MXPA05011141A - Composiciones farmaceuticas que comprenden apomorfina para inhalacion pulmonar - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones inhalables de apomorfina o sus sales oésteres farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de disfunción sexual. La presente invención también se refiere a métodos para preparar las formulaciones de apomorfina asícomo a los métodos para el tratamiento de disfunción sexual utilizando dichas formulaciones e inhaladores que incluyen a dichas formulaciones. La presente invención también se refiere al uso de apomorfina en la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN APOMORFINA PARA INHALACIÓN PULMONAR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "disfunción eréctil" ha sido definido por los Institutos Nacionales de Salud como la incapacidad del individuo masculino para obtener y mantener erección del pene suficiente para permitir el coito sexual satisfactorio (véase J. Am. Med. Assoc, 270(1): 83-90 (1993) ) . Debido a que el suministro de sangre arterial adecuado es crítico para la erección, cualquier trastorno que obstaculice el flujo de sangre puede estar implicado en la etiología de la insuficiencia eréctil. La disfunción eréctil afecta a millones de hombres y, aunque por lo general se considera como un trastorno benigno, tiene un impacto profundo en su calidad de vida. Sin embargo, se reconoce que en muchos hombres el deseo psicológico, la capacidad orgásmica y la capacidad eyaculatoria quedan intactas incluso en presencia de disfunción eréctil. Los factores etiológicos para los trastornos eréctiles se han clasificado como de origen psicogénico u orgánico. Los factores psicogénicos para la disfunción eréctil incluyen procesos tales como depresión, ansiedad, y problemas en las relaciones los cuales pueden dificultar el funcionamiento eréctil al reducir el foco erótico o al reducir de alguna otra manera la conciencia de la experiencia sensorial. Esto puede conducir a una incapacidad para iniciar o mantener la erección. Los factores orgánicos incluyen aquellos de origen neurogénico y aquellos de origen vasculogénico. Los factores neurogénicos incluyen, por ejemplo, lesiones de las rutas nerviosas somáticas las cuales pueden obstaculizar las erecciones reflexogénicas e interrumpir sensaciones táctiles necesarias para mantener las erecciones, y lesiones de la médula espinal las cuales, dependiendo de su ubicación y gravedad, pueden producir grados variables de insuficiencia eréctil. Los factores de riesgo vasculogénicos incluyen factores que afectan el flujo sanguíneo e incluyen fumar cigarrillos, diabetes mellitus, hipertensión, alcohol, enfermedad vascular, niveles altos de colesterol sérico, niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) , y otras condiciones de enfermedad crónica tales como artritis. El Estudio Del Envejecimiento de Individuos de Genero Masculino de Massachussets (MMAS por sus siglas en inglés, según lo reporta H.A. Feld an, et al., J. Urol., 151:54-61 (1994) encontró, por ejemplo, que la probabilidad ajustada por la edad de disfunción eréctil completa es tres veces más grande en individuos que reportan haber sido tratados por diabetes que en aquellos sin diabetes. Aunque existe cierto desacuerdo en cuanto a cuál de los muchos aspectos de la diabetes es la causa directa de disfunción eréctil, la enfermedad vascular es la que se cita con mayor frecuencia. El MMAS también encontró una correlación significativa entre disfunción eréctil y enfermedad cardiaca con dos de sus factores de riesgo asociados, hipertensión y niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL) . Se ha reportado que el 8-10% de todos los pacientes ipertensos no tratados son impotentes al momento en el que se les diagnostica como hipertensos. La asociación de disfunción eréctil con enfermedad vascular en la literatura es fuerte, con deterioros en la hemodinámica de la erección demostrados en pacientes con infarto al miocardio, cirugía de derivación de la coronaria, accidentes cerebrovasculares, y enfermedad vascular periférica. Se ha encontrado que el fumar cigarrillos es un factor de riesgo independiente para disfunción eréctil vasculogénica, en el que se ha descubierto que el hábito de fumar cigarrillos exacerba el riesgo de disfunción eréctil asociada con enfermedades cardiovasculares. Los individuos de género femenino también pueden padecer de disfunción sexual. Se ha demostrado que ésta se incrementa con la edad y está asociada con la presencia de factores de riesgo vasculares y con el inicio de la menopausia. Se cree que algunos de los mecanismos vasculares y musculares que contribuyen a la erección del pene en los varones son similares a los factores vasculo-génicos en la respuesta genital de individuos de género femenino . En individuos de género femenino, la disfunción sexual puede surgir a partir de causas orgánicas, a partir de causas psicogénicas o a partir de una combinación de las mismas. La disfunción sexual femenina incluye una insuficiencia para obtener o mantener las respuestas de lubricación-tumefacción vaginal de la excitación sexual hasta que finalice la actividad sexual. Se sabe que la disfunción sexual femenina orgánica está relacionada en parte con deterioros vasculogénicos que dan como resultado un flujo inadecuado de sangre, insuficiencia en la inigurgitación vaginal e insuficiencia en la erección del clítoris . Como se describe en las patentes E.Ü.A Nos. 5,770,606 y 6,291,471, se conoce la manera para tratar la disfunción eréctil tanto psicogenica como orgánica en varones con el opiode apomorfina. Actualmente en Europa se encuentran disponibles tabletas sublinguales de dos y tres miligramos de clorhidrato de apomorfina para el tratamiento de disfunción eréctil en varones bajo el nombre Oprima™ (véase por ejemplo Reporte de Evaluación Pública Europeo (EPAR por sus siglas en inglés) 1945) . La apomorfina es un derivado de morfina, y se evaluó por primera vez para uso como un agente farmacológico y como un emético en 1869. En la primera mitad del siglo XX, la apomorfina se utilizó como un sedante para perturbaciones siquiátricas y como un agente para alteración del comportamiento para alcohólicos y fármaco-dependientes. En 1967, se observaron los efectos no dopaminérgicos de apomorfina, y el compuesto se sometió a evaluación intensiva para el tratamiento de enfermedad de Parkinson. Desde ese momento, la apomorfina se ha clasificado como un antagonista selectivo del receptor de dopamina que estimula al sistema nervioso central produciendo una respuesta de excitación que se manifiesta por tumescencia (yawning) y erección del pene en animales y en varones El documento EP 0 689 438A describe una formulación de apomorfina para uso en el alivio de los síntomas del "periodo de descanso (off-period) " en pacientes que padecen de enfermedad de Parkinson. La formulación es un polvo seco (elegido porque la apomorfina es inestable en una solución acuosa) y se administra por vía intranasal, para absorción a través de la mucosa nasal. En general, en la técnica antecedente existe un prejuicio contra la administración de apomorfina mediante inhalación. Esto se debe a que generalmente se piensa que la apomorfina es un compuesto irritante y por lo tanto se considera que la inhalación de apomorfina puede ser inconfortable y desagradable y que se debe evitar. Por esta razón, las formulaciones de polvo seco descritas en el documento EP 0 689 438A comprenden partículas que tienen un tamaño entre 50 y 100 µm, de modo tal que las partículas no puedan llegar accidentalmente a los pulmones después de la administración intranasal descrita. El documento WO 00/35457 sugiere el método para tratar disfunción eréctil orgánica mediante la administración por vía oral de una cantidad terapéuticamente efectiva de apomorfina o una sal o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable. La apomorfina tiene el efecto secundario indeseable de ocasionar náuseas y en esta solicitud se alega que es posible administrar suficiente apomorfina para lograr el efecto terapéutico deseado y al mismo tiempo evitar las náuseas. Se sugiere que es posible obtener niveles de concentración de apomorfina en plasma que varían hasta 5.5 ng/ml aproximadamente, administrando una cantidad de apomorfina . El documento WO 01/74358 pretende describir un método para el tratamiento de disfunción eréctíl masculina utilizando una formulación de apomorfina. De nuevo, la invención busca lograr el efecto terapéutico deseado sin ocasionar náusea. Se dice que las concentraciones de apomorfina en el plasma del paciente son de hasta 10 nanogramos por mililitro, en el que menos del 15% de los pacientes experimenta emesis. En el documento WO 01/74358 se proponen una variedad de modos de administración, incluyendo inhalación hacia los pulmones. Sin embargo, las únicas formulaciones ejemplificadas en el documento WO 01/74358 comprenden una solución de apomorfina y metabisulfito de sodio en agua la cual se introduce directamente en los pulmones de un perro a través de la tráquea. El documento WO 99/38467 pretende describir un método para aliviar la disfunción sexual en un humano de género femenino que comprende administrar a dicho humano de género femenino apomorfina en una cantidad suficiente para incrementar el flujo sanguíneo intra-clítoris y el flujo sanguíneo de la pared vaginal al estimular a dicho individuo de género femenino pero menor que la cantidad que induce náusea sustancial. Con el fin de lograr este equilibrio, se sugiere que se debe mantener una concentración de apomorfina en plasma de no más de 5.5 nanogramos por mililitro aproximadamente. Se propone la administración sublingual de apomorfina.

Aunque en la técnica se ha descrito claramente que la apomorfina puede ser útil en el tratamiento de disfunción sexual, los tratamientos conocidos siguen siendo menos que ideales. A pesar de los reclamos hechos en la técnica antecedente, los tratamientos causan en forma regular emesis, incluso a los niveles plasmáticos de apomorfina sugeridos que están libres de este efecto secundario. Asimismo, los tratamientos existentes con frecuencia presentan un retraso prolongado antes del inicio del efecto terapéutico. Esto necesita una cantidad de planeación adelantada, en la cual el paciente necesita indicar previamente cuándo se desea el efecto terapéutico y después se debe administrar la dosis de apomorfina algún tiempo después de esto. Aunque en la técnica antecedente se ha tratado de mantener la dosis tan baja como sea posible para reducir los efectos secundarios concomitantes, ha sido difícil, en el pasado, lograr el equilibrio necesario entre eficacia y efectos secundarios. Sin embargo, actualmente se ha descubierto que se pueden administrar dosis pequeñas de apomorfina mediante inhalación pulmonar para proveer el efecto terapéutico deseado, y el mismo tiempo evitar o reducir al mínimo los efectos secundarios normalmente asociados con una dosis terapéuticamente efectiva de apomorfina.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proveer un tratamiento para disfunción sexual que provea un inicio rápido del efecto terapéutico, que reduzca o incluso evite los efectos secundarios generalmente asociados con la administración de apomorfina, en específico náusea y mareos, y que sea fácil de administrar. Actualmente se ha descubierto que es posible administrar apomorfina mediante inhalación pulmonar sin ocasionar irritación. Se han efectuado estudios de toxicología y se ha descubierto que la apomorfina inhalada es segura en perros cuando se administra durante periodos de 28 días a niveles de por lo menos 12 veces la dosis contemplada para lograr los efectos terapéuticos deseados. Los estudios no presentan signos de irritación u otros cambios histopatológicos. También se ha descubierto que las partículas pequeñas de apomorfina se absorben rápidamente desde el pulmón y proveen un inicio extremadamente rápido del efecto terapéutico de apomorfina. De hecho, el inicio del efecto terapéutico es significativamente más rápido que aquel observado después de la administración de apomorfina utilizando las tabletas sublinguales üprima® disponibles. De manera adicional, se descubierto que la cantidad de apomorfina requerida para tratar disfunción sexual cuando dicha dosis se administra mediante inhalación pulmonar es significativamente menor que las dosis provistas por las formas actualmente disponibles de apomorfina para el tratamiento de disfunción sexual, tal como las tabletas sublinguales Uprima® y la composición de apomorfina intranasal que está siendo desarrollada por Nastech. Asimismo, también se ha descubierto que la administración de apomorfina mediante inhalación pulmonar conduce a un perfil farmacocinético extremadamente benéfico que provee un inicio excepcionalmente rápido del efecto terapéutico con una duración benéfica y eliminación rápida del fármaco desde el plasma. Esto está en contraste con la farmacocinética de las tabletas Uprima® las cuales presentan un inicio retardado del efecto terapéutico y una presencia prolongada del fármaco en el plasma, posiblemente debido a la absorción gradual del fármaco través de la membrana bucal e incluso una proporción pequeña de fármaco que se deglute. De manera conveniente, también se ha descubierto que la dosis pequeña de apomorfina administrada por inhalación pulmonar y/o el perfil de concentración en plasma observado como resultado conduce a una incidencia reducida de efectos secundarios generalmente asociados con la administración de apomorfina, incluyendo síncope, vómito y mareos . Por último, también se ha descubierto que apomorfina, la cual es inherentemente inestable y se oxida fácilmente, se puede formular para inhalación pulmonar en formulaciones que exhiben excelente estabilidad con respecto al tiempo y que por lo tanto son adecuadas para comercialización. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden apomorfina para tratar disfunción sexual mediante inhalación pulmonar, y al mismo tiempo se evitan o reducen al mínimo los efectos secundarios normalmente asociados con la administración de apomorfina. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos novedosos para tratar disfunción sexual, utilizando composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden apomorfina las cuales se administran mediante inhalación pulmonar. De nuevo, estos métodos logran el efecto terapéutico deseado al tiempo que evitan los efectos secundarios asociados con la administración de apomorfina. Las composiciones y métodos de la presente invención también proveen un inicio rápido del efecto terapéutico deseado. Asimismo, las composiciones y métodos de la presente invención también son apropiados para tratar a individuos tanto de género masculino como de género femenino. La presente invención se refiere al suministro inhalado de alto desempeño de apomorfina, el cual tiene un número de ventajas significativas e inesperadas sobre los modos de administración previamente utilizados. El modo de administración y las formulaciones de la presente invención hacen posible este excelente desempeño. La apomorfina puede existir en forma de base libre o como una sal acida de adición. Para los propósitos de la presente invención se prefieren las formas de clorhidrato de apomorfina y de base libre de apomorfina, pero también se puede utilizar otras formas farmacológicamente aceptables de apomorfina. El término "apomorfina" tal como se utiliza en la presente invención incluye en la forma de base libre de este compuesto así como las sales o esteres de la misma farmacéuticamente aceptables . Además de la sal clorhidrato, otras sales acidas de adición aceptables incluyen el bromhidrato, yodohidrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, citrato, tartrato, salicilato, succinato, maleato, gluconato, y similares . Tal como se utiliza en la presente invención, el término "esteres farmacéuticamente aceptables" de apomorfina se refiere a los esteres formados con uno o ambos de los grupos funcionales hidroxilo en las posiciones 10 y 11, y los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se disocian fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo, aquellos obtenidos a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcandióicos, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo, de manera conveniente, no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. La base libre de apomorfina es particularmente atractiva en el contexto de la presente invención ya que ésta cruza muy fácilmente la barrera pulmonar y por lo tanto se anticipa que su administración mediante inhalación pulmonar presentará inicio extremadamente rápido del efecto terapéutico. Por lo tanto, se puede formular cualquiera de las composiciones descritas en la presente invención utilizando la base libre de apomorfina. De conformidad con una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica está en forma de un polvo seco. De preferencia, el polvo seco se dispensa mediante un inhalador de polvo seco (DPI) . En una modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden apomorfina, en la cual las partículas activas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD) de no más de 10 µm aproximadamente. En otra modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas de apomorfina y un material aditivo el cual es un material anti-adherente y reduce la cohesión entre las partículas en la composición. Incluso en otra modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden apomorfina y partículas portadoras de un material excipiente inerte, tal como lactosa. Las partículas portadoras pueden tener un tamaño de partícula promedio de aproximadamente hasta 1000 µm aproximadamente . En una modalidad alternativa, la composición es una solución o una suspensión, la cual se dispensa utilizando un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) . La composición de conformidad con esta modalidad puede comprender la composición de polvo seco antes discutida, mezclada con o disuelta en, un propelente líquido tal como HFA134a o HFA227.

En una modalidad de la presente invención, la composición utilizada para tratar disfunción sexual mediante inhalación comprende una dosis desde 100 µg aproximadamente hasta 2400 µg aproximadamente de apomorfina (es decir, apomorfina, base libre de apomorfina, sal (es) o éster (es) de la misma farmacéuticamente aceptable (s) , tomando como base el peso de la sal clorhidrato) . La dosis puede comprender desde 200 µg aproximadamente hasta 1800 µg aproximadamente de dicha apomorfina, o desde 300 µg aproximadamente hasta 1600 µg aproximadamente de dicha apomorfina, o desde 400 µg aproximadamente hasta 1200 µg aproximadamente de dicha apomorfina. En otra modalidad, se proveen dosis en incrementos entre 400 µg y 1200 µg, tomando como base los requerimientos y tolerancia de los pacientes individuales. Para ejemplos, que se pueden proveer dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100 y/o aproximadamente 1200 µg de dicha apomorfina. En casos en los que sean suficientes dosis más pequeñas para lograr el efecto terapéutico, por ejemplo, cuando se trata disfunción sexual femenina, se pueden proveer dosis de aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500 y/o aproximadamente 600 µg de dicha apomorfina. En otra modalidad de la presente invención, la dosis de la composición en polvo suministra, in vitro, una dosis de partícula fina desde 100 µg aproximadamente hasta 1800 µg aproximadamente de apomorfina (tomando como base el peso de la sal clorhidrato) , cuando se mide utilizando un percutor líquido de plataformas múltiples, Farmacopea de los Estados Unidos de América 26, capítulo 601, aparato 4 (2003) , un medidor de impacto en cascada de Andersen o un medidor de impacto de nueva generación. De preferencia, la dosis suministra, in vitro, una dosis de partícula fina desde 200 µg aproximadamente hasta 1200 µg aproximadamente de dicha apomorfina, desde 400 µg aproximadamente hasta 1000 µg aproximadamente de dicha apomorfina, desde 400 µg aproximadamente hasta 900 µg aproximadamente, o desde 600 µg aproximadamente hasta 800 µg aproximadamente de dicha apomorfina. De manera alternativa, en casos en los que se requiera de menos apomorfina para lograr el efecto terapéutico, por ejemplo, en casos en los que se va a tratar disfunción sexual femenina, la dosis de preferencia suministra, in vitro, una dosis de partícula fina de 100 µg aproximadamente hasta 900 µg aproximadamente de dicha apomorfina, desde 200 µg aproximadamente hasta 600 µg aproximadamente de dicha apomorfina, desde 200 µg aproximadamente hasta 400 µg aproximadamente de dicha apomorfina. Se ha encontrado que el suministro de apomorfina mediante inhalación pulmonar es más eficiente que el suministro mediante otras rutas intentadas en la técnica antecedente, tales como el suministro por vía oral e intranasal. Los estudios analizados más adelante indican que una dosis de 1200 µg administrados por inhalación pulmonar está asociada con efectos laterales menores (no graves), tales como aturdimiento, pero no ocasiona efectos secundarios adversos graves tales como sincope y vómito. Aunque no son serios, los efectos secundarios menores asociados con la dosis de 1200 µg limita el uso de dicha dosis fuera de una instalación clínica y por lo tanto no se investigan dosis mayores. En contraste a estos hallazgos, los estudios previos no han demostrado que la administración de apomorfina mediante inhalación no padezca de efectos secundarios adversos graves, tales como vómito. Asimismo, los estudios efectuados por Nastech Pharmaceutical Company Inc. en el suministro intranasal de apomorfina indican que se pueden administrar más de 2 mg de apomorfina en esta forma, en una instalación clínica, sin ocasionar efectos secundarios inaceptables. La eficiencia de dosificación también queda indicada por el hecho que el efecto clínico se observa después de administración mediante inhalación de una cantidad tan pequeña como 400 µg de apomorfina. En contraste, las tabletas sublinguales Uprima® parecen requerir de un mínimo de 2 mg para lograr el efecto deseado. En algunas modalidades de la presente invención, la apomorfina constituye desde 3% aproximadamente hasta 80% aproximadamente, desde 5% aproximadamente hasta 50% aproximadamente, o desde 15% aproximadamente hasta 40% aproximadamente de la composición en polvo. En una modalidad de la presente invención, una dosis incluye aproximadamente 600 µg de clorhidrato de apomorfina, y la dosis provee, in vivo, una Cmax promedio de 3.5 ng/ml aproximadamente hasta 4.9 ng/ml aproximadamente. En otra modalidad, una dosis incluye aproximadamente 900 µg de clorhidrato de apomorfina, y la dosis provee, in vivo, una Cmax promedio de 7.4 ng/ml aproximadamente hasta 8.8 ng/ml aproximadamente. Incluso en otra modalidad, una dosis incluye 1200 µg de clorhidrato de apomorfina, y la dosis provee, in vivo, una Cmax promedio de 9.2 ng/ml aproximadamente hasta 16.2 ng/ml aproximadamente. La Cmax para cualquier dosis de apomorfina se presenta entre 1 y 30 minutos después de la administración por inhalación a través de los pulmones, y de preferencia después de un tiempo entre 1 y 5 minutos. La eliminación terminal del fármaco es aproximadamente una hora para cualquier dosis.

Por lo tanto, de conformidad con una modalidad de la presente invención, se provee una composición que comprende apomorfina, en la cual la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee un Cmax dentro de 1 a 5 minutos después de la administración. En una modalidad, de preferencia para el tratamiento de disfunción sexual femenina, la Cmax es de por lo menos 2 ng/ml. En otra modalidad, la Cmax es de por lo menos 7 ng/ml . En otra modalidad de la invención, la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee un tiempo de vida media de eliminación terminal entre 50 y 70 minutos. Incluso en otra modalidad, la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una ABC_-8 dependiente de la dosis. En otra modalidad, la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una ABC_-t dependiente de la dosis. En una modalidad adicional de la presente invención, la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una Cmax dependiente de la dosis . De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se inhala una dosis de apomorfina en los pulmones y dicha dosis es suficiente para proveer un efecto terapéutico en 10 minutos aproximadamente o menos.

En otro aspecto, la presente invención provee dosis unitarias de apomorfina para tratar disfunción sexual. Las dosis unitarias comprenden las composiciones farmacéuticas que contienen apomorfina discutidas anteriormente . En una modalidad, se proveen empaques de burbuja que contienen las composiciones de apomorfina de conformidad con la presente invención. Los empaques de burbuja de preferencia son empaques de burbuja de lámina delgada metálica y comprenden una base que tiene una cavidad formada en la misma, la cavidad contiene una composición en polvo, y la cavidad tiene una abertura la cual está sellada mediante una cubierta rompible. Las dosis y/o paquetes de burbuja cargadas con fármaco de preferencia incluyen de 1 a 5 mg de composición en polvo, en la cual la apomorfina constituye de desde 3% aproximadamente hasta 80% aproximadamente, desde 5% aproximadamente hasta 50% aproximadamente, o desde 15% aproximadamente hasta 40% aproximadamente de la composición en polvo. En casos en los que se requiere de dosis terapéuticas más pequeñas, por ejemplo, para tratar disfunción sexual femenina, la apomorfina puede constituir desde 3% aproximadamente hasta 40% aproximadamente, desde 4% aproximadamente hasta 25% aproximadamente o desde 5% aproximadamente hasta 20% aproximadamente de la composición en polvo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un dispositivo inhalador de polvo, que comprende una composición de conformidad con la invención, como se describe en la presente invención. En una modalidad adicional, el inhalador es un inhalador activo. Incluso en otra modalidad, el inhalador es un dispositivo inhalador accionado por el aliento. En una modalidad, la composición de conformidad con la presente invención está contenida en una burbuja (blister) , cuyos contenidos se pueden dispensar utilizando uno de los dispositivos antes mencionados. De preferencia, la burbuja es una burbuja de lámina metálica delgada. En otra modalidad, la burbuja comprende cloruro de polivinilo o polipropileno en contacto con la composición. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a métodos para producir un aerosol inhalable de una composición de apomorfina en polvo. Incluso en otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de apomorfina en la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual mediante inhalación pulmonar. Aunque anteriormente se ha descrito que algunas de las composiciones, métodos o tratamiento, inhaladores, empaques de burbujas, métodos para inhalar, y dosis incluyen un material portador que tiene un tamaño de partícula promedio preferido de 40 µm aproximadamente hasta 70 µm aproximadamente, se debe apreciar que de conformidad con otras modalidades, el material de vehículo en estas composiciones, métodos o tratamientos, inhaladores, empaques de burbuja, métodos para inhalar, y dosis pueden tener otros intervalos de tamaño de partícula promedio, por ejemplo, desde 5 µm aproximadamente hasta 1000 µm aproximadamente, desde 10 µm aproximadamente hasta 70 µm aproximadamente, o desde 20 µm aproximadamente hasta 30 µm aproximadamente . Por lo tanto, es evidente a partir de lo anterior que la presente invención provee un número de ventajas significativas con respecto a la técnica antecedente. En particular, la presente invención provee el suministro pulmonar de alto rendimiento de apomorfina. Este alto rendimiento permite que se puedan lograr niveles en sangre máximos rápidos y el inicio clínico rápido del efecto terapéutico. El efecto de la administración pulmonar de apomorfina provisto por la presente invención es consistente y reproducible y esta consistencia de la administración de alto rendimiento conduce a una reducción en los efectos secundarios normalmente asociados con la administración de apomorfina. El alto rendimiento consistente también requiere una dosis total menor comparada con la que podría ser requerida si se utilizaran otras vías de administración. Un aspecto significativo de la presente invención es que ésta permite que se pueda administrar cantidades mucho más pequeñas de apomorfina que las utilizadas en la técnica anterior al tiempo que se logran concentraciones sanguíneas más altas de apomorfina pero con efectos secundarios reducidos en comparación con los tratamientos de apomorfina de la técnica antecedente. En efecto, como se demuestra más adelante, una dosis de 900 µg de apomorfina administrada de conformidad con la presente invención logra un nivel en sangre de apomorfina en cual es 6 veces más alto que aquel logrado por una tableta sublingual de 4 mg de Uprima (marca comercial) , pero sin ocasionar ningún efecto secundario significativo, lo cual es opuesto a la tableta de 4 mg que no se comercializa debido a perfiles de efecto secundarios inaceptables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra en forma esquemática un inhalador preferido que se puede utilizar para suministrar las formulaciones en polvo de conformidad con la presente invención.

La figura 2 muestra una cámara de remolino asimétrico que se puede utilizar en un dispositivo inhalador utilizado para dispensar las formulaciones en polvo de la presente invención. La figura 3 muestra una vista en sección de una forma alternativa de cámara de remolino proveniente de un inhalador asimétrico. Las figuras 4A y 4B ilustran la distribución de tamaño de partícula de la lactosa del ejemplo 1. Las figuras 5A y 5B ilustran la distribución de tamaño de partícula de la apomorfina micronizada del ejemplo 2. Las figuras 6A, 6B y 6C muestran los datos de estabilidad para la formulación de 200 µg de apomorfina-lactosa de los ejemplos 2 (a) y 3. Las figuras 7A y 7B ilustran los resultados de pruebas efectuadas sobre la formulación de apomorfina-lactosa de los ejemplos 2 y 3. La figura 8 ilustra la distribución de tamaño de partícula de leucina micronizada del ejemplo 10. La figura 9 ilustra la calidad de erección mediante grupo de tratamiento para los pacientes del ejemplo 14. La figura 10 ilustra la tasa de respuesta por grupo de tratamiento para los pacientes del ejemplo 14.

La figura 11 ilustra el inicio y duración del efecto para el grupo de pacientes tratados con el placebo en el ejemplo 14. La figura 12 ilustra el inicio y duración del efecto para el grupo de pacientes tratados con 200 µg de apomorfina en el ejemplo 14. La figura 13 ilustra el inicio y duración del efecto para el grupo de pacientes tratados con 400 µg de apomorfina en el ejemplo 14. La figura 14 ilustra el inicio y duración del efecto para el grupo de pacientes tratados con 800 µg de apomorfina en el ejemplo 14. La figura 15 muestra una comparación de los niveles sanguíneos a los 70 minutos después de dosificación (T70) para cada paciente para la dosis de 400 µg y para la dosis de 800 µg, y de manera adicional muestra las Cmax promedio conocidas de las tabletas sublinguales Uprima™ de 2 mg, 4 mg, y 5 mg. Las figuras 16 a 19 muestran los datos fármaco-cinéticos recolectados durante el estudio de fase I discutidos en el ejemplo 15. La figura 20 ilustra la cantidad (en microgramos) en fármaco que se suministra a cada uno de los 11 componentes de un ACI en el ejemplo 18. La figura 21 ilustra la cantidad (en microgramos) de fármaco que se suministra a cada uno de los 11 componentes de un ACI en el ejemplo 19. La figura 22 muestra los resultados de uniformidad de dosis a lo largo de toda la vida útil de la formulación 12A del ejemplo 20. Las figuras 23A y 23B muestran la uniformidad de dosis suministrada de la composición de conformidad con la presente invención a partir de empaques de burbuja llenos en forma diferente, como se discute en el ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las modalidades de la presente invención están dirigidas a formulaciones inhalables de apomorfina o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de disfunción sexual. Las modalidades de la presente invención también se refieren a métodos para preparar las formulaciones de apomorfina así como a métodos para tratamiento de disfunción sexual utilizando dichas formulaciones e inhaladores que incluyen a dichas formulaciones. Las modalidades de la presente invención también están dirigidas al uso de apomorfina en la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual . Las formulaciones inhalables de conformidad con la presente invención de preferencia se administran a través de un inhalador de polvo seco (DPI) , pero también se pueden administrar a través de un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) , o incluso a través de un sistema nebulizado. En el contexto de la presente invención, la dosis (por ejemplo, en microgramos) de apomorfina o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables se describe tomando como base el peso de la sal clorhidrato (clorhidrato de apomorfina) . Como tal, una dosis de 100 µg de "apomorfina o su sales o esteres farmacéuticamente aceptables" significa 100 µg de clorhidrato de apomorfina, o una cantidad equivalente de otra sal, un éster, o de la base.

Formulaciones para inhalador de polvo seco Es conocida la manera de administrar agentes farmacéuticamente activos aun paciente mediante administración por vía pulmonar de una composición de medicamento en partículas que incluye al agente activo en forma de partículas secas, finas (partículas activas) . El tamaño de las partículas activas es de importancia mayor en la determinación del sitio de absorción del agente activo en el pulmón. Para que las partículas puedan ser transportadas profundamente dentro de los pulmones, las partículas deben ser muy finas, que tengan por ejemplo un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD) menor de 10 µm. Es probable que las partículas que tienen diámetros aerodinámicos mayores de 10 µm aproximadamente choquen con las paredes de la garganta y por lo general no lleguen al pulmón. Las partículas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 5 µm aproximadamente hasta 2 µm aproximadamente por lo general son depositadas en los bronquíolos respiratorios mientras que, las partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 3 aproximadamente hasta 0.05 µm aproximadamente probablemente se depositen en los alvéolos. En una modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que contienen apomorfina, las partículas activas tienen un MMAD de no más de 10 µm aproximadamente. En otra modalidad, las partículas activas tienen un MMAD de 5 µm aproximadamente hasta 2 µm aproximadamente. Incluso en otra modalidad, las partículas activas tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de 3 aproximadamente hasta 0.05 µm aproximadamente. En una modalidad de la invención, por lo menos el 90% de las partículas de apomorfina tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menor. Sin embargo, las partículas que tienen un diámetro menor de 10 µm aproximadamente son termodinámicamente inestables debido a su relación elevada de área de superficie a volumen, lo cual provee un exceso significativo de energía libre de superficie y fomenta que las partículas se aglomeren. En el inhalador, la aglomeración de partículas pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador son problemas que dan como resultado que las partículas activas salgan del inhalador como aglomerados grandes o que sean incapaces de dejar el inhalador y permanezcan adheridas al interior del dispositivo, o incluso que obstruyan o bloqueen el inhalador. La incertidumbre en cuanto al grado de formación de aglomerados estables de las partículas entre cada accionamiento del inhalador, y también entre inhaladores diferentes y lotes diferentes de partículas, conduce a una baja reproducibilidad de dosis. Asimismo, la formación de aglomerados significa que el MMAD de las partículas activas se puede incrementar en gran manera, con lo cual los aglomerados de las partículas activas no alcanzan la parte requerida del pulmón. Por consiguiente es un objetivo de la presente invención proveer una formulación en polvo que provea una reproducibilidad adecuada y por lo tanto una dosificación exacta y predecible. La dosis medida (MD) de una formulación en polvo seco es la masa total de agente activo presente en la forma dosificada presentada por el dispositivo inhalador en cuestión. Por ejemplo, la MD puede ser la masa de agente activo presente en una cápsula para un Cyclohaler (marca comercial) , o en un empaque de burbuja de lámina metálica delgada en un dispositivo Aspirair (marca comercial) . La dosis emitida (ED) es la masa total del agente activo emitida desde el dispositivo después del accionamiento. Esta no incluye al material que queda dentro o en las superficies de dispositivo. La ED se mide recolectando la masa emitida total proveniente del dispositivo en un aparato con frecuencia conocido como un aparato para muestreo de uniformidad de dosis (DUSA) , y recuperándola mediante una prueba química de laboratorio normal cuantitativa validada. La dosis de partícula fina (FPD) es la masa total de agente activo que es emitida desde el dispositivo después del accionamiento, la cual está presente en un tamaño de partícula aerodinámico más pequeño que el de un límite definido. En casos en los cuales se utilice en la presente invención el término dosis de partícula fina o FPD, el tamaño de partícula aerodinámico es más pequeño de µm. La FPD se mide utilizando un medidor de impacto o un percutor, tal como el percutor de plataformas gemelas (TSI) , el percutor de líquido de plataformas múltiples (MSLI) , el medidor de impacto en cascada de Andersen o un medidor de impacto de la siguiente generación (NGI) . Cada medidor de impacto o percutor tiene un punto de corte de recolección de tamaño de partícula aerodinámico predeterminado para cada plataforma. El valor de FPD se obtiene mediante interpretación de la recuperación de agente activo plataforma por plataforma cuantificado mediante una prueba química en húmedo cuantitativa validada en la cual se utiliza un corte de plataforma simple para determinar FPD o se utiliza una interpolación matemática más compleja de la deposición plataforma por plataforma. La fracción de partícula fina (FPF) normalmente se define como la FPD dividida entre la ED y se expresa como un porcentaje. En la presente invención, el término por ciento de dosis de partícula fina (% FPD) se utiliza para indicar el porcentaje de la dosis medida total que es suministrada con un diámetro no mayor de 5 µm (es decir, % FPD = 100*FPD/dosis medida total) . El término "dosis de partícula ultra-fina" (UFPD) se utiliza en la presente invención para significar la masa total de material activo suministrada por un dispositivo, la cual tiene un diámetro no mayor de 3 µm. El término "fracción de partícula ultra-fina" se utiliza en la presente invención para indicar el porcentaje de la cantidad total de material activo suministrado por un dispositivo, la cual tiene un diámetro no mayor de 3 µm. El término por ciento de dosis de partícula ultra-fina (% UFPD) se utiliza en la presente invención para indicar el porcentaje de la dosis medida total que es suministrada con un diámetro no mayor de 3 µm (es decir, % UFPD = 100*UFPD/dosis medida total) . Los términos "dosis suministradas" y "dosis emitida" o "ED" se utilizan de manera intercambiable en la presente invención. Estos se miden como se indica en la monografía de EP actual para productos de inhalación. "Accionamiento de un inhalador" se refiere al procedimiento durante el cual se retira una dosis del polvo desde su posición de descanso en el inhalador. Este paso toma lugar después que el polvo se carga dentro del inhalador listo para utilizarse. La tendencia de las partículas finas a aglomerar se significa que la FPF de una dosis determinada puede ser altamente impredecible y que se administre una proporción variable de las partículas finas al pulmón, o a la parte correcta del pulmón, como resultado. Esto se observa, por ejemplo, en formulaciones que comprenden fármaco puro en forma de partícula fina. Dichas formulaciones presentan propiedades de flujo muy bajas y una FPF también baja. En un intento para mejorar esta situación y para proveer una FPF y FPD consistentes, las formulaciones de polvo seco con frecuencia incluyen materiales aditivos. El material aditivo pretende reducir la cohesión entre partículas en la formulación de polvo seco. Se cree que el material aditivo interfiere con las fuerzas de unión débiles entre las partículas pequeñas, ayudando a mantener las partículas separadas y reduciendo la adhesión de dichas partículas entre si, a otras partículas en la formulación si están presentes y a las superficies internas del dispositivo inhalador. En casos en los que se forman aglomerados de partículas, la adición de partículas de material aditivo reduce la estabilidad de dichos aglomerados de manera tal que estos tengan una mayor probabilidad de disociarse en el flujo de aire turbulento creado durante el accionamiento del dispositivo inhalador, después de lo cual las partículas son expulsadas del dispositivo y se inhalan. A medida que los aglomerados se disocian, las partículas activas pueden regresar a la forma de partículas individuales pequeñas o aglomerados de números pequeños de partículas los cuales pueden alcanzar la parte inferior del pulmón. En la técnica antecedente, se discuten formulaciones de polvo seco las cuales incluyen partículas distintas de material aditivo (por lo general de un tamaño comparable con aquel de las partículas activas finas) . En algunas modalidades, el material aditivo puede formar un revestimiento, generalmente un revestimiento no continuo, sobre las partículas activas y/o en cualesquiera de las partículas portadoras. De preferencia, el material aditivo es un material anti-adherente y éste presenta tendencia a reducir la cohesión entre partículas y también evita que las partículas finas se unan a las superficies dentro del dispositivo inhalador. De manera conveniente, el material aditivo es un agente anti-fricción o deslizante y provee a la formulación en polvo con mejores propiedades de flujo en el inhalador. Los materiales aditivos utilizados de esta manera podrían no ser necesariamente conocidos por lo general como anti-adherentes o agentes anti-fricción, sino que estos tienen el efecto de reducir la cohesión entre las partículas o mejorar el flujo del polvo. Los materiales aditivos algunas veces son llamados agentes para control de fuerza (FCA) y por lo general estos conducen a una mejor reproducibilidad de dosificación y a FPF más altas. Por lo tanto, un material aditivo o FCA, tal como se utiliza en la presente invención, es un material cuya presencia sobre la superficie de una partícula puede modificar las fuerzas de superficie adhesivas o cohesivas experimentadas por dicha partícula, en presencia de otras partículas y con relación a las superficies a las que las partículas están expuestas. En general, su función es la de reducir tanto las fuerzas adhesivas como las fuerzas cohesivas.

La tendencia reducida de las partículas a unirse fuertemente, ya sea entre sí o al dispositivo mismo, no solo reduce la cohesión y adhesión de polvo, sino que también promueve mejores características de flujo. Esto lleva a mejoras en la reproducibilidad de dosificación debido a que este reduce la variación en la cantidad de polvo dosificado para cada dosis y mejora la liberación del polvo desde el dispositivo. Este también incrementa la probabilidad que el material activo, el cual deja al dispositivo, llegue a la parte inferior del pulmón del paciente. Es favorable para los aglomerados de partículas inestables que estén presentes en el polvo cuando éste está en el dispositivo inhalador. Como se indicó anteriormente, para que un polvo deje un dispositivo inhalador de manera eficiente y reproducible, las partículas de dicho polvo deben ser grandes, de preferencia más grandes de 40 µm. Dicho polvo puede estar en forma ya sea de partículas individuales que tienen un tamaño de 40 µm aproximadamente o más grande y/o aglomerados de partículas más finas, en la que los aglomerados tienen un tamaño de 40µm aproximadamente o más grande. Los aglomerados formados pueden tener un tamaño tan grande como 1000 µm aproximadamente y, con la adición del material aditivo, dichos aglomerados tienen una mayor probabilidad de disociarse de manera eficiente en el flujo de aire turbulento creado al inhalar. Por lo tanto, se favorece más la formación de aglomerados de partículas inestables o "suaves" en el polvo en comparación con un polvo en el cual no existe sustancialmente aglomeración. Dichos aglomerados inestables son estables mientras el polvo esté dentro del dispositivo pero después se desorganizan y disocian cuando el polvo se dispensa. La reducción en la cohesión y adhesión entre las partículas activas puede conducir a un desempeño equivalente con el tamaño de aglomerado reducido, o incluso con partículas individuales. Por lo tanto, en otra modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas de apomorfina y un material aditivo. El material aditivo puede estar en forma de partículas que tienden a adherirse a las superficies de las partículas activas, como se describe en el documento WO 97/03649. De manera alternativa, el material aditivo se puede aplicar como revestimiento sobre la superficie de las partículas activas mediante, por ejemplo, un método de co-molienda como se describe en el documento WO 02/43701. En algunas modalidades de la presente invención, la formulación de apomorfina es una formulación "sin vehículo", la cual incluye únicamente la apomorfina o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables y uno o más materiales aditivos . Dichas formulaciones sin vehículo se describen en el documento WO 97/03649, cuya descripción completa se incorpora en la presente invención para referencia. De conformidad con estas modalidades, la formulación en polvo incluye apomorfina o su sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma y un material aditivo que incluya un material anti-adherente. El polvo incluye por lo menos 60% en peso de la apomorfina o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable tomando como base el peso del polvo. De manera conveniente, el polvo comprende por lo menos 70%, más preferido por lo menos 80% en peso de apomorfina o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable tomando como base el peso del polvo. De manera incluso más conveniente, el polvo comprende por lo menos 90%, más preferido por lo menos 95%, más preferido aún por lo menos 97% en peso de apomorfina o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable tomando como base el peso del polvo. Se cree que existen beneficios fisiológicos al introducir una cantidad tan pequeña de polvo como sea posible a los pulmones, en particular material diferente al ingrediente activo que se va administrar al paciente. Por lo tanto, las cantidades en las cuales se agrega el material aditivo de preferencia son tan pequeñas como sean posibles. Por lo tanto, el polvo más preferido, puede comprender más del 99% en peso de apomorfina o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable. De manera conveniente, en estas formulaciones "sin vehículo", por lo menos 90% en peso de las partículas del polvo tienen un tamaño de partícula menor de 63 µm, de preferencia menor de 30 µm y más preferido menor de 10 µm. Como se indicó anteriormente, el tamaño de las partículas de apomorfina (o sus sales farmacéuticamente aceptables) del polvo debe estar dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 µm a 5 µm aproximadamente para el suministro efectivo a la parte inferior del pulmón. En casos en los cuales el material aditivo está en forma de material particulado, podría ser conveniente que estas partículas de aditivo tengan un tamaño fuera del intervalo preferido para suministro a la parte inferior del pulmón. Es particularmente conveniente que el material aditivo comprenda un aminoácido. Se ha encontrado que los aminoácidos proveen, cuando están presentes como material aditivo, una fracción respirable elevada del material activo y además propiedades de flujo adecuadas del polvo. Un aminoácido preferido es leucina, en particular L-leucina. Aunque en términos generales se prefiere la forma L de los aminoácidos, también se pueden utilizar las formas D y DL. El material aditivo puede comprender uno o más de cualquiera de los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, cisteína, y fenilalanina. De manera conveniente, el polvo incluye por lo menos 80%, de preferencia por lo menos 90% en peso de apomorfina (o sus sales farmacéuticamente aceptables) tomando como base el peso del polvo. De manera conveniente, el polvo incluye no más de 8%, de manera más conveniente no más de 5% en peso de material aditivo tomando como base el peso del polvo. Como se indicó anteriormente, en algunos casos será conveniente que el polvo contenga aproximadamente 1% en peso de material aditivo. El material aditivo también puede (o de manera alternativa) incluir estearato de magnesio o dióxido de silicio coloidal. El material aditivo o FCA se puede proveer en una cantidad desde 0.1% aproximadamente hasta 10% en peso aproximadamente, y de preferencia desde 0.15% hasta 5% aproximadamente, más preferido desde 0.5% aproximadamente hasta 2% aproximadamente. En el contexto de la presente invención, los materiales aditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales anti-adherentes. Los materiales aditivos pueden incluir, por ejemplo, estearato de magnesio, leucina, lecitina, y estearilfumarato de sodio, y se describen de manera más detallada en el documento WO 96/23485, el cual se incorpora en la presente invención para referencia.

Cuando el material aditivo es leucina o lecitina micronizada, éste de preferencia se provee en una cantidad desde 0.1% aproximadamente hasta 10% en peso aproximadamente. De preferencia, el material aditivo comprende desde 3% aproximadamente hasta 7% aproximadamente, más preferido 5% aproximadamente, de leucina micronizada. De preferencia, por lo menos 95% en peso de leucina micronizada tiene un diámetro de partícula menor de 150 µm, de preferencia menor de 100 µm, y más preferido menor de 50 µm. De preferencia, el diámetro de la mediana de la masa de leucina micronizada es menor de 10 µm. Si se utiliza estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio como el material aditivo, éste de preferencia se provee en una cantidad desde 0.05% aproximadamente hasta 10% aproximadamente, desde 0.15% aproximadamente hasta 5% aproximadamente, desde 0.25% aproximadamente hasta 2% aproximadamente, o desde 0.15% aproximadamente hasta 0.5% aproximadamente. En un intento adicional para mejorar la extracción del polvo seco desde el dispositivo dispensador y para proveer una FPF y FPD consistentes, las formulaciones de polvo seco con frecuencia incluyen partículas portadoras más gruesas de material excipiente mezclado con partículas finas de material activo. En lugar de adherirse entre si, las partículas activas finas tienden a adherirse a las superficies de las partículas portadoras más gruesas mientras que están en el dispositivo inhalador, pero se supone que se liberan y se tornan dispersas después del accionamiento del dispositivo dispensador e inhalación al interior del tracto respiratorio, para producir una suspensión fina. Las partículas portadoras de preferencia tienen MMAD mayores de 90 µm aproximadamente. La inclusión de partículas portadoras más gruesas también es muy atractiva en casos en los cuales se dispensen dosis muy pequeñas de agente activo. Es muy difícil dispensar en forma exacta y reproducible cantidades muy pequeñas de polvo y las variaciones pequeñas en la cantidad de polvo dispensado significan variaciones grandes en la dosis de agente activo en casos en los que únicamente se dispensan cantidades muy pequeñas del polvo y el polvo está constituido principalmente por partículas activas. Por lo tanto, la adición de un diluyente, en forma de partículas de excipiente grandes hace que la dosificación sea más reproducible y exacta. Las partículas portadoras pueden ser de cualquier material excipiente inerte aceptable o combinación de materiales. Por ejemplo, las partículas portadoras pueden estar constituidas por uno o más materiales que se seleccionan a partir de alcoholes de azúcar, polioles y azúcares cristalinos. Otros vehículos apropiados incluyen sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio, sales orgánicas tales como lactato de sodio y otros compuestos orgánicos tales como polisacáridos y oligosacáridos. De manera conveniente, las partículas portadoras comprenden un poliol. En particular, las partículas portadoras pueden ser partículas de azúcar cristalina, por ejemplo manitol, dextrosa o lactosa. De preferencia, las partículas portadoras están constituidas por lactosa. Sin embargo, una dificultad adicional que se puede encontrar cuando se agregan partículas portadoras más gruesas a una composición de partículas activas finas es asegurar que las partículas finas se desprendan de la superficie de las partículas portadoras relativamente grandes después de accionar el dispositivo de suministro. El paso de dispersar las partículas activas a partir de otras partículas activas y de las partículas portadoras, si están presentes, para formar un aerosol de partículas activas finas para inhalación es significativo para determinar la proporción de la dosis de material activo que llega al sitio deseado de absorción en los pulmones. Se sabe que con el fin de mejorar la eficiencia de dicha dispersión se incluyen en la composición materiales aditivos de la naturaleza antes discutida. Las composiciones que comprenden partículas portadoras de partículas activas finas y materiales aditivos se describen en el documento WO 96/23485. Por lo tanto, en una modalidad de la presente invención, la composición comprende partículas activas que comprenden apomorfina y partículas portadoras. Las partículas portadoras pueden tener un tamaño de partícula promedio desde 5 aproximadamente hasta 1000 µm aproximadamente, desde 4 aproximadamente hasta 40 µm aproximadamente, desde 60 aproximadamente hasta 200 µm aproximadamente, o desde 150 hasta 1000 µm aproximadamente. Otros tamaños de partícula promedio útiles para las partículas portadoras son 20 aproximadamente hasta 30 µm aproximadamente o desde 40 aproximadamente hasta 70 µm aproximadamente. La composición que comprende apomorfina y partículas portadoras también puede incluir material aditivo. El material aditivo puede estar en forma de partículas que tienden a adherirse a las superficies de las partículas activas, como se describe en el documento WO 97/03649. De manera alternativa, el material aditivo se puede aplicar como revestimiento en la superficie de las partículas activas mediante, por ejemplo, un método de co-molienda como el descrito en el documento WO 02/43701 o sobre las superficies de las partículas portadoras, como se describe en el documento WO 02/00197. En un inhalador de polvo seco, la dosis que se va a administrar se almacena en forma de un polvo seco no presurizado y, al accionar el inhalador, las partículas del polvo son inhaladas por el paciente. Los inhaladores de polvo seco pueden ser dispositivos "pasivos" en los cuales el aliento del paciente es la única fuente de gas que provee una fuerza motriz en el dispositivo. Ejemplos de dispositivos inhaladores de polvo seco "pasivos" incluyen los dispositivos Rotahaler y Diskhaler (GlaxoSmithKline) y the Turbohaler (Astra-Draco) and Novolizer (comercial) (Viatris GmbH) . De manera alternativa, se pueden utilizar dispositivos "activos", en los cuales se utiliza una fuente de gas comprimido o una fuente de energía alternativa. Los ejemplos de dispositivos activos apropiados incluyen Aspirair (nombre comercial) (Vectura Ltd.) y el dispositivo inhalador activo producido por Nektar Therapeutics (como el protegido por la patente E.U.A. No. 6,257,233). Los inhaladores de polvo seco "activos" particularmente preferidos son referidos en la presente invención como inhaladores Aspirair y se describen con mayor detalle en los documentos WO 01/00262, WO 02/07805, WO 02/89880 y WO 02/89881, cuyos contenidos se incorporan en la presente invención para referencia. Sin embargo, se debe apreciar que las composiciones de la presente invención se pueden administrar ya sea con dispositivos de inhalador pasivo o activo. La figura 1 muestra de manera esquemática un inhalador preferido que se puede utilizar para suministrar las formulaciones en polvo antes descritas a un paciente.

Los inhaladores de este tipo se describen con mayor detalle en los documentos WO 02/089880 y WO 02/089881. Con referencia a las figuras 1 y 2, el inhalador comprende una boquilla de remolino 11 que incluye una cámara de remolino 12 y que tiene un orificio de salida y un orificio de entrada para generar un aerosol de la formulación en polvo. La cámara de remolino está ubicada en una pieza bucal 13 a través de la cual el usuario inhala para utilizar el inhalador. Los pasajes de aire (no mostrados) pueden quedar definidos entre la cámara de remolino y la pieza bucal de manera tal que el usuario pueda inhalar aire además del medicamento en polvo. La formulación en polvo se almacena en una burbuja 14 definida por un soporte y una tapa de lámina metálica delgada perforable. Un sujetador de burbuja 15 sujeta la burbuja en su lugar. Como se muestra, el soporte tiene una cavidad formada en el mismo para contener la formulación en polvo. El extremo abierto de la cavidad se sella mediante la tapa. Un conducto de entrada de aire de la cámara de remolino termina en una cabeza perforadora 16 la cual perfora la tapa de lamina delgada perforable. Un depósito 17 está conectado a la burbuja mediante un pasaje. Un suministro de aire, de preferencia una bomba operada manualmente o un bote de gas presurizado o propelente, carga el depósito con un gas (por ejemplo, en este ejemplo aire) a una presión predeterminada (por ejemplo 1.5 bar). En una modalidad preferida, el depósito comprende un pistón que es recibido en un cilindro que define una cámara de depósito. El pistón se empuja hacia el cilindro para reducir el volumen de la cámara y presurizar la carga de gas. Cuando el usuario inhala, se abre una válvula 18 mediante un mecanismo accionado por el aliento 19, forzando el aire desde el depósito de aire presurizado a través de la burbuja en donde la formulación en polvo es arrastrada en el flujo de aire. El flujo de aire transporta la formulación en polvo hacia la cámara de remolino 12, en donde se crea un remolino giratorio de formulación en polvo y aire entre el orificio de entrada y el orificio de salida. En lugar de pasar a través de la cámara de remolino en una forma continua, la formulación en polvo arrastrada en el flujo de aire entra a la cámara de remolino en un tiempo muy breve (típicamente menos de 0.3 segundos y de preferencia menos de 20 milisegundos) y, en el caso de una formulación de fármaco puro (es decir, sin vehículo) , una porción de la formulación en polvo se adhiere a las paredes de la cámara de remolino. Este polvo se convierte en aerosol posteriormente mediante las fuerzas de corte tangencial elevadas presentes en la capa limítrofe adyacente al polvo. La acción del remolino des-aglomera las partículas de formulación en polvo, o en el caso de una formulación que comprenda un fármaco y un vehículo, separa el fármaco del vehículo, de modo que salga de la cámara de remolino un aerosol de la formulación en polvo a través del orificio de salida. El aerosol es inhalado por el usuario a través de la boquilla. Se puede considerar que la cámara de remolino efectúa dos funciones: des-aglomeración, la disociación de grumos de partículas en partículas individuales, respirables; y filtración, permitiendo, en forma preferente, que las partículas por debajo de un cierto tamaño escapen de manera más fácil a través del orificio de salida. La des-aglomeración disocia los cúmulos cohesivos de formulación en polvo en partículas respirables, y la filtración incrementa el tiempo de residencia de los cúmulos en la cámara de remolino para permitir un mayor tiempo para que estos se des-aglomeren. La des-aglomeración se puede lograr mediante turbulencia y creando fuerzas de corte tangencial elevadas debido a los gradientes de velocidad en el flujo de aire en la cámara de remolino. Los gradientes de velocidad son más altos en la capa limítrofe cercana a las paredes de la cámara de remolino. La cámara de remolino está en forma de una cámara sustancialmente cilindrica. De manera conveniente, la cámara de remolino tiene una forma asimétrica. En la modalidad mostrada en las figuras 2 y 3, la pared 8 de la cámara de remolino está en forma de una espiral o caracol. El orificio de entrada 3 está sustancialmente tangencial al perímetro de la cámara de remolino 1 y el orificio de salida 2 por lo general está concéntrico con el eje de la cámara de remolino 1. Por lo tanto, el gas entra a la cámara de remolino 1 tangencialmente a través del orificio de entrada 3 y sale axialmente a través del orificio de salida 2. El radio R de la cámara de remolino 1 medido desde el centro del orificio de salida 2 se reduce suavemente desde un radio máximo Rmax en el orificio de entrada hasta un radio mínimo Rm_n- Por lo tanto, el radio R aún ángulo ? (theta) desde la posición del orificio de entrada 3 queda dado por R = Rmax (l-?k/2pi) , en la cual k = (Rmax-Rin) /Rma - El radio efectivo de la cámara de remolino 1 se reduce a medida que el flujo de aire y partículas arrastradas de medicamento circulan alrededor de la cámara. De esta manera, el área de sección transversal efectiva de la cámara de remolino 1 experimentada por el flujo de aire se reduce, de modo tal que el flujo de aire se acelera y existe una deposición reducida de partículas arrastradas de medicamento. Además, cuando el flujo de aire ha pasado a través de 2pi radianes (360°), el flujo de aire es paralelo al flujo de aire entrante a través del orificio de entrada 3, de modo tal que existe una reducción en la turbulencia ocasionado por los flujos en colisión lo que ayuda a reducir las pérdidas de fluido en el remolino. Entre el orificio de entrada 3 y el orificio de salida 2 se crea un remolino en el cual se generan fuerzas de corte tangencial para des-aglomerar las partículas de la formulación en polvo. La longitud del orificio de salida 2 de preferencia es tan corto como sea posible para reducir la posibilidad de deposición del fármaco en las paredes del orificio de salida. La figura 3 muestra la forma general de la cámara de remolino del inhalador de la figura 2. La geometría de la cámara de remolino queda definida por las dimensiones listadas en el siguiente cuadro. Los valores preferidos de estas dimensiones también se listan en el cuadro. Se debe indicar que el valor preferido de la altura h de la parte cónica de la cámara es 0 mm, debido a que se ha descubierto que la cámara de remolino funciona de manera más efectiva cuando la parte superior (techo) de la cámara es plana.

Dimensión Valor preferido max Radio máximo de la cámara 2.8 mm min Radio mínimo de la cámara 2.0 mm Hma Altura máxima de la cámara 1.6 mm h Altura de la parte cónica de la 0.0 mm cámara De Diámetro del orificio de salida 0.7 mm t Longitud del orificio de salida 0.3 mm a Altura del orificio de entrada 1.1 mm b Anchura del orificio de entrada 0.5 mm a ngulo de inclinación del 9°, después 2o conducto de entrada La relación del diámetro de la cámara 1 con respecto al diámetro del orificio de salida 2 tiene una fuerte influencia sobre el desempeño de formación de aerosol de la boquilla. Para la boquilla asimétrica de la figura 2, el diámetro se define como (Rma+Rmin) • La relación está entre 4 y 12 y de preferencia entre 6 y 8. En la modalidad preferida de las figuras 2 y 3, la relación es 6.9. En la modalidad mostrada, la cámara de remolino se maquina a partir de poliéter-étercetona (PEEK) , acrílico, o bronce, auque es posible una amplia variedad de materiales alternativos. De manera conveniente, para la fabricación de volúmenes altos la cámara de remolino se moldea por inyección a partir de un polímero. Los materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, policarbonato, acrilonitrilo-butadieno-estireno (ABS) , poliamidas, poliestirenos, tereftalato de polibutileno (PBT) y poliolefinas incluyendo tereftalato de polipropileno y polietileno (PET) . El inhalador de conformidad con modalidades de la invención puede generar un aerosol con movimiento relativamente lento con una fracción de partícula fina elevada. El inhalador puede proveer la formación de aerosol completa y repetible de una dosis medida de fármaco en polvo y puede suministrar la dosis convertida en aerosol dentro del flujo de inspiración del paciente a una velocidad menor o sustancialmente igual a la velocidad del flujo de inspiración, con lo cual se reduce la deposición mediante impacto en la boca del paciente. Asimismo, el sistema de formación de aerosol eficiente permite un dispositivo sencillo, pequeño y de bajo costo, debido a que la energía utilizada para crear el aerosol es pequeña. La energía de fluido requerida para crear el aerosol se puede definir como el tiempo adicional integral de la presión multiplicada por la velocidad de flujo. Esto típicamente es menor de 5 joules y puede ser tan baja como 3 joules. En algunas modalidades de la presente invención, la composición en polvo es tal que se genera una fracción de partícula en polvo de por lo menos 35% al accionar el dispositivo inhalador. Se prefiere en particular que la fracción de partícula fina sea mayor o igual a 45%, 50% o 60%. De preferencia, la fracción de partícula fina es de por lo menos 70%, y más preferido por lo menos 80%. En una modalidad, este polvo comprende apomorfina en combinación con un material portador. De manera más preferida, el dispositivo inhalador utilizado para dispensar la composición en polvo es un dispositivo inhalador activo, siendo su arreglo tal que se genera una fracción de partícula fina de por lo menos 35%, de preferencia por lo menos 50%, más preferido por lo menos 60%, incluso más preferido por lo menos 70%, y más preferido aún por lo menos 80% al accionar el dispositivo inhalador. Debido a que el dispositivo activo no depende de la inhalación del paciente para convertir en aerosol la dosis, el suministro de la dosis es más repetible que la observada utilizando dispositivos inhaladores pasivos. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, la dosis de apomorfina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma se define en términos de la dosis de partícula fina de la dosis administrada. El porcentaje de la apomorfina en la dosis que llega al pulmón (el % de FPD) depende de la formulación utilizada y del inhalador utilizado. Por lo tanto, una dosis de 1000 µg de clorhidrato de apomorfina suministra 300 µg de apomorfina al pulmón de un paciente si se logra un % de FPD de 35%, mientras que la misma dosis suministra 600 µg de apomorfina al pulmón de un paciente si se logra un % de FPD de 60%, o 700 µg si el % de FPD es 70%, como se anticipó en la presente invención. Por lo tanto, es apropiado definir la dosis de apomorfina en términos de la FPD de la formulación e inhalador utilizados, según se mide mediante un percutor líquido de plataformas múltiples o un medidor de impacto en cascada de Anderson. Por lo tanto, de conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un método para tratar disfunción sexual mediante inhalación el cual comprende inhalar una dosis de una composición en polvo al interior de los pulmones de un paciente, la dosis de la composición en polvo suministra, in vitro, una dosis de partícula fina desde 100 µg aproximadamente hasta 1800 µg aproximadamente de apomorfina (tomando como base el peso de la sal clorhidrato) , cuando se mide utilizando un percutor líquido de plataformas múltiples, Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica 26, capítulo 601, aparato 4 (2003) , un medidor de impacto en cascada de Andersen o un impactador de nueva generación. De preferencia, la dosis suministra, in vitro, una dosis de partícula fina de dicha apomorfina desde 200 µg aproximadamente hasta 1200 µg aproximadamente, desde 400 µg aproximadamente hasta 1000 µg aproximadamente, desde 400 µg aproximadamente hasta 900 µg aproximadamente, o desde 600 µg aproximadamente hasta 800 µg aproximadamente. De manera alternativa, en casos en los que se requiere de menos apomorfina para lograr el efecto terapéutico, por ejemplo, en casos en los que se va a tratar disfunción sexual femenina, la dosis de preferencia suministra, in vitro, una dosis de partícula fina desde 100 µg aproximadamente hasta 900 µg aproximadamente de dicha apomorfina, desde 200 µg aproximadamente hasta 600 µg aproximadamente de dicha apomorfina, desde 200 µg aproximadamente hasta 400 µg aproximadamente de dicha apomorfina . La dosis de apomorfina (la cual incluye la base libre de apomorfina o sal o sales o éster o esteres farmacéuticamente aceptables de apomorfina, tomando como base el peso de la sal clorhidrato) , definida en la manera anterior en conexión con el percutor líquido de plataformas múltiples, se puede utilizar de manera similar en conexión con los empaques de burbuja, inhaladores, y composiciones descritos en la presente invención. Además de la fracción de partícula fina, otro parámetro de interés es la fracción de partícula ultra-fina definida anteriormente. Aunque las partículas que tienen un diámetro menor de 5 µg (correspondiente a la FPF) son apropiadas para suministro local a los pulmones, se cree que para el suministro sistémico, son necesarias partículas incluso más finas, debido a que el fármaco debe llegar a los alvéolos para que sea absorbido dentro del torrente sanguíneo. Como tal, se prefiere en particular que las formulaciones y dispositivos de conformidad con la presente invención sean suficientes para proveer una fracción de partícula ultra-fina de por lo menos 50% aproximadamente, más preferido por lo menos 60% aproximadamente y más preferido aún por lo menos 70% aproximadamente. De preferencia, por lo menos el 90% en peso del material activo tiene un tamaño de partícula de no más de 10 µm, más preferido no más de 5 µm. Por lo tanto, las partículas proveen una suspensión adecuada al accionar el inhalador. De conformidad con una modalidad de la presente invención, se puede utilizar un dispositivo inhalador activo para dispensar las formulaciones de polvo seco de apomorfina, con el fin de asegurar que se logre la mejor fracción de partícula fina y dosis de partícula fina y, de manera muy importante que esto se logre en forma consistente. De preferencia, el dispositivo inhalador incluye medios de disparo por inhalación de manera tal que el suministro de la dosis se dispare mediante el inicio de inhalación del paciente. Esto significa que el paciente no necesita coordinar su inhalación con el accionamiento del dispositivo inhalador y que la dosis se puede suministrar al punto óptimo en el flujo de inspiración. Dichos dispositivos son conocidos comúnmente como "accionados por aliento". En modalidades de la presente invención que utilizan inhaladores convencionales, tales como los dispositivos Rotohaler y Diskhaler antes descritos, el tamaño de partícula de las partículas portadoras puede variar desde 10 aproximadamente hasta 1000 µm aproximadamente. En algunas de estas modalidades, el tamaño de partícula de las partículas portadoras puede variar desde 20 µm aproximadamente hasta 120 µm aproximadamente. En algunas otras de estas modalidades, el tamaño de por lo menos el 90% en peso de las partículas portadoras es menor de 1000 µm y de preferencia se encuentra entre 60 µm y 1000 µm. El tamaño relativamente grande de estas partículas portadoras brinda características adecuadas de flujo y arrastre. En estas modalidades, el polvo también puede contener partículas finas de un material excipiente, el cual puede ser, por ejemplo, un material tal como uno de los antes mencionados como adecuados para uso como un material portador, en especial un azúcar cristalino tal como dextrosa o lactosa. El material de excipiente fino puede ser del mismo material o de material diferente al de las partículas portadoras, cuando ambos están presentes. El tamaño de partícula del material excipiente fino por lo general no es mayor de 30 µm, y de preferencia no es mayor de 20 µm. Los polvos también se pueden formular con excipientes adicionales para ayudar en el suministro y liberación. Por ejemplo, como se discutió anteriormente, las composiciones en polvo se pueden formular con partículas portadoras relativamente grandes, por ejemplo aquellas que tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa mayor de 90 µm, lo cual ayuda en las propiedades de flujo del polvo. De manera alternativa, se pueden dispersar micro-partículas hidrofóbicas dentro de material portador. Por ejemplo, las micro-partículas hidrofóbicas se pueden dispersar dentro de una matriz de polisacárido o polimérica, con la composición total formulada como micro-partículas para el suministro directo al pulmón. El polisacárido o polímero actúa como una barrera adicional para la liberación inmediata del agente activo. Este también puede auxiliar en el proceso de liberación controlada. Un ejemplo de un polisacárido adecuado es goma xantano, mientras que los materiales poliméricos adecuados incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y similares. Los materiales hidrofóbicos preferidos incluyen ácidos grasos en estado sólido tales como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como esteres y sales) de los mismos. Los ejemplos específicos de dichos materiales incluyen fosfatidil colinas, fosfatidil gliceroles y otros ejemplos de agentes tensioactivos para pulmón naturales y sintéticos. Los materiales particularmente preferidos incluyen estearatos de metal, en particular estearato de magnesio, el cual ha sido aprobado para suministro a través del pulmón. Las partículas portadoras grandes son particularmente útiles cuando estas están incluidas en composiciones que se van a dispensar utilizando un dispositivo inhalador pasivo, tal como los dispositivos Diskhaler y Rotahaler antes discutidos. Estos dispositivos no crean una turbulencia alta dentro del dispositivo después que se accionan y por lo tanto la presencia de las partículas portadoras es benéfica debido a que estas tienen un efecto benéfico sobre las propiedades de flujo del polvo, haciendo más fácil extraer el polvo desde el empaque de burbuja o cápsula dentro del cual ésta se almacena. En algunas circunstancias, el polvo para inhalación se puede preparar mezclando juntos los componentes del polvo. Por ejemplo, el polvo se puede preparar mezclando juntas partículas de material activo y lactosa. En modalidades de la presente invención que utilizan un inhalador activo, por ejemplo un inhalador Aspirair como el descrito anteriormente, las partículas portadoras de preferencia están entre 5 y 100 µm, y pueden estar entre 40 y 70 µm de diámetro o entre 20 y 30 µm de diámetro. El tamaño de partícula deseado se puede lograr, por ejemplo, tamizando el excipiente. Para un intervalo de tamaño de partícula deseado entre 40 y 70 µm, el material se puede tamizar a través de mallas de 45 µm y 63 µm, con lo cual se excluyen partículas que pasen a través de la malla de 45 µm, y se excluyen las partículas que no pasen a través de la malla de 63 µm. De manera más preferida, el excipiente es lactosa. De preferencia, por lo menos el 90%, y más preferido por lo menos el 99%, de las partículas de apomorfina tienen un diámetro de 5 µm o menor. Como se describe con mayor detalle más adelante, dicha formulación, cuando se administra mediante los inhaladores activos preferidos, puede proveer una fracción de partícula fina mayor al 80% aproximadamente, y una fracción de partícula ultrafina mayor de 70% aproximadamente. En dichas formulaciones en las que el dispositivo dispensador crea una turbulencia elevada dentro del dispositivo después que se acciona, el polvo no necesita incluir partículas portadoras grandes para incrementar las propiedades de flujo del polvo. El dispositivo puede extraer polvos incluso si estos tienen propiedades de flujo bajas y por lo tanto el material diluyente utilizado en dichas formulaciones puede tener un tamaño de partícula más pequeño. En una modalidad, las partículas de material excipiente pueden tener un diámetro incluso de 10 µm o menor. Los dispositivos inhaladores de polvo seco en los cuales se utilizan comúnmente las composiciones en polvo de la presente invención incluyen dispositivos de "dosis única", por ejemplo los dispositivos Rotahaler (marca comercial) y Spinhaler (marca comercial) en los cuales se introducen dosis individuales de composición en polvo dentro del dispositivo en, por ejemplo, cápsulas o burbujas de una sola dosis, y también dispositivos de dosis múltiples, por ejemplo el dispositivo Turbohaler (marca comercial) en el cual, al accionar el inhalador, se retira una dosis del polvo desde un depósito del material en polvo contenido en el dispositivo. Como se mencionó anteriormente, en el caso de algunos polvos, un dispositivo inhalador activo ofrece ventajas en el sentido que se pueden obtener una fracción de partícula fina más alta y una repetibilidad dosis a dosis más consistente que si se utilizaran otras formas de dispositivo. Dichos dispositivos incluyen, por ejemplo, el dispositivo Aspirair (marca comercial) o el dispositivo inhalador activo de Nektar Therapeutics, y pueden ser dispositivos accionados por aliento del tipo en el cual la generación de una nube de polvo en aerosol es disparada por la inhalación del paciente. En los casos en los que están presentes, la cantidad de partículas portadoras puede ser de hasta 99%, hasta 95%, hasta 90%, hasta 80% ó hasta 50% en peso tomando como base el peso total del polvo. La cantidad de cualquier material excipiente fino, si está presente, puede ser de hasta 50% y de manera conveniente hasta 30%, en especial hasta 20%, en peso, tomando como base el peso total del polvo. En casos en los que se hace referencia al tamaño de partícula de las partículas del polvo, se debe entender, a menos que se indique lo contrario, que el tamaño de partícula es el tamaño de partícula pesado en volumen. El tamaño de partícula se puede calcular utilizando un método de difracción de láser. En casos en los que la partícula también incluye un material aditivo sobre la superficie de la partícula, de manera conveniente el tamaño de partícula de las partículas revestidas también está dentro de los intervalos de tamaño preferidos indicados para las partículas no revestidas. Aunque es claramente deseable que para que se suministre una proporción tan grande como sea posible de las partículas de material activo en lo profundo del pulmón, normalmente es preferible que penetre una cantidad tan pequeña como sea posible de los otros componentes al pulmón profundo. Por lo tanto, los polvos por lo general incluyen partículas de un material activo, y partículas portadoras para acarrear las partículas de material activo. Como se describe en el documento WO 01/82906, también se puede proveer un material aditivo en una dosis que indique al paciente que la dosis se ha administrado. El material aditivo, referido más adelante como material indicador, puede estar presente en el polvo tal como se formula para el inhalador de polvo seco, o puede estar presente en una forma separada, tal como en un sitio separado dentro del inhalador de modo tal que el aditivo sea arrastrado en el flujo de aire generado en la inhalación, en forma simultánea o secuencial con el polvo que contiene al material activo. En algunas circunstancias, por ejemplo, en casos en los que cualesquiera partículas portadoras y/o cualquier material excipiente fino presente es de un material que por si mismo es capaz de inducir una sensación en la región orofaríngea, las partículas portadoras y/o el material de excipiente fino pueden constituir el material indicador. Por ejemplo, las partículas portadoras y/o cualquiera del excipiente de partícula fina pueden comprender manitol.

Otro material indicador adecuado es mentol. Como se discutió anteriormente, en una modalidad de la presente invención, se provee una composición en polvo inhalable que incluye apomorfina en combinación con un material portador. Un ejemplo de un éster de apomorfina adecuado es di-isobutirilapomorfina. De manera alternativa, la apomorfina comprende clorhidrato de apomorfina o la apomorfina está en forma de base libre. En cualquier caso, la apomorfina se provee en una cantidad desde 200 µg aproximadamente hasta 1800 µg aproximadamente de dicha apomorfina, o desde 300 µg aproximadamente hasta 1600 µg aproximadamente de dicha apomorfina, o desde 400 aproximadamente hasta 1200 µg aproximadamente de dicha apomorfina. En otra modalidad, se proveen dosis en incrementos entre 400 y 1200 µg, tomando como base los requerimientos y tolerancia de los pacientes individuales. Para ejemplos, se pueden proveer dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100 y/o aproximadamente 1200 µg de dicha apomorfina. En casos en los que dosis pequeñas sea suficientes para lograr el efecto terapéutico, por ejemplo, cuando se trata disfunción sexual femenina, se pueden proveer dosis de aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500 y/o aproximadamente 600 µg de dicha apomorfina. Estas composiciones en polvo, cuando se inhalan, de preferencia presentan un tiempo para efecto terapéutico menor de 15 minutos, de preferencia menor de 10 minutos aproximadamente, y más preferido menor de 9 minutos aproximadamente. Esto queda apoyado por los datos farmacocinéticos discutidos con mayor detalle más adelante. Los datos indican que la Cmax se logra después de un intervalo entre 1 y 3 minutos en todos los individuos excepto 1 y para todas las dosis de apomorfina analizadas. La eliminación del fármaco desde el plasma es relativamente rápido, observándose un tiempo de vida media terminal de aproximadamente 60 minutos para todas las dosis analizadas en los estudios farmacocinéticos. Dicha eliminación rápida del fármaco desde el plasma es conveniente debido a que se sabe que la apomorfina tiene efectos secundarios tales como mareos, los cuales pueden impedir que el paciente efectúe ciertas tareas, tales como hacer funcionar un vehículo motorizado o equipo pesado. De manera adicional, también se demuestra la proporcionalidad de dosis para Cmax, ABCo-<» y ABCo-t- En algunas modalidades de la presente invención, cada dosis de almacena en una "burbuja" de lámina metálica delgada de un empaque de burbujas. La apomorfina es susceptible a la oxidación, y, como tal, es importante evitar (o sustancialmente limitar) la oxidación de la apomorfina antes de la administración. De conformidad con las modalidades de la presente invención que utilizan burbujas de lámina metálica delgada, la exposición de la formulación al aire antes de la administración (y oxidación inaceptable de la apomorfina) se evita almacenando cada dosis en una burbuja de lámina delgada metálica sellada. La burbuja de lámina metálica delgada sellada por lo general es suficiente para proteger la apomorfina contra la oxidación, sin embargo, en algunos climas, tales como aquellos encontrados en partes del mundo tales como el lejano oriente, la hidrólisis es un problema potencial y la hidrólisis se evita de manera adicional (o se limita) colocando una pluralidad de burbujas en un contenedor también sellado, tal como una bolsa sellada elaborada, por ejemplo a partir de una lámina metálica delgada tal como lámina metálica de aluminio. También sería deseable protección mecánica adicional, para proteger las burbujas selladas contra el daño durante el almacenamiento y transporte, etc. El uso de burbujas de lámina metálica delgada selladas (y bolsas selladas opcionales y/u otros materiales de empaque protectores) elimina cualquier necesidad de incluir antioxidantes en la formulación. Las composiciones en polvo seco de apomorfina de conformidad con la presente invención se transfieren dentro de burbujas de lámina metálica delgada para los experimentos discutidos más adelante. Las burbujas consisten de una base y una tapa. El material base es un material laminado que comprende una capa polimérica en contacto con el fármaco, una capa de aluminio atemperado suave y una capa polimérica externa. El aluminio provee la barrera contra humedad y oxígeno, mientras que el polímero provee una capa relativamente inerte en contacto con el fármaco. El aluminio atemperado suave es maleable de modo que éste se puede "formar en frío" como una forma de burbuja. Esta es de 45-47 µm de espesor típicamente. La capa externa de polímero provee resistencia adicional al material laminado. El material de tapa es un material laminado que comprende una laca de sello térmico, una capa de aluminio laminado en duro (típicamente de 20-30 µm de espesor) y una capa externa de polímero. La laca de sello térmico se une a la capa de polímero del material laminado de lámina delgada base durante el sellado térmico. La capa de aluminio se lamina en duro para facilitar la perforación. Los materiales para la capa de polímero en contacto con el fármaco incluyen cloruro de polivinilo (PVC) , polipropileno (PP) y polietileno (PE) . La capa externa de polímero en la hoja metálica delgada de base típicamente es poliamida orientada (oPA) .

Formulaciones para inhalador de dosis medida presurizado Los inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI) típicamente tienen dos componentes: un componente de bote en el cual se almacenan las partículas de fármaco (en este caso apomorfina o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables) bajo presión en forma de suspensión o solución y un componente de receptáculo utilizado para sujetar y accionar el bote. Típicamente, un bote contiene dosis múltiples de la formulación, aunque es posible tener también botes de una sola dosis. El componente de bote típicamente incluye una salida con válvula a partir de la cual se pueden descargar los contenidos del bote. El medicamento en aerosol se dispensa a partir del pMDI aplicando una fuerza en el componente del bote para empujarlo hacia el componente del receptáculo con lo cual se abre la salida con válvula y se ocasiona que las partículas de medicamento sean transportadas desde la salida con válvula a través del componente de receptáculo y se descarguen desde una salida del componente de receptáculo. Después que se descarga del bote, las partículas de medicamento se "atomizan" formando un aerosol. Se pretende que el paciente coordine la descarga del medicamento en aerosol con su inhalación de modo tal que las partículas de medicamento sean arrastradas en el flujo de inspiración del paciente y transportadas hacia los pulmones . Típicamente, los pMDI utilizan propelentes para presurizar los contenidos del bote y para impulsar las partículas de medicamento fuera de la salida del componente de receptáculo. En los inhaladores de pMDI, la formulación se provee en forma líquida, y reside dentro del contenedor junto con el propelente. El propelente puede tomar una variedad de formas. Por ejemplo, el propelente puede comprender un gas comprimido o un gas licuado. Los propelentes apropiados incluyen propelentes de tipo CFC (cloroflorocarbono) tales como CFC 11 y CFC 12, así como propelentes de tipo HFA (hidrofluoroalcano) tales como HFA134a y HFA227. En una formulación dada se pueden utilizar uno o más propelentes. Con el fin de coordinar mejor el accionamiento del inhalador con la inhalación, se puede utilizar un sistema de válvula accionado por aliento. Dichos sistemas se pueden conseguir, por ejemplo, a partir de Baker Norton y 3M. Para utilizar dicho dispositivo, el paciente "ceba" el dispositivo, y después la dosis se dispara automáticamente cuando el paciente inhala. De conformidad con algunas modalidades de la presente invención, se utiliza una formulación de pMDI para suministrar la apomorfina a los pulmones del paciente. La apomorfina se provee en una cantidad desde 200 µg aproximadamente hasta 1800 µg aproximadamente de dicha apomorfina, o desde 300 µg aproximadamente hasta 1600 µg aproximadamente de dicha apomorfina, o desde 400 µg aproximadamente hasta 1200 µg aproximadamente de dicha apomorfina. En otra modalidad, las dosis se proveen en incrementos entre 400 µg y 1200 µg, tomando como base los requerimientos y tolerancia de los pacientes individuales. Para ejemplos, se pueden proveer dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100 y/o aproximadamente 1200 µg de dicha apomorfina. En casos en los que son suficientes dosis más pequeñas para lograr el efecto terapéutico, por ejemplo, cuando se trata disfunción sexual femenina, se pueden proveer dosis de aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500 y/o aproximadamente 600 µg de dicha apomorfina. En algunas modalidades, la formulación de pMDI puede ser una formulación tipo "suspensión" o una formulación tipo "solución", en la que cada una utiliza un gas licuado como el propelente. Se cree que el efecto in vivo de las formulaciones de pMDI es similar a aquel de las formulaciones de DPI descritas anteriormente, en términos de tiempo para efecto terapéutico, y duración del efecto terapéutico. pMDI tipo solución De las tecnologías de pMDI, se cree que los pMDI en solución son los más apropiados para el suministro a pulmón sistémico debido a que estos ofrecen la niebla más fina, y se pueden optimizar más fácilmente a través de modificaciones al dispositivo. Las válvulas recientemente desarrolladas (por ejemplo disponibles de Bespak) también ofrecen incrementos de carga útil con respecto a los sistemas actuales, lo que significa que se pueden suministrar dosis sistémicas más grandes en los pMDI en solución que en los pMDI tipo suspensión. Las técnicas de pMDI en solución se pueden utilizar para preparar formulaciones para el suministro de esteres de apomorfina (por ejemplo di-isobutiril apomorfina) con propelentes tipo HFA. Sin embargo, se cree que las técnicas de pMDI en solución convencionales no son apropiadas para el suministro de apomorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables con propelentes tipo HFA. En específico, la base de apomorfina es bastante inestable para que se formule utilizando estrategias actuales y las sales de apomorfina son demasiado polares para que se formulen como soluciones en propelentes tipo HFA. Por ejemplo, el clorhidrato de apomorfina requiere de por lo menos 50% de etanol para solubilidad adecuada o aceptable en estos sistemas, y dichos sistemas no son ni tecnológicamente aceptables o que sean aceptados probablemente por los pacientes. Incluso con un sistema como tal, se obtiene una concentración en solución de <25 µg/dosis, lo cual está muy por debajo de las dosis efectivas antes descritas en conexión con los inhaladores de polvo seco. En el pasado, los formuladores buscaron reducir al mínimo la cantidad de agua presente en una solución de pMDI debido a que se sabe que el agua reduce la fracción de partícula fina de la formulación (por ejemplo, como se reporta en el documento WO 02/030499) y/o reduce la estabilidad de la formulación (por ejemplo, como se reporta en el documento WO 01/89616) . De conformidad con una modalidad de la presente invención, se provee, en forma sorpresiva, una solución de pMDl que incluye apomorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de la adición deliberada de agua al sistema. En específico, se cree que se puede obtener una solución de pMDl adecuada agregando la apomorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables a una solución de propelente que incluye desde 50% aproximadamente hasta 98% aproximadamente p/p de HFA134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) y/o HFA227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) , desde 2% aproximadamente hasta 10% p/p aproximadamente de agua, y desde 0% aproximadamente hasta 47% p/p aproximadamente de etanol. De preferencia, el agua se provee en una cantidad mayor de 5% hasta 10% p/p aproximadamente. Con respecto al etanol, éste de preferencia se provee en una cantidad desde 12% aproximadamente hasta 40% p/p aproximadamente. De preferencia, una solución de 12 ml incluye aproximadamente 170 mg de clorhidrato de apomorfina además del HFA134a, agua y/o etanol. Se puede utilizar un bote 3M revestido (DüPONT 3200 200) como el bote para el inhalador. pMDl tipo suspensión También se pueden utilizar los pMDl tipo suspensión para suministrar apomorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables a los pulmones. Sin embargo, los pMDl tipo suspensión tienen un número de desventajas. Por ejemplo, los pMDl tipo suspensión por lo general suministran dosis menores que los pMDl tipo solución y son más propensos a otros aspectos relacionados con las suspensiones, por ejemplo inconsistencias en la dosis, bloqueo de válvulas, e inestabilidades de suspensión (por ejemplo, sedimentación) . Por estas razones, y por otras, los pMDl tipo suspensión tienden hacer mucho más complejos para formular y fabricar que los pMDl tipo solución. De conformidad con una modalidad de la presente invención, se proveen un pMDl tipo suspensión para apomorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables. De preferencia, el propelente de pMDl tipo suspensión es una combinación de dos propelentes tipo HFA comercialmente disponibles, más preferido aproximadamente 60% de HFA227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) y aproximadamente 40% de HFAl34a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) . Esta estrategia presenta estabilidad física inicial (debido a la coincidencia de densidades) sin adición de excipientes adicionales. Esto sugiere que dicho sistemas se pueden fabricar fácilmente, aunque se pueden agregar otros excipientes a niveles bajos para mejorar la elegancia farmacéutica. Por ejemplo, se preparan combinaciones de aproximadamente 60% de HFA227 y aproximadamente 40% de HFA134a con clorhidrato de apomorfina en un bote revestido (Dupont 3200 200) 3M con un accionador de 0.22 ml de la serie BK630 de Bespak. Los resultados de estos experimentos se discuten más adelante en conexión con el ejemplo 16.

Sistemas nebulizados Otro posible método de administración es mediante un sistema nebulizado. Dichos sistemas incluyen sistemas nebulizados ultrasónicos convencionales y sistemas nebulizados a chorro, así como dispositivos de mano recientemente introducidos tales como el dispositivo Respimant (disponible de Boehringer Ingelheim) o el dispositivo AERx (disponible de Aradigm) . En dicho sistema, la apomorfina o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable se puede estabilizar en una solución acuosa estéril, por ejemplo, con antioxidantes tales como metabisulfito de sodio. Las dosis pueden ser similares a aquellas antes descritas, ajustadas para tomar en consideración el porcentaje menor de apomorfina que llega al pulmón en un sistema nebulizado. Aunque se pueden utilizar estos sistemas, estos son claramente inferiores con respecto a los sistemas DPI antes descritos, tanto en términos de eficiencia como de conveniencia de uso.

EJEMPLOS A continuación se discuten varios ejemplos que ilustran la invención. A menos que se indique lo contrario, el dispositivo inhalador utilizado en los ejemplos es un inhalador prototipo Aspirair elaborado por Vectura Limited.

EJEMPLO 1 Preparación de lactosa Se fabrica una fracción tamizada de lactosa Respitose SV003 (DMV International Pharma, The Netherlands) haciendo pasar el material a granel a través de un tamiz de 63 µm. Este material se tamiza después a través de una malla de 45 µm y se recolecta el material retenido. Las figuras 4A y 4B muestran los resultados de un análisis de tamaño de partícula de dos lotes de la lactosa efectuados con un aparato Mastersizer 2000, fabricado por Malvern Instruments, Ltd. (Malvern, RU) . Como se muestra, la lactosa tiene una media ponderada en volumen de 50 aproximadamente hasta 55 µm aproximadamente, una dio desde 4 aproximadamente hasta 10 µm aproximadamente, una d50 desde 50 aproximadamente hasta 55 µm aproximadamente, y una d_o desde 85 aproximadamente hasta 95 µm aproximadamente en la cual dio d5o d90 se refieren al diámetro del 10%, 50% y 90% de la lactosa analizada.

EJEMPLO 2 Preparación de formulación de apomorfina-lactosa Se obtiene clorhidrato de apomorfina a partir de Macfarlan Smith Ltd., y se microniza de conformidad con la siguiente especificación de producto: > 99.9% by mass < 10 µm, tomando como base un análisis de difracción láser. Los resultados típicos reales del análisis de fracción láser son los siguientes: dio <1 µm, d50 1-3 µm; d90 <6 µm, en los cuales dio d5o d_,0 se refieren al diámetro del 10%, 50% y 90% del clorhidrato de apomorfina analizado. El clorhidrato de apomorfina se microniza con nitrógeno, (en vez del aire comúnmente utilizado) para evitar la degradación oxidativa. Las figuras 5A y 5B muestran los resultados de un análisis de tamaño de partícula de dos lotes del clorhidrato de apomorfina micronizada efectuado con el aparato Mastersizer 2000, fabricado por Malvern Instruments, Ltd., (Malvern, RU) .

EJEMPLO 2 (a) Preparación de 200 microgramos de formulación Se colocan 70 gramos de lactosa del ejemplo 1 en un recipiente metálico para mezclado de una mezcladora apropiada. Después se agregan 10 gramos del clorhidrato de apomorfina micronizada. Después se agregan 70 gramos adicionales de la lactosa del ejemplo 1 al recipiente de mezclado, y la mezcla resultante se somete a movimiento giratorio durante 15 minutos. La combinación resultante se hace pasar después a través de una malla de 15 µm. La combinación tamizada (es decir la porción de la mezcla que pasa a través del tamiz) se vuelve a combinar después durante 15 minutos. La distribución de tamaño de partícula del polvo de apomorfina-lactosa, según se determina mediante un medidor de impacto en cascada de Andersen (U.S.P. 26, capítulo 601, Aparato 3 (2003) ) , muestra que las partículas de fármaco están bien dispersas. En particular, la distribución del tamaño de partícula para una dosis de 200 µm es la siguiente: Dosis de partícula fina (<5 µm) 117 µg Dosis de partícula ultrafina (<2.5 µin) 80 µg MMAD (Diámetro Aerodinámico de la Mediana de la Masa) 1.94 µm EJEMPLO 2(b) Preparación de una formulación de 100 microgramos Se colocan 72.5 gramos de la lactosa del ejemplo 1 en el recipiente mezclador metálico de una mezcladora adecuada. Después se agregan 5 gramos del clorhidrato de apomorfina micronizada. Después se agregan 72.5 gramos adicionales de la lactosa del ejemplo 1 al recipiente de mezclado, y la mezcla resultante se somete a movimiento giratorio durante 15 minutos. La mezcla resultante se hace pasar después a través de un tamiz de 150 um. La mezcla tamizada (es decir la porción de la mezcla que pasa a través del tamiz) se vuelve a combinar después durante 15 minutos . Como se describe más adelante, con referencia a las figuras 7A y 7B, en algunos lotes de los ejemplos 2 (a) y 2 (b) , la mezcladora utilizada es una mezcladora giratoria de velocidad variable Inversina, la cual es una mezcladora de esfuerzo cortante bajo distribuida por Christison Scientific Equipment Ltd Gateshead, RU. En otros lotes, la mezcladora utilizada es una mezcladora Retsch Grindomix, la cual es una mezcladora de esfuerzo cortante más alto que también es distribuida por Christison Scíentific Equipment Ltd. Se demuestra que la dis-gregación es sensible a la intensidad del proceso de mezclado pero se obtiene una fracción de partícula fina consistente (aproximadamente 60%) utilizando una mezcladora de esfuerzo cortante bajo equipada con un recipiente metálico tal como la mezcladora Inversina a la que se hizo referencia anteriormente.

EJEMPLO 3 Incorporación de la formulación en empaques de burbuja Las formulaciones de los ejemplos 2 (a) y 2 (b) se incorporan cada una en burbuja en la siguiente manera. En cada burbuja se colocan tres miligramos de la formulación de apomorfina-lactosa. La base de cada burbuja es una burbuja de aluminio formada en frío, formada a partir de un material laminado de poliamida orientada (exterior) , 45 µm de aluminio (centro) , y PVC (interior) . La tapa del empaque de burbuja se elabora a partir de una lámina metálica para tapa de 30 µm laminada en duro, que tiene una laca para sello térmico. Después que la formulación se carga en el interior de las burbujas, las burbujas se sellan colocando la tapa sobre la base de la burbuja, y sellando por calor la tapa a la base mediante la laca para sello térmico. Durante el desarrollo inicial se utilizan las burbujas de aluminio/PVC descritas anteriormente. Durante el curso del estudio (no por cuestiones tecnológicas) también se evalúan empaques de burbuja de aluminio/polietileno (PE) , esperando que no se presente diferencia en el desempeño. Sin embargo, los resultados mostrados más adelante en el siguiente cuadro demuestran que el material de la burbuja de PE parece conducir a un desempeño considerablemente peor. Existe también evidencia de que el clorhidrato de apomorfina se degrada químicamente en presencia del polietileno.

CUADRO 1 Diferencias de retención de fármaco promedio en empaques de burbuja de PE y PVC Los datos de estabilidad inicial utilizando los empaques de burbuja de PE también muestran un incremento en algunos de los picos de sustancia relacionados en comparación con los picos iniciales después de 1 mes, esto sugiere que la degradación del producto formulado ocurre en presencia de PE. Por lo tanto, se prefiere el sistema de empaque de burbuja de lámina metálica delgada de PVC para uso con clorhidrato de apomorfina. El polipropileno también es una alternativa aceptable.

EJEMPLO 4 Datos de estabilidad Las burbujas a las que se hizo referencia anteriormente que contienen las formulaciones de apomorfina-lactosa del ejemplo 2 (a), en la que cada formulación comprende 6.67% de fármaco (200 µg) , se colocan en bolsas de material laminado de aluminio sellado por calor para duplicar los paquetes para paciente. Las condiciones de almacenamiento son a 25°C y 60% de humedad relativa, y 40°C y 75% de humedad relativa (condiciones de almacenamiento acelerado) . Los datos de estabilidad se recolectan a lo largo del curso de un año con fechas de prueba de 1 mes y 3 meses para ambas condiciones de almacenamiento, con fechas de prueba adicionales de 6 meses, 9 meses y 12 meses para los empaques de burbuja almacenados a 25°C y 60% de humedad relativa. Los resultados de las pruebas de estabilidad se muestran en las figuras 6A a 6C. La estabilidad química mide la estabilidad del fármaco. Esto es necesario debido a que el clorhidrato de apomorfina tiene una reputación de ser inestable, en particular en presencia de oxígeno/aire y agua. Para evaluar la estabilidad química, la formulación se retira de las bolsas de material laminado y de los empaques de burbuja y se analiza utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) . El valor de la prueba es el por ciento del contenido de apomorfina esperado de la formulación, la sustancia relativa (Reí Subs) es el total de picos de sustancia relacionados como un porcentaje el área de pico total en el cro atograma . Como el experto en la técnica apreciará, estos valores (mostrados en la figura 6A) están adecuadamente dentro de los parámetros aceptables de 0.1% para Reí Subs. También se mide la estabilidad física a lo largo del mismo marco de tiempo. Esto es el aspecto de "desempeño" del programa de estabilidad, que investiga si la cantidad de fármaco suministrado al pulmón profundo presenta diferencias con el paso del tiempo. Los resultados se indican en las figuras 6B y 6C. La uniformidad de dosis suministrada se determina utilizando el dispositivo Aspirair (marca comercial) en 11 DUSA, en la cual no se reporte el primer disparo, de conformidad con la práctica estándar. Esto significa que la uniformidad de la dosis suministrada se calcula en los disparos 2-11 para dar el n = 10 requerido. La formulación es una combinación con 20% de fármaco (elaborada de conformidad con el ejemplo estándar) , que se llena a 3 mg, dando una dosis nominal de 600 µg. La evaluación aerodinámica de las partículas finas se determina utilizando un medidor de impacto en cascada de Andersen (ACI) en el cual FPD = dosis de partícula fina de <5 µm y FPF = a fracción de partícula fina de <5 µm. La velocidad de flujo tanto de la uniformidad como de la evaluación aerodinámica es de 60 l/minuto .

CUADRO 4 Burbujas que se llenan a máquina En la figura 23A se muestra una gráfica que presenta la dosis suministrada (µg) para cada una de las 10 dosis medidas.

CUADRO 5 Empaques de burbuja llenadas a mano En la figura 23B se muestra una gráfica que presenta la dosis suministrada (µg) para cada una de las 10 dosis medidas.

EJ?MPLO 5 Evaluación de inhalación Las burbujas que contienen las formulaciones de apomorfina-lactosa se someten a evaluación utilizando un inhalador de prototipo Aspirair. Con el fin de obtener los datos de inhalación descritos más adelante, el dispositivo inhalador se utiliza en conjunto con tres instrumentos, un percutor líquido de plataformas múltiples (MSLI) (U.S.P 26, capítulo 601, aparato 4 (2003) ) , un medidor de impacto en cascada de Anderson (ACI) (U.S.P. 26, capítulo 601, aparato 3 (2003)), y un aparato para muestreo de unidad de dosificación (DUSA) (U.S.P. 26, capítulo 601, aparato B (2003). Cada uno de estos dispositivos tiene una entrada para recibir la boquilla del inhalador. El DUSA se utiliza para medir la cantidad total de fármaco que abandona el inhalador. Con los datos provenientes de este dispositivo, se obtiene la dosis suministrada y la dosis medida. La dosis suministrada se define como la cantidad de fármaco que sale del inhalador. Esto incluye la cantidad de fármaco en la garganta del dispositivo DUSA, en la sección de medición del dispositivo DUSA y en los filtros subsiguientes del dispositivo DUSA. Esto no incluye el fármaco que queda en el empaque de burbuja o en otras áreas del inhalador, y no toma en consideración el fármaco "perdido" en el proceso de medición del dispositivo DUSA. La dosis medida incluye todo el fármaco que sale de los empaques de burbuja. El MSLI es un dispositivo para calcular el suministro al pulmón profundo de una formulación de polvo seco. El MSLI incluye un medidor de impacto en cascada de cinco plataformas que se puede utilizar para determinar el tamaño de partícula (distribución de tamaño aerodinámico) de los inhaladores de polvo seco (DPI) de conformidad con USP 26, capítulo 601, aparato 4 (2003) y de conformidad con la Farmacopea europea, método 5.2.9.18, aparato C, suplemento 2000. El ACI es otro dispositivo para calcular el suministro al pulmón profundo de una formulación de polvo seco. El ACI es un medidor de impacto en cascada de plataformas múltiples que se puede utilizar para determinar el tamaño de partícula (distribución de tamaño de aerodinámico) de inhaladores de polvo seco (DPI) de conformidad con USP 26, capítulo 601, aparato 3, (2003) . Como se describe más adelante, los dispositivos de evaluación MSLI y ACI se pueden utilizar para determinar, entre otras cosas, la dosis de partícula fina (FPD) , es decir la cantidad de fármaco, por ejemplo, en microgramos, que se mide en las secciones del dispositivo de análisis que se correlacionen con el suministro al pulmón profundo y la fracción de partícula fina (FPF) , es decir el porcentaje de la dosis medida que se mide en las secciones del dispositivo de prueba que se correlaciona con el suministro al pulmón profundo. 17 Las figuras 7A y 7B ilustran los resultados de pruebas efectuadas sobre la formulación de apomorfina-lactosa del ejemplo 2. Los valores de FPD, FPF y MMAD se generan a partir de los datos del MSLI y ACI utilizando el software de análisis de datos de inhalador Copley (CITDAS) VI.12. En la figura 7A, se muestran datos para seis formulaciones, las cuales se identifican en la columna 5000. La figura 7B provee datos para cuatro formulaciones adicionales. En cada figura, los datos de prueba para la formulación se dividen en dos tipos: datos que se refieren a la uniformidad de la dosis suministrada para las formulaciones (columna 6000) y datos que se refieren al rendimiento de tamaño de partícula fina de las formulaciones (columna 7000) . Con referencia a la figura 7A, las primeras cinco formulaciones listadas en la columna 5000 incluyen 3 mg de la formulación de 100 microgramos del ejemplo 2 (b) . La sexta formulación listada incluye 3 mg de la formulación de 200 microgramos del ejemplo 2 (a). La primera, segunda, y sexta formulaciones que se listan en la columna 5000 contienen la anotación "Inversina" para indicar que la mezcladora utilizada en el ejemplo 2 es la mezclador Inversina, y la tercera, cuarta, y quinta formulaciones que se listan contienen la anotación "Grindomix" para indicar que la mezcladora utilizada en el ejemplo 2 es la mezcladora Grindomix. La segunda y cuarta formulaciones listadas también contienen la anotación "chorro de aire" para indicar que para estas formulaciones la lactosa en el ejemplo 1 se tamiza con un tamiz de chorro de aire que aplica un vacío al aparato de tamizado con malla, en vez de un tamiz de malla convencional (el cual se utiliza para la primera, tercera, quinta y sexta formulaciones listadas) . La quinta formulación listada también contiene la anotación "20-30 µm extra fino" para indicar el intervalo de tamaño de partícula aproximado para este material. En la sección 6000 de la figura 7A, el aparato de DUSA descrito anteriormente se utiliza para proveer datos para las formulaciones con respecto a la retención de fármaco en el empaque de burbuja (6012), la retención de fármaco en el inhalador (6013), la dosis suministrada (6015), la dosis medida (6020), y el porcentaje de balance de masas (6025) . La anotación n = 10 indica que el aparato DUSA y el inhalador se disparan 10 veces para cada una de las tres formulaciones para las cuales se listan los datos de DUSA. Los datos listados en la sección 6000 son un promedio de los 10 disparos. En la sección 7000 de la figura 7B, se mide el rendimiento de partícula fina con dos dispositivos diferentes, el MSLI y el ACI. Los datos para el ACI, en los casos en los que estén disponibles, se indican en paréntesis () . En cualquier caso, los datos provistos en la sección 7000 son para partículas que tienen un diámetro de tamaño de partícula menor de 5 µm (referidos en esta discusión como "partículas finas") . Por lo tanto, la columna 7012 provee la retención de fármaco de partícula fina en el empaque de burbuja, la columna 7013 provee la retención de fármaco de partícula fina en el inhalador, la columna 7015 provee la cantidad de partículas finas en la dosis suministrada, la columna 7020 provee la FPD para la formulación, la columna 7025 provee la FPF para la formulación, la columna 7015 provee la cantidad de partículas finas en la dosis medida, la columna 7035 provee el porcentaje de balance de masa para las formulaciones en las pruebas de MSLI (ACI) , y la columna 7036 provee la velocidad de flujo de prueba para las formulaciones. La columna 7005 indica que el número de veces que se dispara el inhalador y el aparato MSLI (o ACI) , y que los datos listados son un promedio de los "n" disparos. La figura 7B es similar a la figura 7A, con artículos similares que tienen números de referencia idénticos. La primera formulación listada en la columna 5000 incluye 3 mg de la formulación de 100 microgramos del ejemplo 2 (b) , las cuatro formulaciones restantes incluyen 3 mg de la formulación de 200 microgramos del ejemplo 2 (a), y todas las formulaciones se elaboran con la mezcladora Inversina, y se preparan con lactosa preparada utilizando tamices de 45 y 63 µm. Los datos de DUSA en la columna 6000 se obtienen en la misma manera que en la figura 7A, excepto que n = 11. Todos los datos de rendimiento de partícula fina en la sección 7000 se obtienen utilizando el aparato ACI con n = 2, y una velocidad de flujo de 60 l/minuto. Como se ilustra en las figuras 7A y 7B, cuando las formulaciones se mezclan utilizando la mezcladora Inversina con esfuerzo cortante bajo, la fracción de partícula fina (FPF) varía desde un nivel bajo de 62% hasta un nivel alto de 70%, y el por ciento de dosis suministrada varía desde un nivel bajo de 81% hasta un nivel alto de 94%. Las formulaciones elaboradas con la mezcladora Grindomix de esfuerzo cortante más alto presentan una fracción de partícula fina desde 47% hasta 50% para formulaciones que incluyen la lactosa de 45-63 µm. La formulación elaborada con la mezcladora Grindomix de esfuerzo cortante alto y con lactosa que tiene un tamaño de partícula entre 20 y 30 µm presenta una fracción de partícula fina incrementada de 62%.

EJEMPLO 6 Preparación de formulación de 400 microgramos en empaque de burbuja de 3 mg Se puede fabricar una formulación de 400 microgramos en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades: EJEMPLO 7 Preparación de una formulación de 600 microgramos en empaque de burbuja de 3 mg Se puede fabricar una formulación de 600 microgramos en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades: Aunque los ejemplos a los que se hizo referencia anteriormente utilizan un "peso de llenado" de empaque de burbuja de 3 mg, se debe apreciar que también se pueden utilizar pesos de llenado más grandes o más pequeños. Por ejemplo, en los siguientes ejemplos 8-12, se proveen pesos de llenado de 1 mg o 2 mg. Aunque se puede utilizar una variedad de técnicas para llenar los empaques de burbuja con dichos pesos de llenado, se sabe que se ha conseguido la producción comercial de empaques de burbuja con pesos de llenado entre 1 mg y 5 mg utilizando el dispositivo para llenado de tambor Omnidose de Harro-Hoefliger.

EJEMPLO 8 Preparación de formulación de 800 microgramos en empaque de burbuja de 2 mg Se puede fabricar una formulación de 800 microgramos en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades: EJEMPLO 9 Preparación de formulación de 200 microgramos con estearato de magnesio en empaque de burbuja de 1 mg Se puede preparar una formulación de 200 microgramos que incluya estearato de magnesio con los componentes provistos en las siguientes cantidades: Esta formulación se puede preparar en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, excepto que el estearato de magnesio se agrega a la mezcla junto con el clorhidrato de apomorfina.

EJEMPLO 10 Preparación de formulación de 400 microgramos con leucina en burbuja de 2 mg Se puede preparar una formulación de 400 microgramos con leucina con los componentes provistos en las siguientes cantidades: Esta formulación se puede preparar en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, excepto que la leucina micronizada se agrega a la mezcla junto con el clorhidrato de apomorfina. La figura 8 muestra los resultados de un análisis de tamaño de partícula de una leucina micronizada preferida efectuado con el aparato Mastersizer 2000, fabricado por Malvern Instruments, Ltd., (Malvern, RU) . Como se ilustra, la leucina micronizada de ejemplo tiene un diámetro de partícula promedio ponderado en volumen de 3.4 µm, en el cual el 90% de las partículas tiene un diámetro de partícula promedio ponderada en volumen menor de 6 µm.

EJEMPLO 11 Preparación de formulación de 200 microgramos en burbuja de 2 mg Se puede fabricar una formulación de 200 microgramos en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades: EJEMPLO 12 Preparación de formulación de 200 microgramos en burbuja de l_mg_ Se puede fabricar una formulación de 200 microgramos en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades: EJEMPLO 13 Preparación de formulación de 400 microgramos en burbuja de 2 mg Se puede fabricar una formulación de 400 microgramos en la manera indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades: EJEMPLO 14 Datos clínicos in vivo para pacientes tratados con apomorfina mediante inhalación de DPI En este estudio, se administra a 35 pacientes voluntarios 4 dosis aleatorias de placebo, 200 µg de clorhidrato de apomorfina, 400 µg de clorhidrato de apomorfina u 800 µg de clorhidrato de apomorfina. Las dosis se administran utilizando un dispositivo de prototipo Aspirair ya sea con la burbuja del ejemplo 3 (200 µg de clorhidrato de apomorfina en una burbuja de 3 mg) o el un empaque de burbuja de placebo (únicamente lactosa) . Durante cada tratamiento, se administra a un paciente la dosis determinada y se deja solo para observar una hora de estimulación sexual visual (VSS) . A los 50-55 minutos después de la administración, se advierte a los pacientes que el estudio termina a los 60 minutos. Después de 60 minutos, se pregunta a los pacientes que clasifiquen la calidad y duración de su respuesta a VSS. En este sentido, la calidad de la respuesta se define como uno de cuatro grados: 0: sin efecto; 1: cierta tumescencia, sin rigidez; 2: cierta tumescencia, cierta rigidez, pero no apropiado para penetración; 3: rigidez y tumescencia que podría permitir la penetración pero no es una erección completa; 4: erección completa. Este estudio se efectúa en un modo doble ciego, en el cual tanto el profesional del cuidado de la salud que administra el tratamiento como el paciente no se les informa en cuanto a la dosis real que está siendo administrada. Los pacientes que participan en este estudio se aleatorizan. Durante cada tratamiento, cada uno se los 35 pacientes recibe 4 burbujas sin considerar la dosis, es decir, un paciente que recibe una dosis de 400 mg del clorhidrato podría recibir 2 (dos) de las burbujas de clorhidrato de apomorfina y 2 (dos) de las burbujas de placebo y un paciente que reciba únicamente placebo toma 4 (cuatro) de las burbujas de placebo. El estudio muestra que los grupos tratados con 400 µg y 800 µg de clorhidrato de apomorfina experimentan el inicio más rápido del efecto, duración más larga y erecciones más completas en comparación con los grupos tratados con cualquiera del placebo o la dosis de 200 µg de clorhidrato de apomorfina. Por ejemplo, el grupo tratado con 800 µg de clorhidrato de apomorfina presenta un inicio de la mediana de efecto en aproximadamente 8 minutos o menos después de la administración de clorhidrato de apomorfina en comparación con 11 minutos o menos aproximadamente para el grupo de 200 µg de clorhidrato de apomorfina, tomando como base aquellos que responden con clasificaciones de 3 y 4. Las respuestas de grado 3 ó 4 se obtienen en un tiempo tan rápido como 4 minutos para los grupos de 400 y 800 µg. Se cree que si este tratamiento se repitiera con dosificación individual en posición a 4 dosis al mismo tiempo (es decir una dosis de burbuja de 800 µg) , la respuesta al tratamiento podría presentar un inicio incluso más rápido, con lo cual, se provee un tratamiento incluso más efectivo. En el estudio, los pacientes tratados con placebo (4 burbujas, consintiendo cada una de placebo) presentan una tasa de respuesta promedio de 31.4%. El grupo de 200 µg (4 burbujas, 1 contiene 200 µg de clorhidrato de apomorfina y las 3 burbujas restantes contienen cada uno placebo) presentan una tasa de respuesta promedio de 22.9%, el grupo de 400 µg (4 burbujas, 2 contienen 200 µg de clorhidrato de apomorfina y las 2 restantes contienen placebo) presentan una tasa de respuesta promedio de 48.5%, y el grupo de 800 µg (4 burbujas, conteniendo cada una 200 µg de clorhidrato de apomorfina) presenta una tasa de respuesta promedio de 58.8%. Debido a que los pacientes tratados con 400 µg y 800 µg presentan tasas de respuesta significativamente más altas en comparación con aquellos pacientes tratados ya sea con placebo o con dosis de 200 µg, se considera que las dosis de 400 µg y 800 µg son efectivas (véase siguiente cuadro 6) .

CUADRO 6 Resumen de la tasa de respuesta (población ITT) 1 El intervalo de confianza (Cl) es un Cl al 95% de un solo lado. Este se extiende desde el limite mostrado hasta 100% La medida primaria de eficacia, tal como se define en el protocolo, es la proporción de individuos que reportan una erección de grado 3 o 4, utilizando los criterios generales definidos en el índice Internacional de Función Eréctil (UFE) . Las erecciones de grado 3 y 4 se consideran como "suficientes para el coito exitoso". Utilizando estos criterios, se consideran como efectivas las dosis de 400 µg y 800 µg de clorhidrato de apomorfina. Como se ilustra en las figuras 9 y 10, se observa una clara relación dosis-respuesta entre los grupos de dosis activas, tanto la proporción de erecciones "suficientes", la proporción de grado 4 o erecciones "completas" y la tasa de respuesta. Por ejemplo, el grupo tratado con 800 µg de clorhidrato de apomorfina muestra el número más grande de erecciones de grado 4, la tasa de respuesta más alta y el inicio más rápido del efecto en comparación con los grupos tratados con placebo, 200 µg y 400 µg de clorhidrato de apomorfina. Con respecto a la eficacia, el siguiente cuadro 7 ilustra que el grupo de dosis de 200 µg de clorhidrato de apomorfina presenta una mediana de inicio de efecto de 11 minutos después de la administración (con una desviación estándar de 4.2), y el grupo de placebo presenta una mediana de inicio de efecto de 10 minutos después de la administración (con una desviación estándar de 7.8). En contraste, los grupos de dosis de 400 µg y 800 µg de clorhidrato de apomorfina presentan la mediana más rápida de inicio del efecto (8 (desv. est. 7.5) y 8 (desv. est. 5.0) respectivamente). Los grupos de dosis de 400 µg y 800 µg de clorhidrato de apomorfina también presentan las erecciones más completas y los porcentajes de tasas de respuesta más altos en comparación con los grupos tratados ya sea con 200 µg de clorhidrato de apomorfina o placebo.

CUADRO 7 Resumen de la eficacia (población ITT) En las figuras 11 a 14 se provee una ilustración más detallada de inicio y duración del efecto para cada grupo individual . La figura 11 muestra el inicio y duración del efecto para los pacientes tratados con placebo. La figura 12 muestra el inicio y duración del efecto para los pacientes tratados con 200 µg de clorhidrato de apomorfina.

La figura 13 muestra el inicio y duración del efecto para los pacientes tratados con 400 µg de clorhidrato de apomorfina y la figura 14 muestra el inicio y duración del efecto para los pacientes tratados con 800 µg de clorhidrato de apomorfina. Por ejemplo, con referencia la figura 14, es evidente que un paciente en el grupo de 800 µg de clorhidrato de apomorfina experimenta el inicio de una erección alrededor de 4 minutos después de la administración. Con referencia a la figura 13, por ejemplo, es evidente que un paciente en el grupo de 400 µg de clorhidrato de apomorfina experimenta el inicio de una erección alrededor de 3 minutos después de la administración. En contraste, la figura 12 muestra que un paciente en el grupo de 200 µg experimenta el inicio de una erección aproximadamente 40 minutos después de la administración. En general, estas figuras ilustran que el grupo que recibe dosis de 400 µg y 800 µg de clorhidrato de apomorfina experimenta un inicio más rápido de las erecciones. Se debe apreciar el periodo de prueba dura 60 minutos, y que a los pacientes se les recuerda a los 50-55 minutos que la prueba concluye a los 60 minutos . Durante cada periodo de dosificación se monitorean los eventos adversos . La proporción de pacientes que experimentan uno o más eventos adversos es similar en todos los cuatro grupos de tratamiento. No se observa ningún evento adverso y ningún evento adverso conduce a la suspensión prematura de cualquier individuo. Todos los eventos adversos son suaves o moderados en cuanto a gravedad y se presentan en un porcentaje pequeño del grupo tratado. El cuadro 8 es un resumen de todos los eventos adversos. El cuadro 9 es un resumen de todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento, y el cuadro 10 desglosa los eventos adversos relacionados con el tratamiento por sistema corporal. Con referencia al cuadro 8, únicamente 6% del grupo de 800 µg de clorhidrato de apomorfina experimenta eventos adversos, el cual es el mismo porcentaje de aquellos que experimentan eventos adversos tanto en el grupo de placebo como en el grupo de 200 µg de clorhidrato de apomorfina.

CUADRO 8 Resumen de todos los eventos adversos (AE) (población de seguridad) CUADRO 9 Resumen de eventos adversos (AE) relacionados con el tratamiento (población de seguridad) CUADRO 10 Eventos adversos relacionados con el tratamiento por sistema corporal (población de seguridad) Para cada paciente, se toman muestras de sangre 70 minutos después de la inhalación. Se analizan las muestras de sangre, y los niveles sanguíneos para las dosis de 400 y 800 microgramos de apomorfina para cada uno de los 34 pacientes que concluyen la prueba se indican en el cuadro 11 en nanogramos por mililitro. Se debe apreciar a partir de los datos discutidos en el siguiente ejemplo 15 que éstas muestras de sangre en realidad se toman mucho después del máximo de concentración en plasma.

CUADRO 11 Análisis sanguíneo 70 minutos después de la dosificación CUADRO 11 (cont.) La figura 15 muestra una comparación de los niveles sanguíneos a los 70 minutos después de la dosificación (T7o) para cada paciente para la dosis de 400 microgramos y la dosis de 800 microgramos. También está graficada la Cmax promedio conocida de tabletas sublinguales Uprima™ de 2 mg (0.7 ng/ml), 4 mg (1.25 n g/ml), y 5 mg (1.7 ng/ml). En este sentido, se sabe que las tabletas sublinguales Uprima de 4 mg y 5 mg tienen efectos secundarios inaceptables. Por ejemplo, la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales encontró que las tabletas sublinguales Uprima de 4 mg tienen seguridad clínica inaceptable (véase EPAR (Reporte sobre Seguridad de Evaluación Pública Europea) 1945, Uprima, nombre común clorhidrato de apomorfina, "Scientific Discussion", págs. 25-27 (2002)). Los datos clínicos descritos anteriormente en conexión con los cuadros 4-6 y los datos de nivel sanguíneo del cuadro 11 apoyan la conclusión que la apomorfina inhalada de conformidad con las modalidades de la presente invención reduce al mínimo el riesgo de efectos secundarios. En primer lugar, los efectos terapéuticos (farmacológicos) normalmente dependen del valor de Craáx. Sin embargo, los efectos secundarios con frecuencia dependen de la exposición sistémica al fármaco. La exposición sistémica se puede medir como la integral del nivel plasmático desde el tiempo de administración hasta que éste regresa a cero (es decir el área bajo la curva ABC o a %) • Los valores medidos del cuadro 11 demuestran que los niveles plasmáticos caen bastante rápido hasta valores bajos después de la dosificación mediante inhalación de conformidad con la invención. En contraste, la absorción es mucho menos rápida y completa mediante la mayoría de otras vías de administración. Por ejemplo, EPAR 1945 reporta que el tiempo de vida media de eliminación para Uprima es de 2.7 horas para una dosis sublingual de 2 mg, 4.2 horas para una dosis sublingual de 4 mg, 3.9 horas para una dosis sublingual de 5 mg, y 4.0 horas para una dosis sublingual de 6 mg. (EPAR 1945, "Scientific Discussion", pág. 12) . Un segundo, pero igualmente importante, efecto benéfico del tiempo de vida media corto asociado con la formulación inhalada es que el periodo en el cual los efectos terapéuticos y cualquiera efectos secundarios es corto debido al tiempo de vida media corto de la formulación. Por consiguiente, los efectos adversos, si es que se presentan, serán de corta duración, permitiendo que el paciente reanude actividades normales tales como conducir.

EJEMPLO 15 Estudio de Fase I Se efectúa un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de fase I para examinar la seguridad, capacidad de tolerancia y farmacocinética de dosis individuales de 600 µg, 900 µg y 1200 µg en 16 voluntarios de género masculino saludables. No se efectúa evaluación respecto a eficacia durante el estudio clínico. El muestreo de plasma para farmacocinética se efectúa antes de la dosis y a los siguientes intervalos posteriores a la administración de la dosis: 1 minuto, 3 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 1.5 horas, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas y 24 horas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtienen a partir de las concentraciones de apomorfina en plasma mediante análisis sin compartimientos.

Cmáx concentración máxima en plasma [ng/ml] máx tiempo en el que se presenta Cmáx ABCo-t Área bajo la curva [ng/ml*hr] desde t=0 hasta la última concentración cuantificable ABCo-8 rea bajo la curva [ng/ml*hr] desde t=0 hasta infinito t?/2 Tiempo de vida media de eliminación terminal Los resultados se indican en las figuras 16 a 19 y se presentan en forma resumida en los siguientes cuadros 12 y 13. Se debe indicar que el tmáx se representa como valores de la mediana CUADRO 12 Media ± error estándar de los parámetros farmacocinéticos en plasma de apomorfina CUADRO 13 Comparación de la farmacocinética de apomorfina inhalada y Uprima® Discusión Científica.

Las cifras mostradas en el cuadro 13 indican que se logran valores de CmáX significativamente más altos utilizando la presente invención en comparación con las tabletas Uprima (marca registrada) sublinguales. A dosis de 600 µg y de 900 µg administradas mediante inhalación, no se observan efectos secundarios significativos. La administración de la dosis de 1200 µg está asociada con una incidencia elevada de confusión mental pero no con los efectos secundarios más graves de síncope y vómito con frecuencia observados con apomorfina. En contraste, sólo se pueden conseguir comercialmente las tabletas Uprima de 2 mg y 3 mg, debido a que las dosis más grandes ocasionan perfiles de efectos secundarios inaceptables . Por lo tanto, se ha descubierto forma sorpresiva que la administración de apomorfina mediante inhalación pulmonar de conformidad con la presente invención obtiene niveles sanguíneos mucho más altos en comparación con el modo de administración favorecido en la técnica antecedente, pero estos niveles sanguíneos altos no están asociados con efectos secundarios significativos. A partir del estudio se pueden extraer las siguientes conclusiones. Se observa una absorción sistémica rápida con concentraciones plasmáticas de apomorfina máximas entre 1 y 3 minutos después de la dosificación. La proporcionalidad de la dosis fiera demostrada por Cmáx, ABCo_oo y por ABCo-f La eliminación del fármaco desde el plasma es relativamente rápida con un tiempo de vida media terminal de aproximadamente 60 minutos observado para todas las dosis estudio. El tiempo de vida media de eliminación parece ser independiente de la dosis. Es importante mencionar que existe una relación lineal para apomorfina entre eficacia y efectos secundarios . La presente invención permite que se pueda elegir de manera exacta la ventana estrecha en casos en los que está presente tanto una eficacia terapéutica como en ausencia de efectos secundarios significativos. Se especula que los efectos secundarios experimentados por los individuos pueden quedar limitados por el tiempo de exposición corto, que resulta de la administración mediante inhalación. El tiempo de exposición proveniente de tabletas sublinguales es considerablemente más largo, como sería el caso para administración por vía oral y nasal. La fase de distribución de fármaco inicial se extiende entre 1 y 15 minutos aproximadamente después que se administra la dosis, observándose una fase de eliminación lineal a través de los puntos de tiempo de muestreo restantes. El perfil farmacocinético indica un suministro altamente eficiente y reproducible de apomorfina mediante inhalación cuando se compara con Uprima con una Cmá significativamente más alta para cualquier dosis dada de la apomorfina inhalada, absorción muy rápida, como queda indicado por tmax y sin eliminación prolongada de apomorfina con cualquiera de las dosis inhaladas. Los resultados proveen la validación de la absorción rápida, disponibilidad sistémica rápida y eliminación rápida predichas acompañada por plasma con variabilidad de concentración plasmáticas dentro de individuo y entre individuos mediante el modo de administración por inhalación. La capacidad de tolerancia y los parámetros de farmacocinética provenientes de este estudio indican que el suministro de apomorfina mediante inhalación facilita la obtención de la ventana terapéutica para apomorfina cuando se busca tratar disfunción eréctil.

EJEMPLO 16 Formulaciones para pMDl tipo solución Se prepara una formulación para pMDl con los ingredientes listados en el siguiente cuadro. La formulación se puede colocar en un bote revestido (Dupont 3200 200) de 3M con un accionador de 0.22 mm de la serie BK630 de Bespak para el suministro subsiguiente a los pulmones de un paciente como se indicó anteriormente.

Se espera que esta formulación pueda proveer una fracción de partícula fina entre 10% y 30%.

EJEMPLO 17 Formulaciones para pMDl tipo suspensión se preparan pMDl tipo suspensión con HFA 227, HFA 134a, y clorhidrato de apomorfina en un bote revestido (Dupont 3200 200) de 3M con un accionador de 0.22 mm de la serie BK630 de Bespak. Específicamente, se prepara la formulación indicada a continuación.

La formulación B se analiza con un medidor de impacto en cascada de Anderson a través de 10 descargas. Los resultados son los siguientes, siendo cada valor un promedio de las 10 descargas en los cuales una partícula fina se define como una partícula que tiene un diámetro menor o igual a 5 µm.

EJEMPLO 18 Cápsula de clorhidrato de apomorfina de 400 µg para uso con un Cyclohaler Se preparan 5 cápsulas de 400 µg de clorhidrato de apomorfina y se analizan en un inhalador Cyclohaler (marca registrada) (disponibles de Miat) en un ACI (USP 26, capítulo 601, aparato 3) configurado para funcionamiento a 100 l/min. Cada cápsula tiene un peso de llenado de 25 mg, e incluye los siguientes componentes: En este sentido, Pharmatose 150 M, disponible de DMV Pharma, que comprende lactosa con la siguiente distribución de tamaño de partícula (de conformidad con la literatura de DMV Pharma) : 100% menor de 315 µm, por lo menos 80% menor de 150 µm, por lo menos 70% menor de 100 µm y por lo menos 50% menor de 45 µm. Sorbolac 400, disponible de Meggle Pharma comprende lactosa con la siguiente distribución de tamaño de partícula (de conformidad con la literatura de Meggle Pharma) : 100% menor de 100 µm, por lo menos 99% menor de 63 µm, y por lo menos 96% menor de 32 µm.

Preparación de pre-mezcla Los ingredientes Pharmatose, Sorbolac y leucina se aplican en capas en el tazón de mezclado de manera tal que la leucina queda intercalado entre el Sorbolac, el cual a su vez queda intercalado entre el ingrediente Pharmatose. Los polvos se mezclan durante 60 segundos a 2000 rpm usando la mezcladora de esfuerzo cortante alto Grindomix de Retsch descrito anteriormente. La pre-mezcla se deja reposar durante 1 hora antes de uso posterior.

Preparación de la mezcla final El clorhidrato de apomorfina se intercala entre la pre-mezcla en el tazón de mezclado. El mezclado se efectúa durante 10 minutos a 2000 rpm utilizando la mezcladora Grindomix. La mezcla se hace pasar después a través de un tamiz de 212 µm. Después de esto, la mezcla final se coloca en cápsulas, teniendo cada cápsula un peso de llenado de 25 mg. Las cápsulas se colocan después en un Cyclohaler y se analizan en un ACI (USP 26, capítulo 601, aparato 3), con los datos analizados mediante el CITDAS descrito anteriormente, suministrando los siguientes datos: La figura 20 ilustra la cantidad promedio (en microgramos) de fármaco suministrado a cada uno de los componentes del ACI, y retenida en el dispositivo. Por lo tanto, por ejemplo, se puede producir la dosis de partícula ultra-fina a partir de estos datos utilizando el paquete CITDAS .

EJEMPLO 19 Burbujas de 2 mg de clorhidrato de apomorfina de 400 µg Se preparan 5 burbujas de clorhidrato de apomorfina de 400 µg y se analizan en el inhalador del ejemplo 5 en un ACI (USP 26, capítulo 601, aparato 3) configurado para funcionamiento a 60 l/min. Cada burbuja tiene un peso de llenado de 2 mg, e incluye los siguientes componentes: El clorhidrato de apomorfina se intercala entre el ingrediente Respitose en el tazón de mezclado como se describe en términos generales en los ejemplos 2 (a) y 2 (b) . Los polvos se mezclan durante 5 minutos a 2000 rpm utilizando la mezcladora Grindomix. La mezcla se hace pasar después a través de un tamiz de 212 µm. Después de esto, la mezcla se coloca en una burbuja, teniendo cada burbuja un peso de llenado de 2 mg. Las burbujas se colocan después en el inhalador del ejemplo 5 y se analizan en un ACI (USP 26, capítulo 601, aparato 3) , analizando los datos mediante el CITDAS descrito anteriormente, suministrando los siguientes resultados: La figura 21 ilustra la cantidad promedio (en microgramos) de fármaco que se suministra a los componentes del ACI, y quedan en el dispositivo. Por lo tanto, por ejemplo, se puede producir la dosis de partícula ultra-fina a partir de estos datos utilizando el paquete CITDAS. Se debe indicar que el MMAD de 1.70 µm generado a partir de los datos de ACI es remarcablemente fino, y muy cercano al diámetro de la mediana determinado mediante difracción de luz láser, para este lote de clorhidrato de apomorfina (1.453 µm según se reporta en la figura 5B) . Esto indica que el inhalador es bastante eficiente para reducir el fármaco a, o cerca de, sus partículas primarias, en vez de hacerlo como un aglomerado. Esto es bastante inusual para un inhalador. Por ejemplo, cuando el mismo lote de clorhidrato de apomorfina (es decir, en tamaño de partícula) se suministra con el Cyclohaler del ejemplo 18, se mide un MMAD más grande de 2.3 µm, lo que indica que esta formulación y dispositivo no es tan eficiente para eliminar los aglomerados . Cuando se compara con la formulación e inhalador del ejemplo 18, la formulación e inhalador del ejemplo 19 también provee una dosis suministrada superior (89.2% contra 81%) , fracción de partícula fina (81% contra 67%) , % de dosis de partícula fina (72% contra 55%) y % de dosis de partícula ultra-fina (675 contra 44%) . También es evidente a partir de los datos anteriores que la formulación e inhalador del ejemplo 19 producen una fracción de partícula ultra-fina (<3 µm) de más del 70%. Aunque una fracción de partícula fina (<5 µm) se puede considerar como aceptable para el suministro local, se cree que para el suministro sistémico, son necesarias partículas incluso más finas, debido a que el fármaco debe llegar a los alvéolos para que se absorba en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, es particularmente conveniente una fracción de partícula ultra-fina mayor del 70%. Los datos a los que se hizo referencia anteriormente indican que el inhalador preferido de conformidad con la presente invención es particularmente eficiente cuando se combina con la formulación preferida de conformidad con la presente invención. También se debe indicar que tanto la formulación del ejemplo 18 (con el Cyclohaler) y la formulación del ejemplo 19 (con el inhalador preferido) , proveen un desempeño significativamente mejor que el del pMDl de tipo suspensión del ejemplo 16, el cual tiene un MMAD de 3.47, una FPF de 66.7, y un % de dosis de partícula fina de 52.4%.

EJEMPLO 20 Comparación de formulaciones de apomorfina sometidas a co- molienda a chorro y mecano-fusionadas Se preparan un número de formulaciones de clorhidrato de apomorfina con partículas de excipiente finas mediante co-molienda a chorro y mediante mecano-fusión y después se analizan estas formulaciones. La co-molienda a chorro se efectúa en un molino a chorro, mientras que el proceso de mecano-fusión se efectúa en un sistema de mecano-fusión (Hosokawa Micron Ltd.). Se combinan en un sistema de mecano-fusión 19.0 g de lactosa Sorbolac 400 y 1.0 g de L-leucina micronizada. El material se procesa a un ajuste de 20% de energía durante 5 minutos, seguido por un ajuste de 80% de energía durante 10 minutos. Este material se recupera y se marca como "2A". Se combinan en el sistema de mecano-fusión 15.0 g de clorhidrato de apomorfina y 0.75 g de L-leucina micronizada. El material se procesa a un ajuste de 20% de energía durante 5 minutos, seguido por un ajuste de 80% de energía durante 10 minutos. Este material se registra y se identifica como "2B". Se combinan 2.1 g de "2B" más 0.4 g de leucina micronizada manualmente en un mortero y pistilo durante 2 minutos. Se agregan 2.5 g de lactosa micronizada y se mezclan durante 2 minutos adicionales. Se agregan 5 g de lactosa micronizada y se combinan durante otros 2 minutos. Esta mezcla se procesa después en el molino a chorro AS50 Spiral utilizando una presión de entrada de 7 bar y una presión de molienda de 5 bar, velocidad de alimentación 5 ml/minuto. Este polvo se empuja suavemente a través de un tamiz metálico de 300 µm con una espátula. Este material se identifica como "10A".

Se combinan 1.5 g de "10A" con 0.20 g de L-leucina micronizada y 3.75 g de lactosa Sorbolac 400 manualmente en un mortero con una espátula durante 10 minutos. Este polvo se empuja suavemente a través de una malla de metal de 300 µm con una espátula. Este material se identifica como "10B". Se colocan 9 g de clorhidrato de apomorfina micronizada más 1 g de leucina micronizada en el sistema mecano-fusión y se procesan a 20% (1000 rpm) durante 5 minutos. Esta mezcla inicial se procesa después en el molino a chorro AS50 Spiral utilizando una presión de entrada de 7 bar y una presión de molienda de 5 bar, velocidad de alimentación 5 ml/minuto. Este material se identifica como "HA". Después de mezclar, este polvo se deja reposar durante la noche, y después se hace pasar suavemente a través de una malla metálica de 300 µm mediante agitación. Este material se identifica como "11B". Se combinan 2 g de clorhidrato de apomorfina micronizada más 0.5 g de leucina micronizada manualmente en un mortero y pistilo durante 2 minutos. Se agregan 2.5 g de lactosa micronizada y se combinan durante 2 minutos adicionales. Después se agregan 5 g de lactosa micronizada y se mezclan durante otros 2 minutos. Esta mezcla se procesa después en el molino a chorro AS50 Spiral utilizando una presión de entrada de 7 bar y una presión de molienda de 5 bar, velocidad de alimentación de 5 ml/minuto. Este polvo se empuja suavemente a través de una malla metálica de 300 µm con una espátula. Este material se identifica como "12A". Se colocan 16.5 g de Sorbolac 400 y 0.85 g de leucina micronizada en el sistema de mecano-fusión y se procesan a 20% (1000 rpm) durante 5 minutos después a 80% (4000 rpm) durante 10 minutos. Este material se identifica como "13A". Se combinan manualmente 0.5 g de clorhidrato de apomorfina micronizada más 2.0 g de "13A" en un mortero con una espátula durante 10 minutos. Este polvo se empuja suavemente a través de una malla metálica de 300 µm con una espátula. Este material se identifica como "13B". Se llenan un número de burbujas de lamina metálica delgada con aproximadamente 2 mg de las siguientes formulaciones . 10A-20% de clorhidrato de apomorfina, 5% de L-leucina, 75% de lactosa micronizada (sometida a co-molienda a chorro) 10C-26.2% de clorhidrato de apomorfina, 5% de L-leucina, 68.7% de Sorbolac (geométrica) HB-95% de clorhidrato de apomorfina, 5% de L-leucina (sometida a co-molienda a chorro) 12A-20% de clorhidrato de apomorfina, 5% de leucina, 75% de lactosa micronizada (todos sometidos a co-molienda a chorro) 13B-20% de clorhidrato de apomorfina, 5% de L-leucina, 75% de Sorbolac 400 (la leucina y Sorbolac se someten a mecano-fusión) . Estas después se disparan desde un dispositivo Aspirair al interior de un NGI a una velocidad de flujo de 60 l/minuto. El Aspirair se opera con un depósito de 15 ml a 1.5 bar. Cada prueba in vitro se efectúa una vez para seleccionar, y después los candidatos seleccionados se repiten. Los candidatos adicionales también se repiten en ACI a 60 l/minuto.

CUADRO 14 CUADRO 14 (cont.) CUADRO 15 CUADRO 15 (cont.) CUADRO 16 CUADRO 16 (cont.) Las formulaciones sometidas a co-molienda a chorro de nuevo presentan FPF excepcionales cuando se dispensan utilizando un dispositivo inhalador de polvo seco activo. La mejora parece de verse en gran manera a la deposición reducida en garganta la cual es menor de 5%, en comparación con un valor entre 16 y 29% para las formulaciones mecano-fusionadas. "12A" se produce como una repetición de "10A", pero excluyendo la pre-mezcla mecano-fusionada (para demostrar que no es requerida) . Se analiza la reproducibilidad de las FPF obtenidas con la formulación 12A, cuya preparación se describió anteriormente. Se llenan un número de burbujas de lámina metálica delgada con aproximadamente 2 mg de la formulación 12A. Se analiza la uniformidad de dosis a través de la vida disparando 30 dosis, recolectando las dosis emitidas mediante DUSA. Los resultados de uniformidad de dosis a través de la vida se presentan en la gráfica en la figura 22. La dosis emitida media es 389 µg, con un RSD de 6.1% y el suministro a través de la vida útil de esta formulación de fármaco-lactosa es bastante adecuado.

EJEMPLO 21 Provisión de dosis de apomorfina apropiadas A partir del estudio de fase 1 se descubre que la dosis máxima tolerada de apomorfina inhalada es del alrededor de 900 µg. La formulación utilizada en el ejemplo 7 incorpora 20% p/p (600 µg) de apomorfina. Se efectúan experimentos con pesos de llenado de burbuja de 3 mg y se demuestra que estas burbujas proveen una fracción de partícula fina de 72%. Para obtener una dosis de 900 µg, por lo tanto sería necesario incrementar el peso de llenado de la burbuja desde 3 mg hasta 4.5 mg de la formulación de 600 µg de fármaco, o utilizar un número de burbujas (por ejemplo 1 x 600 µg/ 3 mg y 1 x 300 µg/1.5 mg) . Otra opción podría ser incrementar la carga de fármaco desde 20% hasta 30% p/p para mantener un peso de llenado de 3 mg por burbuja. Esta formulación se puede fabricar en la manera indicada anteriormente en el ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades para una burbuja de 3 mg: Los resultados de ACI (indicados en el siguiente cuadro 17) muestran que cuando se eleva el peso de llenado de 3 a 4.5 mg en la burbuja, la FPF se reduce ligeramente utilizando la formulación al 20% p/p. La FPF de la formulación al 30% p/p se incrementa ligeramente hasta 74%. Esto indica que se puede utilizar una formulación de fármaco al 30% p/p para incrementar la dosis.

CUADRO 17 Resumen de los resultados de ACI de formulaciones de EJEMPLO 22 Comparación del uso de particulas portadoras de lactosa tamizadas y sin tamizar Como parte del desarrollo continuo de una mezcla al 30% p/p se prepara una mezcla utilizando Sorbolac 400 en lugar de Respitose SV003. La formulación se prepara con Sorbolac 400 sin tamizar y con Sorbolac 400 tamizada (utilizando un tamiz de malla de 100 µm) . Esta formulación se puede fabricar en la manera indicada anteriormente en el ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades para una burbuja de 3 mg: Los resultados iniciales muestran que la FPF de la formulación tamizada (65%) es más alta que la FPF de la formulación sin tamizar (61%) .

EJEMPLO 23 Preparación de formulación de pMDl Se puede preparar una formulación adicional de conformidad con la presente invención de la siguiente manera. Se pesan en un vaso de precipitado 12.0 g de apomorfina micronizada y 4.0 g de lecitina S PC-3 (Lipoid GMBH) . El polvo se transfiere al sistema de mecano-fusión AMS-MINI Hosokawa a través de un embudo unido al orificio más grande en la tapa con el equipo corriendo al 3.5%. Se sella el orificio y se enciende el agua de refrigeración. El equipo se corre a 20% durante 5 minutos seguido por 50% durante 10 minutos. Se apaga el equipo, se desmantela y la formulación resultante se recupera mecánicamente.

Preparación de las latas Se pesan 0.027 g de polvo en la lata, se inserta una válvula de 50 µl a la lata y 12.2 g de HFA134a se utilizan para llenar por retroceso la lata.

EJEMPLO 24 Preparación de formulación mecano-fusionada para uso en dispositivo pasivo Se puede preparar una formulación adicional de conformidad con la presente invención de la siguiente manera. Se pesan en el sistema de mecano-fusión AMS-MINI Hosokawa 20 g de una mezcla que comprende 20% de apomorfina micronizada, 78% de lactosa Sorbolac 400 y 2% de estearato de magnesio mediante un embudo unido al orificio más grande en la tapa con el equipo corriendo a 3.5%. Se sella el orificio y se enciende el agua de refrigeración. El equipo se corre a 20% durante 5 minutos seguido por 80% durante 10 minutos. Se apaga el equipo, se desmantela y la formulación resultante se recupera mecánicamente.

EJEMPLO 24 Formulación de base libre de apomorfina Se puede fabricar una formulación de 600 microgramos en la manea indicada anteriormente con respecto al ejemplo 2, con los componentes provistos en las siguientes cantidades : En la descripción precedente, la invención se describe con referencia a ejemplos de modalidades y ejemplos de la misma específicos. Sin embargo, será evidente que se pueden hacer diversas modificaciones y cambios a la misma sin alejarse del campo y alcance más amplio de la invención como queda indicado en las reivindicaciones que siguen. Por consiguiente la descripción y los dibujos se deben considerar en una manera ilustrativa más que en un sentido restrictivo.

Claims (47)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una composición para tratar disfunción sexual mediante inhalación pulmonar, dicha composición comprende apomorfina, la apomorfina está en forma de una base libre, sal o éster farmacéuticamente aceptable.

2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la apomorfina es clorhidrato de apomorfina.

3. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una Cmax dentro de 1 a 5 minutos después de la administración.

4.- Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la Cmax es de por lo menos 2 ng/ml.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la Cmax es de por lo menos 7 ng/ml .

6.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee un tiempo de vida medio de eliminación terminal de entre 50 y 70 minutos.

7. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una ABC0-8 dependiente de la dosis.

8. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una ABCo-t dependiente de la dosis .

9.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición mediante inhalación pulmonar provee una Cmax dependiente de la dosis.

10.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la administración de la composición mediante inhalación pulmonar no está acompañada con los efectos secundarios adversos normalmente asociados con la administración de apomorfina.

11.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición provee una dosis de apomorfina desde 100 hasta 1600 microgramos de apomorfina aproximadamente o una sal o éster de la misma farmacéuticamente aceptable (tomando como base el peso de la sal clorhidrato) .

12. - Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la dosis es desde 200 aproximadamente hasta 1600 microgramos aproximadamente.

13.- Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la dosis es desde 300 aproximadamente hasta 1200 microgramos aproximadamente.

14.- Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la dosis es desde 400 hasta 1000 microgramos aproximadamente.

15.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la disfunción sexual es disfunción eréctil.

16.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la disfunción sexual es disfunción sexual femenina.

17.- Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la disfunción eréctil es psicogénica.

18.- Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la disfunción eréctil es orgánica.

19.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición es una composición de polvo seco.

20.- Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la apomorfina tiene un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de 10 µm o menos .

21.- Una composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa es 5 µm o menos .

22.- una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizada porque el 90% de la apomorfina tiene un tamaño de partícula de 10 µm o menos.

23.- Una composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque por lo menos el 90% de la apomorfina tiene un tamaño de partícula de 5 µm o menos .

24.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque la composición también comprende un material aditivo.

25.- Una composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el material aditivo se provee en una cantidad desde 0.15% aproximadamente hasta 5% aproximadamente de la composición, en peso.

26.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25, caracterizada porque el material aditivo se selecciona a partir del grupo que consiste de leucina, estearato de magnesio, lecitina, y estearil fumarato de sodio.

27.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, caracterizada porque la composición también comprende un material excipiente.

28.- Una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el material excipiente está en forma de partículas portadoras que tienen un tamaño de partícula promedio de 40 a 70 µm.

29.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la composición comprende una formulación de pMDl tipo solución que incluye un propelente, un solvente y agua.

30.- Una composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el propelente es HFAl34a y/o HFA227.

31.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 ó 30, caracterizada porque el solvente es etanol.

32.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizada porque dicha agua está presente en una cantidad mayor del 2% en peso hasta 10% en peso aproximadamente de la formulación de pMDl tipo solución.

33.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque la composición es una formulación de pMDl tipo suspensión que incluye un propelente.

34.- Una composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el propelente es HFA13 y/o HFA227.

35.- Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el propelente incluye aproximadamente 60% en peso de HFA134a y aproximadamente 40% en peso de HFA227.

36.- Un método para tratar disfunción sexual, el método comprende administrar a un individuo en necesidad de dicho tratamiento una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

37.- Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la disfunción sexual es disfunción eréctil masculina.

38.- Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la disfunción sexual es disfunción sexual femenina.

39.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38, caracterizado porque el método no ocasiona los efectos secundarios adversos normalmente asociados con la administración de apomorfina.

40.- El uso de apomorfina en la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual mediante inhalación pulmonar, caracterizado porque el medicamento comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.

41.- El uso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el medicamento no ocasiona los efectos secundarios adversos normalmente asociados con la administración de apomorfina.

42.- Un dispositivo inhalador de polvo seco que comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.

43.- Un dispositivo inhalador de polvo seco de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el inhalador es un inhalador activo.

44.- Un inhalador de polvo seco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 ó 43, caracterizado porque el inhalador es un dispositivo inhalador accionado por aliento.

45.- Una burbuja para uso en un dispositivo de inhalador de polvo seco de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42 a 44, caracterizada porque la burbuja contiene la composición.

46.- Una burbuja de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la burbuja es una burbuja de lámina metálica delgada.

47.- Una burbuja de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 ó 46, caracterizada porque la burbuja comprende cloruro de polivinilo o polipropileno en contacto con la composición.