MXPA06002951A

MXPA06002951A - Composiciones farmaceuticas para tratar la eyaculacion precoz por inhalacion pulmonar

Info

Publication number: MXPA06002951A
Application number: MXPA/A/2006/002951A
Authority: MX
Inventors: Staniforth John; Ganderton David; Morton David; Harmer Quentin; Tobyn Mike; Eason Stephen
Original assignee: Eason Stephen; Ganderton David; Harmer Quentin; Morton David; Staniforth John; Tobyn Mike; Vectura Limited
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2006-12-13

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones mejoradas para el tratamiento de eyaculación precoz y, en particular, se refiere a la administración de antidepresivos por inhalación pulmonar, para tratamiento de eyaculación precoz. Varios tipos de antidepresivos conocidos pueden ser usados, incluyendo antidepresivos tricíclicos, tales como clomipramina.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAR LA EYACULACIÓN PRECOZ POR INHALACIÓN PULMONAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones mejoradas para el tratamiento de eyaculación precoz y, en particular, se refiere a la administración de antidepresivos por inhalación pulmonar para tratar eyaculación precoz. Pueden ser usados varios tipos de antidepresivos conocidos, que incluyen, antidepresivos tricíclicos, tales como clomipramina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La eyaculación precoz (EP) es la eyaculación persistente o recurrente con mínima estimulación antes, en o prontamente después de la penetración y antes que el paciente (o pareja) lo desee. Un ejemplo ocasional de EP podría no ser tema de inquietud, pero si el problema ocurre más frecuentemente, existe usualmente un patrón disfuncional para el cual puede ser apropiado el tratamiento. La estimulación sexual masculina puede ser clasificada de conformidad con las actividades funcionales durante el ciclo sexual. El ciclo de respuesta sexual masculina normal se divide en cinco eventos interrelacionados, que ocurren en una secuencia definida: libido, erección, eyaculación, orgasmo y detumescencia. La eyaculación es controlada por la inervación simpatética de los genitales y ocurre como un resultado de un reflejo de la médula espinal, aunque esto es también considerable control inhibitorio voluntario. La eyaculación involucra dos procesos. La emisión está asociada con la secreción de fluido seminal en la uretra posterior vía contracciones de la burbuja de las vías deferentes, vesículas seminales y músculo liso de la próstata. Esto es seguido por la fase secundaria de expulsión del fluido seminal a través del pene al exterior. Un efecto inhibitorio en la eyaculación se piensa es mediado vía neurotransmisión serotonérgica en el cerebro anterior basal. En desarrollo normal, los hombres son capaces de controlar su eyaculación por la edad de 17 ó 18 años. Existe un espectro de trastornos eyaculatorios, que varían desde eyaculación precoz hasta la ausencia de eyaculacíón. La eyaculación precoz es descrita como la disfunción sexual masculina más común, con una predominio estimado de alrededor del 30%. Este estimado varía entre 1% y 75% dependiendo de la población y el criterio usado para definir la condición. Una definición descriptiva que se ha usado define la eyaculación precoz como: "eyaculación persistente o recurrente con mínima estimulación sexual que ocurre antes, después o prontamente después de la penetración y antes que la persona lo desee y en la ausencia de abuso de sustancia". La condición puede causar gran angustia y puede poner tensión en la relación. Por lo tanto, es altamente deseable un tratamiento efectivo y confiable de EP. Una definición cuantitativa, el Tiempo de Latencia Eyaculatoria Intravaginal (TLEI), también ha sido usado como un punto final para permitir la valoración de intervenciones diseñadas para mejorar el retardo eyaculatorio . Una persona es considerada por tener eyaculación precoz si el TLEI es < 60 segundos. La eyaculación precoz puede ser fisiológica en naturaleza (anormalidad neurológica, enfermedad física aguda, lesión física o efecto colateral farmacológico) o psicológica (angustia, ansiedad, déficit en habilidad psicosexual) . La eyaculación precoz primaria describe la condición en algunos quienes han tenidos síntomas desde el comienzo de la experiencia sexual, mientras la EP secundaria es una secuela de otra condición, por ejemplo, disfunción eréctil. La EP puede estar relacionada con un número de diferentes factores que incluyen, un sistema nervioso hipersensitivo, sensibilidad del pene, vulnerabilidad somática, carencia de efecto inhibitorio del sistema serotonérgico y estrategia reproductiva superior. Se cree que el retardo de eyaculación está relacionado con la activación del 5HT2c, con eyaculación rápida asociada con la activación del 5HT?A. Se presume que la baja neurotransmísión de 5HT o hipofunción del receptor 5HT2c o hiperfunción del 5HTiñ, conduce a EP. El tratamiento de eyaculación precoz puede ser dividido en ya sea psicológico y asesoramiento del comportamiento o terapia de fármaco. Lo anterior puede tomar un número de formas, pero todas están centradas en el procedimiento básico de la técnica de inicio-detención.

Esto involucra al hombre o su pareja para detener la estimulación y comprimir el pene, próximo al frénulo, en el momento inmediatamente antes de la eyaculación. Usada en una forma graduada iniciando con la masturbación y terminando con las relaciones sexuales activas, esta técnica tiene alto éxito inicial (60-90%), aunque esto puede declinar durante los 3 años después de la terapia al 25%. Existe un número de diferentes procedimientos de terapia de fármaco para eyaculación precoz. Mucho del trabajo reciente se hizo usando los antidepresivos tricíclicos, tales como clomipramina, el cual actúa centralmente vía el receptor 5HT2, para inhibir la reabsorción de serotonina, con ello, promoviendo la actividad de serotonina y efectuando un retardo en la eyaculación. Las dosis orales diarias de 25-50 mg de clomipramina se encontraron por ser efectivas retardando la rápida eyaculación en Althof, et al. (J Clin Psychiatry (Septiembre 1995) 56:9, p.402-407). Se concluye a partir denlos resultados del estudio, que la clomipramina es efectiva en latencias eyaculatorias significantemente alargadas e incrementando la satisfacción sexual y la relación. También se consideró por ser una terapia crónica rentable para pacientes seleccionados. Existen efectos colaterales asociados con el uso de clomipramina en el tratamiento de EP, tales como orgasmo espontáneo, anorgasmia y dolor eyaculador. Adicionalmente, existe un intervalo de efectos colaterales frecuentemente reportados (>10%) para la formulación oral usada por indicaciones antidepresivas, que incluyen boca seca, sudor, constipación, visión nublada, náuseas, somnolencias, cefaleas y vértigo. También se ha realizado trabajo con inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (IRSS) , tales como sertralina (Zoloft (marca) ) , fluoxetina (Prozac (marca) ) y paroxetina (Paxil (marca) ) . Todos estos agentes activos se han encontrado ser efectivos produciendo un retardo en la eyaculación después de la administración oral, aunque existe de manera general, un retardo significante entre la administración (por ingestión) y el comienzo del efecto terapéutico. En la actualidad, ninguno de los IRSS es aprobado para uso en el tratamiento de EP. Algo de trabajo reciente se ha hecho con bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico, basado en la hipótesis de que el sistema nervioso simpatético es responsable del control del movimiento peristáltico de fluido seminal. Sin embargo, no se ha establecido régimen de dosificación definitivo en ensayos más largos. Abdel-Hamid, et al. (Int) Impot Res (2001) Feb; 13(1): 41-5), condujo un estudio comparativo, cruzado, de doble ciego, aleatorio, en 31 pacientes masculinos con EP primaria. El estudio evaluó cinco diferentes terapias (clomipramina, sertralina, paroxetina, sildenafil y "la técnica d.e compresión") , durante un periodo de tratamiento de 4 semanas con un periodo de lavado de 2 semanas . Los fármacos fueron administrados oralmente algunas 3 ó 5 horas antes de la relación sexual planeada y no más de dos veces por semana. Se concluyó que la clomipramina, sertralina y paroxetina administradas oralmente, demuestran eficacia comparable, con sildenafil demostrando eficacia óptima.

También se encontró que el uso "en demanda" de fármacos, se asoció con incidencia baja y media de efectos colaterales, cuando se compara con la administración continua propuesta por estudios recientes, tales como Althof, et al., discutido anteriormente. Un número de nuevos productos también están actualmente bajo desarrollo, que incluyen dapoxetina, un inhibidor de la reabsorción-modulador de 5HT, antagonistas del receptor 5HT3 y antagonistas 5HT4, y nuevas formulaciones de fluoxetina. Los datos limitados están disponibles para el uso de cremas anestésicas tópicas aplicadas a las glándulas del pene y eje del pene en asociación con el uso de un condón. Este tratamiento no ha sido formalmente probado. Parece que la analgesia es máxima 2-3 horas después de la aplicación y dura por 1-2 horas dependiendo del método de aplicación. La vasta mayoría de los tratamientos con fármacos para EP discutidos en la técnica anterior, involucran administración oral del agente activo. Mientras esto es conveniente, formas de dosificación oral de los antidepresivos tienden a estar fácilmente disponibles, esta ruta de administración proporciona un comienzo relativamente lento del efecto terapéutico, aún cuando las formas de dosificaciones orales son formuladas para liberación rápida del agente activo. Todos los tratamientos discutidos brevemente anteriormente, confían en un alto grado de previsibilidad y planeamiento de la actividad sexual debido al retardo entre la dosificación y el logro del efecto. El por lo tanto un objeto de la presente invención, proporcionar un tratamiento para la eyaculación precoz, el cual tiene un rápido comienzo del efecto terapéutico deseado con mínima pero adecuada duración, con ello permitiendo espontaneidad importante de actividad sexual y creando un tratamiento mucho más amigable al paciente que el que existe actualmente. Preferiblemente, el comienzo será casi instantáneo después de la administración. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Además, la presente invención también parece evitar los efectos colaterales frecuentemente asociados con algunos de los tratamientos conocidos discutidos anteriormente. Se contempla que esto se podría lograr por administración más eficiente, de manera que dosis más pequeñas del agente terapéutico, pueden ser administradas para lograr el mismo efecto terapéutico. Se ha notado también, que efectos colaterales asociados con la administración de clomipramina, tales como orgasmos espontáneos, anorgasmia, y dolor eyaculatorio, pueden ser debido a la naturaleza relativamente impredecible del metabolismo por ruta oral y así, puede ser posible evitarlos usando un modo de administración más predecible. También se deben reducir los efectos colaterales si el agente terapéutico puede ser administrado en una base "como sea necesario", preferentemente que continuamente, por dosificación diaria crónica. De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un antidepresivo, para tratamiento de eyaculación precoz por inhalación pulmonar. Este modo de administración preferiblemente conduce a la evitación de, o reducción en, efectos colaterales normalmente asociados con la administración del antidepresivo. Es especialmente preferido que las composiciones de la presente invención tengan un comienzo extremadamente rápido del efecto terapéutico, con ello, permitiendo administración verdadera "a petición", solamente un tiempo muy corto antes de la actividad sexual. La velocidad del comienzo del efecto terapéutico para las composiciones de la presente invención, se discute en gran detalle abajo. Antidepresivos son fármacos que alivian los síntomas de depresión. Fueron desarrollados primero en la década de los 50' y han sido usados regularmente desde entonces. Los así llamados antidepresivos tricíclicos (TCA o TCAD) , y los inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (IRSS) , probablemente cuentan por aproximadamente 95% de antidepresivos prescritos. Los inhibidores de reabsorción de noradrenalina y serotonina selectivos (IRNS) , son un grupo más nuevo de antidepresivos, pero no son usados todavía tan ampliamente. Los antidepresivos son usados para tratar enfermedades depresivas moderadas a severas. Son también usados para ayudar a los síntomas de ansiedad severa, ataques de pánico y problemas de obsesión. También pueden ser usados para ayudar a personas con dolor crónico, trastornos alimenticios y trastornos de tensión pos- traumática. Los mecanismos por los cuales se piensa que los varios antidepresivos funcionan, varían considerablemente entre los varios tipos de antidepresivos. Existe un número de tipos diferentes de fármacos antidepresivos y estos tienden a caer en las siguientes categorías: 1) antidepresivos tricíclicos (TCAD o TCA) , tales como clomipramina, imipramina, lofepramina, nortriptilina, amitriptilina, desipramina, dosulepina, doxepina, trimipramina, amoxapina, trazodona, amineptina, dotiepina, iprindol, opipramol, propizepina, protriptilina, quinupramina y flufenazina; 2) inhibidores de la reabsorción de noradrenalina y serotonina selectivos (IRNS) , tales como venlafaxina y milnacipran; 3) inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (IRSS) , tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, clovoxamina, femoxetina, ifoxetina, viqualina, zimeldina y sertralina; 4) inhibidores de la reabsorción de noradrenalina selectivos (IRNA) , tales como reboxetina, desipramina, oxaprotilina y melitraceno; 5) antidepresivos de serotonina selectivos y noradrenalina (ASSNA) , tales como sibutramina y mirtazapina; 6) inhibidores de monoamina oxidasa (IMAO) , tales como moclobemida, tranilcipro ina, brofaromina, clorgilina, isocarboxazid, nialamida, pirlindol, selegilina, toloxatona, viloxazina y fenelzina; 7) sales de litio, tales como carbonato de lito y citrato de lito; 8) potenciadores GABA, tales como ácido valproico; 9) tioxantenos, tales como flupentixol; 10) antidepresivos tetracíclicos, tales como maprotilina, levoprotilina, mianserina; y 11) agentes adicionales los cuales pueden no fijarse en las categorías mencionadas anteriormente, tales como bupropion, carbamazepina, triptofano, amesergido, benactizina, butriptilina, cianopromanina, demexiptilina, dibencepina, dimetacrino, ectoperidona, fezolamina, medifoxamina, metapramina, metilfenidato, minaprina, nomifensino, oxaflozano, oxitripan, rolipran, setiptilina, teniloxazina, tianeptina, tofenacina y nefazodona. El término antidepresivos, como se usa en este documento, puede también abarcar fármacos antipsicóticos, los cuales pueden también ser usados en las composiciones de la presente invención. Tales fármacos antipsicóticos incluyen, por ejemplo, aripiprazol, clorpromazina, zuclofentixol, clozapina, flupentixol, sulpirido, perfenazina, flufenazina, haloperidol, tioridazina, periciazina, levomepromazina, pimozido, oxipertina, pipotiazina, promazina, risperidona, quetiapina, amisulprido, trifluoperazina, proclorperazina, zotepina y olanzapina . Cualquiera de los tipos o clases de antidepresivos mencionados anteriormente (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) , pueden ser usados en la presente invención para tratar EP. Lo que es más, cualquier antidepresivo individual mencionado anteriormente (por ejemplo, clomipramina), puede también ser usado para tratar EP. En una modalidad de la invención, el antidepresivo incluido en la composición, es un antidepresivo tricíclico. A extensiones variantes, todos los agentes tricíclicos mencionados anteriormente, portan la capacidad de inhibir la absorción neuronal de norepinefrina. Es decir, estos agentes tricíclicos pueden variar en la severidad de sus efectos colaterales, más notablemente, en el grado de sedación y la extensión de los efectos anticolinérgicos . La clomipramina (3-cloro-5- [3- (dimetilamino) -propil] -10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina) , es uno de los agentes activos preferidos usados en la presente invención. Este agente tricíclico tiene propiedades tanto antidepresivas como de anti-obsesión. Como otros antidepresivos tricíclicos, la clomipramina inhibe la absorción de norepinefrina y serotonina en las terminales nerviosas centrales, posiblemente bloqueando la bomba de neuronas de la membrana, con ello incrementando la concentración de monoaminas transmisoras en los sitios receptores. La clomipramina se presume, influencia la depresión, así como también el comportamiento obsesivo y compulsivo a través de sus efectos en la neurotransmisión serotonérgica. El mecanismo neuroquímico actual es desconocido, pero la capacidad de la clomipramina para inhibir la absorción de serotonina se piensa, es importante. La clomipramina también parece tener un efecto sedativo medio, el cual puede ayudar aliviando el componente de ansiedad a menudo que acompaña la depresión. Como con otros compuestos tricíclicos, la clomipramina posee propiedades anticolinérgicas, las cuales son responsables por algunos de sus efectos colaterales. También tienen propiedades de antihistamina y serotonina débiles, disminuyen el umbral convulsivo, potencian el efecto de norepinefrina y otros fármacos que actúan en el SNC, tienen un efecto similar a quinidina en el corazón y pueden deteriorar la conducción cardiaca. La clomipramina es comercialmente disponible en la forma de tabletas o cápsulas orales, usualmente comprende 10, 25, 50 ó 75 mg de clomipramina o clorhidrato de clomipramina. La absorción de clomipramina se reporta por ser rápida y completa después de la administración oral. Los niveles de plasma usualmente son máximos algunas dos horas después de la dosificación, pero ocurre mucha variación individual. La vida media del plasma después de una dosis oral única, es de aproximadamente 21 horas, aunque el metabolito activo desmetilclomipramina, tiene una vida media de aproximadamente 36 horas después de la administración oral. Mientras la clomipramina ha mostrado ser efectiva en el tratamiento de EP con dosis orales partiendo desde aproximadamente 25 mg, el comienzo del efecto terapéutico del fármaco es relativamente lento y esto presenta problemas y puede destruir la espontaneidad de la relación sexual. Además, dosis de clomipramina de esta magnitud están asociadas con una variedad de efectos colaterales, la mayoría de los cuales son medios, aunque algunos de los cuales pueden ser serios. Un uso en demanda de clomipramina para tratar EP ha sido sugerido en la Patente Estadounidense No. 6,495,154. Aunque se sugiere en esta patente que el fármaco puede ser administrado menos de 30 minutos previo al acoplamiento en la actividad sexual, no existe actualmente, evidencia para proporcionar soporte a esta reivindicación. No existe también descripción de una forma de dosificación o modo de administración el cual es probablemente para confiablemente y reproduciblemente proporcionar tal comienzo rápido del efecto terapéutico en todos los pacientes . Se ha descubierto ahora, que los antidepresivos son rápidamente absorbidos del pulmón y proporcionan un comienzo extremadamente rápido de su efecto terapéutico. En efecto, el comienzo del efecto terapéutico es significantemente más rápido después de la administración pulmonar, que aquel observado después de la administración oral de las tabletas y similares, aún en donde las tabletas son formuladas para liberación rápida del agente activo. Adicionalmente, se ha encontrado que la cantidad de antidepresivo requerida para tratar la disfunción sexual cuando dicha dosis es administrada por inhalación pulmonar, es significantemente más pequeña que las dosis proporcionadas por las formas actualmente disponibles de antidepresivos, los cuales están propuestos para administración oral. Es más, se ha encontrado también que la administración de antidepresivos por inhalación pulmonar, conduce a un perfil de farmacocinética extremadamente benéfico, el cual proporciona un comienzo excepcionalmente rápido del efecto terapéutico con una duración corta pero suficiente y adecuada y eliminación rápida subsecuente del fármaco a partir del plasma. Esto es contrario a la farmacocinética de las tabletas administradas oralmente, las cuales presentan un comienzo relativamente lento del efecto terapéutico y una presencia larga del fármaco en el plasma, presumiblemente debido a la absorción más gradual del fármaco. Ventajosamente, se ha encontrado también que las dosis pequeñas de un antidepresivo administrado por inhalación pulmonar y el rápido comienzo y rápida compensación del efecto (proporcionado por el rápido origen en la concentración de plasma del fármaco, seguido por la rápida caída del mismo) , observados como un resulto conduce a una incidencia reducida de efectos colateralmente asociados de manera general con la administración de los fármacos. La mayoría de los antidepresivos están asociados con erectos colaterales relativamente medios, tales como somnolencia, boca seca, náuseas, etc. Estos efectos colaterales, se piensa, generalmente son dependientes de la dosis, así como también están ligados a la administración crónica de antidepresivos. De este modo, estos efectos colaterales pueden ser reducidos o evitados en conjunto como un resultado de la administración pulmonar de los antidepresivos como se proporciona en la presente invención. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporcionan nuevos métodos para tratar eyaculación precoz, usando nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden un antidepresivo, en donde las composiciones son administradas por inhalación pulmonar. Una vez nuevamente, estos métodos preferiblemente logran el efecto terapéutico deseado rápidamente, en virtud de un rápido comienzo del efecto del antidepresivo después de la administración pulmonar. Además, los métodos preferiblemente también evitan o involucran efectos colaterales reducidos que son normalmente o frecuentemente asociados con la administración de los antidepresivos, especialmente cuando son administrados oralmente. De conformidad con una modalidad de la invención, los antidepresivos preferidos son un antidepresivo tricíclico. En otra modalidad, el antidepresivo tricíclico es clomipramina. El término "clomipramina" como se usa en este documento, incluye clomipramina y clorhidrato de clomipramina, así como también cualquiera de otros derivados de clomipramina. Otros antidepresivos tricíclicos adecuados incluyen aquellos mencionados anteriormente, tales como imipramina, amipritilina y doxepina. Las composiciones de la presente invención pueden comprender dos o más diferentes antidepresivos, los cuales pueden ser de la misma clase o tipo de antidepresivo (tal como dos antidepresivos tricíclicos diferentes) , o de dos o más diferentes clases (tal como uno o más IRSS y uno o más IMAO) . Es más, las composiciones de la presente invención pueden también comprender adicionalmente otros agentes terapéuticos los cuales pueden opcionalmente asistir al tratamiento de eyaculación precoz. Los agentes terapéuticos adicionales para ser incluidos en las composiciones de la presente invención pueden ser uno o más de los siguientes: 1) agonistas de serotonina, que incluyen 2-metil serotonina, buspirona, ipsaperona, tiaspirona, gepirona, dietilamida de ácido lisérgico, alcaloides ergot, 8-hidroxi- (2-N, -dipropilamino) -tetralina, 1- (4-bromo-2, 5-dimetoxifenil) -2-aminopropano, cisaprida, sumatriptano, m-clorofenilpiperazina, trazodona, zacoprido y mezacoprido; 2) antagonistas de serotonina, que incluyen ondansetrona, granisetrona, metoclopramida, tropisetrona, dolasetrona, trimetobenzamida, metilsergido, risperidona, cetanserina, ritanserina, clozapina, amitriptilina, R(+)-a- (2, 3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidin-metanol, azatidina, ciproheptadina, fenclonina, dexfenfluramina, fenfluramina, clorpromazina y mianserina; 3) agonistas adrenérgicos, que incluyen metoxamina, metpentermina, metaraminol, mitodrina, clonidina, apraclonidina, guanfacina, guanabenz, metildopa, anfetamina, metanfetamina, epinefrina, norepinefrina, etilnorepinefrina, fenilefrina, efedrina, pseudoefedrina, metilfenidato, pemolina, nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina, fenilpropanolamina, feniletilamina, dopamina, dobutamina, colterol, isoproterenol, isotarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, tiramina, hidroxianfetamina, ritodrina, prenalterol, albuterol, isoetarina, pirbuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, procaterol, salmeterol, mefenterina y propilhexedrina; 4) antagonistas adrenérgicos, que incluyen fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, ' prazosina, terazosina, doxasozina, trimazosina, yohimbina, alcaloides ergot, labetalol, cetanserina, urapidilo, alfuzosina, bunazosina, tamsulosina, clorpromazina, haloperidol, fenotiazinas, butirofenonas, propranonol, nadolol, timolol, pindolol, metroprolol, atenolol, esmolol, acebutolol, dopindolol, carteolol, oxoprenolol, penbutolol, carvedilol, medroxalol, naftopidilo, bucindolol, levobunolol, metipranolol, bisoprolol, nebivolol, betaxolol, carteolol, celiprolol, sotalol, propafenona e indoramina; 5) bloqueadores de la neurona adrenérgicos, que incluyen betanidina, debrisoquina, guabenxano, guanadrel, guanazodina, guanetidina, guanoclor y guanoxano; 6) benzodiazepinas, que incluyen alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazepam, clonazepam, clorazepato, demoxepan, diazepan, estazolam, flurazepan, halazepan, lorazepna, midazolan, nitrazepan, nordazapan, oxazepan, prazepan, quazepan, temazepan y triazolan; 7) neurolépticos, que incluyen clorpromazina, trifluopromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, HCl de flufenazina, proclorperazina, trifluoroperazina, clorprotixeno, tiotixina, haloperidol, loxapina, molindolna, clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina; 8) bloqueadores alfa, que incluyen prazosina, fenoxibenzamina, doxazosina, terazosina, carvadilol y labetalol; 9) anxiolíticos, que incluyen clordiazpóxido, lorazepan y alprazolan; y 10) relajantes del músculo liso, que incluyen papaverina, fentola ina, bromuro de cimetropio, bromuro de butil hioscina, mebeverina, bromuro de otilio, bromuro de pinaverio, trimebutina y combinaciones de los mismos. Agentes activos adicionales particularmente preferidos incluyen benzodiazepinas, tales como aquellas listadas anteriormente. Las composiciones y métodos de la presente invención proporcionan un rápido comienzo del efecto terapéutico deseado. En particular, el comienzo es significantemente más rápido que el observado después de la administración oral de antidepresivos. En una modalidad de la invención, el comienzo del efecto terapéutico que retarda la eyaculación es menos de 30 minutos de la administración de la composición vía la ruta pulmonar. En otras modalidades, el tiempo de administración al comienzo del efecto terapéutico no es más de 25 minutos, no más de 20 minutos, no más de 15 minutos, no más de 10 minutos, no más de 8 minutos, no más de 6 minutos, no más de 5, 4, 3 ó 2 minutos, o aún no más de 1 minutos. El retardo al comienzo del efecto terapéutico después de la administración pulmonar de las composiciones de la presente invención son significantemente más rápidos que los retardos descritos en la- técnica anterior, aún en donde la técnica anterior se ha referido al "comienzo rápido" y administración "a petición".

Se considera que, dada la naturaleza de la condición a ser tratada en la presente invención, el tratamiento no puede verdaderamente decirse que es "a petición", a menos que el efecto terapéutico proporcionado por la composición se logre dentro de un periodo de menos de 30 minutos, y realmente no más de 20 minutos. Esto es debido a que mantener la espontaneidad de las relaciones sexuales juega un papel muy importante en el tratamiento de EP, a muy psicológicamente último. Sin embargo, mantener esta espontaneidad puede además asistir al tratamiento de EP, más allá del efecto del antidepresivo. La presente invención también se refiere a suministro inhalado de alta resolución de antidepresivos, los cuales tienen un número de ventajas significantes e inesperadas sobre la administración oral. Estas ventajas son discutidas en mayor detalle abajo. Su modo de administración y las formulaciones de la presente invención que hacen este funcionamiento excelente posible. De conformidad con una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica está en la forma de un polvo seco. Preferiblemente, el polvo seco es dispensado usando un inhalador de polvo seco (DPI) , En una modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden un antidepresivo, las partículas activas tienen un diámetro aerodinámico de masa mediano (MMAD) de no más de aproximadamente 10 µm. En otra modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden un antidepresivo y un material aditivo, el cual es un material anti-ad erente y reducen la cohesión entre las partículas en la composición. En aún otra modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden un antidepresivo y partículas portadoras de un material excipiente inerte, tal como lactosa. Las partículas portadoras pueden tener un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1000 µm. En una modalidad alternativa, la composición es una solución o suspensión, la cual es dispensada usando un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) . La composición de conformidad con esta modalidad, puede comprender la composición en polvo seco discutida anteriormente, mezclada con o disuelta en un líquido propulsor tal como HFAl34a ó HFA227. Se anticipa que el suministro de un antidepresivo vía inhalación pulmonar, será más eficiente que el suministro por la ruta oral usado en la actualidad. También se sugiere que este suministro eficiente permitirá a los niveles de dosificación ser reducidos y que los efectos colaterales reducidos pueden también ser observados. La eficiencia de dosificación se espera conduzca a un efecto clínico siendo observado después de la administración por inhalación de dosis de un antidepresivo, los cuales son inferiores que las dosis requeridas para lograr el mismo efecto terapéutico cuando el antidepresivo se administra oralmente. Por ejemplo, mientras se ha descrito que la EP puede ser tratada con dosis oral de clomipramina partiendo de 25 mg hasta 50 mg, se anticipa que las dosis de clomipramína de menos de aproximadamente 25 mg, y preferiblemente menos de aproximadamente 20, aproximadamente 15, aproximadamente 10 o aproximadamente 5 mg, serán efectivas cuando se administran por inhalación pulmonar. En una modalidad de la presente invención, la dosis de antidepresivo administrada por inhalación pulmonar es entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 15 mg, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 10 mg, o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 mg. Otros intervalos preferidos para dosis pulmonares de cloiripramina u otros antidepresivos, incluyen aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mg, aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 5 mg, y aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 mg. En algunas modalidades de la presente invención, el antidepresivo comprende desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 99%, desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 80%, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50%, o desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 40% de la composición en polvo. De conformidad con otro aspecto, la presente invención proporciona dosis unitarias de antidepresivos para tratar eyaculación precoz. La dosis unitaria comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden un antidepresivo discutido anteriormente. En una modalidad, se proporcionan burbujas que contienen las composiciones de conformidad con la presente invención. Las burbujas son preferiblemente burbujas de láminas y comprenden una base que tiene una cavidad formada en esta, la cavidad contiene una composición en polvo, la cavidad tienen una apertura la cual es sellada por una cubierta rompible. Las dosis y/o burbujas cargadas de fármaco, preferiblemente incluyen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg de la composición en polvo, más preferiblemente aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mg de la composición en polvo, en donde el antidepresivo comprende desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99%, desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 80%, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50%, o desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 40% de la composición en polvo. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo inhalador de polvo seco, que comprende una composición de conformidad con la invención, como se describe en este documento. En una modalidad, el inhalador es un inhalador activo. En otra modalidad, el inhalador es un dispositivo inhalador accionado por respiración. En una modalidad, la composición de conformidad con la presente invención, es mantenida en una burbuja, contenidos de la cual pueden ser dispensados usando uno de los dispositivos mencionados anteriormente. Preferiblemente, la burbuja es una burbuja de lámina. En otra modalidad, la burbuja comprende cloruro de polivinilo o polipropileno en contacto con la composición. De conformidad con aún otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para producir un aerosol inhalable de una composición antidepresiva en polvo, de conformidad con un primer aspecto de la invención. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un antidepresivo en la manufactura de un medicamento para tratar eyaculación precoz por inhalación pulmonar. En una modalidad, el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico, tal como clomipramina. El medicamento puede ser una composición de conformidad con el primer aspecto de la presente invención. Aunque ciertas de las composiciones, métodos de tratamiento, inhaladores, burbujas, métodos para inhalar y dosis, han sido descritos anteriormente por incluir un material portador que tiene un tamaño de partícula promedio preferido desde aproximadamente 40 µm hasta aproximadamente 70 µm, se debe apreciar que, de conformidad con otras modalidades, el material portador en estas composiciones, métodos o tratamientos, inhaladores, burbujas, métodos para inhalar y dosis, pueden tener otros intervalos de tamaños de partículas promedio, por ejemplo, desde aproximadamente 5 µm hasta aproximadamente 1000 µm, desde aproximadamente 10 µm hasta aproximadamente 70 µm, desde aproximadamente o 20 µm hasta aproximadamente 30 µm. La presente invención proporciona un número de ventajas significantes sobre la técnica anterior. En particular, la presente invención proporciona suministro pulmonar de alto desempeño de antidepresivos, que les permite ser usados para tratamiento confiable, conveniente y eficiente de EP. Este alto desempeño debe permitir lograr niveles de sangre máximos elevados y proporcionar rápido comienzo clínico del efecto terapéutico. El efecto de la administración pulmonar de un antidepresivo proporcionado por la presente invención, es consistente y reproducible y esta consistencia de la administración de alto desempeño, conduce a una reducción en los efectos colaterales normalmente asociados con la administración de tales agentes . El alto desempeño consistente también requiere una dosis total inferior, comparada con aquella que podría ser requerida si otras rutas de administración fueran usadas. Además, la presente invención también proporciona una duración de efecto más corto después de la administración pulmonar, lo cual se espera, además reduzca los efectos colaterales adversos experimentados por el sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra esquemáticamente, un inhalador preferido que puede ser usado para suministrar las formulaciones en polvo de conformidad con la presente invención. La Figura 2 muestra una cámara de vórtice asimétrico, la cual puede ser usada en un dispositivo inhalador usado para dispensar las formulaciones en polvo de la presente invención. La Figura 3 muestra una vista seccional de una forma alternativa de la cámara dé vórtices de un inhalador asimétrico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formulaciones inhalables de conformidad con la presente invención, son preferiblemente administradas vía un inhalador de polvo seco (IPS) , pero pueden también ser administradas vía un inhalador de dosis medida presurizado (IDMp) , o aún vía un sistema nebulizado.

Formulaciones de Inhalador de Polvo seco Se conoce administrar agentes farmacéuticamente activos a un paciente, por administración pulmonar de una composición de medicamento particulado, el cual incluye el agente activo en la forma de partículas secas, finas (partículas activas) . El tamaño de las partículas activas es de gran importancia en la determinación del sitio de absorción del agente activo en el pulmón. Para que las partículas se lleven dentro en los pulmones, las partículas deben ser muy finas, por ejemplo, teniendo un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) de menos de 10 µm. Partículas que tienen diámetros aerodinámicos mayores de aproximadamente 10 µm es probable que impacten las paredes de la garganta y generalmente no alcancen los pulmones. Partículas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de aproximadamente 5 µm hasta aproximadamente 2 µm, generalmente serán depositadas en los bronquiolos respiratorios, mientras partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 0.05 µm, es probable que sean depositadas en los alvéolos. En una modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden un antidepresivo, las partículas activas tienen un DAMM de no más de aproximadamente 10 µ . En otra modalidad, las partículas activas tienen un DAMM desde aproximadamente 5 µm hasta aproximadamente 2 µm. En aún otra modalidad, las partículas activas tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 0.05 µm. En una modalidad de la invención, al menos 90% de las partículas activas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. El agente activo en las partículas es absorbido en la corriente sanguínea tan pronto como sea posible, para proporcionar un nivel de plasma sanguíneo terapéuticamente efectivo, rápido, del agente activo. De este modo, las partículas preferiblemente tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 5 µm o menos. Partículas que tienen un diámetro de menos de aproximadamente 10 µm son, sin embargo, termodinámicamente inestables debido a su alta relación de área de superficie a volumen, la cual proporciona energía libre de superficie en exceso significante y fomenta a las partículas a aglomerarse. En el inhalador, la aglomeración de partículas pequeñas y la adherencia de partículas a las paredes del inhalador, son problemas que resultan en las partículas activas que dejan el inhalador como grandes aglomerados o son incapaces de dejar el inhalador y permanecen adheridas al interior del dispositivo, o aún se coagulan o bloquean el inhalador. La incertídumbre en cuanto al grado de formación de aglomerados estables de las partículas entre cada actuación del inhalador, y también entre inhaladores diferentes y lotes diferentes de partículas, conduce a escasa reproducibilidad de dosis. Además, la formación de aglomerados significa que el DAMM de las partículas activas puede ser sumamente incrementado, con aglomerados de las partículas activas que no alcanzan la parte requerida del pulmón. Consecuentemente, es un objetivo de la presente invención, proporcionar una formulación en polvo la cual proporciona buena reproducibilidad y por lo tanto, dosificación exacta y predecible. La dosis medida (DM) de una formulación de polvo seco, es la masa total del agente activo presente en la forma medida presentada por el dispositivo inhalador en cuestión. Por ejemplo, la DM podrá ser la masa de agente activo presente en una cápsula para un Cyclohaler (marca comercial) , o en un blister en lámina en un dispositivo Aspirair (marca comercial) .

La dosis emitida (DE) es la masa total del agente activo emitida desde el dispositivo después de la actuación. No incluye el material dejado dentro o en las superficies del dispositivo. La DE es medida colectando la masa total emitida a partir del dispositivo en un aparato frecuentemente referido como un aparato de muestreo de uniformidad de dosis (AMUD) , y recuperando esta por un ensayo químico húmedo cuantitativo validado. La dosis de partícula fina (DPF) es la masa total del agente activo, la cual es emitida del dispositivo después de la actuación la cual está presente en un tamaño de partícula aerodinámica más pequeña que un límite definido. En donde el término dosis de partícula fina o DPF es usado en este documento, el tamaño de partícula aerodinámica es más pequeño de 5 µm. La DPF es medida usando un impactador o impactor, tal como un impactor de estado doble (IED) , impactor líquido de etapas múltiples (ILEM) , Impactador de Cascada Andersen (ICA) o un Impactador de Próxima Generación (IGN) . Cada impactador o impactor tiene un punto de corte de colección de tamaño de partícula aerodinámica predeterminado para cada etapa. El valor DPF se obtiene por interpretación de la recuperación de agente activo etapa por etapa, cuantificada por un ensayo químico húmedo cuantitativo validado, en donde ya sea un corte de etapa simple se usa para determinar la DPF o se usa una interpolación matemática más compleja de la deposición etapa por etapa. La fracción de partícula fina (FPF) es normalmente definida como la DPF dividida por la DE y expresada como un porcentaje. En este documento, el término porcentaje de dosis de partícula fina (% DPF) es usado por significar el porcentaje de la dosis medida total, la cual es suministrada con un diámetro de no más de 5 µm (es decir, % de DPF = 100*DPF/dosis medida total) . El término "dosis de partícula ultrafína" (DPUF) , es usado en este documento por significar la media de la masa total del material activo suministrado por un dispositivo, el cual tiene un diámetro de no más de 3 µm. El término "fracción de partícula ultrafina", es usado en este documento por significar el porcentaje de la cantidad total del material activo suministrado por un dispositivo el cual tiene un diámetro de no más de 3 µm. El término porcentaje de dosis de partícula ultrafina (%DPUF) , es usado en este documento por significar el porcentaje de la dosis medida total la cual es suministrada con un diámetro de no más de 3 µm (es decir, % DPUF = 100*DPUF/dosis medida total) . Los términos "dosis suministrada" y "dosis emitida" o "DE", son usados intercambiablemente en este documento. Estos son medidos como se expone en la monografía de DE actual para productos de inhalación. "Actuación de un inhalador", se refiere al proceso durante el cual una dosis del polvo es removida de su posición de reposo en el inhalador. Tal etapa toma lugar después que el polvo ha sido cargado en el inhalador listo para usarse. La tendencia de las partículas finas para aglomerarse significa que la FPF de una dosis dada, puede ser altamente impredecible y una proporción variable de las partículas finas será administrada al pulmón, o a la parte correcta del pulmón como un resultado. Esto se observa por ejemplo, en formulaciones que comprenden fármaco puro en la forma de partícula fina. Tales formulaciones exhiben escasas propiedades y escasa FPF bajo la mayoría de las circunstancias. En un intento por mejorar esta situación y proporcionar una FPF y DPF, las formulaciones en polvo seco a menudo incluyen material aditivo. El material aditivo está propuesto para reducir la cohesión entre partículas en la formulación en polvo seco. Se piensa que el material aditivo interfiere con las fuerzas de enlace débiles entre las partículas pequeñas, ayudando a mantener las partículas separadas y reduciendo la adhesión de tales partículas entre sí, a otras partículas en la formulación si se presenta y a las superficies internas del dispositivo inhalador. En donde se forman aglomerados de partículas, la adición de partículas de material aditivo disminuye la estabilidad de aquellos aglomerados, de manera que es más probable que se rompan en la corriente de aire turbulenta creada en la actuación del dispositivo inhalador, después de lo cual, las partículas son expelidas del dispositivo e inhaladas. Conforme los aglomerados se rompen, las partículas activas pueden regresar para formar las partículas individuales pequeñas o aglomerados de números pequeños de partículas, los cuales son capaces de alcanzar el pulmón inferior. En la técnica anterior, se discuten formulaciones en polvo seco las cuales incluyen partículas distintas de material aditivo (generalmente de un tamaño comparable con aquel de las partículas activas finas) . En algunas modalidades, el material aditivo puede formar un revestimiento, generalmente un revestimiento discontinuo en las partículas activas y/o en cualquiera de las partículas portadoras . Preferiblemente, el material aditivo es un material anti-adherente y tenderá a reducir la cohesión entre las partículas y también prevendrá a las partículas finas, de llegar a unirse a las superficies dentro del dispositivo inhalador. Ventajosamente, el material aditivo es un agente anti-fricción o deslizante y tendrá la formulación en polvo mejores propiedades de flujo en el inhalador. Los materiales aditivos usados en esta forma, no son necesariamente usualmente referidos como agentes anti- adherentes o anti-fricción, sino tendrán el efecto de disminuir la cohesión entre las partículas o mejorar el flujo del polvo. Los materiales aditivos son algunas veces referidos como agentes de control de fuerza (ACF) y usualmente conducen a mejor capacidad de reproducción de dosis y FPF superior. Por lo tanto, un material aditivo o ACF como se usa en este documento, es un material cuya presencia en la superficie de una partícula, puede modificar las fuerzas de la superficie adhesivas y cohesivas experimentadas por tal partícula, en la presencia de otras partículas y con relación a las superficies que las partículas están expuestas. En general, su función es reducir tanto las fuerzas adhesivas como cohesivas . La tendencia reducida de las partículas para unirse fuertemente, ya sea entre sí o para el dispositivo mismo, no solamente reduce la cohesión y adhesión del polvo, sino también promueve mejores características de flujo. Esto conduce a mejoramientos en la capacidad de reproducción de la dosis, debido a que reduce la variación en la cantidad de polvo medido para cada dosis y mejora la liberación del polvo a partir del dispositivo. También se incrementa la probabilidad de que el material activo, el cual deja el dispositivo, alcanzará el pulmón inferior del paciente. Es favorable para aglomerados de partículas inestables, estar presentes en el polvo cuando está en el dispositivo inhalador. Como se indica anteriormente, para un polvo que deja un dispositivo inhalador eficientemente y reproduciblemente, las partículas de tal polvo deben ser grandes, preferiblemente más grandes de aproximadamente 40 µm. Tal polvo puede estar en la forma ya sea de partículas individuales que tienen un tamaño de 40 µm o mayores y/o aglomerados de partículas más finas, los aglomerados tienen un tamaño de aproximadamente 40 µm o más grandes. Los aglomerados formados pueden tener un tamaño de tanto como aproximadamente 1000 µm y, con la adición del material aditivo, estos aglomerados es más probable que se rompan eficientemente en la corriente de aire turbulenta creada en la inhalación. Por lo tanto, la formación de aglomerados de partículas inestables o "suaves" en el polvo, puede ser favorecida comparada con un polvo en eí cual no existe sustancialmente aglomeración. Tales aglomerados inestables son estables mientras el polvo está dentro del dispositivo, pero son después interrumpidos y rotos cuando el polvo es dispensado. La reducción en la cohesión y adhesión entre las partículas activas, puede conducir a desempeño equivalente con tamaño de aglomerado reducido, o aún con partículas individuales . De este modo, en otra modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas y un material aditivo. El material aditivo puede estar en la forma de partículas, las cuales tienden a adherirse a las superficies de las partículas activas, como se describe en el documento WO 97/03649. Alternativamente, el material aditivo puede ser revestido en la superficie de las partículas activas mediante, por ejemplo, un método de co-molienda como se describe en el documento WO 02/43701. El secado por co-rocío es otro método para producir partículas de agente activo con un material aditivo en sus superficies. Otros métodos posibles de manufacturar tales partículas activas "revestidas", incluyen procesamiento de fluido supercrítico, secado por rocío-congelamiento, varias formas de precipitación y cristalización de la solución de volumen y otros métodos los cuales podrán ser bien conocidos para la persona experta en la técnica. En ciertas modalidades de la presente invención, la formulación es una formulación "libre de portador", la cual incluye solamente el antidepresivo y uno o más materiales aditivos y no materiales portadores o excipientes. Tales formulaciones libres de portador se describen en el documento WO 97/03649, la descripción completa del cual está con ello incorporado por referencia. El polvo incluye al menos 60% en peso de los antidepresivos, basados en el peso del polvo. Ventajosamente, el polvo comprende al menos 70%, más preferiblemente al menos 80% en peso del antidepresivo. Más ventajosamente, el polvo comprende al menos 90%, más preferiblemente al menos 95%, más preferiblemente al menos 97% en peso del antidepresivo, basado en el peso del polvo. Se cree que existen beneficios psicológicos introduciendo tan poco polvo como sea posible a los pulmones, en particular, materiales distintos del ingrediente activo a ser administrados al paciente. Por lo tanto, las cantidades en las cuales se agrega el material aditivo, son preferiblemente tan pequeñas como sea posible. El polvo más preferido, por lo tanto, podrá comprender más de aproximadamente 99% en peso del antidepresivo. Ventajosamente, en estas formulaciones "libres de portador", al menos 90% en peso de las partículas del polvo tienen un tamaño de partícula de menos de 63 µm, preferiblemente menos de 30 µm y más preferiblemente menos de 10 µm. Como se indica anteriormente, el tamaño de las partículas activas del polvo debe estar dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 µm hasta aproximadamente 5 µm para el suministro efectivo al pulmón inferior. En donde el material aditivo está en la forma particulada, puede ser ventajoso para estas partículas aditivas, tener un tamaño fuera del intervalo preferido para suministro al pulmón inferior. Es particularmente ventajoso para el material aditivo, comprender un aminoácido. Los aminoácidos se han encontrado por dar, cuando se presentan como material aditivo, alta fracción respirable del material activo y también buenas propiedades de flujo del polvo. Un aminoácido preferido es leucina, en particular L-leucina. Aunque la forma L de los aminoácidos es preferida de manera general, las formas D y DL pueden también ser usadas. El material aditivo puede comprender uno o más de los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, cisteína y fenilalanina. Ventajosamente, el polvo incluye al menos 80%, preferiblemente al menos 90% en peso del agente activo, basado en el peso del polvo. Ventajosamente, el polvo no incluye más de 8%, más ventajosamente no más de 5% en peso del material aditivo basado en el peso del polvo. Como se indica anteriormente, en algunos casos será ventajoso para el polvo, contener aproximadamente 1% en peso del material aditivo. En una modalidad alternativa, el material aditivo incluye estearato de magnesio o dióxido de silicio coloidal.

El material aditivo o ACF puede ser proporcionado en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 50% en peso, y preferiblemente desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 30%, desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 20%, desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 15%, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% o desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 2 % en peso. En el contesto de la presente invención, materiales aditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales anti-adherentes. Los materiales aditivos pueden incluir, por ejemplo, estearato de magnesio, leucina, lecitina y fumarato estearil de sodio, y se describen más completamente en el documento WO 96/23485, el cual está con ello incorporado por referencia. Cuando un material aditivo es leucina o lecitina micronizada, es preferiblemente proporcionado en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso. Preferiblemente, el material aditivo comprende desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 7%, preferiblemente aproximadamente 5%, de leucina micronizada. Preferiblemente al menos 95% en peso de la leucina micronizada tiene un diámetro de partícula de menos de 150 µm, preferiblemente menos de 100 µm, y más preferiblemente menos de 50 µm. Preferiblemente, el diámetro medio de masa de la leucina micronizada es menos de 10 µm. Si se usa estearato de magnesio o fumarato estearil de sodio como el material aditivo, es proporcionado preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 10%, desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 5%, desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 2%, o desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 0.5%. En un intento adicional por mejorar la extracción del polvo seco del dispositivo de distribución y proporcionar una FPF y DPF, las formulaciones en polvo seco a menudo incluyen partículas portadoras más gruesas de material excipiente mezclado con partículas finas del material activo. Preferentemente pegándose entre sí, las partículas activas finas tienden a adherirse a las superficies de las partículas portadoras más gruesas, mientras están en el dispositivo inhalador, pero se suponen liberan y llegan a dispersarse después de la actuación del dispositivo dispensador y la inhalación en el tracto respiratorio, da una suspensión fina. Las partículas portadoras preferiblemente tienen un DAMM mayor de aproximadamente 60 µm o mayor de aproximadamente 40 µm. La inclusión de partículas portadoras más gruesas es también muy atractiva, en donde dosis muy pequeñas del agente activo son dispensadas. Es muy difícil dispensar exactamente y reproducíblemente cantidades muy pequeñas de polvo y variaciones pequeñas en la cantidad de polvo dispensado significarán grandes variaciones en la dosis del agente activo, en donde solamente cantidades muy pequeñas del polvo son dispensadas y el polvo comprende principalmente partículas activas. Por lo tanto, la adición de un diluyente, en la forma de partículas de excipiente grande, hará dosificaciones más reproducibles y exactas. Las partículas portadoras pueden ser de cualquier material excipiente inerte aceptable, o combinación de materiales. Por ejemplo, las partículas portadoras pueden estar compuestas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes de azúcar, polioles y azúcares cristalinos. Otros portadores adecuados incluyen sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio, sales orgánicas como lactato de sodio y otros compuestos orgánicos tales como polisacáridos y oligosacáridos. Ventajosamente, las partículas portadoras comprenden un poliol. En particular, las partículas portadoras pueden ser partículas de azúcar cristalino, por ejemplo, manitol, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las partículas portadoras están compuestas de lactosa. Sin embargo, una dificultad adicional la cual puede encontrarse cuando se agregan partículas portadoras más gruesas a una composición de las partículas finas, es asegurar que las partículas finas se separan de la superficie de las partículas portadoras relativamente grandes después de la actuación del vehículo de suministro. La etapa de dispensar las partículas activas de otras partículas activas y de partículas portadoras, si se presenta, para formar un aerosol de partículas activas finas por inhalación, es significante en la determinación de la proporción de la dosis del material activo, el cual alcanza el sitio deseado de absorción en los pulmones. Para mejorar la eficiencia de tal dispersión, se conoce incluir en la composición, materiales aditivos de la naturaleza discutida anteriormente. Composiciones que comprenden partículas portadoras de partículas activas finas y materiales aditivos, se describen en el documento WO 96/23485. De este modo, en una modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas y partículas portadoras. Las partículas activas pueden tener un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1000 µm, desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 40 µm, desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 200 µm, o desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 1000 µm. Otros tamaños de partículas promedio útiles para partículas portadoras, son aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30 µm o desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 70 µm. La composición que comprende un antidepresivo y partículas portadoras puede además, incluir material aditivo. El material aditivo puede estar en la forma de partículas, las cuales tienden a adherirse a las superficies de las partículas activas, como se describe en el documento WO 97/03649. Alternativamente, el material aditivo puede ser revestido en la superficie de las partículas activas mediante, por ejemplo, un método de co-molienda como se describe en el documento WO 02/43702 o en las superficies de las partículas portadoras, como se describe en el documento WO 02/00197. En un inhalador de polvo seco,' la dosis a ser administrada es almacenada en la forma de un polvo seco no presurizado y, en actuación del inhalador, las partículas del polvo son inhaladas por el paciente. Los inhaladores en polvo seco pueden ser dispositivos "pasivos" en los cuales, la respiración del paciente es la única superficie del gas, el cual proporciona una fuerza en el dispositivo. Ejemplos de dispositivos inhaladores de polvo seco "pasivos" incluyen el Rotahaler y Diskhaler (GlaxoSmithKline) y el Turbohaler (Astra-Draco) y Novolizer (marca comercial) (Viatris GmbH) . Alternativamente, los dispositivos "activos" pueden ser usados, en los cuales se usa una fuerza de gas comprimido o fuente de energía alternativa. Ejemplos de dispositivos activos adecuados incluyen Aspirair (marca comercial) (Vectura Ltd) y el dispositivo inhalador activo producido por Nektar Therapeutics (cubierto por la Patente Estadounidense No. 6,257,233). Inhaladores en polvo seco "activos" particularmente preferidos, son referidos en este documento como inhaladores Aspirair y se describen en más detalle en los documentos WO 01/00262, WO 02/07805, WO 02/89880 y WO 02/89881, contenidos de los cuales están con ello incorporados por referencia. Se debe apreciar sin embargo, que las composiciones de la presente invención pueden ser administradas con dispositivos inhaladores ya sea pasivos o activos . La Figura 1 muestra esquemáticamente, un inhalador preferido que puede ser usado para suministrar las formulaciones en polvo descritas anteriormente a un paciente. Los inhaladores de este tipo son descritos en detalle en el documento WO 02/089880 y WO 02/089881. Con referencia a las Figuras 1 y 2, el inhalador comprende una boquilla de vórtices 11, que incluye una cámara de vórtice 12 y que tiene un puerto de salida y un puerto de entrada para generar un aerosol de la formulación en polvo. La cámara de vórtice está localizada en una boquilla 13 a través de la cual el usuario inhala para usar el inhalador. El paso del aire (no mostrado), puede ser definido entre la cámara de vórtice y la boquilla, de manera que el usuario es capaz de inhalar aire además del medicamento en polvo. La formulación en polvo es almacenada en una boquilla 14 definida por un soporte y una cubierta de lámina perforable. Un sujetador de burbuja 15 mantiene la burbuja en su lugar. Como se muestra, el soporte tiene una cavidad formada en este, para mantener la formulación en polvo. El extremo abierto de la cavidad es sellado por la cubierta. Un conducto de entrada de aire de la cámara de vórtice termina en una cabeza de perforación 16 la cual perfora la cubierta de lámina perforable. Un reservorio 17 está conectado a la burbuja vía un paso. Un suministro de aire, preferiblemente una bomba manualmente orientada o un cartucho de gas presurizado o propulsor, carga el reservorio con un gas (por ejemplo, aire en este ejemplo), a una presión predeterminada (por ejemplo, 1.5 bares). En una modalidad preferida, el reservorio comprende un pistón recibido en un cilindro que define una cámara de reservorio'. El pistón es empujado en el cilindro para reducir el volumen de la cámara y presurizar la carga de gas . Cuando el usuario inhala, se abre una válvula 18 por un mecanismo accionado por la respiración 19, forzando el aire desde el reservorio de aire presµrizado, hasta la burbuja, en donde la formulación en polvo está entrando en el flujo de aire. El flujo de aire transporta la formulación en polvo a la cámara de vórtice 12, en donde se crea un vórtice de rotación de la formulación en polvo y aire, entre el puerto de entrada y el puerto de salida. Preferentemente, pasando a través de la cámara de vórtice en una manera continua, la formulación en polvo que entra en el flujo de aire, entra a la cámara .de vórtice en un tiempo muy corto (típicamente menos de 0.3 segundos y preferiblemente menos de 20 milisegundos) , y, en el caso de una formulación de fármaco puro (es decir, sin portador) , una porción de la formulación en polvo se pega a las paredes de la cámara de vórtice. Este polvo es subsecuentemente aerosolizado por las fuerzas de alto corte presentes en la capa límite adyacente al polvo. La acción del vórtice, desaglomera las partículas de la formulación en polvo, o en el caso de una formulación que comprende un fármaco y un portador, la tiras del fármaco a partir del portador, de manera que un aerosol de la formulación en polvo sale de la cámara de vórtice vía el puerto de salida. El aerosol es inhalado por el usuario a través de la boquilla. La cámara de vórtice puede ser considerada por realizar varias funciones, que incluyen:- desaglomeración, rompimiento de agrupamiento de partículas en partículas individuales respirables; y filtración, preferencialmente permitiendo partículas por debajo de un cierto tamaño para escapar más fácilmente del puerto de salida. La desaglomeración rompe agrupamientos cohesivos de formulación en polvo en partículas respirables, y la filtración incrementa el tiempo de residencia de los agrupamientos en la cámara de vórtice, para permitir más tiempo para que sean desaglomerados. La desaglomeración se puede lograr por turbulencia y creando fuerzas de alto corte debido a los gradientes de velocidad en el flujo de aire en la cámara de vórtice. Los gradientes de velocidad son más altos en la capa límite cercana a las paredes de la cámara de vórtice. La cámara de vórtice está en la forma de una cámara sustancialmente cilindrica. Ventajosamente, la cámara de vórtice tiene una forma asimétrica. En la modalidad mostrada en las Figuras 2 y 3, la pared 8 de la cámara de vórtices, está en la forma de un espiral o hélice. El puerto de entrada 3 es sustancialmente tangencial al perímetro de la cámara de vórtice 1 y el puerto de salida 2 es generalmente concéntrico con el eje de la cámara de vórtice 1. De este modo, el gas entra a la cámara de vórtice 1, tangencialmente vía el puerto de entrada 3 y sale axialmente vía el puerto de salida 2. El radio R de la cámara de vórtice 1 medido del centro del puerto de salida 2, disminuye suavemente desde un radio máximo Rmax en el puerto de entrada, aun radio mínimo Rmin- De este modo, el radio R tiene un ángulo ? (teta) de la posición del puerto de entrada 3, se da por R=Rmax (1_ ??/2pi) , en donde ?= Rma?-Rp_Ln/Rma?- El radio efectivo de la cámara de vórtice 1, disminuye conforme el flujo de aire y partículas que entran de medicamento circulan alrededor de la cámara. En esta forma, el área de sección transversal efectiva de la cámara de vórtice 1 experimentada por el flujo de aire disminuye, de manera que el flujo de aire es acelerado y existe deposición reducida de las partículas que entran de medicamento. Además, cuando el flujo de aire ha ido a través de 2pi radianes (360°C), el flujo de aire es paralelo al flujo de aire entrante a través del puerto de entrada 3, de manera que existe una reducción en la turbulencia causada por los flujos que chocan, lo cual ayuda a reducir la pérdida de fluido en el vórtice. Entre el puerto de entrada 3 y el puerto de salida 2, se crea un vórtice en el cual, fuerzas de corte son generadas para desaglomerar las partículas de la formulación en polvo. La longitud del puerto de salida 2 es preferiblemente tan corta como sea posible, para reducir la posibilidad de deposición del fármaco en las paredes del puerto de salida. La Figura 3 muestra la forma general de la cámara de vórtice del inhalador de la Figura 2. La geometría de la cámara de vórtice está 'definida por las dimensiones listadas en la tabla siguiente. Los valores preferidos de esta dimensión también están listados en la tabla. Se debe notar que el valor preferido de la altura h de la parte cónica de la cámara es 0 mm, debido a que se ha encontrado que la cámara de vórtice funciona más efectivamente cuando la parte superior de la cámara (techo) es plana.

La relación del diámetro de la cámara 1 al diámetro del puerto de salida 2, tiene una fuerte influencia en el desempeño de aerosolización de la boquilla. Para la boquilla asimétrica de la Figura 2, el diámetro es definido como (Rmax + Rmin) • La relación es entre 4 y 12, y preferiblemente entre 6 y 8. En la modalidad preferida de las Figuras 2 y 3, la relación es 6.9. En la modalidad mostrada, la cámara de vórtice es trabajada a máquina de polieterétercetona (PEEK) , acrílico, o latón, aunque es posible un intervalo amplio de materiales alternativos. Ventajosamente para la manufactura a alto volumen, la cámara de vórtice es moldeada por inyección a partir de un polímero. Materiales adecuados incluyen pero no se limitan a, policarbonato, acrilonitrilo butadieno estireno (ABS) , poliamidas, poliestirenos, tereftalato de polibutileno (PBT) y poliolefinas que incluyen polipropileno y tereftalato de polietileno (PET) . El inhalador de conformidad con modalidades de la invención, es capaz de generar un aerosol de movimiento relativamente lento con alta fracción de partícula fina. El inhalador es capaz de proporcionar aerosolización completa y repetible de una dosis medida de fármaco en polvo y de suministrar la dosis aerosolizada en el flujo de inspiración del paciente a una velocidad de menos de o sustancialmente igual a la velocidad del flujo de inspiración, con ello, reduciendo la deposición por impactación en la boca del paciente. Además, sistemas de aerosolización eficientes, permiten un dispositivo de costo bajo y pequeño, simple, debido a que la energía usada para crear el aerosol es pequeña. La energía de fluido requerida para crear el aerosol puede ser definida como integral sobre el tiempo de la presión multiplicada por la velocidad de flujo. Esto es típicamente menos de 5 joules y puede ser tan baja como 3 joules. En ciertas modalidades de la presente invención, la composición en polvo es tal que una fracción de partícula fina de al menos 35% se genera en actuación del dispositivo inhalador. Es particularmente preferido que la fracción de partícula fina sea mayor que o igual a 45%, 50% ó 60%. Preferiblemente, la fracción de partícula fina es al menos 70% y más preferiblemente al menos 80%. En una modalidad, este polvo comprende un antidepresivo en combinación con un material portador. Más preferiblemente, el dispositivo inhalador usado para dispensar la composición en polvo, es un dispositivo inhalador activo, el arreglo es tal que una fracción de partícula fina de al menos 35%, preferiblemente al menos 50%, aún más preferiblemente al menos 60%, aún más preferiblemente al menos 70% y más preferiblemente al menos 80%, se genera en la actuación del dispositivo inhalador. Como un dispositivo activo no depende de la inhalación del paciente para aerosolización de la dosis, el suministro de la dosis es más repetible que el que se observa usando dispositivos inhaladores pasivos. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la dosis del agente activo es definida en término de la dosis de partícula fina de la dosis administrada. El porcentaje del antidepresivo en la dosis el cual alcanzará el pulmón (el % de DPF) , es dependiente de la formulación usada y del inhalador usado. Como tal, una dosis de 10 mg del antidepresivo, por ejemplo, clomipramina, proporcionará 3.5 mg de clomipramina al pulmón de un paciente si un % de DPF de 35% se logra, mientras la misma dosis suministrará 6 mg de clomipramina al pulmón de un paciente si un % de DPF de 60% se logra, o 7 mg si el % de DPF es 70%, como se anticipa en la presente invención. Como tal, es apropiado definir la dosis de antidepresivos en términos de la DOF de la formulación e inhalador usados, medidos por una Impactor Líquido de Etapas Múltiples en un Impactador de Cascada Anderson. Como tal, de conformidad con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar la eyaculación precoz vía inhalación, el cual comprende inhalar una dosis de una composición en polvo en los pulmones de un paciente, la dosis de la composición en polvo suministra, in vitro, una dosis de partícula fina de una dosis de partícula desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 20 mg de un antidepresivo, cuando se mide por un Impactor Líquido de Etapas múltiples, Farmacopea Estadounidense 26, Capítulo 601, Apartado 4 (2003), un Impactador de Cascada Andersen o un Impactador de Nueva Generación. La dosis del agente activo, definida en la manera anterior en conjunto con el Impac-tor Líquido de Etapas múltiples, puede ser usada similarmente en conjunto con las burbujas, inhaladores y composiciones descritas en este documento. Además de la fracción de partícula fina, otro parámetro de interés es la fracción de partícula ultra fina definida anteriormente. Aunque las partículas que tienen un diámetro de menos de 5 µm (que corresponde a la FPF) , son adecuadas para suministro local a los pulmones, se cree que para suministro sistémico, son necesarias partículas aún más finas, debido a que el fármaco debe alcanzar el alveolo para ser absorbido en la corriente sanguínea. Como tal, es particularmente preferido que las formulaciones y dispositivos de conformidad con la presente invención, sean suficientes para proporcionar una fracción de partícula ultrafina de al menos aproximadamente 50%, más preferiblemente al menos aproximadamente 60% y más preferiblemente al menos aproximadamente 70%. Preferiblemente, al menos 90% en peso del material activo tiene un tamaño de partícula de no más de 10 µm, más preferiblemente no más de 5 µm. Las partículas por lo tanto, dan una buena suspensión en la actuación del inhalador. De conformidad con una modalidad de la presente invención, un dispositivo inhalador activo puede ser usado para dispensar las formulaciones en polvo seco, para asegurar que la mejor fracción de partícula fina y la dosis de partícula fina se logren y, de manera muy importante, que se logre consistentemente. Preferiblemente, el dispositivo inhalador incluye un medio de activación por respiración, de manera tal que el suministro de la dosis es activado por el comienzo de la inhalación del paciente. Esto significa que el paciente no necesita coordinar su inhalación con la actuación del dispositivo inhalador y que la dosis puede ser suministrada al punto óptimo en el flujo de inspiración. Tales dispositivos son comúnmente referidos como "accionados por respiración". En modalidades de la presente invención, las cuales utilizan inhaladores convencionales, tales como el Rotohales y Diskhales descritos anteriormente, el tamaño de partícula de las partículas portadoras puede variar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1000 µm. En ciertas de estas modalidades, el tamaño de partícula de las partículas portadoras puede variar desde aproximadamente 20 µm hasta aproximadamente 120 µm. En ciertas de estas modalidades, el tamaño de al menos 90% en peso de las partículas portadoras es menos de 100 µm y preferiblemente cae entre 60 µ y 1000 µm. El tamaño relativamente grande de estas partículas portadoras da buenas características y entrada de flujo. En estas modalidades, el polvo seco puede también contener partículas finas de un material excipiente, el cual puede por ejemplo, ser un material tal como uno de aquellos mencionados anteriormente por ser adecuado para uso como un material portador, especialmente un azúcar cristalino tal como dextrosa o lactosa. El material excipiente fino puede ser del mismo o de un material diferente de las partículas portadoras, en donde ambos están presentes. El tamaño de partícula del material de excipiente fino, generalmente no excederá 30 µm, y preferiblemente no excede 20 µm. Los polvos pueden también ser formulados con excipientes adicionales para ayudar al suministro y liberación. Por ejemplo, como se discute anteriormente, las composiciones en polvo pueden ser formuladas con partículas relativamente grandes, por ejemplo, aquellas que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa mayor de 30 µm, mayor de 40 µm, mayor de 60 µm, o aún mayor de 90 µm, las cuales ayudan a las propiedades de flujo del polvo. Alternativamente o adicionalmente, las micropartículas hidrofóbicas pueden ser incluidas en las composiciones de la presente invención. Los materiales hidrofóbicos preferidos incluyen ácidos grados de estado sólido, tales como ácido oleíco, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados de los mismos (tales como esteres y sales) . Ejemplos específicos de tales materiales incluyen fosfatidilcolinas, fosfatídilgliceroles y otros ejemplos de tensoactivos del pulmón naturales y sintéticos. Materiales particularmente preferidos incluyen estearatos de metal, en particular, estearato de magnesio, el cual- ha sido aprobado para suministro vía el pulmón. Las partículas portadoras grandes, son particularmente útiles cuando están incluidas en las composiciones las cuales están siendo dispensadas usando un dispositivo inhalador pasivo, tal como los dispositivos Diskhaler y Rotahaler, discutidos anteriormente. Estos dispositivos no crean alta turbulencia dentro del dispositivo después de la actuación y así, la presencia de las partículas portadoras es benéfica conforme tienen un efecto benéfico en las propiedades de flujo del polvo, haciendo más fácil extraer el polvo de la burbuja o cápsula dentro de la cual está almacenado. En algunas circunstancias, el polvo para inhalación puede ser preparado mezclando los componentes del polvo en conjunto. Por ejemplo, el polvo puede ser preparado mezclando partículas juntas de material activo y lactosa. En modalidades de la presente invención, las cuales utilizan un inhalador activo por ejemplo, un inhalador Aspiraír como se describe anteriormente, las partículas portadoras son preferiblemente entre 5 y 100 µm, y pueden ser entre 40 y 70 µm de diámetro o entre 20 y 30 µm de diámetro. El tamaño de partícula deseado se puede lograr por ejemplo, tamizando el excipiente. Para un intervalo de tamaño de partícula deseado de entre 40 y 70 µm, el material puede ser tamizado a través de tamices de 45 µm y 63 µm, con ello, excluyendo partículas que pasan a través del tamiz de 45 µm, y excluyendo partículas que no pasan a través del tamiz de 63 µm. Más preferiblemente, el excipiente es lactosa. Preferiblemente, al menos 90%, y más preferiblemente al menos 99% de las partículas activas, son de 5 µm o menos de diámetro. Como se detalla abajo, tal formulación cuando se administra vía los inhaladores activos preferidos, puede proporcionar una fracción de partícula fina en exceso de aproximadamente 80%, y una fracción de partícula ultrafina en exceso de aproximadamente 70%. En tales formulaciones en donde el dispositivo dispensador crea alta turbulencia dentro del dispositivo después de la actuación, el polvo no necesita incluir partículas portadoras más grandes para mejorar las propiedades de flujo del polvo. El dispositivo es capaz de extraer polvos aún si tienen escasas propiedades de flujo y también el material diluyente usado en tales formulaciones, puede tener un tamaño de partícula más pequeño. En una modalidad, las partículas del material excipiente pueden aún ser de 10 µm de diámetro o menos. Los dispositivos inhaladores en polvo seco en los cuales las composiciones en polvo de la presente invención comúnmente serán usados incluyen, dispositivos de "dosis única", por ejemplo, el Rotahaler (marca comercial) y el Spinhaler (marca comercial) , en los cuales dosis individuales de la composición en polvo se introducen en el dispositivo en, por ejemplo, cápsulas o burbujas de dosis única, y también dispositivos de dosis múltiples, por ejemplo, el Turbohaler (marca comercial) en el cual, en actuación del inhalador, una dosis del polvo se remueve de un reservorio del material en polvo contenido en el dispositivo. Como ya se mencionó, en el caso de ciertos polvos, un dispositivo inhalador activo ofrece ventajas en que una fracción de partícula fina superior y una capacidad de repetición más consistente de dosis a dosis, será obtenible que si se usan las otras formas de dispositivo. Tales dispositivos incluyen por ejemplo, el Aspirair (marca comercial) o el dispositivo inhalador activo Nektar Therapeutics, y pueden ser dispositivos activados por respiración de la clase en la cual la generación de una nube de polvo aerosolizada es activada por inhalación del paciente. En donde se presenta, la cantidad de partículas portadoras puede ser hasta 99%, hasta 95%, hasta 90%, hasta 80% o hasta 50% en peso, basada en el peso total del polvo. La cantidad de cualquier material de excipiente fino si se presenta, puede ser hasta 90%, hasta 50%, y ventajosamente hasta 30%, especialmente hasta 20% en peso, basado en el peso total del polvo. En donde se hace referencia al tamaño de partículas de las partículas del polvo, se entiende, a menos que se indique lo contrario, que el tamaño de partícula es el tamaño de partícula pesado por volumen. El tamaño de partícula puede ser calculado por un método de difracción láser. En donde la partícula también incluye un material aditivo en la superficie de la partícula, ventajosamente el tamaño de la partícula de las partículas revestidas, también está dentro de los intervalos de tamaño preferidos indicados para las partículas no revestidas. Mientras es claramente deseable para una proporción tan larga como sea posible de partículas de material activo a ser suministradas en el pulmón profundo, es preferible usualmente, tan poco como sea posible de los otros componentes, penetrar el pulmón profundo. Por lo tanto, los polvos incluyen de manera general, partículas de un material activo y partículas portadoras para transportar las partículas de material activo. Como se describe en el documento WO 01/82906, un material aditivo puede también ser proporcionado en una dosis la cual indica al paciente, que la dosis ha sido administrada. El material aditivo, referido abajo como material indicador, puede estar presente en el polvo como formulado por el inhalador de polvo seco, o estar presente en una forma separada, tal como en la ubicación separada dentro del inhalador, de manera tal que el aditivo debido a que entra en el flujo de aire, genera una inhalación simultáneamente o secuencialmente con el polvo que contiene el material activo. En algunas circunstancias por ejemplo, en donde cualquiera de las partículas portadoras y/o cualquier material excipiente presente, es de un material mismo capaz de inducir una sensación en la región orofaringeal, las partículas portadoras y/o el material de excipiente fino, pueden constituir el material indicador. Por ejemplo, las partículas portadoras y/o cualquier excipiente de partículas finas, puede comprender manitol. Otro material indicador adecuado es mentol.

En ciertas modalidades de la presente invención, cada dosis es almacenada en una "burbuja" de lámina de un paquete de burbujas. De conformidad con las modalidades de la presente invención, las cuales utilizan burbujas de lámina, la exposición de la formulación a la técnica anterior para administración se reduce o previene almacenando cada dosis en una burbuja de lámina sellada. En algunas circunstancias, puede ser deseable además, proteger la formulación colocando una pluralidad de burbujas en un recipiente sellado adicional, tal como una bolsa sellada elaborada, por ejemplo, de una hoja, tal como lámina de aluminio. También puede ser deseable protección mecánica adicional, para proteger las burbujas selladas del daño durante el almacenaje y transportación, etc. El uso de burbujas de lámina sellada (y bolsas selladas opcionales y/o otros envasados protectores) , elimina cualquier necesidad de incluir anti-oxidantes o similares en la formulación. Las burbujas las cuales pueden ser usadas en la presente invención, consisten de una base y una tapa. Preferiblemente, el material base es un laminado que comprende una capa de polímero en contacto con el fármaco, una capa de aluminio templada suave y una capa de polímero externo. El aluminio proporcionar la barrera de humedad y oxígeno, mientras el polímero proporciona una capa relativamente inerte en contacto con el fármaco. El aluminio templado suave es dúctil, de manera que puede ser "formado en frío" en una forma de burbuja. Es típicamente de 45-47 µm de espesor. La capa de polímero externo proporciona resistencia adiciona al laminado. El material de tapa es un laminado que comprende un barniz de sello en caliente, una capa de aluminio enrollada dura (típicamente de 20-30 µm de espesor) y una capa de polímero externo. El barniz de sello en caliente se une a la capa de polímero del laminado de lámina base durante el sellado por calor.

La capa de aluminio es enrollada en duro para facilitar la penetración. Los materiales para la capa de polímero en contacto con el fármaco incluyen, cloruro de polivinilo (PVC) , polipropileno (PP) , y polietileno (PE) . La capa de polímero externo en la lámina base es típicamente poliamida orientada (oPA) .

Formulaciones Inhaladoras de Dosis Medida Presurizadas Los inhaladores de dosis medida presurizados (IDMp) , típicamente tienen dos componentes: un componente de cartucho en el cual las partículas de fármaco, en este caso un antidepresivo, son almacenadas bajo presión en una forma de suspensión o solución y un componente de receptáculo para mantener y accionar el cartucho. Típicamente, un cartucho contenderá múltiples dosis de la formulación, aunque es posible tener cartuchos de dosis única también. El componente del cartucho típicamente incluye una salida con válvula a partir de la cual los componentes del cartucho pueden ser descargados. Una medicación en aerosol es dispensada del IDMp, aplicando una fuerza en el componente del cartucho para empujarlo dentro del componente de receptáculo, con ello abriendo la salida con válvula y ocasionado que la mediación sea transportada de la salida con válvula a través del componente de receptáculo y se descargue de una salida del componente de receptáculo. Después de descargar el cartucho, la medicación es "atomizada", formando un aerosol. Se pretende que el paciente coordine la descarga de la medicación aerosolizada con su inhalación, de manera que las partículas de medicación estén entrando en el flujo de inspiración del paciente y se transporten a los pulmones . Típicamente, los IDMp usan propulsores para presurizar los contenidos del cartucho y propulsar la medicación fuera de la salida del componente de receptáculo. En los inhaladores IDMp, la formulación se proporciona en forma líquida, y reside dentro del recipiente junto con el propulsor. El propulsor puede tomar una variedad de formas. Por ejemplo, el propulsor puede comprender un gas comprimido o gas licuado. Los propulsores adecuados incluyen propulsores de CFC (clorofluorocarburo) , tales como CFC 11 y CFC 12, así como también propulsores HFA (hidrofluoroalcanos), tales como HFA 134a y HFA227. Uno o más propulsores pueden ser usados en una formulación dada. Para coordinar mejor la actuación del inhalador con la inhalación, se puede usar un sistema de válvula accionado por respiración. Tales sistemas son disponibles por ejemplo, de Baker Norton y 3M. Para usar tal dispositivo, el paciente "preinyecta" el dispositivo, y después la dosis es automáticamente disparada cuando el paciente la inhala. En ciertas modalidades, la formulación de IDMp es ya sea una formulación de tipo "suspensión" o una formulación de tipo "solución", cada una usando un gas licuado como el propulsor. Se cree que el efecto in vivo de las formulaciones de IDMp, serán similares a aquellas de las formulaciones de IPD descritas anteriormente, en términos de tiempo al efecto terapéutico y duración del efecto terapéutico.

IDMp en Solución De las tecnologías de IDMp, las IDMp en solución se creen, son las más apropiadas para el suministro sistémico al pulmón, como ofrecen el polvo más fino, y pueden ser más fácilmente optimizadas a través de las modificaciones al dispositivo. Válvulas recientemente desarrolladas (por ejemplo, aquellas disponibles de Bespak) , también ofrecen incrementos en la reproducción de carga sobre los sistemas actuales, significando que las dosis sistémicas más grandes pueden potencialmente, ser suministradas en IDMp en solución, que en los IDMp de tipo suspensión. La técnica de IDMp en solución, puede ser usada para preparar formulaciones para el suministro de un antidepresivo con propulsores HFA.

IDMp en Suspensión También se pueden usar IDMp en suspensión para suministrar un antidepresivo a los pulmones. Sin embargo, los IDMp en suspensión, tienen un número de desventajas. Por ejemplo, los IDMp en suspensión, generalmente suministran dosis más bajas que los IDMp en solución, y están propensos a otras emisiones relacionadas con las suspensiones, por ejemplo, inconsistencia de dosis, bloqueo de válvulas e inestabilidades de suspensión (es decir, establecimientos) . Por estas razones y otras, los IDMp en suspensión, tienden a ser mucho más complejos para formular y manufacturar, que los IDMp en solución. De conformidad con una modalidad de la presente invención, se proporciona un IDMp en suspensión para un antidepresivo. Preferiblemente, el propulsor del IDMp en suspensión es una mezcla de dos propulsores de HFA comercialmente disponibles, más preferiblemente HFA227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y HFA134a (1,1,1,2- tetrafluoroetano) . En una modalidad, mezclas de aproximadamente 60% de HFA227 y aproximadamente 40% de HFA134a, son usadas con un antidepresivo en un cartucho revestido de 3M (Dupont 3200 200) con un accionador de 0.22 mm series Bespak BK630.

Sistemas Nebulizados Otro método posible de administración es vía un sistema nebulizado. Tales sistemas incluyen sistemas nebulizados ultrasónicos convencionales y sistemas nebulizados a chorro, así como también dispositivos manuales recientemente introducidos tales como Respimat (disponible de Boehringer Ingelheim) o el AERx (disponible de Aradigm) . En tal sistema, el antidepresivo podrá ser estabilizado en una solución acuosa estéril, por ejemplo, con antioxidantes tales como metabisulfito de sodio. Las dosis podrán ser similares ' a aquellas descritas anteriormente, ajustadas para tomar en consideración el porcentaje inferior del antidepresivo que alcanzará .el pulmón en un sistema nebulizado. Aunque estos sistemas pueden ser usados, son claramente inferiores a los sistemas de IPD descritos anteriormente, tanto en términos de eficiencia como conveniencia de uso.

Ejemplos - Molienda a Chorro Se discuten abajo varios ejemplos que ilustran la invención. A menos que se declare de otro modo, el dispositivo inhalador usado en los ejemplos fue un inhalador prototipo de Aspirair elaborado por Vectura Limited. Se produjeron formulaciones a partir de un polvo de clorhidrato de clomipramina comercialmente disponible, usando el molino a chorro Hosoka a A250. Se pasó ya sea fármaco puro a través del molino o se agregó una mezcla de fármaco con 5% en peso de un agente de control de fuerza. El molino se usó con un intervalo de parámetros. Principalmente, estos fueron presión de aire de inyector, presión de aire de trituración y velocidad de alimentación de polvo.

Formulación 1: Se pasó clorhidrato de clomipramina puro a través del micronizador tres veces, cada vez con un presión de aire de inyector de 8 bar, presión de aire de trituración de 1.5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 1 g/min. La medición del tamaño de partícula Malvern (polvo seco), dio un d(50) de 1.2 µm.

Formulación 2: La Formulación 1 se pre-mezcló en un triturador con una espátula con 5% de 1-leucina micronizada. Esta mezcla se micronizó además con una presión de aire de inyector de 8 bar, presión de aire de trituración de 1.5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 1 g/min. La medición de tamaño de partícula Malvern (polvo seco), dio un d(50) de 1.2 µm. Formulación 3: Se micronizó clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición de tamaño de partícula Malvern (polvo seco) , dio un d(50) de 1.0 µm. Formulación 4: Se micronizó clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. Esta clomipramina micronizada fue pre-combinada en un triturador con una espátula con 5% de 1-leucina micronizada. Esta mezcla fue entonces micronizada con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición de tamaño de partícula Malvern (polvo seco), dio un d(50) de 0.95 µm. Formulación 5: El clorhidrato de clomipramina se pre-mezcló en un triturador con una espátula con 5% de estearato de magnesio. Esta mezcla se micronizó además con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición de tamaño de partícula Malvern (polvo seco), dio un d(50) de 0.95 µm. Formulación 6: Se micronizó el clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar; presión de aire de trituración de 1 bar y la velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 1 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.8 µm. Este clorhidrato de clomipramina pre-micronizado entonces se mezcló en un triturador con espátula con 1-leucina micronizada al 5%. Esta mezcla entonces se micronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 1 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 1 g/min. La medición de tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.38 µm. Formulación 7a: Se micronizó el clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 1 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d ( 5O ) de 3.5 µm. Este clorhidrato de clomipramina pre-micronizado entonces se mezcló en un triturador con espátula con 1- leucina micronizada al 5%. Esta mezcla entonces se micronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 1 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 2.0 µm. Formulación 7b: Se mícronizó el clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 3 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 1 g/min. La medición del tamaño del partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.2 µm. Este clorhidrato de clomipramina pre-micronizado entonces se mezcló en un triturador con espátula con 1-leucina micronizada al 5%. Esta mezcla entonces se micronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 1 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 1 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 0.99 µm. Formulación 7c: Se micronizó el clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 3 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.6 µm. Este clorhidrato de clomipramina pre-micronizado entonces se mezcló en un triturador con espátula con 1- leucina micronizada al 5%. Esta mezcla entonces se micronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 3 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.1 µm. Formulación 8a: Se pre-mezcló el clorhidrato de clomipramina en un triturado con espátula con 1-leucina micronizada al 5%. Esta mezcla se. icronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.8 µm. Formulación 8b: Se micronizó clomipramina pura con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. Este clorhidrato de clomipramína pre-micronizado entonces se mezcló en un triturador con espátula con estearato de magnesio al 5%. Esta mezcla entonces se micronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 1 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. Este polvo entonces se procesó en el mini-kit MechanoFusion Hosokawa con 1 mm de separación de compresión por 10 minutos. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.39 µm. Formulación 8c: Se micronizó el clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. Este clorhidrato de clomipramina pre-micronizado entonces se mezcló en un triturador con espátula con estearato de magnesio al 5%. Esta mezcla entonces se micronizó con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 1 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.38 µm. Formulación 8d: Se micronizó el clorhidrato de clomipramina puro con una presión de aire de inyector de 7 bar, presión de aire de trituración de 5 bar y velocidad de alimentación de polvo de aproximadamente 10 g/min. En este cado la medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.67 µm. Las distribuciones del tamaño de partícula Malvern muestran que el clorhidrato de clomipramina se icroniza muy fácilmente a tamaños de partícula pequeña. Por ejemplo, la Formulación 3 se micronizó a 1.0 µm con un paso en la presión de trituración relativamente alto de 5 bar y la velocidad de alimentación de polvo superior de 10 g/min. Reduciendo la presión de trituración, por ejemplo a l bar, como con la Formulación 6 en polvo provisional, resulta en partículas grandes (d(50) de aproximadamente 1.8 µm) . La presión de trituración intermedia (3 bar) da una distribución de tamaño de partícula intermedia (d(50) de aproximadamente 1.2 µm como para la Formulación 7b en polvo provisional) . De forma similar, incrementando la velocidad de alimentación de polvo, por ejemplo de 1 a 10 g/min, resulta en partículas grandes, como se puede observar comparando d(50)s para las Formulaciones 6 y 7a. La adición de ACF, por ejemplo leucina, como en la Formulación 8a, parece reducir la eficiencia de molienda. Sin embargo, este cambio puede haber sido causado por el mejoramiento concomitante en la capacidad de flujo del polvo del fármaco original que conduce a un incremento pequeño pero significante en la velocidad de alimentación de polvo en el molino. Se observó en otros estudios que la eficiencia de molienda se incrementó sensiblemente a esta velocidad de alimentación de polvo conforme incrementa arriba de 10 g/min. Parece posible de estas series de ejemplos, diseñar los parámetros de molienda para seleccionar un d(50) particular. Por ejemplo, un d(59) de aproximadamente 1.4 podrá obtenerse ya sea repitiendo el molido a presión baja y la velocidad de alimentación baja (Formulación 6) o una mezcla de molienda a presión baja y superior a una velocidad de alimentación superior (Formulación 8c) . Aproximadamente 2 mg de cada formulación entonces se cargaron y sellaron en una burbuja de lámina. Esto entonces se disparó de un dispositivo Aspirair en un Impactador de la Siguiente Generación con flujo de aire fijo a 60 l/min. Los datos de desempeño se resumen en las tablas 1, 2 y 3.

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Los compuestos parecen tener una tendencia relativamente alta para adherirse en la ciclona del dispositivo. La retención del dispositivo parece alta (sobre 20%) , en donde el fármaco puro se usa, y especialmente se incrementa con tamaños de partículas pequeñas (especialmente 1 µm y por debajo) , por ejemplo, las Formulaciones 1 y 3 tienen alta retención de fármaco. La formulación 8d tiene un d(59) de 1.8 µm con retención del dispositivo menor a 12%. La retención del dispositivo es menor con el uso de estearato de magnesio, por ejemplo como con la Formulación 5, en donde la retención del dispositivo es 12% a pesar de un d(50) de 0.95 µm. La retención del dispositivo también se reduce por debajo de 20% cuando se usa leucina en combinación con un tamaño de partícula por debajo de 1 µm, por ejemplo con la Formulación 8a. La deposición de la garganta se reduce proporcionalmente como se reduce el tamaño de partícula. La deposición de garganta alta (>20%) se origina con el tamaño de partícula d(50)> 2 µm: por ejemplo, Formulación 7a. La deposición de la garganta por debajo de 10% se observó para tamaño de partículas por debajo de 1 µm. La conducta de inercia reducida de las partículas más pequeñas puede contribuir a esta observación. Sin embargo, como se notó anteriormente, la retención del dispositivo tiende a ser mayor para tales partículas pequeñas. Se argumenta que como el tamaño de partícula se reduce, la capacidad de adhesión y capacidad de cohesión incrementada resultan en retención incrementada del dispositivo. Esta capacidad de adhesión y capacidad de cohesión y de retención del dispositivo pueden ser reducidas por adición de agentes de control de fuerza, unidos a la superficie de partícula del fármaco (o fármacos y excipientes apropiados). En Aspirair se cree que un nivel de capacidad de adhesión y capacidad de cohesión es deseable para prolongar el tiempo de vida en el vórtice, proporcionando una pluma más lenta, pero la capacidad de adhesión y capacidad de cohesión no deben ser tan altos como para resultar en alta retención del dispositivo. De forma consecuente, un balance de tamaño de partícula, capacidad de adhesión y capacidad de cohesión se requiere para lograr un desempeño óptimo en Aspirair. La co-molienda de etapa única con ACF, parece efectiva en algunos ejemplos tales como la Formulación 5. Se propone que procesos de etapas múltiples pueden ser más efectivos en donde las condiciones se seleccionan para lograr efectos particularmente deseables. Por ejemplo, el molido a alta presión de primera etapa de fármaco puro, puede ser usado para producir la distribución de tamaño requerido (es decir, aproximadamente 1.4 µm) , y se usa una co-molienda de baja presión de segunda etapa para mezclarse en el agente de control de fuerza, con ello, se logra un mejor mezclado sin molienda y con segregación reducida de componentes en el molino. Esto se muestra en la Formulación 8c, en donde una combinación de tanto deposición de garganta relativamente baja como retención del dispositivo baja se logran. El control de tamaño de partícula de molienda parece crítico para el desempeño efectivo en Aspirair. Sin el uso de ACF podría ser posible conseguir un desempeño aceptable, en la condición que el tamaño de partícula (d(50) está bien controlado dentro de un intervalo estimado de aproximadamente 1.5 a 2 µm. Tiros múltiples no se dispararon, puesto que la tendencia para aumentar el dispositivo no se evaluó. Sin embargo, la retención del dispositivo de >10% en tiros únicos parece alta. La adición de ACF parece reducir significantemente la retención del dispositivo en tiros únicos, con estearato de magnesio que es más efectivo que la leucina. Un desempeño óptimo parece ser para partículas en el intervalo estimado de aproximadamente 1.3 a 1.8 µm, las cuales se co-muelen con estearato de magnesio. Además, se sugiere que un molido de 2 etapas puede proporcionar control mejorado, la primera para lograr tamaño de partícula adecuada, la segunda para co-molienda a presión reducida para lograr revestimiento. Formulaciones de repetición adecuadas, pruebas de repetición y atención a problemas de dosis, recuperación, estabilidad y ensayo, deben ser necesarios para confirmar los resultados anteriores.

Ejemplos - Secado por Rocío Un método alternativo para preparar partículas de - polvo seco fino de un antidepresivo, es el secado por rocío . Aunque las partículas que comprenden antidepresivos pueden ser preparadas usando técnicas de secado convencional, se observó particularmente buen desempeño en donde el secado por rocío es adaptado para dejar partículas secadas por rocío para ser "diseñas por ingeniería" . En particular, se ha encontrado que las formulaciones en polvo seco secadas por rocío, exhiben propiedades benéficas y excelente desempeño en inhaladores de polvo seco cuando el aparato de secado por rocío incluye una alternativa a la boquilla de dos fluidos convencional, para producir dos gotitas las cuales crean gotas itinerantes a velocidades más bajas que aquellas creadas por las boquillas de dos fluidos. Un ejemplo de tales medios que forman gotas alternativas es un nebulizador ultrasónico ( US) . Las partículas secadas por rocío formadas usando un ÑUS, tienden a ser más pequeñas y densas que aquellas formadas usando un aparato de secado por rocío convencional. Se ha observado también, distribuciones de tamaño de partículas pequeñas. Es más, cuando se secan por co-rocío un agente activo con un agente de control de fuerza o aditivo, se ha encontrado que el aditivo puede migrar a la superficie . de la gota/partícula durante el secado, lo cual hace al aditivo más efectivo en el control de la cohesión de partículas como se presenta en la superficie de las partículas . En este ejemplo, las formulaciones que comprenden clomipramina se prepararon por secado por rocío usando un aparato fijo con un nebulizador ultrasónico. Las formulaciones se probaron en dispositivos Aspirair (marca comercial) y ManoHaler (marca comercial) . Las formulaciones de clorhidrato de clomipramina se producen de un polvo de clorhidrato de clomipramina, usando un sistema de secado por rocío que comprende una unidad de nebulización ultrasónica, un flujo de gas para transportar las gotas nebulizadas en un tubo calentado para secar gotas, y una unidad de filtración para colectar las partículas secas. Se elabora una solución acuosa de clorhidrato de clomipramina que contiene 2% en peso con relación al agua. Se agrega suficiente leucina para elaborar 5% en peso con relación al fármaco.

La solución se nebuliza con una frecuencia de 2.4MHz y se guía a través del horno de tubo con temperatura de superficie del horno calentada a aproximadamente 300°C, después de lo cual el polvo seco se colecta. La temperatura de gas no se mide, pero es sustancialmente menor que esta temperatura. La medición del tamaño de partícula (polvo seco) Malvern dio un d(50) de 1.1 µm. Las distribuciones de tamaño de partícula Malvern, muestran que el clorhidrato de clomipramina tiene distribuciones y tamaños de partícula muy pequeños. Los valores d(50) son 1.1 µm para clorhidrato de clomipramina. El modo de la gráfica de distribución es correspondientemente 1.15. Además, la dispersión de la distribución es relativamente estrecha, con un valor d(90) de 2.5 µm, lo cual indica que sustancialmente todo el polvo por masa es menor que 3 µm. Aproximadamente 2 mg de la formulación de clorhidrato de clomipramina es entonces cargada y sellada en burbujas en lámina. Estas se dispararon de un dispositivo Aspirair en un Impactador de Siguiente Generación (ISG) con un flujo de aire fijo a 90 l/min. Los resultados se basan en un tiro de burbuja única. Aproximadamente 20 mg de las formulaciones de clorhidrato de clomipramina se cargaron y sellaron en cápsulas de 3 tamaños. Las cápsulas de clorhidrato de clomipramina fueron cápsulas de gelatina. Estas cápsulas entonces se dispararon usando el dispositivo MonoHalder en un ISG con un flujo de aire fijo a 90 l/min. Los datos de desempeño se resumen como sigue, los datos son un promedio de 2 ó 3 determinaciones : Tabla 4: Estudio de desempeño en polvo del fármaco y leucina al 5% dispensado usando Aspirair (marca comercial) Tabla 5: Estudio de desempeño en polvo del fármaco y leucina al 5% dispensado usando Aspirair (marca comercial) Tabla 6: Estudio de desempeño en polvo del fármaco y leucina al 5% dispensado usando Monohaler (marca comercial) Tabla 7: Estudio de desempeño en polvo del fármaco y leucina al 5% dispersada usando Monohaler La retención del dispositivo en el dispositivo Aspirair es sorprendentemente baja a 5%. Esto fue especialmente bajo, dado los tamaños de partículas pequeñas usados (d(50) de 1.1 µm) y la dosis relativamente alta de carga usada. En comparación, el clorhidrato de clomipramina co-molido a chorro con leucina al 5% con un d(50) de 0.95 µm, dio una retención del dispositivo de 23% por debajo de otras circunstancias de otro modo similares. Cuando se usa el dispositivo Monohaler para dispensar las formulaciones, la retención del dispositivo es mayor que la observada cuando se usa el dispositivo Aspirair. Sin embargo, la retención del dispositivo de 9% todavía parece ser relativamente baja para una formulación que comprende >90% de fármaco ultrafino. La retención de garganta fue también muy baja. Cuando las formulaciones se dispensan usando el Aspirair, son tan bajas como 4%, mientras con Monohaler como el dispositivo, los resultados muestran retención de garganta ligeramente superior (10%) . Se ha argumentado previamente que como el tamaño de partícula se reduce, la superficie en polvo libera energía y por lo tanto, se podrá incrementar la adhesividad y cohesividad del polvo. Esto podría esperar resulte en retención incrementada del dispositivo y escasa dispersión. Tal adhesividad y cohesividad y por lo tanto, retención de dispositivo/escaso funcionamiento, ha mostrado ser reducida por la adición de agentes de control de fuerza, unidos a la superficie de partículas del fármaco (o fármacos y excipientes como sean apropiados) . En Aspirair, se cree que el nivel de capacidad de adhesión y capacidad de cohesión es deseable para prologar el tiempo de vida en el vórtice, proporcionando una pluma más lenta, pero la capacidad de adhesión y capacidad de cohesión no deben ser tan altas para resultar en retención del dispositivo alta. De forma consecuente, un balance del tamaño de partícula, capacidad de adhesión y capacidad de cohesión, se cree, son requeridos para lograr un desempeño óptimo en Aspirair. Los resultados de dispersión del polvo fueron excelentes cuando se usa Monohaler como el dispositivo. Se cree que los resultas indican que el proceso de nebulización ultrasónica resulta en un enriquecimiento relativo más efectivo de concentración de leucina en la superficie de partículas. El enriquecimiento de la superficie depende de la velocidad de transporte de leucina a la superficie, el tamaño de la partícula, y su velocidad de precipitación durante el proceso de secado. Esta velocidad de precipitación está relacionada con el secado lento de las partículas en este proceso. El efecto resultante es que la superficie de partícula es dominada por los aspectos hidrofóbicos de la leucina. Esto presenta una energía de superficie relativamente baja del polvo, debido a su área de superficie alta y tamaño de partícula pequeño. Por lo tanto, parece que la adición de un agente de control de fuerza es tener una influencia superior a la capacidad de adhesión y capacidad de cohesión y por lo tanto, de la retención y dispersión del dispositivo. La inclusión de leucina parece proporcionar mejoramientos significantes para la aerosolización del clorhidrato de clomipramina, y debe hacer a este fármaco adecuado para uso en dispositivos activos y pasivos de dosis alta.

Ejemplo - Preparación de formulación de pMDI Una composición adicional de conformidad con la presente invención, puede ser preparada como sigue. 12.0 g de antidepresivo micronizado, tal como clomipramina, y 4.0 g de lecitina S PC-3 (Lipoid GMBH) se pesaron en un vaso de precipitado. El polvo se transfirió al sistema MechanoFusion AMS-MINI Hosokawa vía un embudo unido al puerto más largo en la tapa con el equipamiento que corre a 3.5%. El puerto es sellado y el agua enfriada en encendido. El equipamiento es corrido a 20% por 5 minutos seguido por 50% por 10 minutos. El equipamiento es apagado, desmantelado y las formulación resultante recuperada manualmente.

Preparaciones de latas: Se pesaron 0.027 g de polvo en la lata, una válvula de 50 µl es engarzado a la lata y 12.2 g de HFA 134a es llenado en la lata.

Ejemplo - Preparación de formulación MechanoFused para uso en dispositivo pasivo Una composición adicional de conformidad con la presente invención puede ser preparada como sigue. 20 g de una mezcla que comprende 20% de antidepresivo micronizado, tal como clomipramina, 78% de lactosa Sorbolac 400 y 2% de estearato de magnesio se pesaron en el sistema MechanoFusion AMS-MINI Hosokawa vía un embudo unido al puerto más largo en la tapa con el equipo que corre a 3-5%. El puerto es sellado y el agua de • enfriamiento se enciende. El equipamiento se corre a 20% por 5 minutos seguido por 50% por 10 minutos. El equipo es apagado, desmantelado y la formulación resultante recuperada mecánicamente.

Preparaciones de latas: Se pesaron 0.027 g de polvo en la lata, se engarza una válvula de 50 µl a la lata y se llenan nuevamente en la lata, 12.2 g de HFA 134a.

Ejemplo - Preparación de Formulación Fusionada a Máquina Para Uso en un Dispositivo Pasivo Una composición adicional de conformidad con la presente invención, puede ser preparada como sigue. 20 g de una mezcla que comprende 20% de antidepresivo micronizado, tal como clomipramina, 78% de lactosa Sorbolac 400 y 2% de estearato de magnesio se pesaron en el sistema MechanoFusion AMS-MINI Hosokawa vía un embudo unido al puerto más largo en la tapa con en equipo que corre a 3-5%. El puerto se selló y el agua enfriante se encendió. El equipamiento se corrió a 20% por 5 minutos seguido por 80% por 10 minutos. El equipo es apagado, desmantelado y la formulación resultante recuperada mecánicamente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición para tratamiento de la eyaculación precoz por inhalación pulmonar, caracterizada porque dicha composición comprende un antidepresivo.

2. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico.

3. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende dos o más antidepresivos.

4. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición comprende un agente terapéutico adicional, el cual no es un antidepresivo .

5. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es también efectivo en el tratamiento de EP.

6. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 4 ó reivindicación 5, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es una benzodiazepina .

7. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición por inhalación pulmonar, no es acompañada con los efectos colaterales adversos usualmente asociados con la administración del antidepresivo.

8. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición proporciona una dosis de antidepresivo de menos de aproximadamente 25 mg, menos de aproximadamente 20 mg, menos de aproximadamente 15 mg, menos de aproximadamente 10 mg, menos de aproximadamente 5 mg, menos de aproximadamente 2 mg, o menos de aproximadamente 1 mg. 9. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición proporciona un comienzo del efecto terapéutico dentro de no más de 30 minutos, no más de 25 minutos, no más de 20

9 minutos, no más de 15 minutos, no más de 10 minutos, no más de 8 minutos, no más de 6 minutos, no más de 5, 4, 3 ó 2 minutos, no más de 1 minuto, después de la administración pulmonar.

10. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición es una composición en polvo seco.

11. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la composición comprende partículas de antidepresivos que tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa de aproximadamente 10 µm o menos.

12. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el diámetro aerodinámico medio de masa es aproximadamente 5 µm o menos.

13. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque al menos 90% del antidepresivo tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 10 µm o menos.

14. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque al menos 90% del antídepresivo tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 5 µm o menos.

15. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizada porque la composición además comprende un material aditivo.

16. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el material aditivo se proporciona en una cantidad desde aproximadamente 0.15% hasta aproximadamente 5% de la composición, en peso.

17. Una composición Aomo se reivindica de conformidad con la reivindicación 15 ó 16, caracterizada porque el material aditivo se selecciona del grupo que consiste de leucina, estearato de magnesio, lecitina y estearil fumarato de sodio.

18. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, caracterizada porque la composición además comprende un material excipiente.

19. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el material excipiente está en la forma de partículas portadoras que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 70 µm.

20. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la composición comprende una formulación de IDMp en solución, que incluye un propulsor, un solvente y agua.

21. Una composición -como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la composición comprende una formulación de IDMp en suspensión, que incluye un propulsor.

22. Una composición como se reivindica de conformidad con la reivindicación 20 ó reivindicación 21, caracterizada porque el propulsor es HFA134a y/o HFA227.

23. Un método para tratar eyaculación precoz, caracterizado porque el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes .

24. Un método como se reivindica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el método no causa los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la administración del antidepresivo.

25. Uso de un antidepresivo en la manufactura de un medicamento para tratamiento de eyaculación precoz por inhalación pulmonar, en donde el medicamento comprende una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

26. Un uso como se reivindica de conformidad con la reivindicación 25, en donde el medicamento no causa los efectos colaterales adversos normalmente asociados con la administración del antidepresivo.

27. Un dispositivo inhalador de polvo seco, caracterizado porque comprende una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

28. Un dispositivo inhalador de polvo seco, como se reivindica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el inhalador es un inhalador activo.

29. Un inhalador de polvo seco, como se reivindica de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizado porque el inhalador es un dispositivo inhalador accionado por respiración.

30. Una burbuja para uso en un dispositivo inhalador de polvo seco como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizada porque la burbuja contiene la composición.

31. Una composición como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, un método como se reivindica de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, un uso como se reivindica de conformidad con la reivindicación 25 ó 26, un inhalador como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 27-29, o una burbuja como se reivindica de conformidad con la reivindicación 30, en donde los efectos colaterales adversos, si son algunos, provocados por la administración de la composición por inhalación, son tales que podrían ser fácilmente tolerados por un recipiente promedio.