MXPA06003040A - Proceso para la obtencion de esferas recubiertas de ketorolaco, composicion farmaceutica y uso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, procedimiento y uso para obtener esferas recubiertas de ketorolaco trometamina. El novedoso proceso aumenta la vida util del producto, el cual se obtiene por recubrimiento en estado solido en lecho fluido rotatorio.

Description

PROCESO PARA LA OBTENCIÓN DE ESFERAS RECUBIERTAS DE KETOROLACO, COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener esferas recubiertas de ketorolaco trometamina, junto con la composición farmacéutica requerida para su manufactura y usos de la misma, el documento de patente US No. 4,946,654 describe un proceso para preparar granulos usando un proceso de lecho fluidizado, este documento no menciona cómo se preparan las esferas recubiertas de ketorolaco, el documento de patente US No. 5,628,800 describe un proceso para la preparación de granulos que se pueden dispersar en agua por un proceso de fluidización, pero no menciona o sugiere las preparación y uso de esferas recubiertas de ketorolaco, el documento EP0984774 describe microesferas que comprenden un ingrediente activo, pero tampoco menciona cómo se preparan las esferas recubiertas de ketorolaco, los documentos US203157177, US6312715, W09956542, WO20044022000 describen microesferas, en estos documentos no se menciona cómo se preparan las esferas recubiertas de ketorolaco ni la composición como se describe en la presente, el documento US2004/0248962A1 describe una composición a base de ketorolaco de trometamina, este documento no menciona cómo se preparan las esferas recubiertas de ketorolaco, el documento WO2004105678 describe una composición farmacéutica basada en ketorolaco, este documento tampoco menciona cómo se preparan las esferas recubiertas de ketorolaco, por lo que el proceso, las microesferas, la composición y los usos descritos en la presente invención no se conocen en el estado de la técnica.

DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 representa una gráfica de % de picos de degradación detectados por HPLC en muestras sometidas a 40 °C con 45% de humedad relativa contra días transcurridos, para varios tipos de esferas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener esferas recubiertas de ketorolaco trometamina, una composición farmacéutica, la composición para formar las esferas recubiertas y usos de la misma.

La formulación de medicamentos orales en forma sólida tiene especial dificultad para su diseño y manufactura cuando las substancias terapéuticamente activas se tienen en bajas dosis (menor a 20 mg) debido a los cuidados necesarios para tener una uniformidad de contenido en dichas formas farmacéuticas. En estos casos una buena alternativa es el empleo de recubrimientos de capa fina, aplicados en lecho fluido. En este proceso se utilizan núcleos inertes constituidos principalmente de azúcar o de celulosa, los cuales se usan como soporte para ser recubiertos de una forma muy homogénea mediante la aplicación de un líquido atomizado el cual contiene la sustancia activa y otros materiales disueltos o dispersos que favorecen la adhesión sobre los núcleos inertes. Cuando el líquido se evapora por acción de una corriente de aire caliente, los sólidos originalmente contenidos en el líquido, quedan secos y adheridos a la superficie de las esferas. Luego las esferas recubiertas se usan para llenar cápsulas de gelatina dura que posteriormente serán consumidas por el paciente. Las cápsulas con microesferas son una forma farmacéutica oral sólida con una mejor uniformidad de contenido, además de tener una serie de ventajas respecto a las tabletas o comprimidos .

Algunas de las desventajas de las formulaciones de microesferas recubiertas es el hecho de que requieren equipo mas especializado, en ocasiones los tiempos de proceso son mayores y su diseño habitualmente requiere de un poco más de esfuerzo y es mucho más complicado. En el caso de Ketorolaco trometamina, un analgésico antiinflamatorio de una actividad terapéutica muy eficaz, la dosis más habitual es de 10 mg y su forma farmacéutica más difundida es la tableta. En la presente invención se protege la formulación de ketorolaco de trometamina en forma de microesferas recubiertas, un procedimiento para obtener las esferas recubiertas, una composición farmacéutica y la composición requerida para su fabricación y/o manufactura de las esferas recubiertas. En la presente invención el procedimiento también puede llamarse "recubrimiento en estado sólido en lecho fluido rotatorio" (RESLFR) . El cual consiste en el uso de un lecho fluido dentro del cual existe un disco rotatorio de velocidad variable, en donde el ingrediente activo y otros componentes por adherir a núcleos inertes, son adicionados en estado sólido para su adhesión. Por otro lado, y como una corriente independiente, se aplica un líquido atomizado con componentes adecuados para favorecer que se efectúe la adhesión de los sólidos a las microesferas inertes. Las principales ventajas del procedimiento de la presente invención RESFFR, respecto al procedimiento tradicional de capa fina en lecho fluido son el hecho de que para obtener microesferas recubiertas, los tiempos de proceso son substancialmente menores (hasta en una proporción de 5:1), las temperaturas de proceso también son mucho menores ya que el aire utilizado entra a 20-30 °C comparado con 50-80°C en un lecho fluido tradicional, asimismo la cantidad de líquido usado en el proceso para el recubrimiento de las esferas es mucho menor (hasta en una proporción de 10:1) es decir se utiliza 10 veces menos volumen de agua, y además no es necesario disolver o dispersar toda la substancia activa y demás componentes de formulación en una corriente fluida para su total aplicación por atomización, lo cual implica una importante reducción en la cantidad de pasos para la fabricación del medicamento con el consiguiente ahorro de tiempo. Las ventajas mencionadas tienen como consecuencia que la substancia activa se someta a menores tiempos de proceso, con menores flujos de aire y con menores temperaturas, y por lo tanto esta substancia activa es potencialmente mas estable en la formulación final, además que se evita la operación de disolución-recristalización que experimenta la substancia activa cuando esta se disuelve en el liquido para su adhesión a núcleos inertes. Las ventajas expuestas también repercuten en una disminución en los costos por consumo de energía y de operación de equipo. El procedimiento de la presente invención y las composiciones, además pueden ser utilizados para obtener esferas recubiertas de una o varias substancias activas en la misma microesfera y puede también ser concebida para obtener esferas con perfiles de disolución y de liberación de tipo inmediato o de tipo prolongado. Además la microesfera puede volver a ser recubierta por una o varias capas mediante el mismo proceso o cualquier proceso para mejorar su estética, desempeño o estabilidad, sabor, etc. El uso de la composición farmacéutica de la presente invención es para preparar una forma de dosificación administrable como analgésico y/o desinfla atorio de ketorolaco por unidad de dosis de 2.5 a 25 mg. La composición farmacéutica para formar las esferas recubiertas de principio activo comprende a) un principio activo en un porcentaje de 2% hasta 30% preferentemente 5 a 8% b) esferas inertes en un porcentaje de 65% hasta 90% preferentemente 80%; c) celulosa microcristalina en un porcentaje de 4% hasta 10% preferentemente 6%; d) azúcar pulverizada en un porcentaje de 0.5% hasta 5% preferentemente 3%; e) almidón en un porcentaje de 0.5% hasta 3% preferentemente 1.5%; f) Polivinilpirrolidona o cualquier agente aglomerante o aglutinante compatible con la substancia activa por adherir, en un porcentaje de 0.01% hasta 1.0% preferentemente 0.7%. Además de los componentes mencionados se pueden usar todos o algunos de los siguientes materiales propuestos: g) dióxido de silicio en un porcentaje de 0% hasta 1.0% preferentemente 0.2%; h) metabisulfito de sodio o cualquier conservador o antioxidante farmacéuticamente aceptable, en un porcentaje de 0% hasta 1.0% preferentemente 0.7%; i) colorante en un porcentaje de 0% hasta 0.05% preferentemente 0.02%; j) Estearato de magnesio o algún otro lubricante en un porcentaje de 0% a 3% preferentemente 0.5%; k) recubierta en capa fina compuesta de cualquier material fumógeno en un porcentaje de 4% hasta 10% preferentemente 8%. Todo lo anterior hasta ajustar el 100% en peso de la composición final.

Cada uno de los componentes de la composición para formar las esferas recubiertas de ketorolaco trometamina en las concentraciones mencionadas tiene funciones que son determinantes durante el proceso y son las siguientes: Ketorolaco trometamina, principio activo o sustancia que confiere la propiedad terapéutica analgésica y/o antinflamatoria al medicamento. Esferas inertes, son básicamente esferas comerciales farmacopéicas, las cuales pueden ser de celulosa o de azúcar con alguna cantidad permisible de lactosa y almidón, estas esferas sirven de soporte para la substancia activa y proporcionan un área grande para la liberación o dosificación de la substancia activa una vez que ha sido ingerida por el consumidor . Celulosa microcristalina, en el proceso de obtención del producto sirve como portador, para conducir al principio activo . Azúcar pulverizada, tiene la función de adherente es decir pega el principio activo a las esferas, el hecho de ser pulverizada, contribuye a tener buenas características de dosificación, homogeneidad en la mezcla de sólidos y de adhesión. Se ha verificado que la cantidad y el tamaño de partícula del azúcar pulverizada tienen efecto en la eficiencia de la adhesión del principio activo. Almidón, tiene la función de antiaglomerante, esta sustancia puede funcionar como acarreador, así como para prevenir la aglutinación del producto. Es decir evita la tendencia de formación de grumos del principio activo que perjudican el proceso y permite la formación del recubrimiento en forma de una capa homogénea sobre las esferas inertes. Dióxido de silicio, tiene la función de antiestático, esta sustancia sirve para eliminar cargas electrostáticas, ayudando en la fluidez del polvo. Antioxidantes y/o conservadores, como metabisulfito de sodio, pueden agregarse para colaborar a una mayor estabilidad en el producto final. Aglutinante como polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil celulosa, tiene la función de colaborar para la adhesión del principio activo a las esferas inertes.

Lubricante, como estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio u otro cuya función es ayudar tanto a la dosificación de la mezcla de sólidos, como a disminuir la adherencia de dichos sólidos a la pared interior del equipo y favorecer la adhesión a los núcleos inertes, mejorando los rendimientos del proceso. Colorante, substancia que se aplica para dar identificación y estética al producto. En el proceso de la presente invención la adhesión de la substancia farmacológicamente activa o principio activo se lleva a cabo en un equipo de lecho fluido donde se halla inmerso un disco rotatorio, donde no es necesario solubilizar la substancia farmacológicamente activa o principio activo para lograr su adhesión. El proceso de la presente invención para obtener esferas recubiertas de principio activo mediante el procedimiento de recubrimiento en estado sólido en lecho fluido rotatorio, comprende los siguientes pasos: 1) pesar cada uno de los componentes en los porcentajes indicados. 2) mezclar los componentes a ser adheridos a las esferas inertes en un recipiente adecuado durante un tiempo suficiente hasta su completa homogeneización. 3) acondicionar la mezcla de polvos. Lo cual consiste en tamizar o moler la mezcla obtenida con el fin de tener una mezcla de polvos homogénea y de buena fluidez. 4) acondicionar del líquido de aspersión. El cual puede ser únicamente agua o algún solvente farmacéuticamente aceptable, solo o con uno o varios componentes dispersos requeridos que pueden actuar como adherentes, antioxidantes o colorantes que ayuden a la obtención de las esferas recubiertas. Este líquido se alimentará al sistema como vehículo o auxiliar para la humectación y adhesión del polvo sólido a las microesferas. 5) adicionar las esferas inertes a un equipo de lecho fluido con disco rotario, como por ejemplo de la marca Glatt modelo GPCG con los accesorios de rotoprocess u otro equipo equivalente. 6) Adicionar la mezcla de componentes obtenida en el punto 3 al dosificador de polvos del Glatt GPCG. 7) Abrir la corriente de aire de fluidización, elevar la posición del plato, ponerlo a girar, y con el plato del rotor girando, alimentar la mezcla de componentes sólidos presentes en el dosificador, con una aspersión simultanea de agua, esta agua puede aplicarse sola o bien contener alguno o varios de los componentes descritos como por ejemplo un aglomerante, un conservador, y/o un colorante. 8) Sacudir los filtros del equipo para incorporar el material que se atrapa en estos. 9) Secar el producto. 10) Descargar el producto obtenido una vez que haya concluido la alimentación de la mezcla de componentes y se haya secado el producto.

Los parámetros de proceso son dependientes de la escala y de la fórmula. En los ejemplos expuestos más adelante, la formulas y parámetros de proceso corresponden a lo obtenido en un equipo marca Glatt Modelo GPCG 1.1 con accesorios de Rotoprocess para obtener aproximadamente 2 Kg. de producto final El proceso de adhesión de ketorolaco trometamina a las esferas mediante este proceso, permite que se acorten tiempos de procesamiento y se disminuya o elimine el estrés al que se somete el principio activo debido a factores como alta temperatura, humedad, luz y esfuerzos de corte locales, evitando la degradación. Además durante el proceso no es necesario disolver el principio activo como en los procesos comunes de fabricación de microesferas, lo que evita sorprendentemente que el principio activo pudiera sufrir modificaciones en su estructura cristalina. En el proceso descrito en la presente invención, el principio activo solo se humecta, conservando su estructura cristalina. Los componentes de la composición en las concentraciones mencionadas, junto con el proceso de fabricación propuesto para formar las esferas recubiertas de ketorolaco trometamina sorprendentemente ayudan y favorecen que el componente activo de ketorolaco trometamina tenga mayor estabilidad química en la forma farmacéutica final obtenida, además de la disminución considerable del tiempo y temperatura de procesamiento. En el procedimiento de la presente invención la adición de los componentes con el principio activo a las esferas inertes se lleva en un solo paso, esto permite que se acorten tiempos y se disminuya el contacto del principio activo con actores de proceso como alta temperatura, tiempo, luz, humedad, esfuerzos de corte, etc., mejorando su estabilidad. El proceso descrito no es limitativo en el número de capas que puedan aplicarse sobre las microesferas, ni en las características que cada una de las capas proporcione a la microesfera. Por ejemplo, las esferas recubiertas con principio activo con el procedimiento descrito, pueden ser recubiertas a su vez por el mismo proceso RESLFR o por otro método de recubrimiento diferente o tradicional, para dar protección externa a las esferas contra la humedad o la luz, para controlar la liberación de la substancia activa o para mejorar la apariencia visual. Tampoco es limitativo respecto al número de substancias activas, ni tampoco limita al tipo de tratamiento terapéutico.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Como ejemplo no limitativo a los alcances de la invención se prepara una composición con los componentes y porcentajes como se indica en la tabla 1 siguiente, para obtener microesferas recubiertas de ketorolaco trometamina Tabla 1 El procedimiento para fabricar la microesfera es el siguiente: 1) Pesar todos los materiales de la tabla 1 2) Mezclar los componentes en el siguiente orden: Avicel con aerosil, después agregar el almidón, enseguida el azúcar y finalmente el estearato de Mg. 3) Pasar por malla del número 30 en el siguiente orden: la mitad de la mezcla de polvos del punto 2, luego el activo, posteriormente se pasa el material restante del punto 2. 4) Disolver el metabisulfito de sodio y la polivinilpirrolidona en 350 ml de agua. 5) Agregar las esferas al equipo Glatt GPCG 1.1 con los accesorios de rotoprocess. El plato debe estar en su posición mas baja. 6) Agregar la mezcla de polvos del punto 3 al dosificador de polvos 7) Abrir la corriente de aire de fluidización, subir el plato y con el plato del rotor girando, alimentar el polvo del punto 6 con una aspersión simultánea de la solución del punto 4. Usar el sacudido de los filtros en modo asincrónico 5 segundos cada 10 segundos. En caso de ocupar toda la solución del punto 4 y no se haya agregado todo el polvo del punto 6, agregar mas agua para aplicar por aspersión hasta que todo el polvo se incorpore a las esferas. El agua adicionada sirve para humectar y favorecer la adhesión de los sólidos a las microesferas, esta agua se evapora durante el proceso. 8) Detener el flujo de aire y detener el equipo. Sacudir los filtros para permitir que todo el producto adherido a estos caiga sobre el material procesado. Reiniciar el proceso de adhesión de polvo sobre las esferas. Ocupando el disco giratorio y la aspersión de líquido. Repetir el paso 8 hasta que no se observe caída de polvo al sacudir los filtros. 9) Secar el producto con el aire de proceso durante 20 a 30 minutos. 10) Descargar el producto obtenido, pasándolo por malla del número 14. El equipo utilizado para describir este ejemplo es Marca Glatt modelo 1.1 con accesorios de rotoprocess, boquilla de 1.2 mm, manguera de conducción de líquido con diámetro de 3.2 mm, con los siguientes parámetros de proceso: Temperatura de entrada de aire de proceso de 20-30 °C, preferentemente 25 °C, flujo de aire de entrada 50-70 m3/h, preferentemente 60 m3/h, presión de pulverización 1.0-2.0 Bar, preferentemente 1.2 Bar, Bomba de alimentación de líquido en 7-20 % de su capacidad nominal, preferentemente 10 %, velocidad de disco 250-1000 rpm, preferentemente 700 rpm.

EJEMPLO 2 Como ejemplo no limitativo a los alcances de la invención se prepara una composición con los componentes y porcentajes como se indica en la tabla 2 siguiente, para obtener esferas recubiertas de ketorolaco trometamina Tabla 2 El procedimiento para fabricar la microesfera es el siguiente; 1) Pesar todos los materiales 2) Mezclar los componentes en el siguiente orden: Avicel con aerosil, después agregar el almidón con el colorante, luego el azúcar y al final el estearil fumarato de sodio. 3) Pasar por malla del número 20 la mezcla del punto 2 junto con el activo. 4) Disolver la Hidroxipropil metil celulosa en 200 ml de agua . 5) Agregar las esferas al equipo Glatt GPCG 1.1 con los accesorios de rotoprocess. El plato debe estar en su posición mas baja. 6) Agregar la mezcla de polvos del punto 3 al dosificador de polvos 7) Abrir la corriente de aire de fluidización, subir el plato y con el plato del rotor girando, alimentar el polvo del punto 6 con una aspersión simultánea de la solución del punto 4. Usar el sacudido de los filtros en modo asincrónico 5 segundos cada 30 segundos. En caso de ocupar toda la solución del punto 4 y no se haya agregado todo el polvo del punto 6, agregar más agua para aplicar por aspersión hasta que todo el polvo se incorpore a las esferas. El agua adicionada sirve para humectar y favorecer la adhesión de los sólidos a las microesferas, esta agua se evapora durante el proceso. 8) Detener el flujo de aire y detener el equipo. Sacudir los filtros para permitir que todo el producto adherido a estos caiga sobre el material procesado. Reiníciar el proceso de adhesión de polvo sobre las esferas. Ocupando el disco giratorio y la aspersión de líquido. Repetir el paso 8 hasta que no se observe caída de polvo al sacudir los filtros. 9) Secar el producto con el aire de proceso durante 20 a 30 minutos. 10) Descargar el producto obtenido, pasándolo por malla del número 14. El equipo utilizado para describir este ejemplo es Marca Glatt modelo 1.1 con accesorios de rotoprocess, boquilla de 0.8 mm, manguera de conducción de líquido con diámetro de 3.2 mm, con los siguientes parámetros de proceso: Temperatura de entrada de aire de proceso de 30 °C, flujo de aire de entrada 100 m3/h, presión de pulverización 2.0 Bar, Bomba de alimentación de líquido en 7-20 % de su capacidad nominal, preferentemente 10 %, velocidad de disco 100-1000 rpm, preferentemente 250 rpm. En la tabla 3 se muestran los resultados de varios estudios de estabilidad, en donde se sigue el % de aparición de picos ajenos a Ketorolaco trometamina, en cromatogramas obtenidos por HPLC, para diferentes muestras de productos sometidos a 40°C y 75% de humedad relativa. Las Microesferas A son obtenidas por el proceso y composición de la presente invención.

Las Microesferas B y C provienen de experimentos de manufactura de microesferas mediante recubrimientos en capa fina tradicionales. Las tabletas corresponden a muestras de producto comercial líder en el mercado. Los mismos resultados se presentan en la gráfica 1. Los datos presentados muestran que las microesferas A, que son obtenidas por el proceso y composición de la presente invención, generan menor cantidad de picos ajenos a Ketorolaco lo que significa una mejor estabilidad a lo largo del tiempo, bajo las condiciones de prueba a las que fueron sometidas las muestras.

Tabla 3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para formar microesferas recubiertas, caracterizada porque comprende a) un principio activo en un porcentaje de 2% hasta 30% preferentemente 5% a 8%; b) esferas inertes en un porcentaje de 65% hasta 90% preferentemente 80%; c) celulosa microcristalina en un porcentaje de 4% hasta 10% preferentemente 6%; d) azúcar pulverizada en un porcentaje de 0.5% hasta 5% preferentemente 3%; e) almidón en un porcentaje de 0.5% hasta 3% preferentemente 1.5%; f) polivinilpirrolidona o cualquier agente aglomerante o aglutinante compatible con la substancia activa por adherir en un porcentaje de 0.01% hasta 1.0% preferentemente 0.7%.

2. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente puede contener todos o algunos de los siguientes componentes; g) dióxido de silicio en un porcentaje de 0% hasta 1.0% preferentemente 0.2%; h) metabisulfito de sodio o cualquier conservador o antioxidante farmacéuticamente aceptable, en un porcentaje de 0% hasta 1.0% preferentemente 0.7%; i) colorante en un porcentaje de 0% hasta 0.05% preferentemente 0.02%; j) Estearato de magnesio o algún otro lubricante en un porcentaje de 0% a 3% preferentemente 0.5%; k) recubierta en capa fina compuesta de cualquier material fumógeno en un porcentaje de 4% hasta 10% preferentemente 8%; todo esto hasta ajustar el 100%. 3.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende a) ketorolaco trometamina en un porcentaje de 7.143%; b) esferas inertes en un porcentaje de 80.357%; c) celulosa microcristalina en un porcentaje de 5.893%; d) azúcar pulverizada en un porcentaje de 3.036%; e) almidón en un porcentaje de 1.429%; f) dióxido de silicio en un porcentaje de 0.214%; g) Estearato de magnesio en un porcentaje de 0.50%; h) metabisulfito de sodio en un porcentaje de 0.714%; i) polivinilpirrolidona en un porcentaje de 0.714%; todo esto hasta ajustar el 100%. 4.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende a) ketorolaco trometamina en un porcentaje de

3.125%; b) esferas inertes en un porcentaje de 88.000%; c) celulosa microcristalina en un porcentaje de

4.063%; d) azúcar pulverizada en un porcentaje de 3.438%; e) almidón en un porcentaje de 0.625%; f) dióxido de silicio en un porcentaje de 0.063%; g) estearil fumarato de sodio en un porcentaje de 0.156%; h) color azul No. 2 en un porcentaje de 0.031%; i) hidroxipropilmetil celulosa en un porcentaje de 0.500%; todo esto hasta ajustar el 100%.

5.- Un proceso para obtener esferas recubiertas de principio activo caracterizado porque comprende los siguientes pasos: 1) pesar cada uno de los componentes de la reivindicación 1; 2) mezclar los componentes a ser adheridos a las esferas inertes en un recipiente adecuado durante un tiempo suficiente hasta su completa homogeneización; 3) acondicionar la mezcla de polvos; 4) acondicionar del líquido de aspersión; 5) agregar las esferas inertes a un equipo de lecho fluido con disco rotatorio, como por ejemplo Glatt modelo GPCG con los accesorios de rotoprocess u otro equipo equivalente; 6) agregar la mezcla de componentes obtenida en el punto 3 al dosificador de polvos del Glatt GPCG; 7) abrir la corriente de aire de fluidización, elevar la posición del plato, ponerlo a girar, y con el plato del rotor girando, alimentar la mezcla de componentes sólidos presentes en el dosificador, con una aspersión simultanea de agua, esta agua puede aplicarse sola o bien contener alguno o varios de los componentes de la composición seleccionados de entre un aglomerante, un conservador, y/o un colorante; 8) usar el sacudido de los filtros para incorporar el material que se adhiera a estos; 9) secar el producto; 10) descargar el producto obtenido una vez que haya concluido la alimentación de la mezcla de componentes y se haya secado el producto .

6.- El proceso para obtener esferas recubiertas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad de ketorolaco por unidad de dosis a ser formulada es de 2.5 a 25 mg.

7.- El proceso para obtener esferas recubiertas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la adición de los componentes con el principio activo a las esferas inertes se lleva en un solo paso, esto permite que se acortan tiempos y se disminuye el contacto del principio activo con actores de proceso como alta temperatura, tiempo, luz, humedad, esfuerzos de corte, etc., mejorando su estabilidad.

8.- Un proceso para obtener esferas recubiertas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque además la microesfera puede volver a ser recubierta por una o varias capas mediante el mismo o cualquier otro proceso adecuado para mejorar su estética, desempeño, estabilidad o sabor.

9.- Un proceso para obtener esferas recubiertas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la adhesión de la substancia farmacológicamente activa o principio activo se lleva a cabo en un equipo de lecho fluido donde se halla inmerso un disco rotatorio, donde no es necesario solubilizar la substancia farmacológicamente activa o principio activo para lograr su adhesión.

10.- El uso de una composición farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar una forma de dosificación administrable en forma de microesfera recubierta como analgésico y desinflamatorio de ketorolaco por unidad de dosis de 2.5 a 25 mg.

11.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 caracterizado porque la forma de dosificación son esferas recubiertas de ketorolaco de trometalmina.