MXPA06004997A - Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden un inhibidor jnk para el tratamiento y manejo de enfermedades y trastornos relacionados con asbestos - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o trastorno relacionado con asbestos. Las modalidades específicas abarcan la administración de un inhibidor JNK, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco del mismo, sólo o en combinación con un segundo ingrediente activo y/o quimioterapia, cirugía, o terapia por radiación. También se describen las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación de unidad sencilla y quipos adecuados para el uso en los métodos de la invención.

Description

MÉTODOS DE UTILIZACIÓN Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR JNK PARA EL TRATAMIENTO Y MANEJO DE ENFERMEDADES Y TRASTORNOS RELACIONADOS CON ASBESTOS 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a métodos para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos, los cuales comprenden la administración de un Inhibidor JNK sólo o en combinación con terapéuticos conocidos. La invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de un Inhibidor JTTK junto con cirugía o terapia por radiación y/u otras terapias estándares para enfermedades asociadas con envenenamiento por asbestos. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 2.1 ENFERMEDADES O TRANSTORNOS RELACIONADOS CON ASBESTOS Varios millones de individuos alrededor del mundo, se expusieron a los asbestos en la explotación de minerales o la fabricación y el uso de productos de asbestos. D.R. Aberle, Seminars in Roentgenology, 24(2) :118, 1991. Dado el extenso tiempo de latencia para el desarrollo de muchas consecuencias patológicas de los asbestos, enfermedades relacionadas con asbestos probablemente dominarán el campo de las enfermedades profesionales y ambientales durante algún tiempo.. Las enfermedades y trastornos relacionados con asbestos benignos incluyen asbestosis, derrame pleural, placas pleurales, espesamiento pleural difuso y atelectasia redondeada. C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992. Enfermedades relacionadas con asbestos malignas incluyen derrame pleural maligna, mesotelioma pleural o peritoneal y carcinoma broncogénico. Merck Index, 1999 (17th ed.), 645 y 651. La asbestosis (fibrosis intersticial) se define como fibrosis pulmonar difusa debido a la inhalación de fibras de asbestos. C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6) : 1195, 1992. Ésta es una de las mayores causas de daño pulmonar profesionalmente relacionado. Merck Index, 1999 (17th ed.), 622. La asbestosis ocurre característicamente después de un periodo latente de 15-20 años, con un progreso de la enfermedad aún después que la exposición ha terminado, pero ocurre raramente en la ausencia de placas pleurales. C. Peacock, Clinical Radíology, 55:425, 2000. La fibrosis se desarrolla primero en, y alrededor de los bronquiolos respiratorios , predominando en las porciones subpleurales del pulmón en los lóbulos inferiores, y luego progresa centralmente. C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6) : 1195, 1992. La asbestosis puede provocar un comienzo insidioso de disnea progresiva además de tos seca. La incidencia de cáncer pulmonar se incrementa en fumadores con asbestosis, y se ha observado una relación de respuesta de dosis. Merck Index, 1999 (17th, ed.), 623. Otro trastorno relacionado con asbestos es el derrame pleural . Los derrames pleurales son con frecuencia la manifestación más precoz de una enfermedad relacionada con asbestos. C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1192, 1992. Las personas expuestas a asbestos pueden desarrollar un derrame pleural exudativa cinco a 20 años después de la exposición. Merck Index, 1999 (17th ed.), 645; C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6) -.1192, 1992; y C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 427, 2000. El derrame puede seguir una exposición corta, pero más frecuentemente sigue una exposición intermedia de aproximadamente 10 a 15 años. El cuadro clínico en el derrame pleural relacionado con asbestos benigno varía desde los pacientes asintomáticos a pacientes con un episodio agudo de dolor de pecho pleurítico y pirexia. Id. , 426. Se desconoce el mecanismo, pero se asume que las fibras migran desde los pulmones a la pleura e inducen una respuesta inflamatoria. En la mayoría de la gente, los derrames se aclaran después de tres a cuatro meses, pero pueden persistir o recurrir durante varios años. Id. Cuando el derrame se despeja, muchas desarrollan espesamiento pleural difuso. Id .

Las placas pleurales son una manifestación común de exposición a asbestos, normalmente ocurre después de un periodo latente de aproximadamente 20-30 años. C. A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992; y C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 423, 2000. Histológicamente, las placas pleurales consisten de manojos de colágeno acelular que forman un patrón de ligamento radiado, el cual involucra casi exclusivamente la pleura parietal. C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1191, 1992. La patogénesis precisa de las placas pleurales permanece indeterminada, aunque algunos han asumido que son provocadas por el efecto mecánico de las fibras de asbestos que perforan la pleura visceral. C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 425, 2000. Actualmente, sin embargo, se cree que las fibras son transportadas a la pleura parietal a través de canales linfáticos, en donde estos incitan una respuesta inflamatoria. Id. Las placas crecen lentamente durante el tiempo, aún después del cese de exposición, pero éstas no se consideran pre-malignas . Id. La calcificación ocurre después, con frecuencia 30-40 años después de la exposición. Id. , 424; y C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America 30(6): 1191, 1992. Aunque existe una significativa correlación entre la severidad de la enfermedad pleural y aquella de la asbestosis, las placas pleurales tienden a ocurrir en aislamiento sin ningunas otras manifestaciones de enfermedades relacionadas con asbestos. C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 425, 2000. Otra manifestación común de exposición a asbestos es el espesamiento pleural difuso. C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6) : 1193, 1992. Usualmente, el periodo latente es aproximadamente 15 años. El espesamiento pleural difuso es menos específico para la exposición a asbestos que la presencia de placas pleurales, ya que el espesamiento puede también observarse después de pleuritis TB, hemotórax y el empiema. C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 427, 2000. El síntoma más común es disnea. La patogénesis no es clara, pero se cree que se debe a la inflamación y la fibrosis de los linfáticos pleurales viscerales, y se ha considerado una extensión de fibrosis parenquimatosa. Id. El desarrollo de espesamiento pleural difuso tiene un transcurso de tiempo similar como la formación de placas . El espesamiento es un hallazgo concomitante común a asbestosis, con una incidencia asociada reportada de 10%. Id. Otra enfermedad asociada con la exposición de asbestos es atelectasia redondeada, la cual se refiere a pulmón atelectático adyacente al espesamiento pleural con características en desplome de bronquios y vasos sanguíneos. T. Wallace, Diagnostic Cytopathology, 8(6): 617, 1992; C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 429, 2000; y C.A. Staples, Radiologic Clinics of North America, 30(6): 1193, 1992. Se conoce también como pulmón replegado, pseudotumor pulmonar, pleuroma o síndrome de Blesovsky. Id . La presencia del derrame ha sido postulada para provocar atelectasia pasiva, con estrechez del pulmón resultando en la invaginación de la pleura adyacente. Id. Este proceso provoca cautividad, lo cual evita la re-expansión del pulmón en la resolución del derrame y lo cual provoca atelectasia redondeada. Id. Una explicación alternativa es que una agresión a la pleura conduce a inflamación localizada y fibrosis, lo cual resulta en pérdida de volumen y hundimiento del pulmón subyacente. Id. La língula es el sitio más común, seguido por los lóbulos medios y luego los inferiores, aunque las lesiones pueden ser múltiples y bilaterales. Id. El mesotelioma es un neoplasma pleural o peritoneal maligno el cual se asocia usualmente con exposición profesional a asbestos. Merck Index, 1999 (17th ed.) 645. El periodo de latencia clínico entre la exposición a asbestos y el desarrollo del mesiotelioma es normalmente 15-40 años. Id. , 623; y C. Peacock, Clinical Radiology, 55: 427, 2000. Como un resultado, el número de pacientes con mesotelioma ha continuado en ascenso a pesar de la producción disminuida de asbestos. JMW van Haarst et al . , Bri tish Journal of Cáncer, 86: 342, 2002. Los síntomas comunes son dolor de pecho, disnea, tos, pérdida de peso, debilidad y producción de esputo incrementada. Merck Index, 1999 (17th ed.), 645. El tumor reviste gradualmente los pulmones, invade la pared torácica y produce derrame pleural en aproximadamente 75% de los pacientes. Id. El pronóstico es deprimente, con lenta respuesta a cirugía radial , quimioterapia o terapia por radiación, Id. La relación causal entre el carcinoma broncogénico y la exposición a asbestos es bien aceptada. Merck Index, 1999 (17th ed.), 651; y D.R. Aberle, Seminars in Roentgenology, 24(2) : 124, 1991. Ésta muestra una respuesta de dosis en niveles de exposición profesionales. Id . El riesgo relativo del cáncer de pulmón en trabajadores de asbestos se incrementa multiplicativamente con el tabaquismo combinado, y la enfermedad intersticial relacionada con asbestos se asocia con frecuencia con esto. Id . El cáncer pulmonar se ha reportado también en individuos sin enfermedad pulmonar intersticial quienes están expuestos a asbestos. Id. 2.2 TRATAMIENTOS CONVENCIONALES La estrategia principal para tratar con enfermedades o trastornos relacionados con asbestos es la prevención, con la eliminación alrededor del mundo del uso de asbestos y con el reemplazo de asbestos por productos sintéticos seguros . Ningún tratamiento para asbestosis se conoce que es efectivo. El mesotelioma es muy difícil de tratar, y ninguna terapia estándar para su tratamiento existe actualmente. Kaiser LR. , Semin Thorac Cardíovasc Surg. Oct . , 9(4) : 383-90, 1997. Los métodos de quimioterapia, terapia por radiación y cirugía han sido utilizados todos con poca mejora en la supervivencia en general, aunque la terapia trimodalidad que implica una combinación de todos los tres tratamientos ha demostrado que mejora la supervivencia en pacientes seleccionados. Id. Las dos intervenciones quirúrgicas principales utilizadas para tratar mesotelioma son pleurectomía y pneumonectomía extrapleural (EPP) . La pleurectomía usualmente es un procedimiento paliativo para aliviar el dolor de la pared torácica y evitar derrames pleurales recurrentes al disolver la pleural visceral y parietal. C. Turton, Bri tish Journal of Hospi tal Medicine, 23(3) : 249, 1980. La EPP es una resección en grupo de la pleura parietal y mediastinal, el pulmón, el hemi-diafragma y el pericardio ipsilateral para remover todas las enfermedades en general. Sugarbaker DJ. Ann Surg. , 224 (3) :288-94, 1996. La EPP se indica para tumores en etapa I sin la implicación de los nodulos linfáticos mediastinales . La EPP es una cirugía técnicamente demandante con morbosidad significativa. Las complicaciones de la cirugía de la pleurectomía y la EPP incluyen neumonía, fístulas broncopleurales, filtraciones bronquiales, empiema, quilotórax, insuficiencia respiratoria, infarto al miocardio, falla congestiva cardiaca, hemorragia, vólvulo cardiaco, enfisema subcutáneo, remoción tumoral incompleta, y parálisis de cuerdas vocales. Id. La radioterapia usualmente es un paliativo o un complementario para cirugía. C. Turton, Bri tish Journal of Hospi tal Medicine, 23(3): 249, 1980. La braquiterapia, implantación intrapleural de isótopos radioactivos, suministra radiación en dosis elevada localmente al espacio pleural y se utiliza para derrames pleurales recurrentes. Id. La terapia por radiación post-operativa puede evitar la recurrencia dentro de los sitios de incisión de la pared torácica. Las complicaciones de radioterapia incluyen náusea y vómito, hepatitis por radiación, esofagitis, mielitis, miocarditis y pneumonitis con deterioro de la función pulmonar . La terapia fotodinámica es un tratamiento adyuvante en pacientes con malignidades pleurales quirúrgicamente tratadas. P. Baas, Br. J. Cáncer. , 16 (6) :819-26 , 1997. Un fármaco fotosensible activado con luz se instila intrapleuralmente y se estimula con luz de una cierta longitud de onda que produce radicales libres de oxígeno que provocan necrosis tumoral. Id. La respuesta a quimioterapia ha sido decepcionante debido a que ha sido difícil la comparación de quimioterapias . Las instilaciones intrapleurales de antibióticos tales como mepacrina, tiotepa y tetraciclina han sido reportadas algunas veces exitosas. C. Turton, Bri tísh Journal of Hospi tal Medicine 23(3) :247, 1980. Varios fármacos citotóxicos incluyendo mustina han sido instilados dentro de la cavidad pleural. Id. Los medicamentos actualmente utilizados durante el tratamiento del mesotelioma incluyen GM-CSF, doxorubicina, gemcitabina, cisplatina, vinblastina, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, metotrexato y mitomicina. JMW van Haarst et al . , Bri tish Journal of Cáncer, 86: 342-345, 2002. Sin embargo, los pacientes raramente obtienen alivio completo. La quimioterapia resulta en menos de 20% de respuesta y no ha demostrado aún que mejora la supervivencia en pacientes con mesotelioma. Id. Por lo tanto, permanece una necesidad de métodos seguros y efectivos para tratar y manejar el mesotelioma y otras enfermedades asociadas con la exposición a asbestos. La cita de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que la referencia es la técnica anterior a la solicitud. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar, prevenir y/o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un Inhibidor JNK, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o más Inhibidores JNK en combinación con otros terapéuticos típicamente utilizados para tratar o prevenir enfermedades o trastornos relacionados con asbestos tales como, pero sin limitarse a agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes antiinflamatorios, citoquinas, esteroides, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos y otros terapéuticos conocidos. Aún otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o más Inhibidores JNK en combinación con terapias convencionales utilizadas para tratar, prevenir o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos incluyendo, pero sin limitarse a quimioterapia, cirugía, terapia por radiación y terapia fotodinámica. La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosis unitarias únicas, y equipos adecuados para uso en el tratamiento, la prevención y/o el manejo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, los cuales comprenden uno o más Inhibidores JNK, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más agentes activos adicionales. 3.1 DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, el término "paciente" significa un animal (por ejemplo, una vaca, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o un cobayo) , de pz-eferencia un mamífero tal como un no primate o un primate (por ejemplo, un mono o un ser humano) , de más preferencia un ser humano. "Alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada, saturado que tiene desde 1 a 10 átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa alquilo, como se define anteriormente, que tiene desde 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilo de cadena lineal saturados representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo; mientras los alquilo ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2 , 4-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2, 5-dimetilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3 , 3-dimetilpentilo, 3 , 3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2 , 2-dietilpentilo, 3, 3-dietilhexilo, 2 , 2-dietilhexilo, 3 , 3-dietílhexilo y similares . Un "grupo alquenilo" o "alquilideno" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2 a 10 átomos de carbono e incluyendo al menos una doble unión carbono-carbono . Los alquenilo de C2-C?0 de cadena lineal y ramificada representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2 , 3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir. Un "alquilideno cíclico" es un anillo que tiene desde 3 a 8 átomos de carbono e incluye al menos una doble unión carbono-carbono, en donde el anillo puede tener desde 1 a 3 heteroátomos. Un "grupo alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos una triple unión carbono-carbono. Los alquinilo de C-C?0 de cadena lineal y ramificada, representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los términos "Halógeno" y "Halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo, en donde el alquilo se define anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno. "Aceto" significa un grupo carbonilo (es decir, C=0) . "Acilo" significa un grupo -C (O) alquilo, en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(O) (CH2)2CH3, -C (O) (CH2) 3CH3 , -C (0) (CH2) 4CH3, -C(0) (CH2)5CH3 y similares. "Aciloxi" significa un grupo -0C (O) alquilo, en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -0C(0)CH3, -OC(0)CH2CH3, -0C (O) (CH2)2CH3, -0C(0) (CH2)3CH3, -0C(0) (CH2)4CH3, -0C(0) (CH2)5CH3 y similares. "Éster" significa un grupo -C (O) Oalquilo, en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -C(0)0CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)0(CH2)2CH3, -C (0) 0 (CH2) 3CH3, -C (0) O (CH2) 4CH3 , -C(0)0(CH2)5CH3, y similares. "Alcoxi" significa -O- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -OCH3, -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2) CH3, -0(CH2)5CH3 y similares. "Alcoxi inferior" significa -0- (alquilo inferior) , en donde el alquilo inferior es como se describe anteriormente. "Alcoxialcoxi" significa -O- (alquilo) -0- (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -OCH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -0CH2CH20CH2CH3, y similares. "Alcoxicarbonilo" significa -C (=0) O- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -C(=0)0-CH3, -C(=0)0-CH2CH3, -C(=0)0-(CH2)2CH3, -C (=0) O- (CH2) 3CH3, -C(=0)0- (CH2)4CH3, -C(=0)0- (CH2)5CH3 y similares. "Alcoxicarbonilalquilo" significa - (alquilo) - C (=0) 0- (alquilo) , en donde cada alquilo se define independientemente como en lo anterior, incluyendo -CH2C(=0)0-CH3, -CH2-C(=0)0-CH2CH3, -CH2-C (=0) 0- (CH2) 2CH3, -CH2-C(=0)0- (CH2)3CH3, -CH2-C(=0)0-(CH2)4CH3, -CH2-C (=0) 0- (CH2) 5CH3 y similares. "Alcoxialquilo" significa - (alquilo) -0- (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -CH2OCH3, -CH20CH2CH3, - (CH2)2OCH2CH3, - (CH2)20(CH2)2CH3 y similares. "Arilo" significa un grupo aromático carbocíclico que contiene desde 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, piridinilo y naftilo, así como porciones carbocíclicas combinadas con benzo que incluyen 5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftilo. Un grupo aromático carbocíclico puede estar sustituido o sin sustituir. En una modalidad, el grupo aromático carbocíclico es un grupo fenilo. "Ariloxi" significa un grupo O-arilo, en donde el arilo es como se define anteriormente. Un grupo ariloxi puede estar sustituido o sin sustituir. En una modalidad, el anillo arilo de un grupo ariloxi es un grupo fenilo. "Arilalquilo" significa - (alquilo) - (arilo) , en donde el alquilo y el arilo son como se definen anteriormente, incluyendo - (CH2) fenilo, - (CH2) 2fenilo, - (CH2)3fenilo, -CH (fenilo) 2, -CH (fenilo) 3, - (CH2) tolilo, - (CH2) antracenilo, - (CH2) fluorenilo, - (CH2) indenilo, - (CH2) azulenilo, - (CH2) piridinilo, - (CH2)naftilo y similares. "Arilalquiloxi" significa -0- (alquilo) - (arilo) , en donde el alquilo y el arilo son como se definen anteriormente, incluyendo -0- (CH2) 2fenilo, -O- (CH2) 3fenilo, -0-CH (fenilo) 2, -0-CH(fenilo) 3, -0- (CH2) tolilo, -0- (CH2) antracenilo, -O- (CH2) fluorenilo, -O- (CH2) indenilo, -0- (CH2) azulenilo, -0- (CH2) piridinilo, -O- (CH2) naftilo y similares.

"Ariloxialquilo" significa - (alquilo) -0- (arilo) , en donde el alquilo y el arilo se definen anteriormente, incluyendo -CH2-0- (fenilo) , - (CH2) 2-0-fenilo, - (CH2) 3-0-fenilo, - (CH2) -O-tolilo, - (CH2) -0-antracenilo, - (CH2) -0-fluorenilo, - (CH) -0-indenilo, - (CH2) -0-azulenilo, - (CH2) -0-piridinilo, - (CH) -0-naftilo y similares. "Cicloalquilo" significa un anillo saturado monocíclico o policíclico que tiene carbono y átomos de hidrógeno y que no tiene uniones múltiples carbono-carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a grupos cicloalquílo de C3-C7, incluyendo cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. En una modalidad, el grupo cicloalquilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico. "Cicloalquiloxi" significa -0- (cicloalquilo) , en donde el cicloalquilo se define anteriormente, incluyendo -0-ciclopropilo, -0-ciclobutilo, -0-cíclopentilo, -0-ciclohexilo, -O-cicloheptilo y similares. "Cicloalquilalquiloxi" significa -O- (alquilo) - (cicloalquilo) , en donde el cicloalquilo y el alquilo se definen anteriormente, incluyendo -0-CH2-ciclopropilo, -0- (CH2) 2-ciclopropilo, -0- (CH2)3-ciclopropilo, -0-(CH2)4- ciclopropilo, -0-CH-ciclobutilo, 0-CH2-ciclopentilo, 0-CH2-ciclohexilo, 0-CH2-cicloheptilo y similares. "Aminoalcoxi" significa -O- (alquilo) -NH2, en donde el alquilo es como se define anteriormente, tal como -0-CH2-NH2, -O- (CH2)2-NH2, -O- (CH2)3-NH2, -O- (CH2) 4-NH2, -0- (CH2) 5-NH2, y similares . "Mono-alquilamino" significa -NH (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, tal como -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH (CH2) 3CH3 , -NH (CH2) 4CH3 , -NH(CH2)5CH3 y similares. "Di-alquilamino" significa -N (alquilo) (alquilo), en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -N(CH3)2, -N(CH2CH3) , -N( (CH2)2CH3)2, -N(CH3(CH2CH3) , y similares. "Mono-alquilaminoalcoxi" significa -O- (alquilo) -NH (alquilo), en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -O- (CH2) - NHCH3, -O- (CH2) -NHCH2CH3, -0- (CH2) -NH (CH2) 2CH3 , -O- (CH2) - NH(CH2)3CH3, -O- (CH2) -NH (CH2) 4CH3, -O- (CH2) -NH (CH2) 5CH3, -0- (CH2)2-NHCH3 y similares. "Di-alquilaminoalcoxi" significa -O- (alquilo) -N- (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -O- (CH2) -N(CH3) 2, -O- (CH2) -N(CH2CH3) 2, -0- (CH2) - N( (CH2)2CH3)2, -O- (CH2) -N(CH3) (CH2CH3) y similares. "Arilamino" significa -NH (arilo), en donde el arilo se define anteriormente, incluyendo -NH(fenilo), -NH (tolilo), -NH (antracenilo) , -NH (fluorenilo) , -NH (indenilo) , -NH (azulenilo) , -NH (piridinilo) , -NH (naftilo) y similares. "Arilalquilamino" significa -NH (alquilo) - (arilo) , en donde el alquilo y el arilo se definen anteriormente, incluyendo -NH-CH2- (fenilo) , -NH-CH2- (tolilo) , -NH-CH2-(antracenilo) , -NH-CH2- (fluorenilo) , -NH-CH2- (indenilo) , -NH-CH2- (azulenilo) , -NH-CH2- (piridinilo) , -NH-CH2- (naftilo, -NH-(CH2) 2- (fenilo) y similares. "Alquilamino" significa mono-alquilamino o dialquilamino como se define anteriormente, tal como -N (alquilo) (alquilo), en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -N(CH3) 2, -N(CH2CH3)2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N(CH3) (CH2CH3) y -N (alquilo) (alquilo), en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -N(CH3) 2, -N(CH2CH3)2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N(CH3) (CH2CH3) y similares . "Cicloalquilamino" significa -NH- (cicloalquilo) , en donde el cicloalquilo es como se define anteriormente, incluyendo -NH-ciclopropilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH-cicloheptilo y similares. "Carboxilo" y "carboxi" significan -COOH. "Cicloalquilalquilamino" significa -NH- (alquilo) - (cicloalquilo) , en donde el alquilo y el cicloalquilo se definen anteriormente, incluyendo -NH-CH2-ciclopropilo, -NH-CH2-ciclobutilo, -NH-CH-ciclopentilo, -NH-CH-ciclohexilo, -NH-CH2-cicloheptilo, -NH- (CH2) 2-ciclopropilo y similares. "Aminoalquilo" significa - (alquilo) -NH2, en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, - (CH2) 5-NH2 y similares . "Mono-alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) -NH (alquilo), en donde el alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH (CH2) 2CH3, -CH2-NH (CH2) 3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2- H(CH2)5CH3, - (CH2) 2-NH-CH3 y similares. "Di-alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) -N (alquilo) (alquilo) , en donde cada alquilo es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -CH2-N (CH3) 2, -CH2-N (CH2CH3) 2, -CH2-N( (CH2) 2CH3) 2, -CH2-N(CH3) (CH2CH3) , - (CH2) 2-N (CH3) 2, y similares. "Heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros y tiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo ambos sistemas en el anillo mono y bicíclico. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazínilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, oxetanilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, dioxanilo, tietanilo y oxazolilo. "Heteroarialquilo" significa - (alquil) - (heteroarilo) , en donde alquilo y heteroarilo se definen anteriormente, incluyendo -CH2-triazolilo, -CH2-tetrazolilo, -CH2-oxadiazolilo, -CH2-piridilo, -CH2-furilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-tiofenilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-quinolinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-indolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-benzoxazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-benzimidazolilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-piridazinilo, -CH2-pirimidinilo, -CH2-pirazinilo, -CH2-triazinilo, -CH2-cinolinilo, -CH2-ftalazinilo, -CH2-quinazolinilo, -CH2-pirimidilo, -CH2-oxetanilo, -CH2-azepinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-dioxanilo, -CH2-tietanilo, -CH2-oxazolilo, - (CH) 2-triazolilo y similares. "Heterociclo" significa un anillo monocíclico, de 5 a 7 miembros o bicíclico, heterocíclico de 7 a 10 miembros el cual está saturado o no saturado, y el cual contiene desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente, incluyendo anillos bicíclicos en donde cualquiera de los heterociclos anteriores se combinan a un anillo benceno. El heterociclo puede unirse a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definen anteriormente. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinílo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo , tetrahidrotiopiranilo y similares. "Heterociclo fusionado al fenilo" significa un heterociclo, en donde el heterociclo se define como en lo anterior, el cual se une a un anillo de fenilo a dos átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo . "Heterocicloalquilo" significa - (alquilo) - (heterociclo) , en donde el alquilo y el heterociclo se definen anteriormente, incluyendo -CH2-morfolinilo, -CH2-pirrolidinonilo, -CH2-pirrolídinilo, -CH-piperidinilo, -CH2-hidantoinilo, -CH2-valerolactamilo, -CH2-oxiranilo, -CH2-oxetanilo, -CH2-tetrahidrofura ilo, -CH2-tetrahidropirainilo, -CH2-tetrahidropiridinilo, -CH2-tetrahidropirimidilo, -CH2- tetrahidrotiofenilo, -CH2-tetrahidrotiopiranilo, -CH2- tetrahidropirimidinilo, -CH2-tetrahidrotiofenilo, -CH2-tetarhidrotiopiranilo y similares. El término "sustituido" como se utiliza en la presente significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo) en donde al menos un átomo de hidrógeno de la porción que se sustituye se reemplaza con un sustituyente. En una modalidad, cada átomo de carbono del grupo que se sustituye, se sustituye sin más de dos sustituyentes. En otra modalidad, cada átomo de carbono del grupo que se sustituye, se sustituye sin más de un sustituyente. En el caso de un sustituyente aceto, dos átomos de hidrógeno se reemplazan con un oxígeno el cual se une al carbono a través de una doble unión. Los sustituyentes incluyen halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo mono- o di-sustituido, alquiloxialquilo, arilo, arilalquílo, heterociclo, heterocicloalquilo, -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC (=0)NRaRb, -NRaC(=0)ORb-NRaS02Rb, -ORa, -C(=0)Ra C(=0)0Ra -C(=0)NRaRb, -0C(=0)Ra, -OC(=0)ORa, -OC(=0)NRaRb, -NRaS02Rb, o un radical de la fórmula -Y-Z-Ra en donde Y es alcandiilo, o una unión directa, Z es -O-, -S-, -N(Rb)-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -N(Rb) C (=0) -, -C(=0)N(Rb)- o una unión directa, en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes e independientemente hidrógeno, amino, alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde Ra y Rb tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo. "Haloalquilo" significa alquilo, en donde el alquilo se define como en lo anterior, teniendo uno o más átomos de hidrógeno reemplazado con halógeno, en donde el halógeno es como se define anteriormente, incluyendo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHCl2, -CH2C1, CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br,. -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2C1, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I y similares. "Hidroxialquilo" significa alquilo, en donde el alquilo es como se define anteriormente, teniendo uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con hidroxi, incluyendo -CH2OH, -CH2CH20H, - (CH2) 2CH20H, - (CH2) 3CH20H, - (CH2) 4CH20H, - (CH2)5CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2CH (OH) CH3 y similares. "Hidroxi" significa -OH. "Sulfonilo" significa -S03H. "Sulfonilalquilo" significa -S02- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -S02CH3, -S02-CH2CH3, -S02-(CH2)2CH3, -S02- (CH2) 3CH3, -S02- (CH2) 4CH3, -S02- (CH2)5CH3 y similares. "Sulfinilalquilo" significa -SO- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -S0-CH3, -SO-CH2CH3, -SO-(CH2)2CH3, -SO- (CH2) 3CH3, -SO- (CH2) 4CH3, -SO- (CH2) 5CH3 y similares. "Sulfonamidoalquilo" significa -NHS02- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -NHS02- CH3, -NHS02-CH2CH3, -NHS02- (CH2) 2CH3, -NHS02- (CH2) 3CH3, -NHS02- (CH2)4CH3, -NHS02- (CH2)5CH3 y similares. "Tioalquilo" significa -S- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -S-CH3, -S-CH2CH3, -S- (CH2)2CH3, -S- (CH2)3CH3, -S- (CH2) 4CH3, -S-(CH2)5CH3 y similares . Como se utiliza en la presente, el término "Inhibidor JNK" significa un compuesto capaz de inhibir la actividad de JNK in vi tro o in vivo . El Inhibidor JNK puede estar en la forma de una sal, base libre, solvato, hidrato, estereoisó ero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Tal actividad inhibidora puede determinarse por un ensayo o un modelo animal bien conocido en la técnica incluyendo aquellos establecidos en la Sección . En una modalidad, el Inhibidor JNK es un compuesto de la estructura (I) - (III) . "JTSTK" significa una proteína o una isoforma de la misma expresada por un gen JNK 1, JNK 2 o JNK 3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J. , Sluss, H.K., Derijard, B. y Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)). Como se utiliza en la presente, los términos "enfermedad, trastorno o síndrome relacionado con asbestos" , "enfermedad o trastorno asociado con la exposición a asbestos" y "enfermedad o trastorno asociado con envenenamiento por asbestos" , significa cualquier enfermedad, trastorno, síndrome o anormalidad asociada con, o relacionada a la exposición a asbestos o envenenamiento por asbestos. Los términos abarcan enfermedades o trastornos benignos y malignos e incluyen, pero no se limitan a mesotelioma, fibrosis, asbestosis, derrame pleural maligna, derrame exudativa benigna, placas pleurales, calcificación pleural, espesamiento pleural difuso, atelectasia redondeada, masas fibróticas y cáncer de pulmón. En una modalidad específica, los términos no abarcar cáncer de pulmón y en otra modalidad no incluyen fibrosis. Como se utiliza en la presente, la frase "una cantidad efectiva" cuando se utiliza junto con un Inhibidor JNK significa una cantidad del Inhibidor JNK que es útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de una enfermedad o un trastorno relacionado a asbestos . Como se utiliza en la presente, la frase "una cantidad efectiva" cuando se utiliza junto con otro agente activo significa una cantidad de otro agente activo que es útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos cuando se administra mientras el Inhibidor JNK ejerce su actividad terapéutica o profiláctica. Como se utiliza en la presente, el término "sal o sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o una base no tóxica farmacéuticamente aceptable incluyendo un ácido y una base inorgánica y un ácido y una base orgánica. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas del Inhibidor JNK incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, N,N' -dibenciletilendia ina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, músico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicíclico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ácido p-toluensulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídricos, bromhídricos, fosfóricos, sulfúricos y metansulfónicos . Ejemplos de sales específicas incluyen de este modo sales clorhídricas y mesilato. Otras son bien conocidas en la técnica, véase por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "clatrato" significa un Inhibidor JNK, o una sal del mismo, en la forma de red cristalina que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped atrapada adentro (por ejemplo, un solvente o agua) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "hidrato" significa un Inhibidor JNK, o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "polimorfo" significa una disposición cristalina particular del Inhibidor JNK. Los polimorfos pueden obtenerse a través del uso de diferentes condiciones de desarrollo y/o solventes. En particular, los polimorfos pueden prepararse por recristalización de un Inhibidor JNK en un solvente particular. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otro modo, el término "profármaco" significa un derivado Inhibidor JNK que puede hidrolizarse, oxidarse o de otro modo hacerse reaccionar bajo condiciones biológicas (in vi tro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un Inhibidor JNK. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados y metabolitos de un Inhibidor JNK que incluye porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolízables y análogos de fosfato biohidrolizables. De preferencia, los profármacos de los compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las porciones de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende mayor de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, de más preferencia mayor de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún de más preferencia mayor de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y de más preferencia mayor de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o trastorno relacionado con asbestos, los cuales comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos que comprenden una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK. También abarcadas por la invención son formas de dosis unitarias únicas adecuadas para el uso en el tratamiento, la prevención y/o el manejo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos que comprenden una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK, y un vehículo, portador o excipiente opcional . Otra modalidad de la invención abarca un equipo adecuado para uso para tratar, prevenir y/o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos que comprenden: una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK. La invención abarca además equipos que comprenden formas de dosis unitarias únicas . Sin limitarse por teoría, se cree que un Inhibidor JNK puede actuar en formas complementarias o sinergísticas con ciertos segundos agentes activos en el tratamiento, la prevención y/o el manejo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos. Por lo tanto, una modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o trastorno relacionado con asbestos, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK, y una cantidad efectiva de un segundo agente activo. Ejemplos de los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, terapéuticos convencionales utilizados para tratar o evitar mesotelioma tal como agentes anticáncer, antibióticos, agentes anti-inflamatorios, esteroides, citoquinas, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos y otros fármacos terapéuticos capaces de aliviar o mitigar un síntoma de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos el cual puede encontrarse, por ejemplo, en the Physician ' s Desk Reference, 2003. Se cree además que un Inhibidor JNK puede reducir o eliminar efectos adversos asociados con la administración de agentes terapéuticos convencionales utilizados para tratar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, por lo que se permite la administración de cantidades más grandes de aquellos agentes convencionales a pacientes y/o la obediencia creciente del paciente. Consecuentemente, otra modalidad de la invención abarca un método para invertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que sufre de una enfermedad o trastorno relacionado con asbestos, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK. La invención abarca también composiciones farmacéuticas, formas de dosis unitarias únicas, y equipos que comprenden una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK y una cantidad efectiva de un segundo agente activo.

Como se discute en otra parte en la presente, los síntomas de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos pueden tratarse con quimioterapia, cirugía, terapia por radiación, terapia fotodinámica, inmunoterapia y/o terapia genética. Sin limitarse por teoría, se cree que el uso combinado de tales terapias convencionales y un Inhibidor JNK puede proporcionar un tratamiento excepcionalmente efectivo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos. Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK, antes, durante o después de la quimioterapia, cirugía, terapia por radiación, terapia fotodinámica, inmunoterapia, terapia genética y/o otras terapias basadas sin fármacos, convencionales. 4.1 INHIBIDORES JNK ILUSTRATIVOS Como se menciona anteriormente, la presente invención se dirige a métodos útiles para tratar, prevenir y/o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK a un paciente con necesidad del mismo. Los Inhibidores JNK ilustrativos se establecen posteriormente. En una modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (I) en donde : A es una unión directa, -(CH2)a~# -(CH2)¿CH =CH(CH2)C-, o -(CH2)jbC?C(CH2)c-; Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fusionado al fenilo, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; R2 ' es -R3, -R4, -(CH2)jbC(=0)R5, - (CH2) bC (=0) 0R5, -(CH2)¿C(=0)NR5Rs, - (CH2)jbC(=0)NR5(CH2)cC(=0)R6, - (CH2) ¿>NR5C (=0) R6, - (CH2) .o sC (=0) NR6R7 , - (CH2) iNR5R6 , - (CH2) ¿ORs , - (CH2) bS0dR5 o - (CH2) bS02NR5R6 ; a es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; b y c son los mismos o diferentes y en cada caso seleccionados independientemente de 0 , 1, 2, 3 ó 4 ; d es en cada caso 0, 1 ó 2; R3 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxí, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfsnialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)OR8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C (=0) NR80R9, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)¿,OR9, -NR8C(=0) (CH2)jbR9, -0(CH2)£NR8R9, o heterociclo fusionado al fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3 o R es halógeno o hidroxi; R5/ Rg y 7 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, R6 y R7 se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; y R8 y R9 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen forman un heterociclo, en donde cada uno de R8, R9 y R8 y R9 tomados juntos forman un heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de En una modalidad, -A-R? es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alcoxi, -NR8C(=0)R9, -C(=0)NR8R9 y -0(CH2)jbNR8R9, en donde b es 2 ó 3 y en donde R8 y R9 son como se definen anteriormente . En otra modalidad, R2 es -R4, - (CH2) bC (=0) R5, - (CH2)bC(=0)0R5, - (CH2)jbC(=0)NR5R6, - (CH2) bC (=0) NR5 (CH2) CC (=0) R6, - (CH2) ¿ RsRg , ~(CH2)bOR5, - (CH2) bS0dR5 o - (CH2) bS02NR5R6 y b es un número entero que varía desde 0-4. En otra modalidad, R2 es - (CH2) bC (=0) NR5R6, - (CH2) ¿S<SR5C (=0) R6, 3-triazolilo o 5-tetrazolilo, en donde b es 0 y en donde R8 y R9 se definen anteriormente. En otra modalidad, R2 es -3-triazolilo o 5-tetrazolílo . En otra modalidad: (a) -A-Ri es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alcoxi, -NR8C(=0)R9, -C(=0)NR8R9 y -0(CH2)¿NR8R9, en donde b es 2 ó 3 ; y (b) R2 es -(CH2)jbC(=0)NR5Rs, - (CH2) ^RsC (=0) Rs, 3-triazolilo o 5-tetrazolilo, en donde b es 0 y en donde R8 y R9 se definen anteriormente. En otra modalidad: (a) -A-Ri es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, alcoxi, -NR8C(=0)R9, -C(=0)NR8R9, y -0(CH2)jNR8R9, en donde Jb es 2 ó 3 ; y (b) R2 es 3-triazolilo o 5-tetrazolilo. En otra modalidad, R2 es R4, y R es 3-triazolilo, opcionalmente sustituido en su posición 5 con: (a) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de C?-C4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, metilamino, dimetilamino o 1-pirrolidinilo; o (b) un grupo 2 -pirrolidinilo. En otra modalidad, R2 es R4 y R4 es 3-triazolilo, opcionalmente sustituido en su posición 5 con: metilo, n-propilo, isopropilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, metilaminometilo, di etilaminometilo, 1- (dimetilamino) etilo, 1-pirrolidinilmetilo o 2 -pirrolidinilo. En otra modalidad, los compuestos de la estructura (I) tienen la estructura (IA) cuando A es una unión directa, o tiene la estructura (IB) cuando A es -(CH2)a-: En otras modalidades, los compuestos de la estructura (I) tienen la estructura (IC) cuando A es -(CH2)jbCH=CH(CH2)c-, y tienen la estructura (ID) cuando A es -(CH2)bC=C(CH2)c-: QQ (ID) En las modalidades adicionales de esta invención, Ri de la estructura (I) es arilo o arilo sustituido, tal como fenilo o fenilo sustituido como se representa por la siguiente estructura (IE) : En otra modalidad, R2 de la estructura (I) es - (CH2) ¿ 4 (C=0) R5. En un aspecto de esta modalidad, b=0 y los compuestos tienen la siguiente estructura (IF) : Los grupos R2 representativos de los compuestos de la estructura (I) incluyen alquilo (tales como metilo y etilo) , halo (tales como cloro y flúor) , haloalquilo (tal como trifluorometilo) , hidroxi, alcoxi (tal como metoxi y etoxi) , amino, arilalquiloxi (tal como benciloxi) , mono- o di-alquilamina (tal como -NHCH3, -N(CH3)2 y -NHCH2CH3) , -NHC(=0)R4 en donde Rs es fenilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir (tal como fenilo o heteroarilo sustituido con hidroxi, carboxi, amino, éster, alcoxi, alquilo, arilo, haloalquilo, halo, -CONH2 y -CONH alquilo) , -NH (heteroarilalquilo) (tal como -NHCH2 (3-piridilo) , -NHCH2(4-piridilo) , heteroarilo (tal como pirazolo, triazolo y tetrazolo) , -C(=0)NHRS en donde Re es hidrógeno, alquilo o como se define anteriormente (tal como -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C (=0)NH(H-carboxifenilo) , -C (=0) N (CH3) 2) , arilalquenilo (tal como fenilvinilo, 3-nitrofenilvinilo, 4-carboxifenilvinilo) , heteroarilalquenilo (tal como 2-piridilvinilo, 4-piridilvinilo) . Los grupos R3 representativos de los compuestos de la estructura (I) incluyen halógeno (tal como cloro y flúor) , alquilo (tal como metilo, etilo e isopropilo) , haloalquilo (tal como trifluorometilo), hidroxi, alcoxi (tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi e isobutiloxi) , amino, mono- o dialquilamino (tal como dimetilamina) , arilo (tal como fenilo, carboxi, nitro, ciano, sulfinilalquilo (tal como metilsulfinilo) , sulfonilalquilo (tal como metilsulfonilo) , sulfonamidoalquilo (tal como -NHS02CH3) , -NR8C (=0) (CH2) b0R9 (tal como NHC (=0) CH2OCH3) , -NHC(=0)R9 (tal como -NHC(=0)CH3, ~NHC(=0)CH2C6H5, -NHC (=0) (2-furanilo) ) , y -0 (CH2) ¿NR8R9 (tal como -0(CH2)2N(CH3)2) . Los compuestos de la estructura (I) pueden hacerse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas por aquellos de experiencia en al técnica, así como por los métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO 02/10137 (particularmente en los Ejemplos 1-430, en la página 35, línea 1 a la página 396, línea 12) , publicada el 7 de febrero del 2002, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Además, ejemplos específicos de estos compuestos se encuentran en esta publicación. Ejemplos ilustrativos de Inhibidores JNK de la estructura (I) sen: 3- (4-Fluoro-fenil) -5- (1H- [1,2,4] triazol-3-il) -IH-indazol; 3- [3- (2-Piperidin-l-il-etoxi) -fenil] -5- (1H- [1,2,4] triazol-3-il) -lH-indazol (3~morfolin-4-il-propil) -amida del ácido 3- (4- Fluoro-fenil) -lH-indazol-5-carboxílico ; amida del ácido 3- [3- (3-Piperidin-l-il-propionilamino) fenil] -ÍH-indazol-5-carboxílico ; 3-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- ( 2H-tetrazol- 5-il) -líf-indazol ; - (4-Fluoro-fenil) -5- (5-metil- [1, 3 ,4] oxadiazol-2-il) 1H-indazol ,- N-ter-Butil-3- [5- (lff- [1 , 2 , 4] triazol-3-il) - 1H- indazol-3-il] -benzamida ; 3- [3- (2-Morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5- (1H- [1,2,4] triazol-3-il) -1H-indazol Dimetil- (2-{4- [5- (ÍH- [1,2,4] triazol-3-il) -1H- indazol-3-il] -fenoxi} -etil) -amina ,- 5- [5- (1,1-Dimetil-propil) -ÍH- [1,2,4] triazol-3- il] -3- (4-fluoro-fenil) -1H-indazol 3- (4-Fluoro-fenil) -5- (5-pirrolidin-l-ilmetil-lH- [1,2,4] triazol-3-il) -1H-indazol - (6-Metoxi-naftalen-2-il) -5- (5-pirrolidin-l-ilmetil-lH- [1 , 2 , 4] triazol -3 -il) -1H- indazol ; amida del ácido 3- (4-Fluoro-fenil) -lH-indazol-5-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (II) : (H) en donde : Ri es e.rilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R representa uno a cuatro sustituyentes opcionales, en donde cada sustituyente es el mismo o diferente y se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R5 y Rg son los mismos o diferentes e independientemente -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) 0R9, - (CH2) aC (=0) NR9RX0, - (CH2) aC (=0) NR9 (CH2) ¿C (=0) R10, - (CH2) aNR9C (=0) Rio, (CH2) a RnC (=O)NR9R10, - (CH2) aNR9R10, -(CH2)a0R9, -(CH2)aSOcR9 o -(^J^NRAo; o R5 y Rg tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo o heterocíclo sustituido; R7 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR80R9, -S0cR8, -S0CNR8R9, -NR8S0cR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)¿OR9, -NR8C(=0) (CH2)jbR9, -0 (CH2) i>NR8R9 o heterociclo fusionado al fenilo; R8, Rg, Rio y Rii son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen para formar un heterociclo; a y b son los mismos o diferentes y en cada caso se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4; y c es en cada caso 0, 1 ó 2. En una modalidad, Rx es un arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando R se sustituye, éste se sustituye con uno o más sustituyentes definidos posteriormente. En una modalidad, cuando se sustituye, R se sustituye con un halógeno, -S02R8 o -S02R8R9. En otra modalidad, i es arilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad Ra es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando i se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes definidos posteriormente. En una modalidad, cuando se sustituye, Rx se sustituye con un halógeno, -S02R8 o S02R8Rg . En otra modalidad, Ri es arilo, de preferencia fenilo sustituido o sin sustituir. Cuando R es un arilo sustituido, los sustituyentes se definen posteriormente. En una modalidad, cuando se sustituye, Ri se sustituye con un halógeno, -S02R8 o -S02R8R9. En otra modalidad, R5 y Rs tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterociclo no aromático, que contiene nitrógeno sustituido o sin sustituir, en una modalidad, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo.

Cuando R? y R6 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman piperazinilo, piperadinilo o morfolinilo sustituido, el piperazinilo, piperadinilo o morfolino se sustituye con uno o más sustituyentes definidos posteriormente. En una modalidad, cuando se sustituye, el sustituyente es alquilo, amino, alquilamino, alcoxialquilo, acilo, pirrolidinilo o piperidinilo. En una modalidad, R3 es hidrógeno y R no está presente, y el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (HA) : (HA) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En una modalidad específica, Rx es fenilo opcionalmente sustituido con R7, y tiene la siguiente estructura (IIB) : y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En aún una modalidad adicional, R7 está en la posición para del grupo fenilo con relación a la pirimidina, como se r-representa por la siguiente estructura (IIC) : y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Los Inhibidores JNK de la estructura (II) pueden hacerse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas por aquellos expertos en la técnica, así como por los métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO 02/46170 (particularmente Ejemplos 1-27 en la página 23, línea 5 a página 183, línea 25), publicada el 13 de junio de 2002, la cual se incorpora por consiguiente para referencia en su totalidad. Además, ejemplos específicos de estos compuestos se encuentran en la publicación. Ejemplos ilustrativos de Inhibidores JNK de la estructura (II) son: - [4- (4-Cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -benzamida 4- [4- (4-Cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -N,N-dimetil- benzamida ; 4- [4- (4-Cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -N- (3-piperidin-l- il-propil) -benzamida; {4- [4- (4-Cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -fenilj-piperazin- l-il-metanona 1- (4- {4- [4- (4-Cloro-fenil) -pirimidin- 2 -ilamino] -benzoil } piperazin-1-il) -etanona ; 1- [4- (4- {4- [4- (3 -Hidroxi-propilsulfañil) -fenil] -pirimidin-2- ílamino} -benzoil) -piperazin-1-il] -etanona ; {4- [4- (4-Cloro-fenil) -pirimidin-2-ilamino] -fenil} - (4- pirrolidin-1-il-piperidin-l-il) -metanona ; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (III) : (III) en donde R0 es -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, NH o -CH2-; el compuesto de la estructura (III) está: (i) sin sustituir, (ii) mono-sustituido y tiene un primer sustituyente, o (iii) está disustituido y tiene un primer sustituyente y un segundo sustituyente; el primero o segundo sustituyente, cuando se presentan, está al menos en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 6 10, en donde el primero y el segundo sustituyente, cuando se presentan, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : — (> (b) (c) (d) (e) (f) en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono- alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo . En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (IIIA) : 2H-Dibenzo[a¿,g]indol-6-ona (IIIA) estando: (i) sin sustituir, (ii) mono-sustituido y teniendo un primer sustituyente, o (iii) disustituido y teniendo un primer sustituyente y un segundo sustituyente; el primero o el segundo sustituyente, cuando se presenta, está en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 ó 10; en donde el primer y segundo sustituyente, cuando se presentan, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquílaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : — (a) (b) (c) () (e) (f en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arílo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, arila ino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo . Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIA) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5, 7 ó 9. En una modalidad, el primero o segundo sustituyente está' presente en la posición 5 ó 7. Una segunda subclase de compuestos de la estructura (IIIA) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5, 7 ó 9; el primero o segundo sustituyente es independientemente alcoxi, ariloxi, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, di-alquilaminoalquilo, o un grupo representado por la estructura (a) , (c) , (d) , (e) o (f) ; R3 y R son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicioalquilalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (IIIB) : 2-Oxo-2H-214-antra[9,l-c 1 isotiazol-6-ona (IHB) estando (i) sin sustituir, (ii) mono-sustituido y teniendo un primer sustituyente, o (ii) disustituido y teniendo un primer sustituyente y un segundo sustituyente; el primero o segundo sustítuyente, cuando se presentan, está en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 ó 10; en donde el primero y segundo sustituyente, cuando se presentan, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo", alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-aiquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : — (a) (b) (c) (d) (e) (f en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquílaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquils, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-aminoalquilo o di-alquila inoalquilo . Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIB) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5, 7 ó 9. En una modalidad, el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5 ó 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIIB) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente es independientemente alcoxi, ariloxi o un grupo representado por la estructura (a) , (c) , (d) , (e) o (f) ; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (I1IC) : 2-Qxa- 1 -aza-aceantrilen-6-ona O? estando (i) mono-sustituido y teniendo un primer sustituyente o (ii) disustituido y teniendo un primer sustituyente y un segundo sustituyente; el primero o segundo sustituyente, cuando se presentan está en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 ó 10; en donde el primero y segundo sustituyente, cuando se presentan, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, a ilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi , aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : — (a) (b) (c) (d) (e) (f) en donde R3 y R se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquila ino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIC) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5, 7 ó 9. En una modalidad, el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5 ó 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIIC) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente es independientemente alcoxi, ariloxi, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo, di-alquilaminoalquilo o un grupo representado por la estructura (a) , (c) , (d) , (e) o (f) ; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (IIID) : 2,2-D ioxo-2H-216-antra [9, 1 -c¿/]isotiazol-6-ona (IIID) estando (i) mono-sustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 5, 7 ó 9, (ii) disustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 5 y un segundo sustituyente presente en la posición 7, (iii) disustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 5 y un segundo sustituyente presente en la posición 9, o (iv) disustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 7 y un segundo sustituyente presente en la posición 9 ,- en donde el primero y segundo sustituyente, cuando se presentan, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi , cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : (a) (b) (c) (d) (e) ? en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquílo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIID) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente está presente en la posición 5 ó 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIID) es aquella en donde el primero o segundo sustituyente es independientemente alquilo, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi o un grupo representado por la estructura (a) , (c) , (d) , (e) o (f) . Otra subclase de los compuestos de la estructura (IIID) es aquella en donde el primero y segundo constituyentes son independientemente alcoxi, ariloxi o un grupo representado por la estructura (a) , (c) , (d) , (e) o (f); R3 y R son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alcoxicarbonilo o cicloalquilalquilo. En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (IIIE) : Antra[9, 1 -cd] isotiazol-6-ona (HIE) estando (i) mono-sustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 5, 7 ó 9, (ii) disustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 5 y un segundo sustituyente presente en la posición 9, (iii) disustituído y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 7 y un segundo sustituyente presente en la posición 9, o (iv) disustituido y teniendo un primer sustituyente presente en la posición 5 y un segundo sustituyente presente en la posición 7 ; en donde el primero y segundo sustituyentes, cuando se presentan, son independientemente alquilo, halógeno, hidroxi, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : — (a) (b) (C) (d) (e) (*) en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono- alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo. Una subclase de los compuestos de la estructura (IIIE) es aquella en donde el primero o segundo sustituyentes está presente en ia posición 5 ó 7. Una segunda subclase de los compuestos de la estructura (IIIE) es aquella en donde el compuesto de la estructura (IIIE) está disustítuido y al menos uno de los sustituyentes es un grupo representado por la estructura (d) o (f) . Otra subclase de los compuestos de la estructura (IIIE) es aquella en donde los compuestos son mono-sustituidos. Aún otra subclase de compuestos es aquella en donde los compuestos son mono-sustituidos en la posición 5 ó 7 con un grupo representado por la estructura (e) o (f) . En otra modalidad, el Inhibidor JNK tiene la siguiente estructura (IIIF) : 2H-Dibenzo[ai,g]indazol-6-opa (IIIF) estando (i) sin sustituir, (ii) mono sustituido y teniendo un primer sustituyente, o (iii) disustituido y teniendo un primer sustituyente y un segundo sustituyente; el primero o segundo sustituyente, cuando se presentan, están en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 ó 10; en donde el primero y segundo sustituyentes, cuando se presentan son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, sulfonílo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi o un grupo representado por la estructura (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : — (a) (b) (c) (d) (e) (f) en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, mono-alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo. En una modalidad, el compuesto de la estructura (IIIF) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no se sustituye en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 ó 10. Los Inhibidores JNK de la estructura (III) pueden hacerse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas por aquellos expertos en la técnica, así como por métodos descritos en la Publicación Internacional No. WO 01/12609 (particularmente los Ejemplos 1-7 en la página 24, línea 6 a página 49, línea 16), publicada el 22 de febrero de 2001, así como la Publicación Internacional No. WO 02/066450 (particularmente compuestos AA-HG en las páginas 59-108) , publicada el 29 de agosto de 2002, cada una de las cuales se incorpora por consiguiente para referencia en su totalidad.

Además, ejemplos específicos de estos compuestos pueden encontrarse en las publicaciones.

Ejemplos ilustrativos de Inhibidores JNK de la estructura (III) son: 2íí-Dibenzo [cd, g] indazol - 6-ona ,- 7-Cloro-2H-dibenzo [cd, g] indazol-6-ona ; -Dimetilamino- 2H- dibenzo [cd, g] indazol-6-ona 7-Benziloxi-2íf-dibenzo [cd,g] indazol- 6 - ona ; N- (6-Oxo-2, 6-dihidro- 15 dibenzo [cd,g] indazol-5-il) acetamida ; - (2-Piperidin-l-il-etilamino) -2H- 25 dibenzo [cd, g] indazol-6-ona ; -Amino-antra [9, 1- cd] isotiazol-6-ona ; N- (6-Oxo-6fí-antra [9 , 1-cd] isotiazol-5- il) -benzamida ; 7-Dimetilamino-antra [9,1- cd] isotiazol-6-ona ; 25 2-0xa-l-aza-aceantrílen-6-ona ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros Inhibidores JNK que son útiles en los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la Publicación Internacional No. WO 00/39101, (particularmente en la página 2, línea 10 a página 6, línea 12); la Publicación Internacional No. WO 01/14375 (particularmente en la página 2, línea 14 a la página 4, línea 4); la Publicación Internacional No. WO 00/56738 (particularmente en la página 3, línea 25 a la página 6, línea 13) ; la Publicación Internacional No. WO 01/27089 (particularmente en la página 3, línea 7 a página 5, línea 29) ; la Publicación Internacional No. WO 00/12468 (particularmente en la página 2, línea 10 a la página 4, línea 14) ; la Publicación de Patente Europea 1 110 957 (particularmente en la página 19, línea 52 a la página 21, línea 9); la Publicación Internacional No. WO 00/75118 (particularmente en la página 8, línea 10 a la página 11, línea 26); la Publicación Internacional No. WO 01/12621 (particularmente en la página 8, línea 10 a la página 10, línea 7) ; Publicación Internacional No. WO 00/64872 (particularmente en la página 9, línea 1 a página 106, línea 2) ,- Publicación Internacional No. WO 01/23378 (particularmente en la página 90, línea 1 a página 91, línea 11) ; Publicación Internacional No. WO 02/16359 (particularmente en la página 163, línea 1 a página 164, línea 25); Patente Norteamericana No. 6,288,089 (particularmente en la columna 22, línea 25 a la columna 25, línea 35); Patente Norteamericana No. 6,307,056 (particularmente en la columna 63, línea 29 a la columna 66, línea 12) ; Publicación Internacional No. WO 00/35921 (particularmente en la página 23, línea 5 a página 26, línea 14) ,- Publicación Internacional No. WO 01/91749 (particularmente en la página 20, líneas 1-22); Publicación Internacional No. WO 01/56993 (particularmente en la página 43 a la página 45) ; y la Publicación Internacional No. WO 01/58448 (particularmente en la página 39) , cada una de las cuales se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Las composiciones farmacéuticas que incluyen formas de dosis de la invención, las cuales comprenden una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK pueden utilizarse en los métodos de la invención. 4.2 MÉTODOS DE USO Los métodos de esta invención abarcan métodos para tratar, prevenir y/o manejar varios tipos de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "tratar" se refiere a la administración de una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK después del comienzo de los síntomas de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, mientras que "prevenir" se refiere a la administración antes del comienzo de los síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de mesotelioma u otros trastornos relacionados con asbestos. El término "prevenir" incluye además inhibir o evitar un síntoma de la enfermedad o trastorno particular. Los síntomas de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos incluyen, pero no se limitan, a disnea, obstrucción del diafragma, revestimiento similar a hoja radiotransparente de la pleura, derrame pleural, espesamiento pleural, tamaño disminuido del pecho, dolencia del pecho, dolor de pecho, tendencia a cansarse con facilidad, fiebre, sudores y pérdida de peso. Ejemplos de pacientes con riesgo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos incluyen, pero no se limitan a aquellos quienes han sido expuestos a asbestos en el lugar de trabajo y sus miembros familiares quienes han sido expuestos a asbestos integrados en la ropa para trabajo. Los pacientes que tienen historia familiar de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos son también candidatos preferidos para regímenes preventivos. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos" abarca prevenir la recurrencia de las enfermedades o trastornos en un paciente quien ha sufrido de las enfermedades o trastornos, y/o la prolongación de tiempo en que un paciente quien ha sufrido de aquellos permanece en remisión. En una modalidad, los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que sufre, o probablemente sufre de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos. Sin limitarse por teoría, se cree que el Inhibidor JNK puede administrarse profilácticamente para evitar que las personas quienes han sido expuestas previamente a asbestos desarrollen enfermedades o trastornos relacionados con asbestos. Este método profiláctico puede en realidad evitar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos a partir del desarrollo en primer lugar. Por lo tanto, la invención abarca además un método para prevenir enfermedades o trastornos relacionados con asbestos en personas quienes están en riesgo de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK a un paciente con necesidad del mismo. Sin limitarse por teoría, se cree también que un Inhibidor JNK puede inhibir la dispersión de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos después del diagnóstico, debido a que los compuestos pueden afectar la producción de citoquinas (por ejemplo, TNF-a) . La invención abarca métodos para tratar, prevenir y/o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos en pacientes con varias etapas y tipos específicos de las enfermedades, incluyendo, pero sin limitarse a mesotelioma maligno, asbestosis, derrame pleural maligna, derrame pleural benigna, placa pleural, calcificación pleural, espesamiento pleural difuso, atelectasia redondeada y carcinoma broncogénico. Ésta abarca además métodos para tratar a pacientes quienes han sido tratados previamente por enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, pero no fueron suficientemente sensibles o no fueron sensibles, así como aquellos quienes no han sido tratados previamente por las enfermedades o trastornos. Debido a que los pacientes tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un paciente puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico especialista será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida agentes secundarios específicos y tipos de terapia física que pueden utilizarse efectivamente para tratar a un paciente particular. En una modalidad de la invención, el Inhibidor JNK se administra oralmente y de manera diaria en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un rango de dosis diaria puede ser desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,500 mg por día, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg por día, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,200 mg por día, o desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2,500 mg por día. Al manejar el paciente, la terapia debe iniciarse en una dosis inferior, quizás aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2,5000 mg, e incrementarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5,000 mg por día ya sea como una dosis única o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. 4.2.1 Terapia de Combinación Con Un Segundo Agente Activo La invención se relaciona además a métodos para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK en combinación con una cantidad efectiva de un segundo agente activo, tal como un agente profiláctico o terapéutico, a un paciente con necesidad del mismo. Se cree que ciertas combinaciones trabajan sinergísticamente en el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con asbestos. Un Inhibidor JNK puede trabajar también para mitigar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundo agentes activos pueden utilizarse para mitigar efectos adversos asociados con un Inhibidor JNK. Uno o más segundos agentes activos pueden utilizarse en los métodos y composiciones de la invención junto con un Inhibidor JNK. Segundos agentes activos pueden ser grandes moléculas (por ejemplo, proteínas) o pequeñas moléculas (por ejemplo, moléculas inorgánicas sintéticas, organometálicas u orgánicas) . Ejemplos de agentes activos de moléculas grandes son moléculas biológicas, tales como proteínas de origen natural o hecha artificialmente. Las proteínas particulares incluyen, pero no se limitan a: citoquinas tales como GM-CSF, interleucinas tales como IL-2 (incluyendo IL-II recombinante ("rIL2") y canarypox IL-) , IL-10, IL-12 e IL-18; e interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa- 2b, interferón alfa-nl, interferón alfa-n3, interferón beta-la e interferón gamma-Ib. En una modalidad de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina o evita un efecto adverso asociado con la administración de un Inhibidor JNK. Dependiendo de la enfermedad o trastorno que se trata, los efectos adversos pueden incluir, pero no se limitan a, adormecimiento, somnolencia, náusea, vómito, molestia gastrointestinal, diarrea y vasculitis. Segundos agentes activos que son moléculas pequeñas pueden utilizarse también para mitigar efectos adversos asociados con la administración de un Inhibidor JNK. Como algunas grandes moléculas, se cree que muchas son capaces de proporcionar un efecto sinergístico cuando se administran con un Inhibidor JNK (por ejemplo, antes o después o al mismo tiempo) . Ejemplos de segundos agentes activos, de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-cáncer, antibióticos, agentes anti-inflamatorios, y esteroides IMiDs® y SElCIDs® (Celgene Corporation, New Jersey) (por ejemplo, aquellos descritos en las patentes Norteamericanas Nos. 6,075,041; 5,877,200; 5,698,579; 5,703,098; 6,429,221; 5,736,570; 5,658,940; 5,728,845; 5,728,844; 6,262,101; 6,020,358; 5,929,117; 6,326,388; 6,281,230; 5,635,517; 5,798,368; 6,395,754; 5,955,476; 6,403,613; 6,380,239; y 6,458,810, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia) .

Ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a acivicina; aclarubicina,- clorhidrato de acodazol ; acronina; 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (Actimid™) ; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida,- clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inhibidor de COX-2) ; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; decarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquiona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostañolona;: duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina,-clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifoefamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecan; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalano; menogaril; mercaptopurina,- metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; itogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) ; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; taxotere; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelína; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; y clorhidratol de zorubicina. Otros fármacos anti-cáncer incluyen, pero no se limitan a-. 20-epi-l, 25-dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol ; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; a ifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G, antarelix; proteína 1 morfogenética anti-dorsolización; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara- CDP-DL-PTBA; arginína desaminasa; asulacrina; atamestana; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3 azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas benzoilestaurospcrina; derivados beta lactama; beta-aletina betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida bistrateno A; bízelesina; breflato; bropirimina; budotitano butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamída-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína kinasa (ICOS) ; castanospermina; cecproina B; cetrorelix; chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenenina; cra bescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina,- ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona,-dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluiridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina edrecolomab; eflornitina; elemena; emitefur; epirubicina epristerida,- análogo de estramustina; agonistas de estrógeno antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim finasterida; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex formestano; fostriecina; fote ustina; texafirina de gadolinio; nitrato e galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de geiatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubícina; idoxifeno; idramantona; ilmofosfina; ilomastat; imatinib (por ejemplo, Gleevec®) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor factor-1 de crecimiento similar a insulina agonistas de interferón; interferones; interleucinas iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol ; 4-; iroplact irsogladina; isobengazol ; isohomohalicondrina B; itasetron jasplaquinolida; kahalaluro F; triacetato de lamelarin-N lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano leptolstatina; letrozol; factor de inhibición de leucemia leucocito alfa interferón; leuprolida+estrógeno+progesterona leuprorelina; levamisol; liarosol; análogo de poliamina lineal; péptido discárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lissoclina ida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutetio; lisofílina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol ; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril ; merbaron; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; sk de pared celular de A+micobacteria de lípido monofosforilo; mopida ol; agente anticáncer de mostaza; icaperóxido B; extracto de pared celular icobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; memorubiciña; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®) ; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos,-onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatína; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxytriol ; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase ; peldesina; polisulfato de pentosano de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhirato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetita A; placetita B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasome; inmune modulador basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de fosforilasa de nucleósido purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina-polioxietileno piridoxilados; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la proteína farnesil transferasa ras; inhibidores ras; inhibidor ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozi as; retinamida RII, roitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; imitadores Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senectud; oligonucleótidos sentido; inhibidores de transducción de señal; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol ; proteína de unión de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; sura in; suainsonina; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina,- imitador de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona de estimulación de tiroide; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de tradudcción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; trifostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B velaresol ; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina vinxal ina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina zilascorb; y estimalámero de zinostatina. Segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a antraciclina, platino, agente de alquilación, oblí ersen (Genasense®) , gemcitabina, cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, metotrexato, taxotere, irinotecan, topotecan, temozolomida, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, 1L-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxin, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®) , paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mepacrina, tiotepa, tetraciclina, talidomida y mitomicina C . En una modalidad, un Inhibidor JNK y un segundo agente activo se administran a un paciente, de preferencia un mamífero, de más preferencia un ser humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo de manera que el Inhibidor JNK puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio incrementado que si se administraran de otro modo. Por ejemplo, el segundo agente activo puede administrarse al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes puntos de tiempo; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, deben administrarse de manera suficiente cercanos en tiempo de manera que proporcionen el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En una modalidad, el Inhibidor JNK y el segundo agente activo ejercen su efecto a veces el cual se traslapa. Cada segundo agente activo puede administrarse de manera separada, en cualquier forma apropiada y por cualquier ruta adecuada. En otras modalidades, el Inhibidor JNK se administra antes, al mismo tiempo o después de la administración del segundo agente activo. En varias modalidades, el Inhibidor JNK y el segundo agente activo se administran menos de aproximadamente 1 hora de diferencia, en aproximadamente 1 hora de diferencia, en aproximadamente 1 ahora a aproximadamente 2 horas de diferencia, en aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de diferencia, en aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de diferencia, en aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de diferencia, en aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de diferencia, en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de diferencia, en aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas de diferencia, en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de diferencia, en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de diferencia, en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de diferencia, en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de diferencia, no más de 24 horas de diferencia o no más de 48 horas de diferencia. En otras modalidades, el Inhibidor JNK y el segundo agente activo se administran al mismo tiempo. En otras modalidades, el Inhibidor JNK y el segundo agente activo se administran en aproximadamente 2 a 4 días de diferencia, en aproximadamente 4 a 6 días de diferencia, en aproximadamente 1 semana de diferencia, en aproximadamente 1 a 2 semanas de diferencia, o más de 2 semanas de diferencia.

En ciertas modalidades, el Inhibidor JNK y opcionalmente el segundo agente activo se administran cíclicamente a un paciente. La terapia en ciclo implica la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguido por la administración de un segundo agente y/o tercer agente durante un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia en ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/c mejora la eficacia del tratamiento. En ciertas modalidades, el Inhibidor JNK y opcionalmente el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 días o aproximadamente una vez cada seman . Un ciclo puede comprender la administración de un Inhibidor JNK y opcionalmente el segundo agente activo por infusión durante aproximadamente SO minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender al menos 1 semana de descanso, al menos 2 semanas de descanso, al menos 3 semanas de descanso. El número de ciclos administrado es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más normalmente desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos . En aún otras modalidades, el Inhibidor JNK se administra en regímenes de dosificación metronómicos, ya sea por infusión continua o por administración frecuente sin periodos de descanso extendidos. Tal administración metronómica puede implicar dosificación en intervalos constantes sin periodos de descanso. Normalmente, los Inhibidores JNK, se utilizan en dosis más bajas. Tales regímenes de dosificación abarcan la administración diaria crónica de dosis relativamente bajas durante periodos extendidos de tiempo. En las modalidades preferidas, el uso de dosis más bajas puede minimizar efectos secundarios tóxicos y eliminar periodos de descanso. En ciertas modalidades, el Inhibidor JNK se suministra por dosis baja crónica o infusión continua variando desde aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 días, a aproximadamente 1 semana, a aproximadamente 2 semanas, a aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, a aproximadamente 3 meses, a aproximadamente 4 meses, a aproximadamente 5 meses, a aproximadamente 6 meses. El horario de tales regímenes de dosificación puede optimizarse por el experto en la materia.

En otras modalidades, las rutas de tratamiento se administran conjuntamente a un paciente, es decir, dosis individuales del segundo agente activo se administran de manera separada aún dentro de un intervalo de tiempo de manera que el Inhibidor JNK pueda trabajar junto con el segundo agente activo. Por ejemplo, un componente puede administrarse una vez por semana en combinación con los otros componentes que pueden administrarse una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se llevan a cabo al mismo tiempo aún si los terapéuticos no se administran simultáneamente o durante el mismo día. El segundo agente activo puede actuar adictivamente o, de más preferencia, sinergísticamente con el Inhibidor JNK. En una modalidad, un Inhibidor JNK se administra conjuntamente con uno o más segundos agentes activos en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, un Inhibidor JNK se administra conjuntamente con uno o más segundos agentes activos en composiciones farmacéuticas separadas. En aún otra modalidad, un Inhibidor JNK se administra antes de, o subsecuente a la administración de un segundo agente activo . La invención contempla la administración de un Inhibidor JNK y un segundo agente activo por las misma o diferentes rutas de administración, por ejemplo, oral y parenteral. En ciertas modalidades, cuando un Inhibidor JNK se administra conjuntamente con un segundo agente activo que produce potencialmente efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin limitarse a, toxicidad, el segundo agente activo puede ventajosamente administrarse en una dosis que cae debajo del umbral que se produce el efecto secundario adverso . 4.2.2 Uso con Terapia Convencional Los métodos estándares de quimioterapia, terapia por radiación, terapia fotodinámica y cirugía se utilizan para tratar o manejar mesotelioma. Kaiser LR. , Semin Thorac Cardiovasc Surg. Oct; 9(4) -.383-90, 1997. Los métodos intracavitarios que utilizan citoquínas objetivo y terapia genética han sido probados en pacientes con mesotelioma utilizando transferencia genética intratumoral de adenovirus recombinante (rAd) que contiene el gen de timidina quinasa del virus del herpes simple (HSVtk) dentro del espacio pleural de los pacientes. Id. Y Sterman DH, Hematol Oncol Clin North Am . Jun; 12 (3) : 553-68 , 1998. Ciertas modalidades de esta invención abarcan métodos para tratar o manejar enfermedades o trastornos relacionados con asbestos, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK junto con la terapia convencional incluyendo (por ejemplo, antes, durante o después) , pero sin limitarse a quimioterapia, cirugía, terapia fotodir±ámica, terapia por radiación, terapia genética, inmunoterapia u otra terapia basada sin fármacos actualmente utilizada para tratar o manejar las enfermedades o trastornos . El uso combinado de un Inhibidor JNK y la terapia convencional pueden proporcionar un único régimen de tratamiento que es inesperadamente efectivo en ciertos pacientes . Como se discute en otra parte en la presente, la invención abarca un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o indeseados asociados con terapia convencional incluyendo, pero sin limitarse a quimioterapia, terapia fotodinámica, cirugía, terapia por radiación, terapia genética e inmunoterapia. Un Inhibidor JNK y otro agente activo pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con terapia convencional. Ejemplos de efectos adversos asociados con quimioterapia y terapia por radiación que pueden tratarse o prevenirse por este método incluyen, pero no se limitan a: toxicidad gastrointestinal tal como, pero sin limitarse a, diarrea y flatulencia de formación precoz y tardía; náusea; vómito; anorexia; leucopenia; anemia; neutropenia; astenia; calambres abdominales; fiebre,- dolor; pérdida de peso corporal; deshidratación; alopecia; disnea; insomnio; mareo, mucositis, sequedad en la boca y falla renal. En una modalidad, un Inhibidor JNK se administra en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,500 mg por día, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg por día, desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,200 mg por día, o desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2,500 mg por día solo en forma oral y diariamente, o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente (véase por ejemplo, la sección 4.2.1) antes de, durante, o después del uso de terapia convencional . En una modalidad específica de este método, una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK se administra a un paciente con mesotelioma quien fue tratado previamente con radioterapia. En una modalidad de este método, una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK se administra a un paciente con una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos en combinación con terapia trimodalidad. La terapia tri odalidad implica una combinación de tres estrategias estándares de cirugía, quimioterapia y terapia por radiación. En una modalidad de este método, la neumonectomía extrapleural es seguida por una combinación de quimioterapia utilizando un Inhibidor JNK y radioterapia. En otra modalidad del tratamiento de trimodalidad, un Inhibidor JNK se administra en combinación con un diferente régimen quimioterapéutico incluyendo una combinación de ciclofosfamida/adriamiciña/cisplatina, carboplatina/paclitaxel o cisplatina/metotrexato/vinblastina. 4.2.3 Terapia en ciclo En ciertas modalidades, un Inhibidor JNK se administra cíclicamente a un paciente. La terapia en ciclo implica la administración de un Inhibidor JNK durante un periodo de tiempo, seguida por un descanso durante un periodo de tiempo, y repitiendo esta administración secuencial. La terapia en ciclo puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. Consecuentemente, en una modalidad específica de la invención, un Inhibidor JNK se administra diariamente en una dosis única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. Normalmente, el número de ciclos durante el cual el tratamiento combinatorio se administra a un paciente será desde aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, más normalmente desde aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y aún más normalmente desde aproximadamente cuatro a aproximadamente seis ciclos. La invención permite además se incrementen la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. De este modo, una modalidad específica de la invención abarca la administración de un Inhibidor JNK para más ciclos que son típicos cuando se administran solos. En otra modalidad específica de la invención, un Inhibidor JNK se administra durante un gran número de ciclos que provocarían normalmente toxicidad de limitación de dosis en un paciente a quien no se le está administrando un segundo agente activo. En una modalidad, un Inhibidor JNK se administra diaria y continuamente durante tres a cuatro semanas en una dosis desde aproximadamente 400 a aproximadamente 1,200 mg/d seguida por un intervalo de una o dos semanas en un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad de la invención, un Inhibidor JNK y un segundo agente activo se administran oralmente, con la administración de un Inhibidor JNK que ocurre de 30 a 60 minutos antes de un segundo agente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra modalidad, un Inhibidor JNK se administra con cisplatina en una cantidad de 100 mg/m2 en el día 1 y gemcitabina en una cantidad de 1000 mg/m2 por vía intravenosa en los días 1, 8 y el día 15 de un ciclo de 28 días durante 6 ciclos . 4.3 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones que comprenden un Inhibidor JNK incluyen composiciones de fármaco a granel útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas (por ejemplo, composiciones impuras o no estériles) y composiciones farmacéuticas (es decir, composiciones que son adecuadas para la administración a un paciente) las cuales pueden utilizarse en la preparación de formas de dosis unitarias. Tales composiciones comprenden opcionalmente una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un agente profiláctico y/o terapéutico descrito en la presente o una combinación de aquellos agentes y un vehículo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. De preferencia, las composiciones de la invención comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un Inhibidor JNK y un segundo agente activo y un vehículo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o estatal o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra un Inhibidor JNK. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los vehículos farmacéuticos pueden ser solución salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, keratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, pueden utilizarse agentes auxiliares, de estabilización, de espesamiento, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un paciente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son de preferencia estériles. El agua puede ser el vehículo cuando el Inhibidor JNK se administra por vía intravenosa. Pueden emplearse también las soluciones salinas y la dextrosa acuosa y las soluciones de glicerol como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desean, pueden contener también cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes, o agentes amortiguadores de pH. Las presentes composiciones pueden tener la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,698,155) . Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. En una modalidad preferida, el Inhibidor JNK y opcionalmente otro agente terapéutico o profiláctico se formulan de acuerdo con procedimientos de rutina como composiciones f rmacéuticas adaptadas para administración intravenosa a seres humanos. Normalmente, los Inhibidores JNK para administración intravenosa son soluciones en amortiguador acuosas isotónicas estériles. Cuando es necesario, las composiciones pueden incluir también un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lidocaína para aliviar dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran ya sea de manera separada o se mezclan juntos en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado tal como una ámpula o bolsita indicando la cantidad del agente activo. Cuando el Inhibidor JNK va a administrarse por infusión, éste puede distribuirse, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua o solución salina de grado farmacéutico estéril . Cuando el Inhibidor JNK se administra por inyección, una ámpula de agua estéril para inyección o solución salina puede proporcionarse de manera que los ingredientes pueden mezclarse antes de la administración. Las composiciones para suministro oral, por ejemplo, pueden estar en la forma de tabletas, obleas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de piróla o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, que proporcionan una preparación farmacéuticamente sabrosa. Además, las composiciones en donde la tableta o la forma de pildora, pueden recubrirse para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal por lo que se proporciona una acción sostenida durante un periodo extendido de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo son también adecuadas para un Inhibidor JNK administrado oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido a partir del ambiente que rodea la cápsula se absorbe por el compuesto conducente, el cual se hincha para desplazar el agente o composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden de esencialmente cero tan opuesto a los perfiles aumentados o formulaciones de liberación inmediata. Pueden utilizarse también un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol . Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándares tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio y similares. Tales vehículos son de preferencia de grado farmacéutico . Además, el efecto del Inhibidor JNK puede retardarse o prolongarse mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, un granulo lentamente soluble del Inhibidor JNK puede prepararse e incorporarse en una tableta o una cápsula. La técnica puede mejorarse realizando granulos de varios velocidades de disolución diferentes y cápsulas de relleno con una mezcla de granulos. Las tabletas o cápsulas pueden recubrirse con una película la cual resiste la disolución durante un periodo de tiempo previsible. Incluso las preparaciones parenterales pueden realizarse de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsificados los cuales le permiten distribuirse sólo lentamente en el suero. 4.4 FORMULACIONES Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse en una manera convencional utilizando uno o más vehículos, portadores o excipientes fisiológicamente aceptables. De este modo, el Inhibidor JNK y opcionalmente un segundo agente activo, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden formularse dentro de las composiciones f rmacéuticas para la administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz) o la administración oral, parenteral o mucosal (tal como bucal, vaginal, rectal, sublingual) . En una modalidad, se utiliza la administración parenteral local o sistémica. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tal como agentes de aglutinación (por ejemplo, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropílmetilcelulosa) ; rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio ) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio) ,- o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) . Las preparaciones pueden contener también sales amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes cuando es apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para dar liberación controlada del Inhibidor JNK. Para administración bucal las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de tabletas u obleas formuladas en una manera convencional . Para administración por inhalación, las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo a la presente invención se suministran de manera conveniente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado . En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de por ejemplo, la gelatina para uso en un inhalador o un insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ámpulas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de un polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes del uso . Las composiciones farmacéuticas pueden formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ion, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. La invención proporciona también que una composición farmacéutica pueda empacarse en un recipiente herméticamente sellado tal como una ámpula o bolsita indicando la cantidad. En una modalidad, la composición farmacéutica se suministra como un polvo liofilizado esterilizado seco o un concentrado libre de agua en un recipiente herméticamente sellado y puede reconstituirse, por ejemplo, con agua o solución salina a la concentración apropiada para la administración a un paciente. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo distribuidor que puede contener una o más formas de dosis unitarias que contienen el ingrediente activo. El paquete puede por ejemplo, comprender una hoja de metal o de plástico, tal como un paquete de blíster. El paquete o dispositivo distribuidor puede acompañarse por instrucciones para la administración. En ciertas modalidades preferidas, el paquete o distribuidor contiene una o más formas de dosis unitarias que contienen no más de la formulación de dosis recomendada como se determina en Physician ' s Desk Reference (56t]1 ed. 2002, incorporada en la presente para referencia en su totalidad) . 4.5 RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Los métodos para administrar un Inhibidor JNK y opcionalmente un segundo agente activo incluye, pero no se limitan a la administración parenteral (por ejemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa y subcutánea) , epidural y mucosal (por ejemplo, rutas intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bucal u oral). En una modalidad específica, el Inhibidor JNK y opcionalmente el segundo agente activo se administran intramuscular, intravenosa o subcutáneamente. El Inhibidor JNK y opcionalmente el segundo agente activo pueden administrarse por infusión o inyección en bolo y pueden administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser local o sistémica. El Inhibidor JNK y opcionalmente el segundo agente activo y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden también administrarse por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz) . En una modalidad, se utiliza la administración parenteral local o sistémica. En modalidades específicas, puede ser deseable administrar el Inhibidor JNK localmente al área con necesidad del tratamiento. Esto puede conseguirse, por ejemplo, y no a modo de limitación, por infusión local durante la cirugía, la aplicación tópica, por ejemplo, junto con un aposito para heridas después ce la cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio, o por medio de un implante, tal implante es de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas o fibras sialásticas. En una modalidad, la administración puede ser por inyección directa en el sitio (o sitio formador) de un tejido de placa aterosclerótica. La administración pulmonar pueden emplearse también, por ejemplo, por el uso de un inhalador o un nebulizador, y la formulación con un agente de aerosol, o a través de perfusión en un fluorocarburo o un agente tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas modalidades, el Inhibidor JNK puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos . En otra modalidad, el Inhibidor JNK puede suministrarse en una vejiga, en particular un liposoma (véase Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Treat et al . , en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid. , pp. 317-327; véase generalmente ibid. ) . En aún otra modalidad, el Inhibidor JNK puede suministrarse en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Cri t . Ref . Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al . , 1980, Surgery 88:507 Saudek et al . , 1989, N. Engl . J. Med. 321 : 574) . En otra modalidad, pueden utilizarse los materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer and Wise (eds.), CRC Pres . , Boca Ratón, Florida (1974) ; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, ?ew York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J". Macromol . Sci . Rev. Macromol . Chem . 23_:61; véase también Levy et al . , 1985, Science 228:190; During et al . , 1989, Ann Neurol . 25:351; Howard et al . , 1989, J. Neurosurg. 71:105). En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse cerca del objetivo del Inhibidor JNK, por ejemplo, el hígado, requiriendo de este modo sólo una fracción de la dosis sistémica (véase por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) ) . Otros sistemas de liberación controlada discutidos en la revisión por Langer, 1990, Science 249 : 1527-1533) pueden utilizarse. 4.6 DOSIS La cantidad del Inhibidor JNK que es efectiva en el tratamiento, la prevención o el manejo de CRPS puede determinarse por técnicas de investigación estándares. Por ejemplo, la dosis del Inhibidor JNK la cual será efectiva en el tratamiento, la prevención o el manejo de CRPS pueden determinarse administrando el Inhibidor JNK a un animal en un modelo tal como por ejemplo, los modelos animales conocidos por aquellos expertos en la materia. Además, ensayos in vitro pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosis óptimos. La selección de una dosis efectiva particular puede determinarse (pox ejemplo, a través de pruebas clínicas) por un experto en la materia con base en la consideración de varios factores los cuales se conocerán por un experto en la materia. Tales factores incluyen la enfermedad que se trata o previene, los síntomas implicados, la masa corporal del paciente, el estado inmune del paciente y otros factores conocidos por el experto en la materia. La dosis precisa que se emplea en la formulación dependerá también de la ruta de administración, y la gravedad de la enfermedad o el trastorno relacionado con asbestos, y debe decidirse de acuerdo al juicio del practicante y cada circunstancia del paciente. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de las curvas de respuesta de dosis derivadas a partir de sistemas de prueba de modelo animal o in vi tro . La dosis de un Inhibidor JNK que se administra a un paciente, tal como un ser humano, es más bien ampliamente variable y puede someterse a juicio independiente. Es con frecuencia práctico administrar la dosis diaria de un Inhibidor JNK en varias horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de un Inhibidor JNK administrada dependerá de tales factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada, la condición del paciente (tal como el peso) y/o la ruta de administración. El rango general de las cantidades efectivas del Inhibidor JNK sólo o en combinación con un segundo agente activo son desde aproximadamente 0.001 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 750 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 500 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 250 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 100 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 75 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 50 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 25 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 10 mg/día, de más preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/día a 1 mg/día. Por supuesto, es con frecuencia práctico administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, en varias horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad del compuesto administrado dependerá de tales factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada, la condición del sujeto (tal como el peso) y/o la ruta de administración. 4.7 EQUIPOS La invención proporciona un paqueta o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen un Inhibidor JNK y opcionalmente uno o más segundos agentes activos útiles para el tratamiento, la prevención o el manejo de CRPS. La invención proporciona también un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contiene uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas. Opcionalmente asociada con tal o tales recipientes puede ser una advertencia en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos o biológicos, cuya advertencia refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para administración humana; o las instrucciones para el uso de la composición. La presente invención proporciona equipos que pueden utilizarse en los métodos anteriores. En una modalidad, un equipo comprende un Inhibidor JNK, en uno o más recipientes, y opcionalmente uno o más segundos agentes activos útiles para el tratamiento, la prevención o el manejo de CRPS, en uno o más recipientes adicionales.

. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la invención, pero no limitan su alcance. .1 ENSAYOS DE ACTIVIDAD DEL INHIBIDOR JNK La capacidad el Inhibidor JNK para inhibir JNK y por consiguiente, ser útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos, puede demostrarse utilizando uno o más de los siguientes ensayos . .1.1 Ejemplo; Actividad Biológica de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona Ensayo de JNK A 10 µL de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en 20% de DMSO/80% de amortiguador de dilución que contiene 20 mM de HEPES (pH 7.6), 0.1 mM de EDTA, 2.5 mM de cloruro de magnesio, 0.004% de Tritón x 100, 2 µg/ml deleupeptina, 20 mM de /S-glicerolfosfato, 0.1 mM de vanadato de sodio y 2 mM de DTT en agua se e.gregó 30 µL de 50-200 ng HIs6-JNKl, JNK2 o JNK3 en el mismo amortiguador de dilución. La mezcla de preincubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Sesenta microlitros de 10 µg de GST-c-Jun (1-79) en amortiguador de ensayo que consiste de 20 mM HEPES (pH 7.6), 50 mM de cloruro de sodio, 0.1 mM de EDTA, 24 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 25 mM de PNPP, 0.05% de Tritón x 100, 11 µM de ATP, y 0.5 µCi ?-32P de ATP en agua se agregó y la reacción se permitió proseguir durante 1 hora a temperatura ambiente. Se terminó la fosforilación c-Jun por la adición de 150 µL de 12.5% de ácido cricloroacético. Después de 30 minutos, el precipitado se cosechó sobre una placa de filtro, se diluyó con 50 µL del fluido de centelleo y se cuantificó por un contador. Los valores ICS0 se calcularon como la concentración de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en donde la fosforilación c-Jun se redujo a 50% del valor control. Los compuestos que irhiben JNK tienen de preferencia un valor IC50 que varía de 0.0.J. - 10 µM en este ensayo. 5-Amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona tiene un IC50 de acuerdo a este ensayo de 1 µM para JNK2 y 400 nM para JNK3. El valor de IC50 medido para 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona, cuando se mide por el ensayo anterior, sin embargo, muestra alguna variabilidad debido a la solubilidad limitada de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en un medio acuoso. A pesar de la variabilidad, sin embargo, el ensayo muestra consistentemente que la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona inhibe JNK. Este ensayo demuestra que la 5-amino-antra (9, 1 -cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor JNK ilustrativo, inhibe JNK2 y JNK3 y por consiguiente, es útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos .

Selectividad para JNK: Se evaluó también la 5-amino-antr (9, 1- cd) isotiazol-6-ona para su actividad inhibidora contra varias quinasas de proteína, utilizando técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia (Véase por ejemplo, Protein Phosphorylation, Sefton & Hunter, Eds., Acadmic Press, pp. 97-367, 1998) . Se obtuvieron los siguientes valores IC50: Enzima IC50 P38-2 >30,000 nM MEK6 >30, 000 nM LKK1 >30, 000 nM IKK2 >30,000 nM Este ensayo muestra que la 5-amino-antra (9 , 1-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor JNK ilustrativo, inhibe selectivamente JNK con relación a otras quinasas de proteína, y por consiguiente, es un Inhibidor JNK selectivo. Por lo tanto la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor JNK ilustrativo, es útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de. una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos .

Ensayo de Producción IL-2 de Células T Jurkat Se adquirieron células T Jurkat (clon E6-1) de the american Type Culture Collection of Manassas, Va y se mantuvieron en un medio de crecimiento que consiste de un medio RPMI 1640 que contiene 2 mM de L-glutamina (comerciaimente disponible de Mediatech Inc., de Herndon, VA) con 10% de suero de bovino fetal (comerciaimente disponible de Hyclone Laboratories Inc., de Omaha, NE) y penicilina/estreptomicina. Todas las células se cultivaron a 37°C en 95% de aire y 5% de C02. Las células se colocaron en placas en una densidad de 0.2 x 10e células por pozo en 200 µL de un medio. El caldo del compuesto (20 mM) se diluyó en un medio de crecimiento y se agregó a cada pozo como una solución concentrada lOx en un volumen de 25 µL, se mezcló y se permitió prei ncubar con células durante 30 minutos. El vehículo compuesto (sulfóxido de dimetilo) se mantuvo en una concentración final de 0.5% en todas las muestras. Después de minutos, las células se activaron con PMA (acetato de forbol miristato, concentración final 50 ng/ml) y PHA (fitohemaglutinina, concentración final 2 µg/ml) . El PMA y la PHA se agregaron como una solución concentrada lOx hecha en un medio de crecimiento y se agregaron en un volumen de 25 µL por pozo. Las placas celulares se cultivaron durante 10 horas. Las células se granularon por centrifugación y se removió el medio y se almacenaron a -20°C. Las alícuotas de un medio se analizan por ELISA intercalada para la presencia de IL-2 como por las instrucciones de los fabricantes (Endogen Inc. de Woburn, MA) . Los valores IC50 se calcularon como la concentración de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6- ona en donde la producción de IL-2 se redujo a 50% del valor control . Los compuestos que inhiben JNK tienen de preferencia un valor IC50 que varía desde 0.1 - 30 µm en este ensayo. La 5-amino-antra (9 , 1-cd) isotiazol-6-ona tiene un IC50 de 30 µM. El valor de IC50 medido para la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-or.a cuando se mide por el ensayo anterior, sin embargo, muestra alguna variabilidad debido a la solubilidad limitada de la 5-amino-antra (9 , 1-cd) isotiazol-6-ona en un medio acuoso. A pesar de la variabilidad, sin embargo, el ensayo muestra consistentemente que la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona inhibe JNK. Este ensayo muestra que la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol- 6-or.a, un Inhibidor JNK ilustrativo, inhibe la producción de IL-2 en células T Jurkat y por consiguiente inhibe JNK. Por lo tanto, la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor JNK ilustrativo, es útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos.

Ensayo de Cultivo Celular de [3H] Dopamina Los cultivos de neuronas dopaminérgicas se prepararon de acuerdo a una modificación del procedimiento descrito por Raymon y Leslie (J. Neurochem . 62:1015-1024, 1994) . Las ratas preñadas cruzadas a tiempo se sacrificaron en el día 14 - 15 embriónico (longitud de la cadera 11-12 mm) y los embriones se removieron por sección por cesárea. El mesencéfalo ventral gue contiene las neuronas dopaminérgicas, se diseccionó a partir de cada embrión. Las piezas del tejido de aproximadamente 48 embriones se agruparon y disociaron tanto enzimática como mecánicamente. Una alícuota a partir de la suspensión celular resultante se contó y las células se colocaron en placas en un .medio de cultivo DMEM/F12 de glucosa elevada con 10% de suero de bovino fetal en una densidad de 1 x 105 células/pozo de una placa de 96 pozos recubierta con poli-D-lisina Biocoat . El día después de la colocación en placas se consideró 1 día in vitro (DIV) . Las células se mantuvieron en un ambiente estable a 37°C, 95% de humedad, y 5% de C02. Un cambio de un medio parcial se realizó en 3 DI . En 7 DIV, las células se trataron con la neurotoxina, 6-hidroxidopamina (6-OHDA, 30 µM) en la presencia y ausencia de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona. Los cultivos se procesaron para la incorporación de [3H] dopamina 22 horas después. La incorporación de la [3H] dopamina se utiliza como una medida de la salud e integridad de las neuronas dopaminérgicas en el cultivo (Prochiantz et al., PNAS 76: 5387-5391, 1979) . Se utilizó en estos estudios para monitorear la viabilidad de las neuronas dopaminérgicas después de la exposición a la neurotoxina 6-OHDA. La 6-OHDA ha demostrado que daña las neuronas dopaminérgicas tanto in vitro como in vivo y se utiliza para modelar la muerte celular observada en la enfermedad de Parkinson (Ungerstedt, U., Eur. J. Pharm. , 5(1968) 107-110 y Hefti et al., Brain Res . , 195 (1980) 123-137). Brevemente, las células tratadas con 6-OHDA en la presencia y ausencia de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona se evaluaron en el ensayo de incorporación 22 horas después de la exposición a 6-OHDA. El medio de cultivo se removió y se reemplazó con solución salina amortiguada con fosfato caliente (PBS) con calcio y magnesio, 10 µM de pargilina, 1 mM de ácido ascórbico y 50 mM de [3H] dopamina . Los cultivos se incubaron a 37°C durante 20 minutos. La radioactividad se removió y los cultivos se lavaron 3 x con PBS helado. Para determinar la acumulación intracelular de la [3H] dopamina, las células se usaron con detergente M-PER y una alícuota se tomó para conteo de centelleo líquido. El efecto medido de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en la acumulación intracelular de la [3H] dopamina, cuando se mide por el ensayo anterior, sin embargo, muestra alguna variabilidad debido a la solubilidad limitada de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en un medio acuoso. A pesar de la variabilidad, sin embargo, el ensayo demuestra consistentemente que la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona protege las neuronas mesencefaleas ventrales de la rata a partir de efectos tóxicos de 6-OHDA. Por consiguiente, la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor JNK ilustrativo, es útil para el tratamiento, la prevención y/o el manejo de una enfermedad o trastorno relacionado con asbestos.

Distribución de Plasma de Sangre Cerebral de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona In vivo Se administró la 5-amino-antra (9, 1-cd) ísotiazol-6-ona por vía intravenosa (10 mg/kg) dentro de las venas de ratas Sprague-Dawley. Después de 2 horas, las muestras sanguíneas se obtuvieron a partir de los animales y sus sistemas vasculares se bombearon con aproximadamente 100 mL de solución salina para despejar sus cerebros de la sangre. Se removieron los cerebros de los animales, se pesaron y se homogenizaron en un tubo cónico de 50 mL que contiene 10 equivalentes (p/v) de metanol/solución salina (1:1) utilizando un Rasgador de Tejido (Fischer Scientific). El material homogenizado se extrajo agregando 600 µL de metanol frío a 250 µL del homogeneizado cerebral llevado a vórtex durante 30 segundos y se sometió a centrifugación durante 5 minutos. Después de la centrifugación, se transfirió 600 µL del sobrenadante resultante a un tubo limpio y se evaporó a temperatura ambiente bajo presión reducida para proporcionar un granulo. El granulo resultante se reconstituyó en 250 µL de 30% de metanol acuoso para proporcionar una muestra de análisis de homogeneizado cerebral. Se obtuvo una muestra de análisis de plasma utilizando el procedimiento de muestra del análisis de homogeneizado cerebral descrito anteriormente sustituyendo plasma para el homogeneizado cerebral. Las muestras de plasma estándares y las muestras de homogeneizado cerebral estándares que contienen cantidades conocidos de 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona se prepararon también agregando 5 µL d^ diluciones en serie (50:1) de una solución de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona recientemente preparada en etanol frío a 250 µL del plasma de rata control (Bioreclamation of Hicksville, NY) u homogeneizado cerebral control . Las muestras de plasma estándares y las muestras de homogeneizado cerebral estándares se sometieron entonces a la misma extracción por precipitación de proteínas, centrifugación, evaporación y procedimiento de reconstitución utilizado para el homogeneizado cerebral para proporcionar muestras de análisis estándares del homogeneizado cerebral y muestras de análisis estándares de plasma. Las muestras de análisis de homogeneizado cerebral, las muestras de análisis de plasma, y las muestras de análisis estándares se analizaron y compararon utilizando HPLC inyectando 100 µL de una muestra sobre una columna Luna C18 5 µm (4.6 mm x 150 mm, comerciaimente disponible de Phenomenex de Torrance, CA) y eluyendo a 1 mL/minuto con un gradiente lineal de 30% de acetonitrilo acuoso que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético a 90% de acetonitrilo acuoso que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético durante 8 minutos y se mantiene a 90% el acetonitrilo acuoso que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético durante 3 minutos, con detección de absorbancia a 450 nm. La recuperación de la 5-amino-antra (9 , 1-cd) isotiazol-6-ona fue 56 + 5.7% para el plasma y 42 ± 6.2% para el cerebro. La concentración de la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona en el cerebro y el plasma se determinó comparando los cromatogramas de HPLC obtenidos a partir de las muestras de análisis de homogeneizado cerebral y las muestras de análisis de plasma a curvas estándares construidas a partir del análisis de las muestras de análisis estándares del homogeneizado cerebral y las muestras de análisis estándares de plasma, respectivamente. Los resultados de este estudio muestran que la 5-amino-antra (9, 1-cd) -isotiazol-6-c-na, después de la administración intravenosa, cruza la barrera cerebral sanguínea a una extensión significativa. En particular, las concentraciones de fármaco cerebral fueron aproximadamente 65 mmoles/g y las concentraciones de plasma fueron aproximadamente 7 µM en 2 horas después de la dosis, resultando en una relación de concentración de cerebro-plasma de aproximadamente 9 veces (asumiendo que 1 g de tejido cerebral es equivalente a 1 mL del plasma). Este ejemplo muestra que la 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona, un Inhibidor JNK ilustrativo, tiene capacidad mejorada para cruzar la barrera cerebral sanguínea. Además, este ejemplo muestra que los Inhibidores JNK en particular 5-amino-antra (9, 1-cd) isotiazol-6-ona pueden cruzar la barrera cerebral sanguínea cuando se administran a un paciente . .2 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON MESOTELIOMA Pruebas clínicas con la administración de 1- (5-1H-l,2,4-triazol-5-ii) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno y vinorelbina se conducen en pacientes con mesotelioma maligno y síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno. Los pacientes recibieron 1-1000 mg por día, 1-500 mg por día, 1-250 mg por día o 1-100 mg por día de 1- (5-lH-l,2,4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno durante 10, 20, 30, 60, 90, 120 ó 200 días . Se les permite a los pacientes quienes experimentan beneficios clínicos continuar con el tratamiento. Otros estudios clínicos se realizan utilizando 1- (5- (lH-l,2,4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno en pacientes con mesotelioma no operable o reincidible que no han respondido a terapia convencional. En una modalidad, la 1- (5- (1H-1, 2 , 4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno se administra en una cantidad de 1-1000 mg por día, 1-500 mg por día, 1-250 mg por día o 1-100 mg por día, a los pacientes con 10, 20, 30, 60, 90, 120 ó 200 días. Se entiende que otras modalidades preferidas son cuando la 1- (5-1H-1, 2 , 4-triazol-5-il) (lH-indazol-3-il) ) -3- (2-piperidiletoxi) benceno se administra en aproximadamente 75-900 mg/días o una dosis mayor, o en aproximadamente 1.5 a 2.5 veces la dosis diaria cada día alterno. Los estudios en pacientes con mesotelioma tratados con un Inhibidor JNK mostrarán que el fármaco tiene beneficio terapéutico en esta enfermedad. Se apreciará que, aunque modalidades específicas de la invención han sido descritas en la presente para propósitos de ilustración, la invención se describe y se reclama en la presente ésta no se limita en el alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. Estas modalidades se pretenden como ilustraciones de varios aspectos de la invención. Cualesquiera modalidades equivalentes se pretenden para estar dentro el alcance de esta invención. Ciertamente, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente serán aparentes por aquellos expertos en la materia a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones se pretenden también para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Se ha citado un número de referencias, la descripción completa de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un método para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es una unión directa, -(CH2)a-, -(CH2)bCH =CH(CH2)C-, o -(CK2)j[,C=C(CH2)e-; Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fusionado al fenilo, cada uno se sustituye opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; R2 es -R3, -R4, - (CH2) ¿C (=0) 0R5, -(CH2)jbC(=0)NR5R6, - (CH2) ¿C (=0) NR5 (CH2) CC (=0) R6, - (CH2) jbNR5C ( =0) R6 , - (CH2 ) JSrR5C ( =0) NR6R7 , - ( CH2 ) ¿ RsRg , - ( CH^ORs , - ( CH2 ) ¿SOdRs o - ( CH2 ) ¿SOaNRsR ; a es l , 2 , 3 , 4 , 5 Ó 6 ; b y c son los mismos o diferentes y en cada caso seleccionados independientemente de 0 , 1, 2, 3 ó 4; d es en cada caso 0 , 1 ó 2 ; R3 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR80R9, -S02NR8R9, -NR8S02Rg, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)jb0R9, -NR8C(=0) (CH2)jbR9, -O (CH2) b?RsR9 , o heterociclo fusionado al fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3 o R es halógeno o hidroxi; R-5/ Re y ?k son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, Rg y R7 se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; y R8 y R9 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen forman un heterociclo, en donde cada uno de R8, R9 y R8 y R9 tomados juntos forman un heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3. 3. Un método para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R representa uno a cuatro sustituyentes opcionales, en donde cada sustituyente es el mismo o diferente y se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R5 y Rs son los mismos o diferentes e independientemente -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) 0R9,
2. - (CH2) aC (=0) NR9R?o , - (CH2) aC (=0) NR9 (CH2) bC (=0) R10 , - (CH2) aNR9C (=0) Rio, (CH2) aNRuC (=0) NR9R10, - (CH2) aNR9RX0,
3. - (CH2) a0R9 , - (CH2) aS0cRg o - (CH2) aSO2NR9R?0 ; o R5 y Rg tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo o heterociclo sustituido; R7 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, áciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR8OR9, -S0=R8, -S0cNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)i0R9, -NR8C(=0) (CH2)^9, -0 (CH2) jbNR8R9 o heterociclo fusionado al fenilo; R8, R9, Rio y ii son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo ; o R8 y Rg tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen para formar un heterociclo; a y b son los mismos o diferentes y en cada caso se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4 ,- y c es en cada caso 0, 1 ó 2. 4. Un método para tratar, prevenir y/o manejar una enfermedad o un trastorno relacionado con asbestos en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la siguiente fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R0 es -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, NH o -CH2- ; el compuesto está (i) sin sustituir, (ii) mono-sustituido y tiene un primer sustituyente, o (iii) está disustituido y tiene un primer sustituyente y un segundo sustituyente ; el primero o segundo sustituyente, cuando se presentan, está al menos en la posición 3, 4, 5, 7, 8, 9 ó 10, en donde el primero y el segundo sustituyente, cuando se presentan, son independientemente alquilo, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, sulfonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquilo, cicloalquilalquiloxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-alquilaminoalcoxi, di-alquilaminoalcoxi, o un grupo representado por la formula (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) : (a) (b) (c) (d) (e) (0 en donde R3 y R4 se toman juntos y representan alquilideno o un heteroátomo que contiene alquilideno cíclico o R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, ono-alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, aminoalquilo, mono-alquilaminoalquilo o di-alquilaminoalquilo. 5. El método de la reivindicación 2 , en donde A es una unión directa. 6. El método de la reivindicación 2 , en donde A es -(CH2)a-. 7. El método de la reivindicación 2, en donde A es -(CH2)jbCH=CH(CH2)c. 8. El método de la reivindicación 2 , en donde A es -(CH2)jt,Css C(CH2)C-. 9. El método de la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es una unión directa, -(CH2)a-, - (CH2) jbCH=CH (CH2) c-o - ( CR2 ) bC=C ( CE2 ) c- ; Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fusionado al fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de
4. R3 ; R2 es -R3, -R4, - (CH2) bC (=0) R5 , - (CH2) bC (=0) 0R5, - (CH2)jbC(=0)NR5R6, - (CH2)jbC(=0)NR5(CH2)cC(=0)R6,
5. - (CH2)¿ÍJR5C(=0)R6, - (CH2)¿NR5C(=0)NR6R7, - ( CH2 ) ^RsRg , - (CH2)¿0R5,
6. - (CH2)¿SOdR5 o -(CH2)?S02NR5Re; a es l, 2, -3, 4, 5 Ó 6 ; b y c son los mismos o diferentes y en cada caso seleccionados in?.apendientemente de 0 , 1, 2, 3 ó 4 ; d es en cada caso 0, 1 ó 2 ; R3 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)OR8, -OC(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C (=0) NR8OR9, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)jbOR9, -NR8C(=0) (CH2)jbR9, -0(CH2)i>NR8Rg, o heterociclo fusionado al fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3 ¿ R4 es halógeno o hidroxi ,- R5, R6 y R7 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, Rg y R se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; y R8 y R9 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen forman un heterociclo, en donde cada uno de R8, R9 y R8 y Rg tomados juntos forman un heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de
7. Rs- IO. El método de la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : A es una unión directa, -(CH2)a-, - (CH2) £,CH=CH (CH2) c-o -(CH2)i,CsC(CH.2)e-; Ri es arilo, heteroarilo o heterociclo fusionado al fenilo, cada uno se sustituye opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; R2 es -R3, -R4, -(CH2)jbC(=0)R5, - (CH2) bC (=0) 0R5,
8. - (CH2) ¿C (=0) NR5RS, - (CH2) bC (=0) NR5 (CH2) CC (=0) R6, - (CH2)jbNR5C(=0)Re, - (CH2) ¿NRsC (=0) NR6R7, - ( CH2 ) ¿ RsRg , - (CH2)jbOR5, - ( CHs ^SOdRs o- ( CH2 ) jbS02NR5Re ; a es l , 2 , 3 , 4 , 5 Ó 6 ; b y c son los mismos o diferentes y en cada caso seleccionados independientemente de 0 , 1, 2, 3 ó 4 ; d es en cada caso 0, 1 ó 2 ; R3 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonialquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)OR8, -OC(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C (=0) NR80R9, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN, -N02, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)b0R9, -NR8C(=0) (CH2)jbR9, -0(CH2)iNR8R9, o heterociclo fusionado al fenilo; R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno siendo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R3 o R4 es halógeno o hidroxi ; Rs RÍ y R7 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, en donde cada uno de R5, Rg y R7 se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3; y R8 y R9 son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo o heterocicloalquilo o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen forman un heterociclo, en donde cada uno de R8, R9 y R8 y R9 tomados juntos forman un heterociclo se sustituyen opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados a partir de R3- 11. El método de la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene ]a siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El método de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 representa uno a cuatro sustituyentes opcionales, en donde cada sustituyente es el mismo o diferente y se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R5 y R6 son los mismos o diferentes e independientemente ~R8, - (CH2) aC (=0)R9, - (CH2) aC (=0) 0R9, -(CH2)aC(=O)NR9R?0, - (CH2) aC (=0) NR9 (CH2) bC (=0) Rxo,
9. - (CH2) aNR9C (=0) Rio , (CH2) a RnC (=0) NR9R?0 , - (CH2) aNR9R10 ,
10. - (CH2) a0R9 , - (CH2) aS0cR9 o - (CH2) aSO2NR9R?0 ; o R5 y R5 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo o heterociclo sustituido; R7 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR80R9, -S0cR8, -S0cNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, o heterociclo fusionado al fenilo; R8, Rg, Rio y Rn son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen para formar un heterociclo; a y b son los mismos o diferentes y en cada caso se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4 ; y c es en cada caso 0, 1 ó 2. 13. El método de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Ri es e-.rilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 representa uno a cuatro sustituyentes opcionales, en donde cada sustituyente es el mismo o diferente y se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R5 y 6 son los mismos o diferentes e independientemente -R8, - (CH2) aC (=0) R9, - (CH2) aC (=0) 0R9,
11. - (CH2) aC (=0) NR9R10 , - (CH2) aC (=0) NR9 (CH2) bC (=0) R10,
12. - (CH2) aNR9C (=0) R10. (CH2) aMuC (=0) NR9R10 , - (CH2) aNR9R?0 ,
13. - (CH2) a0R9 , - (CH2) aS0cRg o - (CH2) aSO2NR9R?0 ; o R5 y R6 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo o heterociclo sustituido; R7 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)0R8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR8OR9, -S0cR8, -SOcNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)b0R9, -NR8C(=0) (CH2)jbR9, -0 (CH2) ¿NRsRg o heterociclo fusionado al fenilo; Ra, R9, io y Rn son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo,- o R8 y Rg tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen para formar un heterociclo; a y b son los mismos o diferentes y en cada caso se seleccionan independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4 ,- y c es en cada caso 0, 1 ó 2. 14. El método de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Ri es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 representa uno a cuatro sustituyentes opcionales, en donde cada sustituyente es el mismo o diferente y se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; Rs y e son los mismos o diferentes e independíentemente -R8, - (CH2) aC (=0) R9 , - (CH2) aC (=0) 0R9,
14. - (CH2) aC (=0)NR9R?o, - (CH2) aC (=0)NR9 (CH2) bC (=0) R10, - (CH2) aNR9C (=0) Rio , (CH2) «NRiiC (=0) NR9R10 , - (CH2) aNR9R?o ,
15. - (CH2) a0R9 , - (CH2) aS0cR9 o - (CH2) aSO2NRgR?0 ; o R5 y Rs tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un heterociclo; R7 es en cada caso independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, tioalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, -C(=0)OR8, -0C(=0)R8, -C(=0)NR8R9, -C(=0)NR80R9, -SOcR8, -S0cNR8R9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9, -NR8C(=0) (CH2)bOR9, -NR8C(=0) (CH2)bR9, -O (CH2) ¿RaRg o heterociclo fusionado al fenilo; R8, Rg, io y Rii son los mismos o diferentes y en cada caso independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; o R8 y R9 tomados juntos con el átomo o átomos al cual se unen para formar un heterociclo; a y b son los mismos o diferentes y en cada caso se seleccionan independientemente de 0 , 1, 2, 3 ó 4; y c es en cada caso 0, 1 ó 2. 15. El método de la reivindicación 4, en donde R0 es -O- .
16. 16. El método de la reivindicación 4, en donde Ro es -S- .
17. 17. El método de la reivindicación 4, en donde R0 es -S (O) - .
18. 18. El método de la reivindicación 4, en donde R0 es -S(0)2-.
19. 19. El método de la reivindicación 4, en donde R0 es NH.
20. 20. El método de la reivindicación 4, en donde R0 es CH2-.
21. 21. El método de la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene J a siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22. El método de la reivindicación 1, que además comprende administrar un segundo agente activo.
23. 23. El método de la reivindicación 2, que además comprende un segundo agente activo.
24. 24. El método de la reivindicación 3 , que además comprende administrar un segundo agente activo.
25. 25. El método de la reivindicación 4, que además comprende administrar un segundo agente activo.
26. 26. El método de la reivindicación 22, en donde el segundo agente activo es un agente anti-cáncer, un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un esteroide, un agente inmunomodulador, una citoquina, un agente inmunosupresivo, un IMiD®, un SelCID® o una combinación de los mismos .
27. 27. El método de la reivindicación 23, en donde el segundo agente activo es antraciclina, platino, agente de alquilación, interferon, oblimersen, cisplatina, ciclofosfamida, irinotecan, topotecan, temozolomida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifen, metotrexato, taxotere, capecítabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, daunorubicina liposomal, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, GM-CSF, IL-2, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxin, busulfan, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorubicina, paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina, talidomída o gemcitabina.
28. 28. El método de la reivindicación 1, en donde la enfermedad o el trastorno es mesotelioma, asbestosis, derrame pleural, placa pleural, calcificación pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redondeada o carcinoma broncogénico .
29. 29. Un método para tratar, prevenir o manejar una enfermedad o trastorno relacionado con asbestos, el cual comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo una cantidad efectiva de un Inhibidor JNK, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de quimioterapia, terapia fotodinámica, cirugía, terapia por radiación, terapia genética o inmunoterapia.