimentación en estado fundido debe ser suficientemente alta como para asegurar una distribución sustancialmente uniforme de la azitromicina en la mezcla en estado fundido. Sin embargo, se prefiere que el esfuerzo cortante no sea tan alto que cambie la forma de la azitromicina, es decir, como para hacer que una porción de la azitromicina cristalina se vuelva amorfa o cambie a una nueva forma cristalina de azitromicina. Cuando la alimentación es una suspensión de azitromicina cristalina en el vehículo, también se prefiere que el esfuerzo cortante no sea tal alto que reduzca sustancialmente el tamaño de partículas de los cristales de azitromicina. La solución de alimentación puede mezclarse desde unos pocos minutos a varias horas, dependiendo el tiempo de mezcla de la viscosidad de la alimentación y de la solubilidad de la azitromicina en el vehículo. La formación de esteres puede reducirse al mínimo adicionalmente impidiendo la disolución de la azitromicina hasta su límite de solubilidad normal limitando el tiempo de mezcla. Generalmente, se prefiere limitar el tiempo de mezcla hasta casi el mínimo necesario para dispersar la azitromicina cristalina de una forma sustancialmente uniforme a lo largo de todo el vehículo en estado fundido.

Cuando se prepara la mezcla en estado fundido usando tal sistema de depósito en el que la composición contiene azitromicina en forma de solvato o hidrato cristalino, la azitromicina puede mantenerse en esta forma asegurando que la actividad del agua o el disolvente en la mezcla en estado fundido es suficientemente alta de tal forma que las aguas de hidratación o el solvato de los cristales de azitromicina no se retiren por disolución en el vehículo en estado fundido. Para mantener la actividad del agua o el disolvente en el vehículo en estado fundido elevada, es deseable mantener la atmósfera de fase gaseosa por encima de la mezcla de estado fundido a una alta actividad de agua o disolvente. Los inventores, han descubierto que cuando la azitromicina dihidratada cristalina entra en contacto con un vehículo en estado fundido seco y/o una atmósfera en fase gaseosa seca, puede disolverse en una mayor medida en el vehículo en estado fundido y también puede convertirse en otras formas amorfas o cristalinas menos estables de azitromicina, tal como el monohidrato. Un método para asegurar que la azitromicina dihidratada cristalina no se convierte en una forma cristalina amorfa gracias a la pérdida de agua de hidratación es humedecer el espacio superior del depósito de mezcla durante la mezcla. Como alternativa, puede añadirse una pequeña cantidad de agua, del orden del 30 al 100% en peso de la solubilidad de agua en el vehículo en estado fundido a la temperatura del procedimiento a la alimentación para asegurar que hay suficiente agua como para impedir la pérdida de la forma cristalina de la azitromicina dihidratada. La humidificación del espacio superior y la adición de agua a la alimentación también pueden combinarse y pueden obtenerse buenos resultados. Esto se. describe con más detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el-N° de Serie 60/527316, de cesión común con la presente, ("Método para Fabricar Multiparticulados Farmacéuticos", No de caso del Apoderado PC25021 ), presentada el 4 de diciembre de 2003. Un método alternativo para preparar la mezcla en estado fundido es usar dos depósitos, fundiendo un primer vehículo en un depósito y un segundo vehículo en el otro depósito. La azitromicina se añade a uno de estos depósitos y se mezcla como se ha descrito anteriormente. Deben tomarse las mismas precauciones con respecto a la actividad del agua en los depósitos con tal sistema de depósito doble. Las dos masas fundidas después se bombean a través de un mezclador estático o extrusor en serie para producir una sola mezcla en estado fundido que se dirige al procedimiento de atomización descrito más adelante. Tal sistema doble tiene ventajas cuando uno de los excipientes tiene una alta reactividad con azitromicina o cuando los excipientes son reactivos entre sí, tal como cuando un vehículo es un agente de reticulación que reacciona con el segundo vehículo para formar un multiparticulado reticulado. Un ejemplo de esto último es el uso de un agente de reticulación iónico con ácido algínico como excipiente. Otro método que puede usarse para preparar la mezcla en estado fundido es usar un sistema de depósito agitado continuamente. En . este sistema, se añaden continuamente la azitromicina y el vehículo a un depósito calentado equipado con medios para la agitación continua, mientras que la mezcla en estado fundido se retira continuamente del depósito. El contenido del depósito se calienta suficientemente de forma que la temperatura del contenido sea de aproximadamente 10°C o más por encima de la temperatura a la que la mezcla en estado fundido se vuelve fluida. La azitromicina y el vehículo se añaden en tales proporciones que la alimentación en estado fundido retirada del depósito tenga la composición deseada. La azitromicina típicamente se añade en forma sólida y puede precalentarse antes de la adición al depósito. Si se añade en una forma cristalina hidratada y precalentada, la azitromicina debe calentarse en condiciones con una actividad de agua suficientemente alta, típicamente de un 30 a un 100% de HR, para impedir la deshidratación y la posterior conversión de la forma de azitromicina cristalina como se ha indicado previamente. El vehículo también puede precalentarse o incluso pre-fundirse antes de la adición al sistema de depósito agitado continuamente. Con tal sistema puede usarse una amplia diversidad de métodos de mezcla, tales como los descritos anteriormente. . La mezcla en estado fundido también puede formarse usando un molino continuo, tal como un molino Dyno®, donde la azitromicina sólida y el vehículo se suministran a la cámara de trituración del molino que contiene un medio de trituración, tal como perlas con diámetros de 0.25 a 5 mm. La cámara de trituración típicamente tiene una cubierta exterior de forma que puede hacerse circular un fluido de calefacción o refrigeración alrededor de la cámara para controlar la temperatura de la cámara. La mezcla en estado fundido se forma en la cámara de trituración, y sale de la cámara a través de un separador para retirar el medio de trituración de la mezcla en estado fundido. Un método especialmente preferido para formar la mezcla en estado fundido es por medio de un extrusor. Por "extrusor" se entiende un dispositivo o conjunto de dispositivos que crea un extruido en estado fundido por calor y/o fuerza de esfuerzo cortante y/o produce un extruido mezclado uniformemente a partir de una alimentación sólida y/o líquida (por ejemplo, en estado fundido). Tales dispositivos incluyen, pero sin limitación extrusores de un sólo tornillo; extrusores de doble tornillo, incluyendo extrusores co-rotatorios, contra-rotatorios, de engranaje y de no engranaje, extrusores de múltiples tornillos; extrusores con émbolo, que constan de un cilindro caliente y un pistón para extruir la alimentación en estado fundido; extrusores de engranaje-bomba, que constan de una bomba de engranaje caliente generalmente que rota en sentido contrario, que simultáneamente calienta y bombea la alimentación en estado fundido; y extrusores de transportador. Los extrusores de transportador comprenden un medio de transporte para transportar alimentaciones sólidas y/o en polvo, tal como un transportador de tornillo o un transportador neumático, y una bomba. Al menos una porción del medio transportador se calienta a una temperatura suficientemente alta, para producir la mezcla en estado fundido. La mezcla en estado fundido opcionalmente puede dirigirse a un depósito de acumulación, antes de dirigirse a una bomba, que dirige la mezcla en estado fundido a un atomizador. Opcionalmente, puede usarse un mezclador en serie antes o después de la bomba para asegurar que la mezcla en estado fundido es sustancialmente homogénea. En cada uno de estos extrusores, la mezcla en estado fundido se mezcla para formar un extruido mezclado uniformemente. Tal mezcla puede realizarse por diversos medios mecánicos y de procesamiento, incluyendo elementos de mezcla, elementos de amasado, y mezcla por esfuerzo cortante por flujo contra-corriente. De esta manera, en tales dispositivos, la composición se suministra al extrusor, que produce una mezcla en estado fundido que puede dirigirse al atomizador. En una modalidad, la composición se suministra al- extrusor en forma de un polvo sólido. La alimentación en polvo puede prepararse usando métodos bien conocidos en la técnica para obtener mezclas en polvo con alta uniformidad del contenido. Véase Remington s Pharmaceutical Sciences (16a ed. 1980). En general, es deseable que los tamaños de las partículas de la azitromicina y el vehículo sean similares para obtener una mezcla uniforme. Sin embargo, esto no es esencial para la práctica satisfactoria de la invención. Un ejemplo de un procedimiento para preparar la alimentación . en polvo es el siguiente: en primer lugar, el vehículo se tritura de forma que su tamaño de partículas sea aproximadamente igual que el de la azitromicina; a continuación, la azitromicina y el vehículo se mezclan en un mezclador en V durante 20 minutos; en la mezcla resultante después se deshacen los grumos para retirar las partículas grandes y finalmente se mezcla durante 4 minutos más. En algunos casos, es difícil triturar el vehículo hasta el tamaño de partículas deseado ya que muchos de estos materiales tienden a ser sustancias cerosas y el calor generado durante el procedimiento de trituración puede provocar adherencias al equipo de trituración. En tales casos, pueden formarse partículas pequeñas del vehículo usando un procedimiento de fusión-gelíficación, como se describe más adelante. Las partículas de vehículo gelificadas resultantes después pueden mezclarse con la azitromicina para producir la alimentación para el extrusor. Otro método para producir la alimentación en polvo al extrusor es fundir el vehículo en un depósito, mezclar con la azitromicina como se ha descrito anteriormente para el sistema de depósito, y después enfriar la mezcla en estado fundido, produciendo una mezcla solidificada de azitromicina y vehículo. Esta mezcla solidificada después puede triturarse hasta una tamaño de partículas uniforme y suministrarse al extrusor. También puede usarse un sistema extrusor de dos alimentaciones para producir la mezcla en estado fundido. En este sistema, el vehículo y azitromicina, ambos en forma de polvo, se suministran al extrusor a través del mismo puerto de alimentación o a través de puertos de alimentación diferentes. De esta manera, se elimina la necesidad de mezclar los componentes. Como alternativa, el vehículo en forma de polvo puede suministrarse al extrusor en un punto, permitiendo que el extrusor funda al vehículo. Después se añade la azitromicina al vehículo en estado fundido a través de una segunda parte de! puerto de suministro de alimentación a lo largo de la longitud del extrusor, reduciendo de esta manera el tiempo de contacto de la azitromicina con el vehículo en estado fundido y reduciéndose adicionalmente de esta manera la formación de esteres de azitromicina. Cuanto más cerca esté el segundo puerto de suministro de alimentación del puerto de descarga del extrusor, menor será el tiempo de residencia de la azitromicina en el extrusor. Pueden usarse extrusores de múltiples alimentaciones cuando el vehículo comprende más de un excipiente. En otro método, la composición está en forma de partículas sólidas mayores o una masa sólida, en lugar de un polvo, cuando se suministra al extrusor. Por ejemplo, puede prepararse una mezcla solidificada como se ha descrito anteriormente y después moldearse para ajustarse al cilindro de un extrusor con émbolo y usarse directamente sin trituración. En otro método, el vehículo primero puede fundirse, por ejemplo, en un depósito y puede suministrarse al extrusor en forma fundida. La azitromicina, típicamente en forma de polvo, después puede introducirse en el extrusor a través del mismo puerto de suministro o por un puerto de suministro diferente usado para suministrar el vehículo al extrusor. Este sistema tiene la ventaja de separar la etapa de fusión para el vehículo de la etapa de mezcla, reduciendo el contacto de la azitromicina con el vehículo en estado fundido y reduciendo adicionalmente la formación de esteres de azitromicina. En cada uno de los métodos anteriores, el extrusor debe diseñarse de manera que produzca una mezcla en estado fundido, preferiblemente con cristales de azitromicina distribuidos uniformemente en el vehículo. Generalmente, la temperatura del extruido debe ser de aproximadamente 10°C o más por encima de la temperatura a la que la azitromicina y la mezcla de vehículo se vuelven fluidos. En los casos en los que el vehículo es un único material cristalino, esta temperatura típicamente es de aproximadamente 10°C o más por encima del punto de -fusión del vehículo. Las diversas zonas del extrusor deben calentarse a temperaturas apropiadas para obtener la temperatura deseada del extruido así como el grado deseado de mezcla o esfuerzo cortante, usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Como se ha indicado anteriormente para la mezcla mecánica, el nivel de esfuerzo cortante preferiblemente es relativamente bajo, aunque suficiente para producir, una mezcla en estado fundido sustancialmente uniforme. En los casos en los que el vehículo tiene una alta reactividad con azitromicina, en la práctica el tiempo de residencia del material en el extrusor debe mantenerse tan corto como sea posible para limitar adicionalmente la formación de esteres de azitromicina. En tales casos, el extrusor debe diseñarse de forma que el tiempo necesario para producir una mezcla en estado fundido con la azitromicina cristalina distribuida uniformemente sea suficientemente corto como para que la formación de esteres de azitromicina se mantenga a un nivel aceptable. En la técnica se conocen métodos para diseñar el extrusor para conseguir tiempos de residencia más cortos. Después, el tiempo de residencia en el extrusor debe . mantenerse suficientemente bajo como para que la formación del éster de azitromicina se mantenga a o por debajo de un nivel aceptable.

Como se ha descrito anteriormente para otros métodos de formación de la mezcla de alimentación en estado fundido, cuando se usa un hidrato cristalino, tal como la forma de azitromicina dihidratada, será deseable mantener una alta actividad de agua en la mezcla de fármaco/vehículo para reducir la deshidratación de la azitromicina. Esto puede conseguirse añadiendo agua a la mezcla de alimentación en polvo o inyectando agua directamente en el extrusor dosificando una cantidad controlada de agua en un puerto de liberación distinto. En cualquier caso, debe añadirse suficiente agua como para asegurar que la actividad de agua es suficientemente alta como para mantener la forma deseada de la azitromicina cristalina. Cuando la azitromicina está en la forma dihidratado cristalino, es deseable mantener ia actividad de agua de cualquier material en contacto con la azitromicina en el intervalo del 30% HR al 100% HR. Esto puede conseguirse asegurando que la concentración de agua en el vehículo en estado fundido es del 30% al 100% de la solubilidad del agua en el vehículo en estado fundido a la temperatura de procedimiento máxima. En algunos casos, puede añadirse a la mezcla un pequeño exceso de agua por encima del límite de solubilidad en agua del 100%. Una vez que se ha formado la mezcla en estado fundido, se " suministra a un atomizador que rompe la alimentación en estado fundido en pequeñas gotas. Puede usarse prácticamente cualquier método para suministrar la mezcla en estado fundido al atomizador, incluyendo el uso de bombas y diversos tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o recipientes con pistón. Cuando se usa un extrusor para formar la mezcla en estado fundido, el propio extrusor puede usarse para suministrar la mezcla en estado fundido al atomizador. Típicamente, la mezcla en estado fundido se mantiene a una temperatura elevada mientras que se suministra la mezcla al atomizador para impedir la solidificación de la mezcla y mantener fluida la mezcla en estado fundido. En general, la atomización se realiza de una de varias- formas, incluyendo (1) por "presión" o boquillas de un sólo fluido; (2) por boquillas de dos fluidos, (3) por atomizadores centrífugos o de discos giratorios, (4) por boquillas ultrasónicas; (5) por boquillas de vibración mecánicas. Pueden encontrarse descripciones detalladas de procedimientos de atomización en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) o en Perry's Chemical Engineers' Handbook (7a Ed. 1997). Hay muchos tipos y diseños de boquillas de presión, que generalmente suministran la mezcla en estado fundido a alta presión a un orificio. La mezcla en estado fundido sale del orificio como un filamento o como una lámina fina que se rompe en filamentos, que posteriormente se rompen en gotas. La caída de presión de operación a través de la boquilla de presión varía de 100 kPa a 70000 kPa (manométrico), dependiendo de la viscosidad de la alimentación en estado fundido, el tamaño del orificio y el tamaño deseado de los multiparticulados. En las boquillas de dos fluidos, la mezcla en estado fundido entra en contacto con una corriente de gas, típicamente aire o nitrógeno, que fluye a una velocidad suficiente para atomizar la mezcla en estado fundido. En configuraciones de mezcla interna, la mezcla en estado, fundido y el gas se mezclan dentro de la boquilla antes de la descarga a través del orificio de la boquilla. En configuraciones de mezcla externa, un gas de alta velocidad fuera de la boquilla entra en contacto con la mezcla en estado fundido. La caída de presión de gas a través de tales boquillas de dos fluidos típicamente varía de 50 kPa a 1000 kPa (manométrico). En atomizadores centrífugos, también conocidos como atomizadores rotatorios o atomizadores de disco giratorio, la mezcla en estado fundido se suministra a una superficie rotatoria, donde se obliga a extenderse por una fuerza centrífuga. La superficie de rotación puede tener varias formas, incluyendo los ejemplos de dichas formas: un disco plano, una copa, un disco de paletas y una rueda ranurada. La superficie del disco también puede calentarse para ayudar a la formación de los multiparticulados. Se observan varios mecanismos de atomización con atomizadores centrífugos de disco plano y copa, dependiendo del flujo de mezcla en estado fundido al disco, ¡a velocidad de rotación del disco, el diámetro del disco, la viscosidad de la alimentación y la tensión superficial y densidad de la alimentación. A -bajos caudales, la mezcla en estado fundido se extiende a través de la superficie del disco y cuando alcanza el borde del disco, forma una gota discreta, que después sale despedida desde el disco. Según aumenta el flujo de la mezcla en estado fundido al disco, la mezcla tiende a dejar el disco como un filamento, en lugar de como una gota discreta. El filamento posteriormente se rompe en gotas con un tamaño bastante uniforme. A caudales incluso mayores, la mezcla en estado fundido deja el borde del disco como una lámina continua fina, que posteriormente se disgrega en filamentos y gotas de tamaño irregular. El diámetro de la superficie giratoria generalmente varía de 2 cm a 50 cm, y las velocidades de rotación varían de 500 rpm a 100.000 rpm o más, dependiendo del tamaño deseado de los multiparticulados. En boquillas ultrasónicas, la mezcla en estado fundido se suministra a través o sobre un transductor y cuerno, que vibra a frecuencias ultrasónicas, atomizando la mezcla en estado fundido en pequeñas gotas. En las boquillas de vibración mecánicas, la mezcla en estado fundido se suministra a través de una aguja que vibra a una frecuencia controlada, atomizando la mezcla en estado fundido en pequeñas gotas. En ambos casos, el tamaño de partículas producidas se determina por el caudal de líquido, la frecuencia de ultrasonidos o vibración y el diámetro de orificio. En una modalidad preferida, el atomizador es un atomizador centrífugo o de disco rotatorio, tal como el atomizador rotatorio FX1 100-mm fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca). La mezcla en estado fundido que comprende azitromicina y un vehículo se suministra al procedimiento de atomización como una mezcla en -estado fundido, como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, la alimentación está en estado fundido antes de la gelificación durante al menos 5 segundos, más preferiblemente al menos 10 segundos y aún más preferiblemente al menos 15 segundos para asegurar una homogeneidad adecuada de la masa fundida de fármaco/vehículo. También se prefiere que la mezcla en estado fundido permanezca fundida durante un período no superior a aproximadamente 20 minutos para limitar la formación de esteres de azitromicina. Como se ha descrito anteriormente, dependiendo de la reactividad del vehículo elegido, puede ser preferible reducir adicionalmente el tiempo en el que la mezcla de azitromicina está en estado fundido hasta un período bien inferior a 20 minutos para limitar adicionalmente la formación de esteres de azitromicina a un nivel aceptable. En tales casos, tales mezclas pueden mantenerse en el estado fundido durante menos de 15 minutos, y en algunos casos incluso durante menos de 10 minutos. Cuando se usa un extrusor para producir la alimentación en estado fundido, los tiempos anteriores se refieren al tiempo medio desde cuando el material se introduce en el extrusor hasta cuando se gelifica la mezcla en estado fundido. Tales tiempos medios pueden determinarse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se añade una pequeña cantidad de colorante u otra sustancia indicadora a la alimentación mientras que el extrusor está funcionando en condiciones nominales. Después se recogen los multiparticulados gelificados a lo largo del tiempo y se analizan con respecto al colorante o a la sustancia indicadora, a partir del cual se determina el tiempo medio. En una modalidad particularmente preferida, la azitromicina se mantiene sustancialmente en el estado cristalino dihidratado. Para conseguir esto, la alimentación preferiblemente se hidrata por la adición de agua a una humedad relativa de al menos 30% a la temperatura máxima de la mezcla en estado fundido. Una vez que se ha atomizado la mezcla en estado fundido, las gotas se gelifican, típicamente por contacto con gas o líquido a una temperatura por debajo de la temperatura de solidificación de las gotas. Típicamente, es deseable que las gotas se gelifiquen en menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 10 segundos y más preferiblemente en menos de aproximadamente 1 segundo. A menudo, la gelificación a temperatura ambiente da como resultado una solidificación suficientemente rápida de las gotas para evitar una formación excesiva de éster de azitromicina. Sin embargo, ia etapa de gelificación normalmente tiene lugar en un espacio cerrado para simplificar la recogida de los multiparticulados. En tales casos, la temperatura del medio de gelificación (gas o líquido) aumentará a lo largo del tiempo según se introducen las gotas en el espacio encerrado, conduciendo a la posible formación de esteres de azitromicina. De esta manera, a menudo se hace circular un gas o líquido de refrigeración a través del espacio encerrado para mantener una temperatura de gelifícación constante. Cuando el vehículo usado es muy reactivo con azitromicina, el tiempo durante el que la azitromicina se expone al vehículo en estado fundido debe mantenerse a un nivel aceptablemente bajo. En tales casos, el gas o líquido de refrigeración puede enfriarse a una temperatura inferior a la temperatura ambiente para promover la gelificación rápida, reduciendo de esta manera adicionalmente la formación de esteres de azitromicina. En modalidades preferidas, la azitromicina en los multiparticulados está en forma de un hidrato cristalino, tal como el dihidratado cristalino. Para mantener la forma de hidrato cristalino y prevenir la conversión en otras formas cristalinas, la concentración de agua en la atmósfera o líquido de gelificación debe mantenerse alta para evitar la pérdida del agua de hidratación, como se ha indicado anteriormente. Generalmente, la humedad del medio de gelificación debe mantenerse al 30% HR o más para mantener la forma cristalina de la azitromicina.

Azitromicina Los multiparticulados de la presente invención comprenden azitromicina. Preferiblemente, la azitromicina constituye desde aproximadamente un 5% en peso a aproximadamente un 90% en peso del peso total del multiparticulado, más preferiblemente de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 80% en peso, e incluso más preferiblemente de aproximadamente un 30% en peso a aproximadamente un 60% en peso del peso total de los multiparticulados. Como se usa en este documento, "azitromicina" significa todas las formas amorfas y cristalinas de azitromicina, incluyendo todos los polimorfos, isomorfos, pseudomorfos, clatratos, sales, solvatos e hidratos de azitromicina, así como azitromicina anhidra. La referencia a azitromicina en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de liberación en las reivindicaciones es una referencia a azitromicina activa, es decir, la molécula de azalida no hidratada no salina que tiene un peso molecular de 749 g/mol. Preferiblemente, la azitromicina de la presente invención es azitromicina dihidratada, que se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6.268.489. En las modalidades alternativas de la presente invención, la azitromicina comprende una azitromicina no dihidratado, una mezcla de azitromicinas no dihidratado, o una mezcla de azitromicina dihidratada y azitromicinas no dihidratado. Los ejemplos de azitromicinas no dihidratado adecuadas incluyen, pero sin limitación, formas cristalinas alternas B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R. La azitromicina también existe como isomorfos de Familia I y Familia II, que son hidratos y/o solvatos de azitromicina. Las moléculas de disolvente en las cavidades tienen una tendencia al intercambio entre el disolvente y el agua en condiciones específicas. Por lo tanto, el contenido de disolvente/agua de los isomorfos puede variar en cierta medida. En la patente de Estados Unidos No. 4.474.768 se describe la forma B de azitromicina, un hidrato higroscópico de azitromicina. En la publicación de patente de Estados Unidos No. 20030162730, de propiedad común con la presente, publicada el 28 de agosto de 2003, se describen las formas deazitromicina D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q y R.

Las formas B, F, G, H, J, M, N, O y P pertenecen a la Familia I de azitromicina y tienen un grupo espacial P2-? monoclínico con dimensiones de celda de a = 16.3±0.3 A, b = 16.2±0.3 A, c = 18.4±0.3 A y beta = 109±2°. La forma F de azitromicina es un solvato de azitromicina en etanol de fórmula C38H72N2O-|2«H2O«0.5C2H5OH en la estructura monocristalina y es un solvato de azitromicina monohidrato en hémi-etanol. La forma F se caracteriza adicionalmente porque contiene un 2-5% en peso de agua y un 1-4% en peso de etañol con respecto al peso de las muestras en polvo. El monocristal de la forma F se cristaliza en un grupo espacial monoclínico, P2-?, conteniendo^ la unidad asimétrica dos moléculas de azitromicina, dos moléculas desagua y una molécula de etanol, como un monohidrato/hemi-etanolato. Es somórfica a todas las formas cristalinas de azitromicina de la Familia I. Los "contenidos teóricos de agua y etanol son del 2.3 y 2.9% en peso, respectivamente. La forma G de azitr?micina tiene la fórmula C38H 2N2O?2»1.5H20 en la estructura monocristalina y es una azitromicina sesquihidrato. La forma G se caracteriza adicionalmente porque contiene un 2.5-6% en peso de agua y <1% en peso de disolvente(s) órgánico(s) con respecto al peso en muestras en polvo. La estructura monocrisfalina de la forma G consta de dos moléculas de azitromicina y tres moléculas de agua por unidad asimétrica, que corresponde a un sesquihidrato con un contenido teórico de agua dei 3.5% en peso. El contenido de agua de las muestras en polvo de la forma G varía de aproximadamente un 2.5 a aproximadamente un 6% en peso. El disolvente orgánico residual total es menor del 1 % en peso del disolvente correspondiente usado para la cristalización. - . - La forma H de la azitromicina tiene la fórmula C38H72N2O?2«H2O»0.5C3H8?2 y puede caracterizarse como un solvato de azitromicina monohidrato hemi-1 ,2-propanodiol. La forma H es un soivato monohidrato/hemi-propilenglicol de la base libre de azitromicina. La forma J de la azitromicina tiene la fórmula C38H72N2O-?2*H2O«0.5C3H7OH en la estructura monocristalina, y es un solvato de hemi-n-propanol de azitromicina monohidrato. La forma J se caracteriza adicionaimente porque contiene un 2-5% en peso de agua y un 1-5% en peso de n-propanol con respecto al peso en muestras en polvo. El contenido de disolventes calculados es de aproximadamente un 3.8% en peso de n-propanol y de aproximadamente un 2.3% en peso de agua. La forma M de la azitromicina tiene la fórmula C38H 2N2O?2»H2O«0.5C3H7OH y es un solvato de hemi-isopropanol de azitromicina monohidrato. La forma M se caracteriza adicionalmente porque contiene un 2-5% en peso de agua y un 1-4% en peso de 2-propanol con respecto al peso en muestras en polvo. La estructura monocristalina de la forma M sería un monohidrato/hemi-isopropanolato. La forma N de azitromicina es una mezcla de ísomorfos de la Familia I. La mezcla puede contener porcentajes variables de isomorfos F, G, H, J, M y otros, y cantidades variables de agua y disolventes orgánicos, tales como etanol, isopropanol, n-propanol, propilenglicol, acetona, acetonitrilo, butanol, pentanol, etc. El porcentaje en peso de agua puede variar del 1-5.3% en peso y el porcentaje total en peso de disolventes orgánicos puede ser- del 2-5% en peso, constituyendo cada disolvente hasta un 0.5-4% en peso. La forma O de azitromicína tiene la fórmula C38H72N2O12*0.5H2O«0.5C H9?H y es un solvato de hemi-n-butanol hemihidrato de la base libre de azitromicina por los datos estructurales del monocristal. La forma P de azitromicina tiene la fórmula C38H 2N2O12»H2O«0.5C5H?2O y es un solvato de hemi-n- pentanol de azitromicina monohidrato. La forma Q es distinta de las Familias I y II, tiene la fórmula C38H72N2O12«H2O«0.5C H8O y es un solvato de hemi-tetrahidrofurano (THF) de azitromicina monohidrato. Contiene aproximadamente un 4% de agua y aproximadamente un 4.5% en peso de THF. Las formas D, E y R pertenecen a la Familia II de azitromicina y contienen un grupo espacial P2-¡ 2-|2-? ortorrómbico con dimensiones de celdas de a = 8.9±0.4 A, b = 12.3±0.5 A y c = 45.8±0.5 A. La forma D de azitromicina tiene la fórmula C3dH72N2012«H20»C6H-|2 en su estructura monocristalina y es un solvato de monociciohexano de azitromicina monohidrato. La forma D se caracteriza adicionalmente porque contiene un 2-6% en peso de agua y un 3-12% en peso de ciciohexano con respecto al peso en muestras en polvo. A partir de los datos del monocristal, el contenido calculado de agua y ciciohexano de la forma D es del 2.1 y 9.9% en peso, respectivamente. La forma E de azitromicina tiene la fórmula C38H7 N2O?2«H20»C4H8O y es un solvato de mono-THF de azitromicina monohidrato según el análisis del monocristal. La forma R de azitromicina tiene la fórmula C38H72N2O?2«H20»C5H?20 y es un solvato de mono-metil ferc-butil éter de azitromicina monohidrato. La forma R tiene un contenido teórico de agua del 2.1% en peso y un contenido teórico de metil .erc-butil éter del 10.3% en peso. Otros ejemplos de azitromicina no dihidratado incluyen, pero sin limitación, un solvato de etanol de azitromicina o un solvato de isopropanol de azitromicina. En las patentes de Estados Unidos No. 6.365.574 y 6.245.903 y en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos No. 20030162730, publicada el 28 de agosto de 2003, se describen ejemplos de tales solvatos de etanol e isopropanol de azitromicina. Otros ejemplos de azitromicina no dihidratado incluyen, pero sin limitación, azitromicina monohidrato como se describe en las publicaciones de las solicitudes de patente de Estados Unidos No. 20010047089, publicada el 29 de noviembre de 2001 , y 20020111318, publicada el 15 de agosto de 2002, así como las publicaciones de las solicitudes internacionales Nos WO 01/00640, WO 01/49697, WO02/10181 y WO 02/42315. Otros ejemplos de azitromicina no dihidratado incluyen,, pero sin. limitación, azitromicina anhidra como se describe en la publicación de la solicitud de Patente de Estados Unidos No. 20030139583 publicada el 24 de Julio de 2003, y en la Patente de Estados Unidos No. 6.528.492 Los ejemplos de sales de azitromicina adecuadas incluyen, pero sin limitación, las sales de azitromicina descritas en la Patente de Estados Unidos No. 4.474.768. Preferiblemente, al menos un 70% en peso de la azitromicina de los multiparticulados es cristalina. El grado de cristalinidad de azitromicina en los multiparticulados puede ser "sustancialmente cristalina", lo que significa que la cantidad de azitromicina cristalina en los multiparticulados es de al menos aproximadamente un 80%, "casi completamente cristalina", que significa que la cantidad de azitromicina cristalina es de al menos aproximadamente un 90%, o "esencialmente cristalina", que significa que la cantidad de azitromicina cristalina en los multiparticulados es de ai menos un 95%. La cristalinidad de la azitromicina en los multiparticulados puede determinarse1 usando análisis de difracción de rayos X en polvo (PXRD). En un procedimiento ilustrativo, el análisis de PXRD puede realizarse en un dífractómetro Bruker AXS D8 Advance. En este análisis, se empaquetan muestras de aproximadamente 500 mg en recipientes de muestra Lucite y la superficie de la muestra se alisa usando un portaobjetos de microscopio de vidrio para proporcionar una superficie de muestra consistentemente lisa que está nivelada con la parte superior del recipiente de la muestra. Se centrifugan muestras en el plano f a una velocidad de 30 rpm para minimizar los efectos de orientación de los cristales. La fuente de rayos X (S/B KCua = 1.54 A) se hace funcionar a un voltaje de 45 kV y a una corriente de 40 mA. Los datos para cada muestra se recogen durante un período de aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos en modo de exploración del detector continuo a una velocidad de exploración de aproximadamente 12 segundo/paso y un tamaño de paso de 0.02°/paso. Los difractogramas se recogen en el intervalo 2T de 10° a 16°. La cristalinidad de la muestra de ensayo se determina- por comparación con patrones de calibración como se indica a continuación. Los patrones de calibración constan de mezclas físicas del 20% en peso/80% en peso de azitromicina/vehículo, y del 80% en peso/20% en peso de azitromicina/vehículo. Cada mezcla física se mezcla conjuntamente durante 15 minutos en un mezclador Turbula. Usando el software del instrumento, se integra el área bajo la curva del difractograma en el intervalo 2T de 10° a 16° usando una línea base lineal. Este intervalo de integración incluye tantos picos específicos para azitromicina como sea posible mientras que excluye los picos relacionados con el vehículo. Además, se omite el pico específico de azitromicina grande a aproximadamente 10° de 2T debido a la gran variabilidad entre exploraciones en su área integrada. Se genera una" curva de calibración lineal del porcentaje de azitromicina cristalina frente al área bajo la curva del difractograma a partir de los patrones de calibración. La cristalinidad de la muestra de ensayo después se determina usando estos resultados de calibración y el área bajo la curva para la muestra de ensayo. Los resultados se presentan como porcentaje medio de cristalinidad de azitromicina (por masa de cristal). Se prefiere la azitromicina cristalina ya que es más estable química y físicamente que la forma amorfa. La estabilidad química se debe al hecho de que en la forma cristalina, ias moléculas de azitromicina se bloquean en una estructura tridimensional rígida que está a un bajo estado de energía termodinámico. La eliminación de una molécula de azitromicina de esta estructura, por ejemplo, para reaccionar con un vehículo, por lo tanto requerirá una cantidad considerable de energía. Además, las fuerzas del cristal reducen la movilidad de las moléculas de azitromicina en la estructura cristalina. El resultado es que la velocidad de reacción de azitromicina con sustituyentes ácido y éster en un vehículo se reduce significativamente en la azitromicina cristalina en comparación con las formulaciones que contienen azitromicina amorfa.

Formación de Esteres de Azitromicina Los esteres de azitromicina pueden formarse por esterificación directa o transesterificación de los sustítuyentes hidroxilo de la azitromicina. Por esterificación directa se entiende que un excipiente que tiene un resto ácido carboxílico puede reaccionar con los sustituyentes hidroxilo de la azitromicina para formar un éster de azitromicina. Por transesterificación se entiende que un excipiente que tiene un sustituyente éster puede reaccionar con los grupos hidroxilo, transfiriendo el carboxilato del vehículo a la azitromicina, dando como resultado también un éster de azitromicina. La síntesis intencionada de esteres de azitromicina ha demostrado que los esteres típicamente se forman en el grupo hidroxilo unido al carbono 2' (C2') del anillo de desosamina. Sin embargo, la esterificación en los hidroxilos unidos al carbono 4" del anillo de cladinosa (C4") o los hidroxilos unidos a los carbonos C6, C11 o C12 del anillo de macrólido también puede darse en formulaciones de azitromicina. A continuación se muestra un ejemplo de una reacción de transesterificación de azitromicina con un triéster de glicerilo de ácidos grasos C?6 a C22.

Típicamente, en tales reacciones, un sustituyente ácido o éster del excipiente puede reaccionar con una molécula de azitromicina, aunque es posible la formación de dos o más esteres en una sola molécula de azitromicina. Una forma conveniente de evaluar el potencial de un excipiente de reaccionar con azitromicina para formar un éster de azitromicina es el número de moles o equivalentes de sustituyentes ácido o éster en el vehículo por gramo de azitromicina en la composición. Por ejemplo, si un excipiente tiene 0.13 miliequivalentes (meq) de sustituyentes ácido o éster por.gramo de azitromicina en la composición y todos estos sustituyentes ácido o éster reaccionan con azitromicina para formar esteres de azitromicina mono-sustituida, entonces se formarían 0.13 meq de esteres de azitromicina. Como el peso molecular de la azitromicina es de 749 g/mol, esto significa que aproximadamente 0.1 gramos de azitromicina se convertirían en un éster de azitromicina en la composición por cada gramo de azitromicina presente inicialmente en la composición. De esta manera, la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados sería del 10% en peso. Sin embargo, es poco probable que todos los sustituyentes ácido y éster en una composición reaccionen para formar esteres de azitromicina. Como se . describe más adelante, cuanto mayor sea la cristalinidad de la azitromicina en el multiparticulado mayor podrá ser la concentración de sustituyentes ácido y éster en el excipiente y dará como resultado una composición con cantidades aceptables de esteres de azitromicina. La velocidad de formación de esteres de azitromicina Re en % en peso/día para un excipiente dado a una temperatura T (°C) puede predecirse usando un modelo de reacción de orden 0, de acuerdo con la siguiente ecuación: Re = Césteres t (I) donde Césteres es la concentración total de esteres de azitromicina formados (% . en peso) y t es el tiempo de contacto entre azitromicina y el excipiente en días a la temperatura T.

Un procedimiento para determinar la velocidad de reacción para formar esteres de azitromicina con el excipiente es el siguiente: el excipiente se calienta a una temperatura constante por encima de su punto de fusión y se añade un peso igual de azitromicina al excipiente en estado fundido, formando de esta manera una suspensión o solución de azitromicina en el excipiente en estado fundido. Después se extraen periódicamente muestras de la mezcla en estado fundido y se analizan con respecto a la formación de esteres de azitromícina usando los procedimientos descritos más adelante. Después, la velocidad de formación de éster puede determinarse usando la ecuación I presentada anteriormente. Como alternativa, el excipiente y la azitromicina pueden mezclarse a una temperatura por debajo de la temperatura de fusión del excipiente y la mezcla puede almacenarse a una temperatura conveniente tal como 50°C. Pueden extraerse periódicamente muestras de la mezcla y analizarse con respecto a los esteres de azitromicina como se describe más adelante. La velocidad de formación de esteres después puede determinarse usando la ecuación I indicada anteriormente. Pueden usarse varios procedimientos bien conocidos en la técnica para determinar la concentración de esteres de azitromicina en multiparticulados. Un procedimiento ilustrativo es por análisis de cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas (CL/EM). En este procedimiento, la azitromicina y cualquier éster de azitromicina se extraen de -los multiparticulados usando un solvente apropiado tal como metanol o alcohol isopropílico. Después, el solvente de extracción puede filtrarse con un filtro de jeringa de nylon de 0.45 micrómetros para retirar cualquier partícula presente en el solvente. Después, las diversas especies presentes en el solvente de extracción pueden separarse por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Se usa un espectrómetro de masas para detectar especies, calculando las concentraciones de azitromicina y esteres de azitromicina a partir de las áreas de los picos del espectrómetro de masas basándose en un control de azitromicina interno o externo. Preferiblemente, si se han sintetizado patrones auténticos de los esteres, pueden usarse referencias externas a los esteres de azitromicina. El valor de éster de azitromicina después se presenta como un porcentaje de la azitromicina total en la muestra. Para satisfacer un contenido total de esteres de .azitromicina menor de aproximadamente un 10% en peso, la velocidad de formación de éster de azitromicina Re en % en peso/día debe ser Re<3.6 x 108 . e 7070(T+273), donde T es la temperatura en °C. Para satisfacer el contenido total preferido de esteres de azitromicina de menos de aproximadamente un 5% en peso, la velocidad de formación total de esteres de azitromicina debe ser Re=1.8 x 108 . e-7070(T+273).

Para satisfacer el contenido total más preferido de esteres de azitromicina de menos de aproximadamente un 1% en peso, la velocidad de formación total de esteres de azitromicina debe ser Re<3.6 x 107. e-7070(T+273). Para satisfacer el contenido total de esteres de azitromicina incluso más preferido de menos de aproximadamente un 0.5% en peso, la velocidad de formación total de esteres de azitromicina debe ser Re<1,8 x 107. e-7070(T+273). Para satisfacer el contenido total de esteres de azitromicina incluso más preferido de menos de aproximadamente un 0.1 % en peso, la velocidad de formación total de esteres de azitromicina debe ser Re<3,6 x 106. e-7070(T+273). Una forma conveniente para evaluar el potencial de la azitromicina de reaccionar con un excipiente para formar esteres de azitromicina es averiguar el grado de sustitución con ácido/éster de los excipientes. Esto puede determinarse dividiendo el número de sustituyentes ácido y éster en cada molécula de excipiente por el peso molecular de cada molécula de excipiente produciendo el número de sustituyentes ácido y éster por gramo de cada molécula de excipiente. Como muchos excipientes adecuados son realmente mezclas de varios tipos de moléculas específicas, en estos cálculos pueden usarse valores medios de números de sustituyentes y peso molecular. La concentración de sustituyentes ácido y éster por gramo de azitromicina en la composición después puede determinarse multiplicando este número por la masa de excipiente en la composición y dividiendo por la masa de azitromicina en la composición. Por Ejemplo, el monoestearato de glicerilo CH3(CH2)16COOCH2CHOHCH2OH tiene un peso molecular de 358.6 g/mol y un sustituyente éster por mol. De esta manera, la concentración de sustituyentes por gramo de excipiente es 1 eq ± 358.6 g o 0.0028 eq/g de excipiente o 2.8 meq/g de excipiente. Si se forma un multiparticulado que contiene un 30% en peso de azitromicina y un 70% en peso de monoestearato de glicerilo, la concentración de sustituyentes éster por gramo de azitromicina sería 2.8 meq/g x 70/30 = 6.5 meq/g El cálculo anterior puede usarse para calcular la concentración de sustituyentes ácido y éster en cualquier excipiente candidato. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el excipiente candidato no está disponible en forma pura, y puede constituir una mezcla de varios tipos moleculares primarios así como pequeñas cantidades de impurezas o productos de degradación que podrían ser ácidos o esteres. Además, muchos excipientes candidatos son productos naturales o proceden de productos naturales que pueden contener una amplia variedad de compuestos, haciendo que los cálculos anteriores sean extremadamente difíciles, sí no imposibles. Por estas razones, los inventores han descubierto que el grado de sustitución ácido/éster en tales materiales puede estimarse a menudo más fácilmente usando el índice de saponificación o el valor de saponificación dei excipiente.

El índice de saponificación es el número de miligramos de hidróxido de potasio requeridos para neutralizar o hidrolizar cualquier sustituyente ácido o éster presente en 1 gramo del material. La medición del índice de saponificación es una forma convencional de caracterizar muchos excipientes farmacéuticos disponibles en el mercado y el fabricante a menudo proporciona un índice de saponificación del excipiente. El índice de saponificación no sólo responderá de los sustituyentes ácido y éster presentes en el propio excipiente, sino también de cualquier tal sustítuyente presente, debido a impurezas o productos de degradación en el excipiente. De esta manera, el índice de saponificación a menudo proporcionará una medición más precisa del grado de sustitución ácido/éster en el excipiente Un procedimiento para determinar el índice de saponificación de un excipiente candidato es el siguiente. Se prepara una solución de hidróxido de potasio añadiendo primero de 5 a 10 gramos de hidróxido de potasio a un litro de etanol al 95% e hirviendo la mezcla en un condensador a reflujo -durante aproximadamente una hora. El etanol después se destila y se enfría a una temperatura por debajo de 15.5 °C. Mientras se mantiene el etanol destilado . por debajo de esta temperatura, se disuelven 40 g de hidróxido de potasio en - el etanol, formando el reactivo alcalino. Después se añade una muestra de 4 a 5 g del excipiente a un matraz equipado con un condensador de reflujo. Después se añade una muestra de 50 mi del reactivo alcalino al matraz y la mezcla se hierve en condiciones de reflujo hasta que se completa la saponificación, generalmente durante aproximadamente una hora. La. solución después se enfría y se añade 1 mi de solución de fenolftaleína (1% en etanol al 95%) a la mezcla y la mezcla se valora con HCl 0.5 N justo hasta que desaparece el color rosa. Después, el índice de saponificación en mg de hidróxido de potasio por gramo de material se calcula a partir de la siguiente ecuación: índice de saponificación = [28.05 x (B-S)] - peso de muestra donde B es el número de mi de HCl requeridos para valorar una muestra en blanco (una muestra que no contiene excipiente) y S es el número de mi de HCL requeridos para valorar la muestra. En Welcher, Standard Methods of Chemical Analysis (1975) se proporcionan más detalles de tal método para determinar el índice de saponificación de un material. La American Society for Testing and Materials (ASTM) también también ha establecido varios ensayos para determinar el índice de saponificación de diversos materiales, tales como ASTM D1387-89, D94-00, y D558-95. Estos métodos también pueden ser apropiados para determinar el índice de saponificación para un excipiente potencial. Para algunos excipientes, las condiciones de procesamiento usadas para formar los muitiparticulados (por ejemplo, alta temperatura) pueden dar como resultado un cambio en la estructura química del excipiente, que conduce posiblemente a la formación de sustituyentes ácidos y/o éster, por ejemplo, por oxidación. De esta manera, el índice de saponificación de un excipiente debe medirse después de haberse expuesto a las condiciones de procesamiento previstas para formar los multiparticulados. De esta manera, puede tenerse en cuenta los productos de degradación potenciales procedentes del excipiente que pueden dar como resultado la formación de esteres de azitromicina. El grado de sustitución de ácido y éster en un excipiente puede calcularse a partir del índice de saponificación como se indica a continuación.

Dividiendo el índice de saponificación por el peso molecular del hidróxido de potasio, 56.11 g/mol, se obtiene el número de milimoles de hidróxido de potasio requeridos para neutralizar o hidrolizar cualquier sustituyente ácido o éster presente en un gramo del excipiente. Como un mol de hidróxido de potasio neutralizará un equivalente de sustituyentes ácido o éster, dividjendo el índice de saponificación por el peso molecular del hidróxido de potasio también se obtiene el número de meq de sustituyentes ácido o éster presentes en un gramo de excipiente. Por ejemplo, el monoestearato de glicerilo puede obtenerse con un índice de saponificación de 165, como se especifica por el fabricante. De esta manera, el grado de sustitución ácido/éster por gramo de monoestearato de glicerilo o su concentración de ácido/éster es 165 56,11 = 2,9 meq/ g excipiente. Usando el ejemplo anterior de una composición con un 30% en peso de azitromicina y un 70% en peso de monoestearato de glicerilo, la concentración teórica de esteres formados por gramo de azitromicina si reaccionara toda la azitromicina sería 2.9 meq/g x 70/30 = 6.8 meq/g.

Cuando el multiparticulado comprende dos o más excipientes, debe usarse la concentración total de grupos ácido y éster en todos los excipientes para determinar el grado de sustitución ácido/éster por gramo de azitromicina en los multiparticulados. Por ejemplo, si el excipiente A tiene una concentración de sustituyentes ácido/éster [A] de 3.5 meq/g de azitromicina presente en la composición y el excipiente B tiene un [A] de 0.5 meq/g de azitromicina, y ambos están presentes en una cantidad del 50% en peso de la cantidad total de excipiente en la composición, entonces la mezcla de excipientes tiene una [A] eficaz de (3.5 + 0.5) -*• 2 ó 2.0 meq/g de azitromicina. De esta manera, en la composición pueden usarse algunos excipientes que tienen grados mucho mayores de sustitución ácido/éster. Los excipientes y vehículos útiles en la presente invención pueden clasificarse en cuatro categorías generales (1) no reactivos;. (2) de baja reactividad; (3) de reactividad moderada, y (4) muy reactivos con relación a su tendencia a formar esteres de azitromicina. Cuando se usa un extrusor para formar la mezcla en estado fundido del vehículo, excipiente opcional y fármaco, el procedimiento de la presente invención es particularmente útil para formar multiparticulados de azitromicina usando vehículos y excipientes opcionales moderadamente reactivos y muy reactivos siempre que el uso del extrusor permita usar temperaturas mucho más moderadas antes- de la etapa de atomización. Los vehículos y excipientes no reactivos generalmente no tienen sustituyentes ácido o éster y carecen de impurezas que contengan ácidos o esteres. En general, los materiales no reactivos tendrán una concentración de ácido/éster menor de 0.0001 meq/g de excipiente. Los vehículos y excipientes no reactivos son muy raros ya que la mayoría de los materiales contienen pequeñas cantidades de impurezas. Por lo tanto, los vehículos y excipientes no reactivos deben estar por lo tanto muy purificados. Además, los vehículos y excipientes no reactivos a menudo son hidrocarburos, ya que la presencia de otros elementos en el vehículo o excipiente puede conducir a impurezas de ácido o éster. La velocidad de formación de esteres de azitromicina para vehículos y excipientes no reactivos es esencialmente cero, sin que se formen esteres de azitromicina en las condiciones descritas anteriormente para determinar la velocidad de reacción de azitromicina con un excipiente. Los ejemplos de vehículos y excipientes no reactivos incluyen formas muy purificadas de los siguientes hidrocarburos: cera sintética, cera microcristalina y cera de parafina. Los vehículos y excipientes de baja reactividad tampoco tienen sustituyentes ácido o éster, pero a menudo contienen pequeñas cantidades de impurezas o productos de degradación que contienen sustituyentes ácido o éster. Generalmente, los vehículos y excipientes de baja reactividad tienen una concentración de ácido/éster inferior a aproximadamente 0.-1 meq/g de excipiente. Generalmente, los vehículos y excipientes de baja reactividad tendrán una velocidad de formación de esteres de azitromicina inferior a aproximadamente 0.005% en peso/día cuando se miden a 100°C. Los ejemplos de excipientes de baja reactividad incluyen alcoholes de cadena larga tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; y celulósicos sustituidos con éter, tales como celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y etilcelulosa. Los vehículos y excipientes de reactividad moderada suelen contener sustituyentes ácido o éster pero relativamente pocos en comparación con el peso molecular del excipiente. Generalmente, los vehículos y excipientes de reactividad moderada tienen una concentración de ácido/éster de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3.5 meq/g de excipiente. Los ejemplos incluyen esteres de ácidos grasos de cadena larga tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, dibehenato de glicerilo y mezclas de mono, di y trialquil glicéridos, incluyendo mezclas de mono, di y tribehenato de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de -gücerilo y aceites vegetales hidrogenados; y ceras tales como cera de carnauba y cera de abejas blanca y amarilla. Los vehículos y excipientes muy reactivos normalmente tienen varios sustituyentes ácido o éster o bajos pesos moleculares. Generalmente, los vehículos y excipientes muy reactivos tienen una concentración de ácido/éster superior a aproximadamente 3.5 meq/g de excipiente y tienen una velocidad de formación de esteres de azitromicina superior a aproximadamente 40% en peso/día a 100°C. Los ejemplos incluyen ácidos carboxílicos tales como ácido esteárico, ácido benzoico y ácido cítrico. Generalmente, la concertación de ácido/éster en vehículos y excipientes muy reactivos es tan alta que si estos vehículos o excipientes entran en contacto directo con azitromicina en la formulación, se forman concentraciones inaceptablemente altas de esteres de azitromicina durante el procesamiento o almacenamiento de la composición. De esta manera, tales vehículos y excipientes muy reactivos preferiblemente sólo se usan en combinación con un vehículo o excipiente con baja reactividad de forma que la cantidad total de grupos ácido y éster en los vehículos excipientes usados en el multiparticulado sea baja.

Vehículos Los multiparticulados comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para su receptor. El vehículo funciona como una matriz para el multiparticulado o para afectar a la velocidad de liberación de azitromicina desde el multiparticulado o ambas cosas. Los vehículos generalmente constituirán de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 95% en peso del multiparticulado, preferiblemente de aproximadamente un 20% en peso a aproximadamente 90% en peso dei multiparticulado y más preferiblemente de aproximadamente un 40% en peso a aproximadamente un 70% en peso de los multiparticulados, con respecto a la masa total del multiparticulado. El vehículo es preferiblemente sólido a temperaturas de aproximadamente 40°C. Los inventores han descubierto que si el vehículo no es sólido a 40°C puede haber cambios en las características - físicas de la composición a lo largo del tiempo, especialmente cuando se almacena a temperaturas elevadas tales como 40°C. De esta manera, se prefiere que el vehículo sea un sólido a una temperatura de aproximadamente 50°C, más preferiblemente de aproximadamente 60°C. Para facilitar el procesamiento, también se prefiere que el vehículo sea un fluido o un líquido (por ejemplo en estado fundido) a una temperatura por debajo de aproximadamente 130°C, preferiblemente por debajo de aproximadamente 115°C y más preferiblemente por debajo de aproximadamente 100°C. En una modalidad preferida, el vehículo tiene un punto de fusión que es menor que el punto de fusión de la azitromicina. Por ejemplo, la azitromicina dihidrato tiene un punto de fusión de 113°C a 115°C. De esta manera, cuando, se usa azitromicina dihidratado en los multiparticulados de la presente invención, se prefiere que el vehículo tenga un punto de fusión inferior a aproximadamente 113°C. Los ejemplos de vehículos adecuados para uso en los multiparticulados de la presente invención incluyen ceras tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; glícéridos tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono, di o tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo; alcoholes de -cadena larga tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol y mezclas de los mismos.

Excipientes Los multiparticulados opcionalmente pueden contener excipientes para ayudar a formar los multiparticulados, para afectar a la velocidad de liberación de la azitromicina desde los multiparticulados o para otros fines conocidos en la técnica. Los multiparticulados pueden incluir opcionalmente un potenciador de disolución. Los potenciadores de disolución aumentan la velocidad de disolución del fármaco del multíparticulado. En general, los potenciadores de la disolución son compuestos anfífilos y generalmente son más hidrófilos que el vehículo. Los potenciadores de disolución generalmente constituirán aproximadamente de un 0.1 a aproximadamente un 30% en peso de la masa total del multiparticulado. Los potenciadores de disolución ilustrativos incluyen alcoholes tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; tensioactivos tales como poloxámeros (tales como poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 y poloxámero 407), sales docusato, polioxietilen alquil esteres, derivados de aceite de ricino con polioxietileno, polisorbatos, polioxietilen alquil esteres, lauril sulfato de sodio y monoésteres de sorbitán; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el potenciador de disolución es al menos un tensioactivo, y más preferiblemente, el potenciador de disolución es al menos un poloxámero. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que los potenciadores de disolución presentes en los multiparticulados afectan a la velocidad a la que el medio acuoso de uso penetra en el multiparticulado, afectando de esta manera la velocidad a la que se libera la azitromicina. Además, tales excipientes pueden mejorar la velocidad de liberación de azitromicina ayudando a la disolución en agua del propio vehículo, a menudo solubilizando el vehículo en micelas. En la solicitud de patente de Estados Unidos con el N° de serie 60/527319, de cesión común con la presente ("Controlled Reléase Multiparticulates Formed with Dissolution Enhancers," número de expediente PC25016), presentada el 4 de diciembre del 2003, se describen detalles adicionales de potenciadores de disolución y la selección de excipientes apropiados para multiparticulados de azitromicina. En los multiparticulados también pueden incluirse agentes que inhiben o retrasan la liberación de azitromicina de los multiparticulados-. Tales agentes inhibidores de la disolución generalmente son hidrófobos. Los ejemplos de agentes inhibidores de disolución incluyen: ceras de hidrocarburo tales como cera microcristalina y de parafina; y polietilenglicoles que tienen pesos moleculares mayores de aproximadamente 20,000 daltons.

Otra clase útil de excipientes que pueden incluirse opcionalmente en los multiparticulados incluyen materiales que se usan para ajustar la viscosidad de la alimentación en estado fundido usada para formar los multiparticulados. Tales excipientes de ajuste de la viscosidad generalmente constituirán de un 0 a un 25% en peso del multiparticulado, con respecto a ia masa total del multiparticulado. La viscosidad de la alimentación en estado fundido es una variable clave en la obtención de multiparticulados con una distribución estrecha de tamaño de partículas. Por ejemplo, cuando se emplea un atomizador de disco giratorio, se prefiere que viscosidad de la mezcla en estado fundido sea al menos aproximadamente 1 mPa-s y menos de aproximadamente 10,000 mPa- s, más preferiblemente al menos 50 mPa- s y menos de aproximadamente 1000 mPa- s. Si la mezcla en estado fundido tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, puede añadirse un excipiente para ajustar la viscosidad para obtener una mezcla en estado fundido dentro del intervalo de viscosidad preferido. Los ejemplos de excipientes reductores de la viscosidad incluyen alcohol estearílico, alcohol cetílico, polietilenglicol de bajo peso molecular, por ejemplo, menor de aproximadamente 1000 daltons), alcohol isopropílico y agua. Los ejemplos de excipientes para aumentar la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera de parafina, cera sintética, polietilenglicoles de alto peso molecular (por ejemplo, mayor de aproximadamente 5000 daltons), etilceluiosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, silicato de magnesio, azúcares y sales.

Pueden añadirse otros excipientes para ajustar las características de liberación de los multiparticulados o para mejorar el procesamiento y típicamente constituirán de un 0 a un 50% en peso del multiparticulado, con respecto a la masa total del multiparticulado. Por ejemplo, como la solubilidad de azitromicina en solución acuosa se reduce al aumentar el pH, puede incluirse una base en la composición para reducir la velocidad a la que se libera la azitromicina en un medio de uso acuoso. Los ejemplos de bases que pueden incluirse en la composición incluyen fosfato de sodio di y tribásico, fosfato de calcio di y tribásico, mono, di y trietanolamina, bicarbonato de sodio y citrato de sodio dihidratado así como otros óxidos, hidróxidos y sales fosfato, carbonato, dicarbonato y citrato, incluyendo formas hidratadas y anhidras conocidas en la técnica. Para reducir la carga estática en los multiparticulados también pueden añadirse otros excipientes. Los ejemplos de tales agentes antiestáticos incluyen talco y dióxido de silicio. También pueden añadirse aromatizantes, colorantes y otros excipientes en sus cantidades habituales para sus fines habituales. En una modalidad, el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman una solución sólida, lo que significa que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman una sola fase termodinámicamente estable. En tales casos, pueden usarse excipientes que no son sólidos a una temperatura menor de aproximadamente 40°C, siempre que la mezcla de vehículo/excipiente sea sólida a una temperatura de hasta aproximadamente 40°C. Esto dependerá del punto de fusión de los excipientes usados y de la cantidad relativa de vehículo incluida en la composición. Generalmente, cuanto mayor sea el punto de fusión de un excipiente, mayor será la cantidad de un excipiente de bajo punto de fusión que puede añadirse a la composición mientras se mantiene un vehículo en una fase sólida a 40°C o menos. . En otra modalidad, el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida, lo que significa que el vehículo y uno o más excipientes opcionales forman dos o más . fases termodinámicamente estables. En tales casos, la mezcla de vehículo/excipiente puede estar completamente fundida a las temperaturas de procesamiento usadas para formar multiparticulados o un material puede ser sólido mientras que el/los otro(s) está(n) fundidos, dando como resultado una suspensión de un material en la mezcla en estado fundido. Cuando el vehículo y uno o más excipientes opcionales no forman una solución sólida pero se desea una, por ejemplo, para obtener un perfil específico de liberación controlada, puede incluirse un excipiente adicional en la composición para producir una solución sólida que comprenda el vehículo, uno o más excipientes opcionales y el excipiente adicional. Por ejemplo, puede ser deseable usar un vehículo que comprenda cera microcristalina y un poloxámero para obtener un multiparticulado co_n el perfil de liberación deseado. En tales casos, no se forma una solución sólida, en parte debido a la naturaleza hidrófoba de la cera microcristalina y la naturaleza hidrófila del poloxámero. Incluyendo una pequeña cantidad de un tercer componente tal como alcohol estearílico en la formulación, puede obtenerse una solución sólida que da como resultado un multiparticulado con el perfil de liberación deseado. En una modalidad, la azitromicina tiene una baja solubilidad en el vehículo en estado fundido. Esta baja solubilidad limitará ia formación de la azitromicina amorfa durante el procedimiento de formación del multiparticulado, dando como resultado composiciones con bajas concentraciones de esteres de azitromicina. Por "solubilidad en el vehículo en estado fundido" se entiende la masa de azitromicina disuelta en el vehículo dividido por la masa total de vehículo y azitromicina disuelta a las condiciones de procesamiento a las que se forma la mezcla en estado fundido. Preferiblemente, la solubilidad de azitromicina en el vehículo es menor de aproximadamente un 20% en peso, más preferiblemente menor de aproximadamente un 10% en peso y aún más preferiblemente menor de aproximadamente un 5% en peso. La solubilidad de azitromicina en un vehículo en estado fundido puede medirse añadiendo lentamente azitromicina cristalina a una muestra en estado fundido del vehículo y determinando el punto en el que ya no se disuelve azitromicina en la muestra en estado fundido, visualmente o por medio de técnicas analíticas cuantitativas, tales como dispersión de luz. Como alternativa, puede añadirse un exceso de azitromicina cristalina a una muestra del vehículo en estado fundido para formar una suspensión. Esta suspensión después puede filtrarse o centrifugarse para retirar toda la azitromicina cristalina no disuelta y la cantidad de azitromicina disuelta en la fase líquida puede medirse usando técnicas cuantitativas convencionales, tales como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Cuando se realizan estos ensayos, la actividad de agua en el vehículo, atmósfera o gas a la que se expone la azitromicina debe mantenerse suficientemente alta de forma que la forma cristalina de la azítromicina no cambie durante el ensayo, como se ha mencionado anteriormente. Cuando la azitromicina tiene una alta solubilidad en el vehículo a la temperatura de procesamiento, la azitromicina disuelta es más reactiva que la azitromicina cristalina. De esta manera, en tales casos, la concentración de vehículo de sustituyentes ácido/éster debe ser baja de forma que los multiparticulados de azitromiclna formados tengan concentraciones aceptablemente bajas de esteres de azitromicina. Preferiblemente, cuando la solubilidad de azitromicina en el vehículo a la temperatura de procesamiento es menor de aproximadamente un 20% en peso y el resto de la azitromicina en la composición es cristalina, el grado de sustitución ácido/éster en el vehículo debe ser menor de aproximadamente 1.0 meq/g de azitromicina en la composición. Es decir, si la composición contiene 1 g de azitromicina, el número total de equivalentes de sustituyentes ácido y éster en el vehículo debe ser menor de aproximadamente 1 meq, más preferiblemente, el grado de sustitución ácido/éster en el vehículo debe ser menor de aproximadamente 0.2 meq/g de azitromicina, incluso más preferiblemente menor de aproximadamente 0.1 meq/g de azitromicina y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 0.02 meq/g.

Los inventores han descubierto que para multiparticulados con una cantidad aceptable de esteres de azitromicina, es decir, menor de aproximadamente un 10% en peso, hay una relación de compensación entre la concentración de sustituyentes ácido y éster en el vehículo y la cristalinidad de la azitromicina en los multiparticulados. En general, cuanto mayor es la cristalinidad de la azitromicina en los multiparticulados, mayor puede ser el grado de la sustitución ácido/éster del vehículo para obtener multiparticulados con cantidades aceptables de esteres de azitromicina. Esta relación puede cuantificarse por la siguiente expresión matemática: [A] < 0.4/(1 -x) (II) donde [A] es la concentración total de sustitución ácido/éster en el vehículo en meq/g de azitromicina y es menor o igual a 2 meq/g, y x es la fracción en peso de la azitromicina en la composición que es cristalina. Cuando el vehículo comprende más de un excipiente, el valor de [A] se refiere a la concentración total de sustitución ácído/éster en todos los excipientes que constituyen el vehículo, en unidades de meq/g de azitromicina. Para multiparticulados más preferibles que tienen menos de aproximadamente el 5% en peso de esteres de azitromicina, la azitromicina y el vehículo cumplirán la siguiente expresión: [A] < 0.2/(1 -x) (lll) - - • Para multiparticulados incluso más preferibles que tienen menos de aproximadamente el 1 % en peso de esteres de azitromicina, la azitromicina y el vehículo cumplirán la siguiente expresión: [A] < 0.04/(1 -x) (IV) Para multiparticulados incluso aún más preferibles que tienen menos de aproximadamente el 0.5% en peso de esteres de azitromicina, la azitromicina y el vehículo cumplirán la siguiente expresión: [A] = 0.02/(1 -x) (V) Para multiparticulados más preferibles que tienen menos de aproximadamente el 0.1 % en peso de esteres de azitromicina, la azitromicina y el vehículo cumplirán la siguiente expresión: [A] = 0.004/(1 -x) (VI) i A partir de las expresiones matemáticas anteriores (ll)-(VI), puede determinarse la compensación entre el grado de sustitución de ácido/éster del vehículo y la cristalinidad de la azitromicina en la composición. En cualquier caso, se prefiere no usar vehículos con concentraciones ácido/éster de más de 3.5 meq/g de azitromicina, ya que tales altos grados de sustitución de ácido/éster a menudo conducirán a composiciones que contienen concentraciones inaceptablemente altas de esteres de azitromicina. En una modalidad, el multiparticulado comprende de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 75% en peso de azitromicina, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 80% en peso de un vehículo y de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 30% en peso de un potenciador de disolución con respecto a la masa total del multiparticulado.

En una modalidad más preferida, el multiparticulado comprende de aproximadamente un 35% en peso a aproximadamente un 55% en peso de azitromicina; de aproximadamente un 40% en peso a aproximadamente un 65% en peso de un excipiente seleccionado entre ceras tales como cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; glicéridos tales como monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados,. mono, di o tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo y mezclas de los mismos; y de aproximadamente un 0.1 % en peso a aproximadamente un 15% en peso de un potenciador de disolución seleccionado entre tensioactivos, tales como poloxámeros, políoxietilen alquil éteres, polietilenglicol, polisorbatos, polioxietilen alquil esteres, lauril sulfato de sodio y monoésteres de sorbitán; alcoholes tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicoles; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y mezclas de los mismos. En otra modalidad, los multiparticulados obtenidos por el procedimiento de la presente invención comprenden (a) azitromicina; (b) un vehículo de glicérido que tiene al menos un sustituyente alquilato de 16 o más átomos de carbono; y (c) un poloxámero. Al menos un 70% en peso del fármaco en el multiparticulado es cristalino. La elección de estos excipientes de vehículo particulares permite un control preciso de la velocidad de liberación de la azitromicina en un amplio intervalo de velocidades de liberación. Pequeños cambios en las cantidades relativas del vehículo de glicérido y el poloxámero dan como resultado grandes cambios en la velocidad de liberación del fármaco. Esto permite controlar precisamente la velocidad de liberación del fármaco del multiparticulado seleccionando la relación apropiada entre fármaco, vehículo de glicérido y poloxámero.. Estos materiales de matriz tienen la ventaja adicional de liberar casi todo el fármaco del multiparticulado. Tales multiparticulados se describen con más detalle en la solicitud de Patente de Estados Unidos con el N° de Serie 60/527329, de cesión común con la presente ("Multiparticulate Crystalline Drug Compositions Having Controlled Reléase Profiles", número de expediente PC25020), presentada el 3 de diciembre de 2003. En un aspecto, los multiparticulados están en forma de una matriz que no se disgrega. Por "matriz que no se disgrega" se entiende que al menos una porción del vehículo no se disuelve o disgrega después de la introducción del multiparticulado en un medio acuoso de uso. En tales casos, la azitromicina y opcionalmente una porción de los vehículos o -excipientes opcionales, por ejemplo, un potenciador de disolución, se liberan del multiparticulado por disolución. Al menos una porción del vehículo no se disuelve o disgrega y se excreta cuando el medio de uso es .in vivo, o permanece suspendido en una solución de ensayo cuando el medio de uso es in vitro. En este aspecto, se prefiere que el vehículo tenga una baja solubilidad - en el medio acuoso de uso. Preferiblemente ¡a solubilidad del vehículo en el medio acuoso de uso es menor de aproximadamente 1 mg/ml, más preferiblemente menor de aproximadamente 0.1 mg/ml y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 0.01 mg/ml. Los ejemplos de vehículos de baja solubilidad adecuados incluyen ceras, tales como cera sintética, cera microcristalina y cera de parafina, cera de carnauba y cera de abejas; glicéridos tales como monooleato de glicerilo, monoestearaío de glicerilo, palmitoestearaío de glicerilo, mono, di o tribehenatos de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmiíaío de glicerilo y mezclas de los mismos.

Liberación Controlada Las composiciones multiparticuladas obtenidas por el procedimiento de la presente invención están diseñadas para la liberación controlada de aziíromicina después de la introducción en un medio de uso. Por "liberación controlada" se entiende liberación sostenida, liberación retrasada y liberación sostenida con un tiempo de retraso. La composición puede funcionar realizando la liberación de azitromicina a una velocidad suficientemente lenta como para mejorar los efectos secundarios. La composición también puede liberar la mayor parte de la azitromicina en la porción del tracto gastrointestinal distal al duodeno. En lo siguiente, la referencia a "azitromicina" en términos de cantidades terapéuticas o en velocidades de liberación es la referencia a la azitromicina activa, es decir, la molécula de macrólido no hidratada, no salina que tiene un peso molecular de 749 g/mol. En un aspecto, las composiciones formadas por el procedimiento de la invención liberan la azitromicina de acuerdo con los perfiles de liberación indicados en la patente de Estados Unidos N° 6,068,859 de cesión común con la presente. En otro aspecto, las composiciones formadas por el procedimiento de la invención, después de la administración de una forma.de dosificación que contiene la composición a un medio de ensayo con pH regulado agitado que comprende 900 mi de solución reguladora de pH de Na2HPO4 pH 6.0 a 37°C, libera azitromicina en el medio de ensayo en la siguiente proporción: (i) de aproximadamente un 15 a aproximadamente un 55% en peso, pero no más de 1.1 gA de la azitromicina en la forma de dosificación a 0.25 horas; (ii) de aproximadamente un 30 a aproximadamente un 75% en peso, pero no más de 1.5 gA, preferiblemente no más de 1.3 gA de la azitromicina en la forma de dosificación a 0.5 horas; (iii) más de aproximadamente de un 50% en peso de la azitromicina en la forma de dosificación a una hora después de la administración al medio de ensayo regulado de pH. Además, las formas de dosificación que contienen las composiciones de la invención presentan un perfil de liberación de azitromicina para un paciente en ayunas que consigue una concentración máxima de azitromicina en sangre de al menos 0.5 µg/ml en al menos 2 horas desde la dosificación y un área bajo la curva de concentración de azitromicina en sangre frente al tiempo de al menos 10 µg-h/ml a las 96 horas de la dosificación. Los multiparticulados obtenidos por el procedimiento de la presente invención pueden mezclarse o combinarse con uno o más materiales farmacéuticamente aceptables para formar una forma de dosificación adecuada. Las formas de dosificación adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas, sellos, polvos orales para constitución y similares. Los multiparticulados también pueden dosificarse con agentes de alcalinización para reducir la incidencia de efectos secundarios. La expresión "agentes de alcalinización", como se usa en este documento, significa uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que elevarán el pH en una suspensión constituida o en el estómago de un paciente después de administrarse por vía oral a dicho paciente. Los agentes de alcalinización incluyen, por ejemplo, antiácidos así como otras (1) bases orgánicas e inorgánicas (2) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes, (3) sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles, (4) soluciones reguladoras de pH, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de agentes de alcalinización incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio tales como silicato de magnesio y aluminio; sales de magnesio tales como carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, estearato de magnesio; sales de calcio tales como carbonato de calcio; bicarbonatos tales como bicarbonato de calcio y bicarbonato de sodio; fosfatos tales como fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico (TSP), fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio tribásico; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de sodio e hidróxido de magnesio; óxidos metálicos tales como óxido de magnesio, ?/-metil glucamina; arginina y sales de la misma; aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano (TRIS); y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el agente de alcalinización es TRIS, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, fosfato de sodio dibásico, TSP, fosfato de potasio dibásico, fosfato potasio tribásico o una combinación de los mismos. Más preferiblemente el agente de alcalinización es una combinación de TSP e hidróxido de magnesio. Los agentes de alcalinización se describen con más detalle para multiparticulados que contienen azitromicina en la solicitud de Patente de Estados Unidos con el N° de serie 60/527084 de cesión común con la presente ("Azithromycin Dosage Forms With Reduced Side Effects", número de expediente del mandatario N° PC25240), presentada el 4 de diciembre de 2003. Los multiparticulados obtenidos por el procedimiento de la presente invención pueden tratarse posteriormente para mejorar la cristalinidad del fármaco y/o la estabilidad del multiparticulado. En una modalidad, los multiparticulados comprenden azitromicina y al menos un vehículo, teniendo el vehículo un punto de fusión de Tm grados centígrados. Los multiparticulados se tratan después de su formación por al menos uno de (i) calentamiento de los multiparticulados a una temperatura de al menos aproximadamente 35°C y menos de aproximadamente (Tm°C - 10°C) y (ii) exposición de los multiparticulados a un agente potenciador de la movilidad. Esta etapa de post-tratamiento tiene como resultado un aumento de la cristalinidad del fármaco en los multiparticulados y típicamente una mejora en al menos una de las siguientes propiedades: estabilidad química, estabilidad física y estabilidad de disolución de los multiparticulados. En la solicitud de patente de Estados Unidos con el N° de serie 60/527245, de cesión común con la presente ("Multiparticulate Compositions with Improved Stability", No. de expediente PC11990) presentada el 4 de diciembre del 2003, se describen con más detalle procedimientos de postratamiento. Sin la elaboración adicional, se cree que un experto habitual en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su mayor medida. Por lo tanto, las siguientes modalidades específicas deben considerarse simplemente de forma ilustrativa y no restrictiva del alcance de la invención. Los expertos habituales en la técnica entenderán que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes ejemplos.

Ejemplos de investigación 1-3 Se estudió la tendencia de la azitromicina a formar esteres en masas fundidas a diferentes temperaturas y durante diferentes períodos de tiempo. Se depositó una mezcla de behenatos de glicerilo (del 13 a 21 % en peso de monobehenato, del 40 al 60% en peso de dibehenato y del 21 al 35% en peso de tribehenato) COMPRITOL 888 ATO. de GattefossÉ Corporation de Paramus Nueva Jersey) en muestras de 2.5 g en frascos de vidrio y se fundió en un baño de aceite con la temperatura controlada a 100°C (Ejemplo 1 ), a 90°C (Ejemplo 2), y a 80°C (Ejemplo 3). Después, a cada una de estas 3 masas fundidas se le añadieron 2.5 g de azitromicina dihidratada formando de esta manera una suspensión de la azitromicina en el COMPRITOL 888 ATO en estado fundido. Después de agitar la suspensión durante 15 minutos, se retiró una muestra de 50 a 100 mg de la suspensión de cada una de las muestras en estado fundido y se gelificó dejando que se enfriara a temperatura ambiente. Continuando la agitación de cada suspensión se recogieron muestras adicionales a los 30, 60, y 120 minutos después de la formación de la suspensión. Todas las muestras recogidas se almacenaron a -20°C hasta que se analizaron. Se identificaron esteres de azitromicina en cada muestra por un análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas (CL/EM) usando un espectrómetro de masas Finnegan LCQ Classic. Se prepararon muestras que tenían una concentración de azitromicina de 1.25 mg/ml por extracción con alcohol isopropílico y se sonicaron durante 15 minutos. Las muestras después se filtraron con un filtro de jeringa de nylon de 0.45 micrómetros, y después se analizaron por HPLC usando una columna de HPLC Hypersil BDS C18 4.6 mm x 250 mm (5 µm) en un cromatógrafo líquido Hewlett Packard HP 1100. La fase móvil empleada para la elución de la muestra fue un gradiente de alcohol isopropílico y solución reguladora de acetato de amonio 25 mM (pH de aproximadamente 7) de la siguiente composición: condiciones iniciales de 50/50 (v/v) de alcohol ¡sopropílico/acetato de amonio; después el . porcentaje de alcohol isopropílico se aumentó al 100% durante 30 min y se mantuvo al 100% durante 15 minutos más. El caudal fue de 0.80 ml/min. El método usó un volumen de inyección de 75 µl y una temperatura de columna de 43°C. Se usó CL/EM para la detección con una fuente de ionización química a presión atmosférica (IQPA) usada en modo de ion positivo con control selectivo del ion. Se calculó la formación de éster de azitromicina a partir de las áreas de los picos del espectrómetro de masas basándose en un control de azitromicina. Los valores del éster de azitromicina se presentan como porcentajes de la azitromicina total en la muestra. Los resultados de los ensayos se presentan en el cuadro 1 e indican que cuanto más tiempo estaba la azitromicina en ia suspensión en estado fundido y cuanto mayor era la temperatura de la masa fundida, mayor era la concentración de esteres de azitromicina.

CUADRO 1 Estos datos después se ajustaron a la ecuación I anterior para describir la velocidad de formación de éster de azitromicina Re en % en peso/día a ia temperatura de la masa fundida usada: e = ésteres "*" t. Las velocidades de reacción calculadas a partir de los datos del cuadro 1 se presentan en el cuadro 2.

CUADRO 2 Ejemplos de Investigación 4-25 Se estudió la tendencia de la azitromicina a formar esteres en masas fundidas a diferentes temperaturas y durante diferentes periodos de tiempo. Los Ejemplos de Investigación 4-25 se prepararon como los Ejemplos 1-3 con la excepción de que se usó una diversidad de excipientes, temperaturas y tiempos de exposición diferentes, como se indica en el cuadro 3. La composición química de los diversos vehículos investigados es como se indica a continuación: MYVAPLEX 600 es un monoestearato de glicerilo; GELUCIRE 50/13 es una mezcla de mono, di y trialquil glicéridos y esteres de mono- y di-ácidos grasos de polietilenglicol; cera de carnauba es una mezcla compleja de esteres de ácidos e hidroxiácidos, alcoholes oxipolihídricos, hidrocarburos, materiales resinosos y agua; cera microcristalina es una mezcla derivada del petróleo de alcanos saturados ramificados aleatoriamente y de cadena lineal obtenidos a partir del petróleo; la cera de parafina es una mezcla purificada de hidrocarburos saturados sólidos; alcohol estearílico es 1- octadecanol; ácido esteárico es ácido octadecanoico; PLURONIC F127 es un copolímero de bloque de óxido de etiieno y óxido de propileno, denominado poloxámero 407, y también vendido como LUTROL F127 (BASF Corporation de Mt. Olive, Nueva Jersey); PEG 8000 es un polietilenglicol que tiene un peso molecular de 8000 daltons; BRIJ 76 es un polioxii 10 estearil éter; MYRJ 59 es un estearato de polioxietileno; TWEEN 80 es un monooleato de polioxietilen 20 sorbitán. El cuadro 3 también presenta la concentración de esteres de azitromicina formados. El cuadro 4 muestra las velocidades de reacción calculadas.

CUADRO 3 CUADRO 4 Las altas velocidades de reacción para MYVAPLEX 600 y ácido esteárico indican que estos vehículos no son candidatos adecuados.

Ejemplo de Investigación 26 Este ejemplo ilustra cómo puede determinarse el grado de sustitución ácido/éster a partir del índice de saponificación de un excipiente. El grado de sustitución ácido/éster [A] para los excipientes indicados en el cuadro 5 se determinó dividiendo por 56.11 el índice de saponificación para el vehículo indicado en Pharmaceutical Excipients 2000.

CUADRO 5 meq/g de vehículo Ejemplo de Investigación 27 Este ejemplo ¡lustra cómo puede determinarse el grado de sustitución ácido/éster a partir del índice de saponificación de un excipiente. El grado de sustitución ácido/éster para los excipientes indicados en el cuadro 6 se determinó dividiendo por 56.11 el índice de saponificación proporcionado por el fabricante.

CUADRO 6 ' meq/g de vehículo Ejemplo de Investigación 28 Este ejemplo ilustra cómo puede determinarse el grado de sustitución ácido/éster a partir de la estructura del excipiente. El grado de sustitución de ácido/éster para los excipientes indicados en el cuadro 7 se determinó dividiendo el número de moles de sustituyentes ácido y éster en el excipiente por su peso molecular. En el caso de los polímeros, el grado de sustitución ácido/éster se calculó dividiendo el número medio de moles de sustituyentes ácido y éster en el monómero por el peso molecular del monómero.

CUADRO 7 *meq/g de vehículo Ejemplo de Investigación 29 Se midió la solubilidad de azitromicina dihidratada en cera de abejas usando el siguiente procedimiento. Se puso una muestra de 5 g de cera de abejas en un frasco de vidrio y se fundió a 65°C poniendo el frasco en un baño de agua caliente. Después se añadieron lentamente cristales de azitromícina dihidratada a la cera en estado fundido con agitación. Los cristales añadidos en primer lugar se disolvieron en la cera. Cuando se había añadido un total de 0.3 g de azitromicina dihidrato a la cera en estado fundido, toda la azitromicina dihidratada se disolvió en la cera, mientras que cuando se añadieron 0.1 g más de azitromicina dihidratada, los cristales no se disolvieron después de agitar durante 30 minutos. De esta manera, la solubilidad de la azitromicina dihidratada en la cera de abejas, según se determinó, fue de aproximadamente un 6% en peso.

Ejemplo de Investigación 30-40 Usando el procedimiento indicado en el Ejemplo de Investigación 29, se determinó la solubilidad de la azitromicina dihidratada en los excipientes indicados en el cuadro 8 a las temperaturas indicadas en el presente documento. Además, se determinó la solubilidad de la azitromicina dihidratada para mezclas de vehículos en las relaciones de peso indicadas en el cuadro 8. - - CUADRO 8 EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la formación de multiparticulados por extrusión de una mezcla en estado fundido en un atomizador y gelificación de las gotas resultantes. Se prepararon multiparticulados que comprendían un 50% en peso de azitromicina dihidratada, un 45% en peso de COMPRITOL 888 ATO y un 5% en peso de PLURONIC F127 usando el siguiente procedimiento de gelificación en estado fundido. En primer lugar, se añadieron 112.5 g del COMPRITOL, 12.5 g del PLURONIC F127 y 2 g de agua a un depósito de acero inoxidable con una cubierta exterior, cerrado herméticamente, equipado con una paleta de mezcla mecánica. Se hizo circular fluido del calentamiento a 97°C a través de la cubierta exterior del depósito. Después de aproximadamente 40 minutos, la mezcla se había fundido, y tenía una temperatura de aproximadamente 95°C. Esta mezcla después se mezcló a 370 rpm durante 15 minutos. A continuación, se añadieron 125 g de azitromicina dihidrato que se habían precalentado a 95°C y 100% HR a la masa fundida y se mezclaron a una velocidad de 370 rpm durante 5 minutos dando como resultado una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada en los componentes fundidos. Usando una bomba de engranajes, la suspensión de alimentación después se bombeó a una velocidad de 250 g/minuto al centro de un atomizador de disco giratorio. El atomizador de disco giratorio, que se había hecho por encargo, consta de un disco de acero inoxidable con forma de cuenco de 10.1 cm de diámetro. La superficie del disco se calienta con un calentador de película fina por debajo del disco a aproximadamente 100°C. Ese disco se monta en un motor que acciona al disco a una velocidad de hasta aproximadamente 10,000 rpm. El conjunto entero se encierra en una bolsa de plástico de aproximadamente 243.8 cm de diámetro para permitir la gelificación y capturar las micropartículas formadas por el atomizador. Se introduce aire por un puerto por debajo del disco para proporcionar refrigeración de-Ios multiparticulados tras la gelificación y para inflar la bolsa hasta su forma y tamaño extendidos. Un equivalente comercial adecuado a este atomizador de disco giratorio es el atomizador rotatorio FX1 100-mm fabricado por Niro A/S (Soeborg, Dinamarca). La superficie del atomizador dei disco giratorio se mantuvo a 100°C, y el disco se hizo girar a 7500 rpm, mientras se formaban los multiparticulados de azitromicina. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente y se recogió un total de 205 g de multiparticulados. Se determinó que el tamaño medio de partículas era de 1-70 µm usando un analizador del tamaño de partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostró que el 83±10% de la azitromicina en los multiparticulados era dihidrato cristalino. La velocidad de liberación de azitromicina a partir de estos multiparticulados__ se determinó usando el siguiente procedimiento. Una muestra de 750 mg de los multiparticulados se puso en un matraz dissoette de Tipo 2 USP equipado con paletas cubiertas con teflón que giraban a 50 rpm. El matraz contenía 750 mi de HCl 0.01 N (pH 2) que simulaba solución reguladora gástrica mantenida a 37.0±0.5°C. Los multiparticulados se prehumedecieron con 10 mi de la solución reguladora gástrica simulada antes de añadirse al matraz. Después se recogió una muestra de 3 mi del fluido en el matraz 5, 15, 30 y 60 minutos después de la adición de los multiparticulados - al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0.45 µm antes del análisis por HPLC (columna C8 de Hewlett Packard 1100, Waters Symmetry, 45:30:25 de acetonitrilo:metanol:solución reguladora KH2P0 25 mM a 1.0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofotó metro de serie de diodos). Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en el cuadro 9 y demuestran que se consiguió una liberación controlada de azitromicina desde los núcleos de multiparticulado CUADRO 9 Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los éteres de azitromicina por CL/EM como en los Ejemplos de Investigación 1-3. Los resultados de este análisis demostraron que la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados era del 0.05% en peso.

EJEMPLO 2 Se prepararon muitiparticulados que comprendían un 50% en peso de azitromicina dihidratada, un 40% en peso de COMPRITOL 888 ATO, y un 10% en peso de PLURONIC F127 como en el Ejemplo 1 , con la excepción de que la suspensión se agitó durante 15 minutos después de añadir la azitromicina dihidratada al COMPRITOL 888 ATO y PLURONIC F127 en estado fundido y antes de formar los multiparticulados- usando el atomizador de disco giratorio. Los multiparticulados formados de esta manera tenían un diámetro medio de partículas de aproximadamente 170 µm. El análisis de PXRD indicó que el 74±10% de la azitromicina en los multiparticulados era dihidrato cristalino. La velocidad de liberación de azitromícina de los multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de estos ensayos se presentan en el cuadro 10.

CUADRO 10 Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los esteres de azitromicina por CL/EM como en los Ejemplos de Investigación 1-3. Los resultados de este análisis demostraron que la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados era del 0.33% en peso. De esta manera, exponiendo la azitromicina a los vehículos en estado fundido durante un periodo de tiempo mayor, se obtuvo un aumento en la cantidad de esteres de azitromicina presentes en los multiparticulados.

EJEMPLO 3 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 50% en peso de azitromicina dihidratada, un 45% en peso de cera de carnauba y un 5% en peso de PLURONIC F127 usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se fundieron 112.5 g de la cera de carnauba y 12.5 g del PLURONIC F127 en un recipiente a una temperatura de aproximadamente 93°C. A continuación, se suspendieron 125 g de azitromicína dihidratada en esta masa fundida y se mezclaron manualmente durante aproximadamente 15 minutos, obteniéndose una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada en los componentes en estado fundido. Usando una bomba de engranajes, después se bombeó la suspensión de alimentación a una velocidad de 250 g/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 , que giraba a 5000 rpm, y cuya superficie se mantuvo a aproximadamente 98°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente y se recogió un total de 167 g de multiparticulados. La velocidad de liberación de azitromicina a partir de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 11 y demuestran, que se consiguió una liberación controlada de azitromicina de los núcleos de multiparticulado.

CUADRO 11 Se almacenaron muestras de los multiparticulados a temperatura ambiente durante aproximadamente 190 días y después se analizaron con respecto a los esteres de azitromicina por CL/EM como en los Ejemplos de Investigación 1-3. Los resultados de este análisis demostraron que la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados era del 0.012% en peso.

EJEMPLO 4 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 40% en peso de azitromicina dihidratada y un 60% en peso de cera microcristalina usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se añadieron 150 g de cera microcristalina y 5 g de agua a un depósito de acero inoxidable con cubierta exterior, cerrado herméticamente, equipado con una paleta de mezcla mecánica. Se hizo circular fluido de calentamiento a 97°C a través de la cubierta externa del depósito. Después de aproximadamente 40 minutos, la cera se había fundido y tenía una temperatura de aproximadamente 94°C. A continuación, se añadieron a la cera en estado fundido 100 g de azitromicina dihidratada que se había precalentado a 95°C y 100% HR y 2 g de agua y se mezclaron a una velocidad de 370 rpm durante 75 minutos, obteniéndose una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada en cera microcristalina. Usando una bomba de engranajes, después la suspensión de alimentación se bombeó a una velocidad de 250 cc/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 , que giraba a 7500 rpm, y cuya superficie se mantenía a 100°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente. Se determinó que el tamaño medio de las partículas era de 170 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras - de los multiparticulados por PXRD, que demostró que el 93±10% de la azitromicina en ios multiparticulados era dihidrato cristalino. La velocidad de liberación de la azitromicina a partir de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 12 y demuestran que se consiguió una liberación controlada de azitromicina a partir de los núcleos.

CUADRO 12 EJEMPLO 5 Se prepararon como en el ejemplo 4 multiparticulados de la misma composición que los del Ejemplo 4, con la excepción de que la azitromicina dihidratada se precalentó a 100°C a una humedad relativa ambiental y no se añadió agua adicional al depósito de alimentación cuando la azitromicina dihidratada se mezcló con la cera microcristalina en estado fundido. Se determinó que el tamaño medio de las partículas era de 180 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostraron que solo un 67% de la azitromicina en los multiparticulados era cristalina, y en los multiparticulados estaban presentes formas cristalinas dihidratadas y no dihidratadas. Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los esteres de azitromicina como en los Ejemplos de Investigación 1-3. Los resultados de este análisis demostraron que la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados era menor del 0.01 % en peso.

EJEMPLO 6 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 40% en peso de azitromicina dihidratada, un 59% en peso de cera microcristalina y un 1 % en peso de PLURONIC F127 usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se mezclaron 200 g de azitromicina dihidratada, 295 g de cera microcristalina y 5 g de PLURONIC F127 en un mezclador de doble cubierta durante 10 minutos. Después se eliminaron los grumos de esta mezcla en un molino Fitzpatric L1A a 3000 rpm con cuchillas de avance usando un tamiz de 0.127 cm (0.050"). La mezcla después se mezcló durante 10 minutos más en un mezclador de doble cubierta. A continuación, se añadieron 250 gramos de esta mezcla a un depósito de acero inoxidable con cubierta exterior cerrado herméticamente, equipado con una paleta de mezcla mecánica. Se hizo circular fluido de calentamiento a 99°C a través de la cubierta exterior del depósito. Después de aproximadamente 60 minutos, la mezcla se había fundido y se añadió 1 g de agua al depósito y se mezcló a 370 rpm. Después de 15 minutos de mezcla, se añadió 1 g más de agua al depósito. Esto se repitió hasta que se añadió un total de 4 g de agua al depósito. Después de un total de 60 minutos de mezcla, la suspensión de alimentación se bombeó a una velocidad de 250 cc/min usando una bomba de engranajes al centro del atomizador de disco giratorio de! Ejemplo 1 , que giraba a 5000 rpm, y cuya superficie se mantuvo a 100°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente. Se determinó que el tamaño medio de las partículas era de 250 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostró que el 16%- de la azitromicina en los multiparticulados era cristalina, y estaban presentes formas cristalinas dihidratadas y no dihidratadas en los multiparticulados. Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a-los esteres de azitromicina como en los Ejemplos de Investigación 1-3. Los resultados de este análisis demostraron que la concentración de esteres de azitromicina en los multiparticulados era menor del 0.005% en peso. La velocidad de liberación de azitromicina de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 13 y confirman que se consiguió la liberación controlada de azitromicina desde los núcleos.

CUADRO 13 EJEMPLO 7 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 40% en peso de azitromicina dihidratada, un 55% en peso de cera microcristalina y un 5% en peso de vaselina usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se añadieron 137.5 g de cera microcristalina, 12.5 g de vaselina y 2 g de agua a un depósito de acero inoxidable con cubierta exterior, cerrado herméticamente, equipado con una paleta de mezcla mecánica. Se hizo circular fluido de calentamiento a 101°C a través de la cubierta exterior del depósito. Después de aproximadamente 50 minutos, la mezcla se había fundido. A continuación, se añadieron 100 g de azitromicina dihidratada que se había precalentado a 95°C y 100% de HR a la masa fundida y se mezclaron a una velocidad de 370 rpm durante 75 minutos, dando como resultado una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada en cera microcristalina. Usando una bomba de engranajes, después la suspensión de alimentación se bombeó a una velocidad de 250 cc/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 , que giraba a 7500 rpm, y cuya superficie se mantenía a 100°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente. Se determinó que el tamaño medio de las partículas era de 170 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostró que el 85±10% de la azitromicina en los multiparticulados era dihidrato cristalino. Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los esteres de azitromicina como en los Ejemplos de Investigación 1-3. No se detectaron esteres de azitromicina en estos multiparticulados. La velocidad de liberación de la azitromicina a partir de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 14 y demuestran que se consiguió una liberación controlada de azitromicina a partir de los núcleos. - CUADRO 14 EJEMPLO 8 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 38% en peso de azitromicina dihidratada, un 13% en peso de Na3P04, un 33% en peso de cera microcristalina, un 8% en peso de PLURONIC F87, y un 8% en peso de alcohol estearílico usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se calentaron 166.5 g de cera microcristalina, 62.5 g de Na3P04, 41.5 g de PLURONIC F87 y 41.5 g de alcohol estearílico en un vaso de precipitados de vidrio en un baño de agua a 95°C. Después de aproximadamente 60 minutos, la mezcla se había fundido. A continuación, se añadieron 187.5 g de azitromicina dihidratada a la masa fundida y se mezclaron usando una espátula durante aproximadamente 15 minutos, obteniéndose una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada y el Na3P0 en los otros componentes. Usando una bomba de engranajes, después la suspensión de alimentación se bombeó a una velocidad de 250 cm3/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 , que giraba a 7000 rpm, y cuya superficie se mantenía a 100°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente. Se determinó que el tamaño medio de ias partículas era de 250 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostró que aproximadamente el 89% de la azitromicina en los multiparticulados era dihidrato cristalino. Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los esteres de azitromicina como en los Ejemplos de Investigación 1-3. No se detectaron esteres de azitromicina en estos multiparticulados. La velocidad de liberación de la azitromicina a partir de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 15 y demuestran que se consiguió una liberación controlada de azitromicina a partir de los núcleos.

CUADRO 15 EJEMPLO 9 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 45% en peso de azitromicina dihidratada, un 37% en peso de cera microcristalina, un 9% en peso de PLURONIC F87 y un 9% en peso de alcohol estearílico usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se calentaron 370 g de cera microcristalina, 90 g de PLURONIC F87 y 90 g de alcohol estearílico en un vaso de precipitados de vidrio en un baño de agua a 93°C. Después de aproximadamente 60 minutos, la mezcla se había fundido. A continuación, se añadieron 450 g de azitromicina dihidratada a la masa fundida y se mezclaron usando una espátula durante aproximadamente 25 minutos, obteniéndose una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada en los otros componentes. Usando una bomba de engranajes, después la suspensión de alimentación se bombeó a una velocidad de 250 cc/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 que giraba a 8000 rpm, y cuya superficie se mantenía a 100°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente. Se determinó que el tamaño medio de las partículas era de 190 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostró que aproximadamente el 84% de la azitromicina en los multiparticulados era dihidrato cristalino. Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los esteres de azitromicina como en los Ejemplos de Investigación 1-3. No se detectaron esteres de azitromicina en estos multiparticulados. La velocidad de liberación de la azitromicina a partir de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 16 y demuestran que se consiguió una liberación controlada de azitromicina a partir de los núcleos.

CUADRO 16 EJEMPLO 10 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 70% en peso de azitromicina dihidratada y un 30% en peso de alcohol estearílico usando el siguiente procedimiento de gelificación-fusión. En primer lugar, se fundieron 121 g de alcohol estearílico en un vaso de precipitados de vidrio en un baño de agua a 95°C. A continuación, se añadieron 282 g de azitromicina dihidratada a la masa fundida y se mezclaron usando una espátula durante aproximadamente 15 minutos, obteniéndose una suspensión de alimentación de la azitromicina dihidratada en alcohol estearílico. Usando una bomba de engranajes, después la suspensión de alimentación se bombeó a una velocidad de 250 cc/min al centro del atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 , que giraba a 6700 rpm, y cuya superficie se mantenía a aproximadamente 95°C. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente. Se determinó que el tamaño de las partículas era de aproximadamente 229 µm usando un analizador del tamaño de las partículas Horiba LA-910. Se analizaron muestras de los multiparticulados con respecto a los esteres de azitromicina como en los Ejemplos de Investigación 1-3. No se detectaron esteres de azitromicina en estos multiparticulados. La velocidad de liberación de la azitromicina a partir de estos multiparticulados se determinó como en el Ejemplo 1. Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 17 y demuestran que se consiguió una liberación controlada de azitromicina a partir de los núcleos.

CUADRO 17 EJEMPLO 11 Se prepararon multiparticulados que comprendían un 50% en peso de azitromicina dihidratada, un 40% en peso de COMPRITOL 888 ATO, y un 10% en peso de PLURONIC F127 usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, se mezclaron 250 g de azitromicina dihidratada, 200 g de COMPRITOL 888 ATO y 50 g de PLURONIC F127 en un mezclador de doble cubierta durante 20 minutos. En esta mezcla después se retiraron los grumos usando un molino Fitzpatrick L1A a 3000 rpm con cuchillas de avance usando un tamiz de 0.165 cm (0.065 pulgadas). La mezcla después se'mezcló de nuevo en un mezclador de doble cubierta durante 20 minutos formando una alimentación de premezcla. La alimentación de premezcla se suministró a un extrusor de doble tornillo B & P de 19 mm (MP19-TC con una relación 25 L/D adquirido e?r B & P Process Equipment and Systems, LLC. Saginaw, MI) a una velocidad de 130 g/min produciendo una suspensión de alimentación en estado fundido de la azitromicina dihidratada en COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 a una temperatura de aproximadamente 90°C. Después, la suspensión de alimentación se suministró al atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 que giraba a 5500 rpm. El tiempo de residencia máximo de la azitromicina dihidrato en el extrusor de doble tornillo fue de aproximadamente 60 segundos, y el tiempo total que la azitromicina dihidratada estuvo expuesta a la suspensión en estado fundido fue menor de aproximadamente 3 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se gelificaron en aire ambiente y se recogió un total de 270 g de multiparticulados. Los multiparticulados formados de esta manera se trataron posteriormente como se indica a continuación. Se pusieron muestras de los multiparticulados en una bandeja poco profunda a una profundidad de aproximadamente 2 cm. Esta bandeja después se puso en una estufa de atmósfera controlada a 47°C y 70% de HR durante 24 horas.

EJEMPLOS 12-16 Se fabricaron multiparticulados como en el Ejemplo 11 que comprendían azitromicina dihidratada, COMPRITOL 888 ATO y PLURONIC F127 en relaciones variables con las variables indicadas en la cuadro 18.

CUADRO 18 * 3.45 % en peso de agua añadida a la alimentación de premezcla.

La velocidad de liberación de azitromicina de los multiparticulados de los Ejemplos 11-16 se determinó usando el siguiente procedimiento. Se puso una muestra de los multiparticulados en un matraz dissoetíe de Tipo 2 USP equipado con paleías recubiertas de Teflón que giraban a 50 rpm. Para los Ejemplos 11-13 y 16, se añadieron 1060 mg de mulfiparticulados al medio de disolución; para el Ejemplo 14, se añadieron 1048 mg; para el Ejemplo 15 se añadieron 1000 mg. El matraz contenía 1000 mi de regulador de pH KH2P04 50 mM, pH 6.8, maníenido a 37.0±0.5°C. Los multiparticulados se prehumedecieron con 10 mi del regulador de pH antes de añadirse al matraz. Después se recogió una muestra de 3 mi del fluido en el maíraz a 5, 15, 30, 60, 120 y 180 minutos después de la adición de los multiparticulados al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0.45 µm aníes del análisis por HPLC (columna C8 de Hewleíí Packard 1100, Waíers Symmelry, 45:30:25 de acetonitrilo:metanol:regulador de pH KH2P04 25 mM a 1.0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un espectrofolómeíro de serie de diodos). Los resultados de estos ensayos de disolución se presentan en la Cuadro 19 y demuestran que se consiguió la liberación controlada de azitromicina.

CUADRO 19 15 20 EJEMPLOS 17-19 Para los Ejemplos 17-19, se fabricaron multiparticulados como en el Ejemplo 11 , que comprendían azitromicina dihidrato y COMPRITOL 888 ATO en relaciones variables, indicándose las variables en la Cuadro 20.

CUADRO 20 Las velocidades de liberación de azitromicina de los multiparticulados de los Ejemplos 17-20 se midieron como en los Ejemplos 11- 16, con las siguientes excepciones. Para el Ejemplo 17, el íamaño de la muesíra fue de 1342 mg; para el Ejemplo 18, el íamaño de la muesíra fue de 1790 mg; y para el Ejemplo 19 el lamaño de la muesíra fue de 2680 mg. Los resulíados de esíos ensayos de disolución se presenían en la Cuadro 21 y demuesíran que se consiguió la liberación controlada de azitromicina, siendo dependiente la velocidad de liberación de la composición de los multiparticulados.

CUADRO 21 EJEMPLO 20 Se fabricaron mulíiparticulados como en el Ejemplo 11 , que comprendían aziíromicina dihidralada, aceife de semilla de algodón hidrogenado como vehículo (STEROTEX NF de ABITEC Corp. de Columbus, Ohio), y PLURONIC F127 con las variables indicadas en la Cuadro 22: - CUADRO 22 Se midieron las velocidades de liberación de aziíromicina de los mulíiparticulados del Ejemplo 20 como en los Ejemplos 12-16 con un íamaño de muesíra de 1060 mg. Los resulíados de esíe ensayo de disolución se presenían en la Cuadro 23 y demuesíran que se consiguió la liberación conírolada de aziíromicina, siendo dependieníe la velocidad de liberación de la composición del mulíiparticulado.

CUADRO 23 EJEMPLO 21 Se fabricaron mulíiparticulados que comprendían un 50% en peso de aziíromicina dihidraíada, un 47% en peso de COMPRITOL 888 ATO, y un 3% en peso de PLURONIC F127. En primer lugar, se pesaron 15 kg de aziíromicina dihidraíada, 14.1 kg de COMPRITOL 888 ATO y 0.9 kg del PLURONIC F127 y se pasaron a íravés de un molino Quadro 194S Comil en el orden indicado anteriormente. La velocidad del molino se fijó a 600 rpm. El molino se equipó con un íamiz N° 2C-075-H050/60 (redondo especial), un impulsor de paleía plana N° 2C 1607-049, y un separador de 0.57 cm eníre el impulsor y el íamiz. La mezcla se combinó usando un mezclador de depósito de acero inoxidable de 100 litros Servo-Lift que giraba a 20 rpm, duraníe un íoíal de 500 roíaciones, formando una alimentación de premezcla.

La alimentación de premezcla se suministró a un exírusor de doble tornillo de 50 mm Leistritz (Modelo ZSE 50, American Leistriíz Exíruder Corporafion, Somerville, NJ) a una velocidad de 25 kg/h. El exírusor se hizo funcionar en el modo corroíaíorio a aproximadameníe 300 rpm y se asoció con una unidad de fusión/gelificación por pulverización (MSC). El exfrusor íenía 9 zonas de barril segmeníadas y una longiíud íoíal del exírusor de 36 diámeíros del tornillo (1.8 metros). Se inyectó agua en el barrí! número 4 a una velocidad de 8.3 g/min. La velocidad de extrusión del extrusor se fijó de íal manera que producía una suspensión de alimentación en estado fundido de la azitromicina dihidraíada en el COMPRITOL 888 ATO/PLURONIC F127 a una íemperatura de aproximadamente 90°C. La suspensión de alimeníación después se suminisíró al atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1, mantenido a 90°C y que giraba a 7600 rpm. El tiempo máximo toíal duraníe el cual la aziíromicina dihidraíada se expuso a la suspensión en esíado fundido fue menor de aproximadameníe 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y gelifiearon en presencia de aire de refrigeración que circulaba a íravés de la cámara de recolección del producto. Se determinó que el íamaño medio de partículas era de 188 µm usando un analizador del íamaño de partículas Horiba LA-910. También se evaluaron muestras de los multiparticulados por PXRD, que demostró que aproximadameníe un 99% de la azifromicina en los mulíiparticulados esíaba en forma dihidraío crisíalino.

Los mulíiparticulados del Ejemplo 21 se íraíaron posíeriormente como se indica a continuación. Se pusieron muesíras de los mulíiparticulados en barriles cerrados herméíicameníe. Los barriles después se pusieron en una cámara de aímósfera conírolada a 40°C durante 3 semanas. La velocidad de liberación de - aziíromicina de los multiparticulados del Ejemplo 21 se determinó usando el siguiente procedimiento. Se pusieron aproximadamente 4 g de los multiparticulados (que contenían aproximadameníe 2000 mgA del fármaco) en un frasco de 125 mi que contenía aproximadameníe 21 g de un vehículo de dosificación que consíaba de un 93% en peso de sacarosa, un 1.7% en peso de fosfaío írisódico, un 1.2% en peso de hidróxido de magnesio, un 0.3% en peso de hidroxipropil celulosa, un 0.3% en peso de goma xaníano, un 0.5% en peso de dióxido de silicio coloidal, un 1.9% en peso de dióxido de titanio, un 0.7% en peso de aroma de cerezas y 1.1 % en peso de aroma de plátano. A coníinuación se añadieron 60 mi de agua purificada y el frasco se agiíó duraníe 30 segundos. El contenido se añadió a un maíraz dissoette de Tipo 2 USP equipado con paletas recubiertas de Teflón que giraban a 50 rpm. El maíraz contenía 840 mi de regulador de pH Na2HP04 100 mM, pH 6.0, mantenido a 37.0±0.5 °C. El matraz se enjuagó dos veces con 20 mi del regulador de pH del matraz, y el aclarado se devolvió al maíraz para obtener un volumen final de 900 mi. Después se recogió una muesíra de 3 mi del fluido del maíraz 15, 30, 60, 120 y 180 minutos después de la adición de los mulíiparticulados al malraz. Las muesíras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0.45 µm antes del análisis por HPLC (columna C8 de Hewlett Packard 1100, Waters Symmefry, 45:30:25 de aceíonitrilo:metanol:regulador de pH KH2P0 25 mM a 1.0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un especírofotómetro de serie de diodos). Los resultados de este ensayo de disolución se presentan en la Cuadro 24 y demuestran que se consiguió la liberación sostenida de la azitromicina.

CUADRO 24 EJEMPLO 21 Se fabricaron mulíiparticulados que comprendían -un 50% en peso de aziíromicina dihidralada, un 47% en peso de COMPRITOL 888 ATO y un 3% en peso de LUTROL F127 usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, se pesaron 140 kg de azitromicina dihidratada y se pasaron a través de un molino Ouadro Comil 196S con una velocidad del molino de" 900 rpm. El molino se equipó con un tamiz N° 2C-075-H050/60 (redondo especial, 0.190 cm (0.075 pulgadas)), un impulsor N° 2F-1607-254, y un separador de 0.571 cm (0.225 pulgadas) entre el impulsor y el tamiz. A continuación, se pesaron 8.4 kg del LUTROL y después 131.6 kg del COMPRITOL 888 ATO y se pasaron a través de un molino Quadro 194S Cornil. La velocidad del molino se fijó a 650 rpm. El molino se equipó con un tamiz N° 2C-075-R03751 (0.190 cm, (0.075 pulgadas)), un impulsor N° 2C-1601-001 y un separador de 0.571 cm (0.225 pulgadas) eníre el impulsor y el íamiz. La mezcla se combinó usando un mezclador de depósito de acero inoxidable de 1.076 m3 (38 pies cúbicos) Gallay que giraba a 10 rpm duraníe 40 minutos, durante un toíal de 400 roíaciones, formando una alimentación de premezcla. La alimentación de premezcla se suministró a un extrusor de doble tornillo de 50 mm Leistriíz (Modelo ZSE 50, American Leisíritz Exíruder Corporation, Somerville, NJ) a una velocidad de aproximadamente 20 kg/hora. El exírusor se hizo funcionar en el modo corrolaíorio a aproximadameníe 100 rpm, y se conectó a una unidad de fusión/galifícación por pulverización. El exírusor tenía 5 zonas de barril segmentadas y una longitud total del extrusor de 20 diámetros del tornillo (1.0 meíro). Se inyectó agua en el barril número 2 a una velocidad de 6.7 g/min (2% en peso). La velocidad de exírusión del exírusor se ajustó para producir una suspensión de alimentación en estado fundido de la azitromicina dihidrato en el COMPRITOL 888 ATO/LUTROL F127 a una íemperatura de aproximadamente 90°C.

La suspensión de alimentación se suministró al atomizador de disco giratorio del Ejemplo 1 , que giraba a 6400 rpm. El íiempo total máximo durante el cual la azilromicina dihidratada se expuso a la suspensión en-esíado fundido fue menor de 10 minutos. Las partículas formadas por el atomizador de disco giratorio se enfriaron y se gelificaron en presencia de aire de refrigeración que circulaba a través de la cámara de recolección del producto. Se determinó que el tamaño medio de las partículas era de aproximadamente 200 µm usando un analizador del íamaño de partículas Malvern. Los multiparticulados formados de esta manera se trataron posteriormente poniendo una muestra en un barril cerrado herméticamente que después se puso en una cámara de atmósfera controlada a 40°C durante 10 días. Se evaluaron muestras de los multiparticulados posí-tratados por PXRD, que demosíraron que aproximadamente un 99% de la azitromicina en los mulíiparticulados estaba en la forma dihidrato cristalino. La velocidad de liberación de la azitromicina a partir de esíos mulíiparticulados se determinó poniendo una muesíra de los mulíiparticulados que contenía aproximadamente 2000 mgA de azitromicina en un frasco de 125 mi, junto con 19.36 g de sacarosa, 352 mg de fosfato trisódico, 250 mg de hidróxido de magnesio, 67 mg de hidroxipropil celulosa, 67 mg de goma xaníano, 110 mg de dióxido de silicio coloidal, 400 mg de dióxido de íilanio, 140 mg de aroma de cerezas y 230 mg de aroma de pláfano. A continuación, se añadieron 60 mi de agua purificada y el frasco se agitó durante 30 segundos. El contenido se añadió a un matraz dissoette de Tipo 2 USP equipado con paletas recubiertas de Teflón que giraban a 50 rpm. El malraz contenía 840 mi de una solución de ensayo regulador de pH que comprendía regulador de pH Na2HP04 100 mM, pH 6.0, mantenido a 37.0±0.5°C. El frasco se aclaró dos veces con 20 mi del regulador de pH del matraz, y el aclarado se devolvió al maíraz para constituir un volumen final de 900 mi. Después se recogió una muestra de 3 mi del fluido en el malraz 15, 30, 60, 120 y 180 minutos después de la adicción de los multiparticulados al matraz. Las muestras se filtraron usando un filtro de jeringa de 0.45 µm antes del análisis por HPLC (columna C8 de Hewlett Packard 1100, Waters Symmeíry, 45:30:25 de aceloniírilo:melanol:regulador de pH KH2P04 25 mM a 1.0 ml/min, absorbancia medida a 210 nm con un especírofotómetro de serie de diodos). Los resulíados de esíos ensayos de disolución se presentan en la Cuadro 25 y demuestran que se consiguió la liberación sostenida de la aziíromiciná.

CUADRO 25 Los términos y expresiones que se han empleado en la especificación anterior se usan en este documento como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de íales términos y expresiones de excluir equivalentes de las caracterísíicas mostradas y descritas o porciones de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención se define y limita únicamente por las reivindicaciones que se presentan a continuación.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para la formación de multiparticulados que comprende las etapas de: (a) formar en un extrusor una mezcla en estado fundido que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) suministrar dicha mezcla en estado fundido de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotas a partir de dicha mezcla; y (c) gelificar dichas gofas de la eíapa (b) para formar dichos mulíiparticulados.

2.- Un procedimiento para la formación de mulíiparticulados que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla en estado fundido que comprende azitromicina y un vehículo farmacéuíicamente aceptable; (b) suministrar dicha mezcla en estado fundido de la etapa (a) a un medio de atomización para formar gotas a partir de dicha mezcla; y (c) gelificar dichas gotas de la etapa (b) para formar dichos multiparticulados, en el que la concentración de esteres de azitromicina en dichos multiparticulados es menor de aproximadamente un 1 % en peso.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha mezcla en estado fundido se forma en un extrusor.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque dicha mezcla en estado fundido se forma a una temperatura de procesamiento que es al menos 10°C superior al punto de fusión de dicho vehículo.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque dicha mezcla en estado fundido comprende una suspensión de azitromicina dihidratada cristalina en dicho vehículo.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque dicha mezcla en estado fundido esíá a una íemperatura de al menos aproximadamente 70°C y menor de aproximadamente 130°C.

7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque dicha mezcla en estado fundido está en esíado fundido duraníe al menos 5 segundos y durante menos de aproximadamente 20 minutos antes de la formación de dichas gotas en la etapa (b).

8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la concentración de esteres de aziíromicina en dichos multiparticulados es menor de aproximadamente un 0.1 % en peso.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracíerizado además porque dichos multiparticulados comprenden de aproximadamente un 20 a aproximadamente un 75% en peso de dicha azitromicina y de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 80% en peso de dicho vehículo.

10.- E! procedimiento de conformidad con ¡a reivindicación 9, caracterizado además porque dicho vehículo se selecciona eníre el grupo compuesío por ceras, glicéridos y mezclas de los mismos.

11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende un poíenciador de la disolución, comprendiendo dicho poíenciador de la disolución de aproximadameníe un 0.1 a aproximadamente un 30% en peso de dicho multiparticulado.

12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque dichos multiparticulados comprenden de aproximadamente un 35 a aproximadamente un 55% en peso de dicha azitromicina.

13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dichos multiparticulados comprenden de aproximadamente un 40 a aproximadamente un 65% en peso de dicho vehículo y dicho vehículo se selecciona entre el grupo compuesto por ceras, glicéridos y mezclas de los mismos.

14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho vehículo se selecciona entre el grupo compuesto por cera sintética, cera microcristalina, cera de parafina, cera de carnauba, cera de abejas, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearaío de glicerilo, derivados de aceite de ricino polietoxilados, aceites vegetales hidrogenados, mono-, di- o tribehenalos de glicerilo, friesíearato de glicerilo, íripalmiíaío de glicerilo y mezclas de los mismos.

15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho vehículo comprende además de aproximadameníe un 0.1 a aproximadameníe un 15% en peso de un poíenciador de la disolución.

16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho potenciador de la disolución se selecciona entre el grupo compuesto por poloxámeros, polioxietileno alquil éteres, polietilenglicol, polisorbaíos, polioxieíileno alquil esteres, lauril sulfato de sodio, monoésteres de sorbitano, alcohol estearílico, alcohol cetílico, polietilenglicol, glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol, malíitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio, fosfato de potasio, alanina, glicina y mezclas de los mismos.