JP3152437B2 - 気道投与用製剤 - Google Patents
気道投与用製剤Info
- Publication number
- JP3152437B2 JP3152437B2 JP51917797A JP51917797A JP3152437B2 JP 3152437 B2 JP3152437 B2 JP 3152437B2 JP 51917797 A JP51917797 A JP 51917797A JP 51917797 A JP51917797 A JP 51917797A JP 3152437 B2 JP3152437 B2 JP 3152437B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tramadol
- intranasal
- dosage form
- pharmaceutically acceptable
- acceptable carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
を鼻腔内投与および吸入投与するための製剤および方法
に関する。
り投与されるのが普通である。特に、鎮痛薬は口から服
用するのが好ましい。しかしながら、この簡便な投与経
路は、特定の患者に対しては常に可能というわけではな
い。鎮痛薬の経口投与に対する禁忌としては、吐き気お
よび/または嘔吐、口腔または胃腸の手術および嚥下困
難を挙げることができる。さらに、ある種の鎮痛薬の見
掛けの効力を低下(compromise)させてその使用を複雑
にする初回通過効果のため、痛覚消失の発現速度は遅
く、さらに変動し易い。注射による別の投与(例えば、
非経口、筋肉内または皮下注射)は、患者の不快感や注
射剤の製造および投与にかかる経費の増加が伴うため、
通常好ましくない。
ansmucosal)投与である。経粘膜投与は、口腔、鼻腔お
よび/または上部気道、直腸または膣粘膜表面を介して
行なうことができ、より一般的な非経口経粘膜投与経路
であると言える。経粘膜投与の利点は、嚥下不可能な患
者に注射によらないで投薬できることである。重要なこ
とに、経粘膜投与では、血液循環へ直接到達し、かつ胃
腸管と門脈循環と肝臓代謝を迂回することにより、経口
投与に比べてより迅速な痛みの除去がしばしば可能とな
る。特に好適な経路は腸肝血液循環である。経粘膜送達
の特に好適な経路は、鼻粘膜表面で吸収させる鼻腔内投
与および/または肺の気管支通路で吸収させる吸入であ
る。
内経粘膜投与に適切であると思われていた。例えば、粘
膜障壁を通して化合物を送達するのが困難であり、鼻腔
内投与に簡便に利用できる粘膜の領域が限られていたた
め、最も効力のあるオピオイド性鎮痛薬、アンタゴニス
トまたは混合アゴニスト/アンタゴニスト薬剤のみが鼻
腔内送達の候補と考えられていた。さらに、経口送達が
変動し易く問題の多いこれらのオピオイド化合物だけ
が、鼻腔内送達用であると一般には見なされていた。
4)には、特定の強力な麻薬性(narcotic)アゴニス
ト、アンタゴニストおよび混合アゴニスト/アンタゴニ
ストの鼻腔内経粘膜投与が開示されている。Hussainの
開示は2つのクラスの化合物、即ち、モルヒネおよびい
くつかのその構造類似関連物並びにΔ9−テトラヒドロ
カンナビノール(「デルタ−9−THC」)に関連する。H
ussainにより鼻腔内で有効であると開示されたオピオイ
ド化合物は、フェノール基を有するモルヒネ様化合物で
あり、効力も高いが(典型的には、アゴニスト、アンタ
ゴニストまたは混合アゴニスト/アンタゴニストのいず
れかであっても高いμ受容体効力を示す)、経口経路で
は吸収の効率が悪くかつ変動し易いため、経口にはごく
希にしか用いられないと述べられている。しかしなが
ら、Hussainは、弱オピオイド性または非オピオイド性
鎮痛薬のいずれかである鎮痛薬の鼻腔内投与を教示して
はいない。該鎮痛薬は、予測可能な効力を伴って経口で
も十分に吸収されるものである。
は、経鼻投与によるカフェインの投与が開示されてい
る。カフェインは、オピオイドとは全く関係なく、かつ
非オピオイド性鎮痛薬とも関係の無いキサンチン誘導体
である。
麻薬性アンタゴニストであるナルメフェン(nalmefen
e)の鼻腔内投与によるアレルギー性鼻炎の治療方法が
開示されている。ナルメフェン、即ち、(6−メチレン
−6−デオキシ−N−シクロプロピルメチル−14−ジヒ
ドロ)モルフィン(dihydronomorphine)は、作用が長
期間持続する純粋なオピオイドアンタゴニストである。
Frostは、ナルメフェンが、鼻粘膜および上部気道の受
容体に作用する内在性オピオイドによって誘発される肥
満細胞の脱顆粒を抑制することにより鼻組織に局所的に
作用すると考えられている旨述べている。従ってFrost
は、ナルメフェンまたは他のオピオイド化合物を血液循
環へ全身送達することについては何ら開示しておらず、
また示唆もしていない。
合成麻薬性鎮痛薬であるメペリジン(合成オピオイド薬
剤)を適切な剤形にして鼻腔内投与する方法が開示され
ている。しかしながら、弱オピオイド性もしくは非オピ
オイド性鎮痛薬の鼻腔内投与および/または吸入投与の
有効性は、従来の強オピオイド受容体結合剤であるモル
ヒネもしくはその誘導体、またはメペリジンの鼻腔内に
おける有効性の開示からは予測不可能である。従って、
この技術は、鎮痛性トラマドール等の弱オピオイド受容
体結合化合物またはその誘導体および製剤学上許容し得
る塩が、経粘膜投与および/または吸入投与によって送
達できることを開示するものではない。
チル]−1−(3−メトキシフェニル)シクロヘキサノ
ールを有するトラマドールは、経口活性オピオイド性鎮
痛薬である。カプセル剤、滴剤、坐剤及び全身注射用製
剤の形状を有し、トラマドール、または特にその塩酸塩
を含有する従来の放出製剤は、激しい痛みを和らげる治
療用に何年も前から市販されている(例えば、Searleの
ZYDOL、最近ではOrtho−McNeil PharmaceuticalのULTRA
M)。現在、塩酸トラマドールは、50、75、100、150お
よび200mgの単回経口用量で、例えば術後痛を有する患
者に投与されている。さらに、トラマドールの経口投与
用の制御放出製剤は、同一出願人による米国特許出願番
号第08/241,129号(1994年5月10日出願)に開示されて
おり、この開示は引用により本明細書中に含まれるもの
とする。
物である。従来のオピオイドとは異なり、トラマドール
の作用機序は完全には判っていない。しかしながら、ト
ラマドールが低親和性でオピオイド受容体に結合し、ト
ラマドール代謝産物であるモノ−O−デスメチルトラマ
ドール(desmethyltramadol)(以下、「Ml」という)
が高親和性でオピオイド受容体に結合することは公知で
ある。Ml代謝産物は、動物モデルではトラマドールより
も実質的に優れた鎮痛活性を示す。トラマドールはノル
エピネフリンおよびセロトニンの両者の再取り込みに拮
抗する(in vitro)ことも知られており、該拮抗はトラ
マドールの鎮痛作用の一因でもありうる。動物モデルで
は、Mlは痛覚消失の発生においてはトラマドールの6倍
までの効力を有し、オピオイド受容体結合においては20
0倍の効力を有する。しかしながら、トラマドール代謝
産物Mlに対するトラマドールのヒトにおける痛覚消失へ
の寄与は知られていない。トラマドールによって誘導さ
れる抗侵害受容の従来とは異なる性質は、オピオイドア
ンタゴニストであるナロキソンが動物モデルにおいてト
ラマドール誘導抗侵害受容に部分的にしか拮抗しないと
いう報告によって確認される。従って、トラマドール
は、従来のオピオイドに対して特有の化学構造と作用機
序の両方を示すものである。
または製剤は存在しなかった。該トラマドールは、オピ
オイドおよび非オピオイド機序のいずれかまたは両方に
よって鎮痛活性をもたらすと考えられている鎮痛薬であ
り、経口経路で容易に吸収され、また、オピオイド受容
体結合が最も高い鎮痛薬に属するものではない。
たは吸入による投与が可能な、オピオイド受容体に弱く
結合するオピオイドの医薬剤形を提供することである。
は吸入による投与が可能な、トラマドールの製剤学上許
容しうる剤形を提供することである。
はその誘導体または製剤学上許容しうる塩の製剤学上許
容しうる剤形を用いて鼻腔内および/または吸入投与に
より患者を処置する方法を提供することである。
囲をさらに読み進めることによって明らかになる他の目
的によれば、本発明は、弱オピオイド受容体結合性化合
物である鎮痛薬が、製剤学上有効な量の該化合物または
その製剤学上許容しうる塩を、処置を必要とする温血動
物(ヒト患者を含む)の気道粘膜表面に投与することに
よって、該温血動物に有効に投与できる、という驚くべ
き発見に関する。
痛薬を温血動物へ鼻腔内および/または吸入投与するた
めの剤形も提供する。
消失を引き起こすための方法であって、痛覚消失を必要
とする温血動物の鼻および/または気管支粘膜等の気道
粘膜表面に、鎮痛上有効な量の弱オピオイドまたは非オ
ピオイド鎮痛薬を接触させることを含んでなる上記方法
も提供する。
ラマドールとすることが可能であり、それは、遊離の塩
基、および/またはその製剤学上許容しうる誘導体、塩
および活性代謝産物、もしくはそれらの組み合わせのい
ずれかであってもよい。該化合物は、鼻腔内投与および
/または吸入によって気道に投与することが可能であ
る。
非オピオイド鎮痛薬(例えば、上記のトラマドール)
を、鼻腔内および/または吸入投与に好適な製剤学上許
容しうる担体と共に含みうる。該剤形は、例えば、トラ
マドールHClを1スプレー、1パフまたは1吸入当たり5
mg〜500mgの範囲で含みうる。
ば、液剤、懸濁剤、乳剤、リポソーム剤、ペースト剤も
しくは類似するそのような多相組成物(multiphasic co
mposition)、または他の当業界で公知である医薬分散
剤等の形態でありうる。好ましくは、該剤形は、等張食
塩水の担体および製剤上許容しうる緩衝液を含有する。
鼻腔内投与単独には、該剤形はさらに、乳濁液、ペース
ト、クリーム、および/または投与されるべき鎮痛薬を
含浸させたゲルまたはガーゼパッキングを含有すること
も可能である。有用なトラマドール代謝産物(これもま
た、鎮痛上活性である)は、例えばモノ−O−デスメチ
ルトラマドールであり、これもまた、有効な用量で鼻腔
内投与および/または吸入により単独で、あるいは他の
薬剤(例えば、トラマドールおよび/またはその塩また
は誘導体)と組み合わせて投与することが可能である。
鎮痛薬を気道を介して投与するのに有用な組成物および
方法を提供する。好ましくは、鎮痛薬には、鎮痛薬トラ
マドールおよびその誘導体並びにそれらの塩が含まれ
る。本明細書中の「トラマドール」についても、特に記
載しない限り、トラマドールの製剤学上許容し得る状態
(遊離の塩基として並びに/またはその製剤学上許容し
得る誘導体、塩および活性代謝産物並びに/またはそれ
らの組み合わせとして)を全て包含するものと理解され
たい。これらは全て、本発明の組成物および方法への使
用が考えられるものとみなす。本明細書中、用語「塩」
(即ち、トラマドールの塩)についても、特に記載しな
い限り、ハロ酸(即ち、トラマドールHCl等)を包含す
ることを意図する。
状態の有効量を、例えば鼻道(nasal passage)の粘膜
表面と接触させることにより、鼻腔内投与する。
許容し得る担体は、当業者には容易に理解できるであろ
う。このような担体は、Remington's Pharmaceutical S
ciences第16版、1980 Arthur Osol編に開示されている
が、これは単なる例示に過ぎない。この開示はその全て
が引用により本明細書中に含まれるものとする。
じて選択する。上部気道(例えば、鼻粘膜表面)を介す
る投与の場合には、トラマドールを液剤へ(例えば、水
または緩衝化もしくは非緩衝化等張食塩水)または懸濁
剤として製剤化することが可能であり、鼻腔内投与の場
合には、滴剤またはスプレー剤として製剤化することが
可能である。好ましくは、このような液剤または懸濁剤
は鼻の分泌物と等張であり、pHもほぼ同一である(例え
ば、約pH4.0〜約pH9.00、約pH4.0〜約pH7.4、pH6.0〜pH
7.0)。緩衝液は生理的に適合するものでなければなら
ず、リン酸緩衝液が含まれるが、これは単なる例示に過
ぎない。例えば、代表的な鼻のうっ血除去薬は約6.2のp
Hに緩衝化されていると記載されている(Remington's同
上、1445頁)。当然、当業者であれば、経鼻投与および
/または上部気道投与用の無害な水性担体に適した塩類
溶液成分とpHを容易に決定することができる。
が約10〜約3000cps、または約2500〜6500cps、またはそ
れ以上の鼻用ゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が含
まれ、鼻粘膜表面との接触をより持続させるのに用いる
ことができる。このような担体粘性製剤は、アルキルセ
ルロースおよび/または当業界で周知の他の高粘度生体
適合性担体を基材とし得るが、これらは単なる例示に過
ぎない(例えば、前掲のRemington'sを参照)。好適な
アルキルセルロースは、例えば、濃度が約5〜約1000mg
/100ml担体またはそれ以上であるメチルセルロースであ
る。メチルセルロースのさらに好適な濃度は、約25〜約
mg/100ml担体であるが、これは単なる例示に過ぎない。
薬剤を含有する担体は、ガーゼ等の織物材料に吸収させ
ることができ、鼻粘膜表面へ貼付して薬剤を鼻粘膜へ浸
透させることが可能である。
は植物油、香料、芳香油等の天然もしくは合成植物抽出
物、並びに湿潤剤およびグリセロール等の増粘剤といっ
た他の成分を含ませて、粘度を増加させたり、水分を保
持したり、製剤のテクスチャーや臭気を改善したりする
ことも可能である。本発明の液剤または懸濁剤を軽鼻投
与する場合、滴剤、液滴およびスプレー剤を作製する技
術分野の各種装置が利用できる。例えば、トラマドール
液剤は、簡単な点滴注入器(またはピペット)を用いて
鼻道へ投与することができる。該注入器は、ガラス、プ
ラスチックまたは金属製の分配管(dispensing tube)
を含み、一方の端に連結した手動式ポンプ(例えば、軟
質ゴム球)で発生させた空気圧を利用してこの管から内
容物を一滴ずつ放出させるものである。当業界で公知な
ように、手動もしくは電動式鼻腔内ポンプディスペンサ
ーまたは圧搾器(squeeze bottle)により、微細な液滴
およびスプレーを作製することができる。該ディスペン
サーまたは圧搾器は、空気と微細な液滴との混合物を鼻
道に吹き込むように設計されている。
所望ならば、当業者であれば送達すべき鎮痛性化合物用
の担体として適切な製剤学上許容し得る眼科用溶液を容
易に提供することができ、鎮痛薬を点眼剤の形状で目の
眼窩へ投与し、点眼投与および鼻腔内投与の両方を行な
うことができる。
する液剤または懸濁剤を含有する点滴注入器またはスプ
レー装置を含む、予め決められた単位投薬量を投与する
ディスペンサーを、投与すべき薬剤を1用量以上含むよ
うに製造する。本発明は、任意の必要な塩および/また
は緩衝剤、防腐剤、着色剤等と共にトラマドールを乾燥
用量で1単位以上含有し、適量の水を添加することによ
り液剤または懸濁剤を容易に調製できるキットも包含す
る。水は無菌水であってもなくてもよいが、通常無菌水
が好適である。
行なう場合には、吸入に適した担体中でトラマドールを
製剤化して液剤および/または粒子の懸濁剤とすること
ができる。このような担体も、微細な液適を気道へ送達
するための吸入薬並びに吸入可能な微細粒子(例えば、
約0.5〜1ミクロン、好ましくは約0.5〜約0.7ミクロン
の粉末、ミストまたはエアロゾル等)を気道へ送達する
ための吹送薬(insufflation)の分野の当業者には周知
である(Remington's同上、1451頁)。
は、ネブライザーまたは加圧エアロゾル生成器等の各種
装置を容易に利用できる。さらに、このような装置は計
量が行なえるため、均一な投薬を行なうことができる
(Remington's同上)。
使用してもよく、薬剤の等方圧縮錠剤またはディスク
(ラクトース等の不活性結合剤を含んでいてもよい)の
超微粉砕屑(micronized shaving)を用いてもよい。
上気道および/または下気道へ送達するように設計およ
び改造してもよい。
剤を散剤として投与することができる。散剤化した薬剤
または組成物は、通常、硬質ゼラチンカプセルもしくは
ブリスターパッケージ(blister package)等の容器
内、または多回投薬装置(multi−dose devise)内に置
かれる。カプセルまたはブリスターは、吸入装置内部で
破裂するかまたは穴をあけられ、これにより散剤を吸入
させることが可能となる。通常、吸入に用いられる薬剤
の平均粒度は1〜10ミクロンであり、肺の末梢気道へ浸
透させるには2〜5ミクロンの粒度範囲を有するものが
特に適している。このような粒度範囲は、一般に超微粉
砕または噴霧乾燥で得られる。
性な担体との配合または混合物を含む組成物として投与
する。一般には、不活性な担体の平均粒度は、薬剤の粒
度よりも実質的に大きい。これにより、他の利点のうち
で、流動特性と組成物の分配精度が向上する。
は、製剤学上許容され、かつ毒性の問題が無い炭酸カル
シウムおよび糖類(例えば、スクロース、マンニトール
またはデキストロース、特にラクトース)が挙げられ、
これは、投薬時に吸収されるいずれの残基も消化に十分
耐えられるか、またはディスイリュージョン(disillus
ion)(例えば、糖類の場合)もしくは粘膜繊毛クリア
ランスによって肺から容易に排除されるためである。
ことが多い。この重量は、おそらく、咳等の過度の副作
用を伴わずに楽に吸入される粉末の最大量を表すもので
あり、また、充填機によって通常分配される最小量に相
当するものである。
子の少なくとも7重量%が約11ミクロン以下であり、少
なくとも約20重量%が約33ミクロン以下であり、少なく
とも約20%が63ミクロン以上であるものである。さら
に、特には担体の粒度分布が、担体粒子の8重量%が11
ミクロン以下であり、少なくとも35重量%が33ミクロン
未満であり、少なくとも25重量%が63ミクロンを超える
ものであり、特には担体の粒度分布が、少なくとも9重
量%が11ミクロン以下であり、少なくとも25重量%が33
ミクロン未満であり、少なくとも35重量%が63ミクロン
を超えるものである。
icle Sizerによるレーザー回折によって測定されるもの
である。
〜99.99重量%、特に97.0〜99.9重量%、特に98.0〜99.
8重量%の濃度で含まれるものである。公知の方法を応
用または適用してこのような散剤を調製する方法も、本
発明の特徴を構成するものである。従って、本発明の特
徴によれば、製剤学上許容し得る固体担体を、好ましく
は流動床において、適切な溶剤(例えばエタノール)に
溶解させた帯電防止添加剤の溶液と共に噴霧し、次いで
好ましくは流動床において乾燥させ、次いで製剤学上活
性な化合物の超微細固体と配合し、次いで製剤学上活性
な化合物の超微細固体と微細に分割した製剤学上許容し
得る固体担体との混合物と配合する。
よって国際出願WO94/04133(1994年3月公開)に開示さ
れているものが挙げられ、この開示はその全てが引用に
より本明細書に含まれるものとする。鎮痛薬の散剤送達
の場合には、薬剤(例えば、トラマドール)を、本発明
の組成物中に約0.01〜5.0重量%、特に0.1〜3.0重量
%、特に2.0重量%の濃度で含ませるのが好ましい。
吸入装置(insufflation inhalation devices)は、空
気の流れのための通路を有するハウジング(但し、該通
路の一方の端部は口または鼻への挿入用として設計され
ている);経口吸入に好適な製剤上許容しうる担体と共
に、薬剤の凝集塊の制御放出粒子を含むチャンバー(但
し、平均離散粒径は、口肺(oro−pulmonary)経路には
直径約0.1〜約10ミクロン、鼻経路には10〜355μmであ
る);上記粒子の単回投与量を上記通路へ放出し、その
結果、患者による吸気の際に該単回投与量が上記通路を
通って吸い込まれて、該患者の鼻咽頭および/または肺
道へと送達されるようにさせるための作動手段を具え
る。
る経口および/または経鼻吹送装置に関する使用にも適
用することが可能である。例えば、本発明の粉末剤は、
圧縮してリング状錠剤等の固形剤形とすることも可能で
あり、次いでその固形剤形を適当な吹送装置に入れる。
この吹送装置は、作動させた際(例えば、単回投与量の
薬剤を吸い込むことによって投与すべき際)にバラバラ
になった粉末粒子を該吹送装置から呼吸フラクションへ
と付与するための粉砕手段または他の手段を含む。
るための従来技術に記載されている多くの装置がある。
本発明の製剤の送達に有用と思われるそのような装置の
例を以下に記載する。
号(1992年1月23日に公開され、1990年7月13日出願の
英国特許出願第9015522.7号を優先主張している;Innova
ta Biomed Limitedに譲渡されている)に記載のベスパ
ク(Bespak)装置として知られており、これを引用によ
り本明細書に組み入れる。そこに記載されている装置
は、投与されるべき粉末化薬剤を貯蔵するための貯蔵チ
ャンバーと、該粉末化薬剤の個々の用量が入っている計
量カップを有する計量部材とを含む。空気は、該装置の
一方の端部の吸入管(inhalation passage)から吸入さ
れ、粉末化薬剤が充填されている計量カップと接触する
ようになっている。計量カップは、空気の流れに面し、
かつ該粉末が該カップから放出されるように上向きに開
口して配置されている。吸入の際に、該用量は空気流と
混ざり、吸入口から吸入され続ける。
が上向きに開口し、かつ吸入の際に空気流に面するよう
に、外側の円錐台状壁部上に配置されている。計量部材
は、計量カップが貯蔵チャンバーから粉末化薬剤の1用
量を受け取る位置と該カップが空気流に曝される位置と
の間を該カップが移動するように回転している。1つの
カップが空気流に曝されると、もう1つのカップが貯蔵
チャンバーと一直線上に並び、粉末が充填される。
材が引き続いて回転すると同時に、未散布の粉末を除去
するために拭い取り要素によって該カップを拭い取って
清浄にし、水分吸収剤材料によって乾燥する。
許第2,587,215号(Priestly)に記載されており、この
特許を引用により本明細書に組み入れる。Priestlyは、
粉末化薬剤を含有する貯蔵チャンバーと、混合チャンバ
ーと、1組の用量の薬剤を貯蔵チャンバーから混合チャ
ンバーへと移動させるための手段とを有する吸入器を記
載している。該用量は、混合チャンバー内で空気と混ざ
り、吸入口から吸入される。
装置が米国特許第4,274,403号(Struve)に記載されて
おり、この特許を引用により本明細書に組み入れる。tr
uveは、粉末化薬剤を経鼻投与するための吸入器を記載
しており、この吸入器は、或る量の該薬剤を含有するた
めの貯蔵手段を含む。貯蔵手段は供給孔を含み、その孔
を通して上記粉末化薬剤を貯蔵手段から受け取ることが
可能である。該装置はさらに、貯蔵手段と操作するよう
に連結されている、粉末化薬剤をより経鼻的に分配する
ための分配ヘッド(dispensing head)を含む。Struve
の吸入器の分配ヘッドは、ノズルと、本体部分と、分配
シリンダーと、ガス抜き手段とを含む。ノズルは、使用
者の鼻道に受容されるように先を細くしてある。ノズル
は、上記用量を患者の鼻腔へ分配するための分配管(di
spensing passageway)を含む。
(traverse bore)を有する。この横穴は、ノズル内の
分配管と供給孔とを作動するように連結し、薬剤貯蔵手
段に通じている。供給孔および分配管は、それらが横穴
に入る場所で互いに横方向に相殺(offset)される。
チャンバーは、供給孔または分配管のいずれか一方と選
択的に並ぶ場合がある。分配シリンダーは、計量チャン
バーが供給孔と並ぶ第1の横方向の位置と計量チャンバ
ーが分配管と並ぶ第2の横方向の位置との間の移動のた
めに、上記横穴にスライド可能なように受容されてい
る。該第1の位置では、吸入器を操作したときに、計量
チャンバーが或る充填量の粉末化薬剤で充填されうる。
第2の位置では、使用者による吸入のために、上記充填
量の粉末化薬剤を分配管に入れる。
され、該シリンダーの上記第2の位置においてのみ、す
なわち、粉末が使用者によって吸入されうるようにして
装置内で処理されたときに、計量チャンバーを大気圧に
までガス抜きすることが可能である。
に開示されており、引用として本明細書中に組み込む。
Wetterlinは、患者に微粉化した薬理学的に活性な物質
を投与するための投薬吸入器を記載している。この吸入
器は気体導管手段(gas conduit means)を含み、ここ
を通って気体が通過することで投与されるべき微粉化物
質を送達する。吸入器はさらに複数のプリセレクトされ
た(preselected)有孔部分を有する膜を有し、この有
孔部分は前記活性物質を乾燥粉末形態で50mg以下の再現
性のある単位投与量を保持し分配するよう適合させてあ
る。粉末粒子は5マイクロメーター未満の粒子サイズを
有する。膜は気体導管手段に可動状態で接続しており、
このため前記のプリセレクトされた部分の一つを気体導
管手段内に配置することが可能となり、これによりこの
プリセレクトされた部分に保持されていた物質が分配さ
れうるようになる。残りのプリセレクトされた部分は前
記の気体導管手段の外側に配置され、前記活性物質を受
け取ることができる。膜は複数の位置を通って移動可能
であり、これによって膜の各プリセレクトされた部分が
うまく気体導管内に配置され、この管内に保持されてい
た活性物質の単回投与量を分配することができる。前記
活性物質が分配されている各プリセレクトされた部分
は、活性物質を受け取るために前記の外側部分に移動さ
せることが可能である。
1,763号は、粉末貯蔵チャンバーと、一箇所で貯蔵チャ
ンバーに通じ、もう一箇所で混合チャンバーに通じてい
る投薬孔を有する回転可能な計量部材とを有する吸入器
について記載している。この計量部材が回転すると、粉
末は貯蔵チャンバーから混合チャンバーへと運ばれて吸
入される。
8号は、貯蔵チャンバーと、吸入空気通路と、内部にく
ぼみ(cavity)を有する回転可能な送達部材を有する吸
入器について記載している。この送達部材は、くぼみが
貯蔵チャンバーから粉末を受け取る一つの位置から、こ
の粉末が重力効果によりくぼみから空気通路内に位置す
るコレクター内に落ちる他の位置へと回転する。
0(Kirkら)は、凹部(recesses)が形成されている回
転可能な計量部材を有する吸入器について記載してい
る。この凹部は粉末化薬剤を含有する。計量部材が回転
すると、この内部の凹部は気体吸入通路に露出し、空気
流にのって吸入される。
載:本明細書中に引用によりその全内容を組み込む)
は、微粉化した医薬物質の供給(supply)および「投薬
手段(dosing means)」を含む装置であり、これは、5
つの均一な凹部をそのシリンダーの外縁周辺部に有する
回転可能なシリンダーである。このシリンダーが回転す
ると一つの凹部が薬剤の供給と一直線上に並んで所定量
の薬剤によって満たされ、一方もう一つの凹部は吸入口
(mouthpiece)につながる空気流路と一直線上に並ぶ。
次に薬剤で満たされた凹部を吸入空気流の直接通路中の
他の位置へ回転させる。回転可能な投薬手段の凹部より
投与量を予め設定し、吸入チャンバーを通して直接的な
空気流によりきれいに押し流す。
使用した後既に満たしたもの)が回転して吸入口へとつ
ながる空気流路と一直線上に並ぶように回転投与手段を
回転させる。使用者により吸入が起こると、空気は開き
口(aperture)およびノズルを通して直接投与チャンバ
ーに吸い込まれる。空気流は投薬チャンバーを押し流
し、薬剤は空気により吸入口から吸入の方向に運ばれ
る。空気流路の軸を投与手段の軸に対して70゜〜110
゜、好ましくは90゜(垂直)の角度で配置する。
第5,176,132号は、紛状の薬剤を吸入により肺に投与す
るための装置を開示している。この装置は吸入口、この
吸入口と通じている薬物貯蔵器(medicament reservoi
r)、およびこの貯蔵器から薬剤の投与量を分配するた
めの計量手段を含む。該貯蔵器は粗粉末状態で1〜10μ
mの粒子サイズを有する活性成分を含む紛状薬剤の圧縮
体(compactedbody)を含有する。前記の計量手段は該
圧縮体を徐々に崩すための回転可能ならせん状刃を含
む。したがって、作動させたとき、このらせん状刃が圧
縮粉末状薬剤を徐々に崩して患者の呼吸器系に吸入され
うる粒子にする。
出願PCT/EP93/01157およびPCT EP93/01158(GGUに譲
渡)はそれぞれ前記の装置、およびリング状の錠剤に関
するものである。
剤貯蔵器)を含む。この本体は薬剤が吸入される吸入管
の頭部を形成している。薬剤は圧縮されており、環状で
ある。使用時には、正面フライス(face mill cutter)
が回転し始め、これにより薬剤の粒子が生成する。吸入
時には、空気は気体流入開口部を通り、囲い(casing)
の中および正面フライスの刃先領域中を流れる。刃先間
に位置するくぼみと共に、流入開口部およびくぼみは吸
入口につながる空気流路を形成し、ここを通って薬剤の
粒子が吸入される。
ばね(spring)が吸入管を圧迫することにより薬塊を正
面フライスに近づける。操作において、ばねに負荷を与
えるために巻き取りボタンを回転させる。トリガー機構
を圧迫することにより、ばねが開放されて上部が回転
し、正面フライスに連結する。
の供給物は固体の、均一な錠剤の形態で存在し、等方性
の固体構造を有する。この固体の強度、密度および組成
は均一である。錠剤は50−500メガパスカル(Mpa)間の
圧力で冷アイソタクチック圧(CIP)により製造する。
例えば、鼻腔内および/または吸入トラマドールの有効
な投与量は、十分に痛覚消失が得られるまでの投与量の
力価測定または有効であるとわかっている血清レベルが
得られるトラマドールの血清レベルの力価測定により、
当業者により容易に決定される。一般に、トラマドール
HClの成人に対する有効な鼻腔内および/または吸入投
与量は一回の投与当たり約5〜約500mgの範囲であり、
さらには一回の投与当たり約50〜約250mgである。投与
は単回のスプレー、パフ(puff)または前記投与形態で
の吸入である。例えばトラマドールHClの治療上有効な
血清レベルは約150〜約225ng/ml血清の範囲であると報
告されている。トラマドールの消失半減期は成人で6時
間〜非常に高齢(75歳以上)で7時間の範囲であると報
告されている。トラマドールを100mg IV投与した後で
は、トラマドールの血漿クリアランス速度は男性で6.4m
l/分/kg、および女性で5.7ml/分/kgであると報告されて
いる。単回経口投与した後、および体重について補正し
た後では、女性は男性と比較して12%高いトラマドール
濃度ピークを示し、また35%高い血漿薬物濃度曲線下面
積(area under the concentratoin−time curve)を示
すと報告されている。したがって、例えば、当業者は、
有効投与量は年齢、体重、代謝活性および腎クリアラン
スに比例して調整されることがわかるだろう。
する。トラマドールHClの水への溶解性は水中に約30%
(300mg/ml)可溶である。しかし、トラマドールは生理
学的に許容可能な界面活性剤、共溶剤等の可溶性増進剤
と共に製剤学上許容可能な担体に混和することも可能で
あり、あるいはトラマドールは担体中に分散しているか
懸濁されていてもよい。したがって、一つの実施態様に
おいて、本発明にしたがう製剤は、トラマドールを全製
剤容量中約10〜約800mg/mlの範囲かまたはそれ以上の濃
度で含有するように調製する。好ましい実施態様におい
ては、本発明の製剤はトラマドールを約10〜約300mg/ml
の範囲かまたはそれ以上の濃度および約150〜約200mg/m
lの濃度で含有するように調製する。したがって、単に
例示として、本発明の製剤は、スプレーによっておよび
/または吸入によって、約0.03ml〜約2mlの範囲かもし
くはそれ以上、または約0.05ml〜約1mlの範囲の容量で
所望の投与量に応じて鼻腔内投与することができる。塩
酸トラマドールについて示された投薬重量は、等量のト
ラマドール塩、誘導体または活性代謝物としても容易に
示すことができ、したがってトラマドールHClと比較し
たトラマドールの他の任意の形態の相対的な効能に準じ
て変更することができる。もちろん、溶液の過飽和、ト
ラマドールの構造の改変またはその塩もしくはその溶質
の改変により向上した可溶性が得られた場合は、濃度範
囲もこれに準じて増強される。
ば、経鼻投与したトラマドールは直接の腸肝循環を逃れ
て最終的に肝臓で代謝的に変換されるので、代謝産物モ
ノ−O−デスメチルトラマドールをトラマドールと共
に、またはトラマドールそのものの代わりに投与して、
この代謝産物の鎮痛活性の利益を得ることが望ましいだ
ろう。特に、モノ−O−デスメチルトラマドールは鎮痛
剤としてはトラマドールの約6倍強力なので、有効な投
与量はこれに準じて調整する。他のトラマドール塩もし
くは誘導体の投与量は、トラマドールHClに対する効力
に準じて調整されるべきである。
したものではないが、トラマドールの経鼻投与に好適な
典型的な組成物および単回投与形態を説明するものであ
る。
て処方Iおよび処方IIの成分から調製した。処方I トラマドールHCl 20g メチルセルロース 300mg Tween80 30mg 精製水 100ml処方II トラマドールHCl 20g メチルセルロース 1mg Tween80 50mg グリセリン 5ml 精製水 100ml トラマドールHClを水または緩衝化した等張食塩水に
溶解して製剤を調製した。メチルセルロースを攪拌しな
がらTween80を添加した。場合により、増粘剤、着色料
および香料も添加する。
の製剤がトラマドールHClを約200mg/mlの濃度で含むよ
うに、適切なpH(pH約6.0〜6.5の範囲)に緩衝化した。
約1mlのこの製剤を単回投与形態の鼻腔滴瓶または鼻腔
内スプレー瓶に入れた。この滴下剤およびスプレー剤は
口腔外科手術後の鎮痛を必要とする患者の鼻腔経路に慣
用的に投与する。患者は術後の痛みからの急速な解放を
経験する。
記載したようにして調製し、この製剤を鼻腔滴瓶または
鼻腔内スプレー瓶に入れた。患者をより快適としかつ送
達を容易とするために、この製剤にグリセリンを添加す
ることにより、更なる粘性と湿性特性がもたらされた。
約1mlのこの製剤を単回投与形態の鼻腔滴瓶または鼻腔
内スプレー瓶に入れた。滴下剤およびスプレー剤は口腔
外科手術後の鎮痛を必要とする患者の鼻腔経路に慣用的
に投与する。患者は術後の痛みからの急速な解放を経験
する。
方Vの成分から公知の方法(例えば、WO 94/04133)に
より調製した。
ーター剤)の溶液をエアロゾル等級のラクトースにスプ
レーし、流動相コーター/ドライヤー中で乾燥し、コー
トされたさらさらした粉末を得ることにより処方IIIお
よびIVを調製した。次にトラマドールHClおよびファイ
ン等級のラクトースをそのコートされたラクトースと配
合した。
製した。エアロゾル等級のラクトースは、公知の方法に
よりレーザー回折で決定された、70.8ミクロンの中央値
サイズを有する、重量にして11ミクロンが1.7%以下、3
3ミクロンが6.4%以下、63ミクロンが63.7%以上の粒度
分布を有する。
よりレーザー回折で決定された、18ミクロンの中央値サ
イズを有する、重量にして11ミクロンが30%以下、33ミ
クロンが85%以下、63ミクロンが0.2%以上の粒度分布
を有する。
トリウムを使用して精製水中でトラマドール製剤を調製
した。処方VI 成分 %w/v トラマドールHCl 25.0g 安息香酸ナトリウム 0.1g 精製水 適量 100ml この製剤を0.05ml/滴で投与する滴瓶に滴下具を用い
て充填し、また、約0.07ml/スプレーで投与する鼻腔内
スプレー瓶に充填した。
て限定されるべきものではない。実際には、本明細書の
記載事項の他に、上記の説明および添付の図面を参照し
て本発明の種々の改変を行なえることが、当業者には自
明なものとなるであろう。こうした改変は、本発明の請
求の範囲に含まれるものとみなされる。本明細書中で引
用された種々の刊行物に対して、それらの開示は引用に
よりその全内容を本明細書中に含むものとする。
Claims (30)
- 【請求項1】遊離塩基トラマドール、トラマドールの活
性代謝物、製剤上許容しうるその塩及びこれらの混合物
から成る群から選ばれる形態のトラマドールを含む鼻腔
内トラマドール剤形であって、前記薬剤は鼻腔内投与の
ための製剤上許容しうる担体中に分散されており、前記
剤形は鼻腔内投与のため製剤上許容しうる放出容器中に
収納されており、該放出容器は使用の都度前記薬剤の治
療上有効量を含む単位用量を放出する、前記剤形。 - 【請求項2】前記鼻腔内投与が、鼻腔経路中の粘膜表面
を薬剤の前記単位用量に触れさせることによりなされ
る、請求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項3】前記製剤上許容しうる担体が、液剤溶液、
懸濁液、エマルション、リポソーム、糊剤、クリーム剤
及びゲルから成る群から選ばれる、請求項1に記載の鼻
腔内トラマドール剤形。 - 【請求項4】前記製剤上許容しうる担体が、等張食塩溶
液又は懸濁液を含む、請求項1に記載の鼻腔内トラマド
ール剤形。 - 【請求項5】前記製剤上許容しうる担体が、4.0から約
7.4の範囲のpHを有する、請求項1に記載の鼻腔内トラ
マドール剤形。 - 【請求項6】前記薬剤が、医薬的有効量の塩酸トラマド
ールを含む、請求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤
形。 - 【請求項7】前記トラマドールが、ml当り約10〜約300m
gに及ぶ量存在する、請求項6に記載の鼻腔内トラマド
ール剤形。 - 【請求項8】前記放出容器が液滴を与える、請求項1に
記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項9】前記放出容器がスプレーを与える、請求項
1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項10】前記放出容器が単純滴瓶である、請求項
1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項11】前記放出容器が手動鼻腔内ポンプ放出容
器である、請求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項12】前記放出容器が電動鼻腔内ポンプ放出容
器である、請求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項13】前記放出容器がスクィーズ瓶である、請
求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項14】鼻腔内投与のための製剤上許容しうる担
体中に、遊離塩基トラマドール、トラマドールの活性代
謝物、製剤上許容しうるその塩及びこれらの混合物から
成る群から選ばれる形態のトラマドールの治療上有効量
を含む、鼻腔内投与に適した単位用量トラマドール剤
形。 - 【請求項15】前記代謝物が、製剤上有効量のモノ−O
−デスメチルトラマドールを含む、請求項14に記載の単
位用量トラマドール剤形。 - 【請求項16】前記薬剤が、遊離塩基トラマドール、製
剤上許容するその塩及びこれらの混合物から成る群から
選ばれる、請求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項17】前記薬剤が塩酸トラマドールである、請
求項1に記載の鼻腔内トラマドール剤形。 - 【請求項18】前記トラマドールが、遊離塩基トラマド
ール、製剤上許容しうるトラマドールの塩及びこれらの
混合物から成る群から選ばれる形態であって、鼻腔内投
与のための製剤上許容しうる担体中にある、請求項14に
記載の単位用量トラマドール剤形。 - 【請求項19】前記鼻腔内投与が、鼻腔内投与のための
製剤上許容しうる担体中におけるトラマドールの治療上
有効量を含む、請求項14に記載の単位用量トラマドール
剤形。 - 【請求項20】鎮痛目的の鼻腔内医薬剤形を製造するた
めのトラマドールの使用方法であって、 (a) 遊離塩基トラマドール、トラマドールの活性代
謝物、製剤上許容しうるその塩及びこれらの混合物から
成る群から選ばれる形態のトラマドールを、鼻腔内投与
のための製剤上許容しうる担体中に分散して剤形を調製
し、 (b) 該剤形を鼻腔内投与のため製剤上許容しうる放
出容器に収納し、該放出容器を動作させたとき、該トラ
マドールの治療有効量を含む単位用量が放出される、 ことを含む、前記使用方法。 - 【請求項21】前記製剤上許容しうる担体が、液、エマ
ルション、リポソーム、糊剤及びゲルから成る群から選
ばれる、請求項20に記載の使用方法。 - 【請求項22】前記製剤上許容しうる担体が、液、エマ
ルション、リポソーム及び粉体から成る群から選ばれ
る、請求項20に記載の使用方法。 - 【請求項23】前記製剤上許容しうる担体が等張塩溶液
である、請求項20に記載の使用方法。 - 【請求項24】前記製剤上許容しうる担体が、約4.0か
ら約7.4の範囲のpHを有する、請求項20に記載の使用方
法。 - 【請求項25】前記トラマドールが、医薬的有効量の塩
酸トラマドールを含む、請求項20に記載の使用方法。 - 【請求項26】前記塩酸トラマドールが、ml当り約10〜
約300mgに及ぶ量存在する、請求項25に記載の使用方
法。 - 【請求項27】前記トラマドールが、医薬的有効量のモ
ノ−O−デスメチルトラマドールを含む、請求項20に記
載の使用方法。 - 【請求項28】前記トラマドールが、医薬的有効量の塩
酸トラマドール及びモノ−O−デスメチルトラマドール
の組合せを含む、請求項20に記載の使用方法。 - 【請求項29】前記鼻腔内投与が、鎮痛を要する温血動
物の鼻腔経路中の粘膜表面に前記トラマドール単位用量
を接触させることによりなされる、請求項20に記載の使
用方法。 - 【請求項30】前記温血動物がヒトである、請求項29に
記載の使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/557,279 US6017963A (en) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | Formulation for intranasal administration |
US557,279 | 1995-11-14 | ||
US08/557,279 | 1995-11-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11500148A JPH11500148A (ja) | 1999-01-06 |
JP3152437B2 true JP3152437B2 (ja) | 2001-04-03 |
Family
ID=24224765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51917797A Expired - Fee Related JP3152437B2 (ja) | 1995-11-14 | 1996-11-14 | 気道投与用製剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6017963A (ja) |
EP (1) | EP0877609B1 (ja) |
JP (1) | JP3152437B2 (ja) |
AT (1) | ATE247461T1 (ja) |
AU (1) | AU714303B2 (ja) |
CA (1) | CA2234847C (ja) |
DE (1) | DE69629591T2 (ja) |
WO (1) | WO1997017948A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2667808C1 (ru) * | 2017-12-19 | 2018-09-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Способ акустико-эмиссионной диагностики ответственных деталей тележек грузовых вагонов при эксплуатации |
RU2697159C1 (ru) * | 2018-06-18 | 2019-08-12 | Общество с ограниченной ответственностью "МЕЖДУНАРОДНЫЙ ЦЕНТР МОНИТОРИНГА НА ОСНОВЕ ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ" | Способ мониторинга технического состояния колес подвижного состава во время движения |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9726916D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
US6509005B1 (en) * | 1998-10-27 | 2003-01-21 | Virginia Commonwealth University | Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler |
DE69818872T2 (de) * | 1998-12-11 | 2004-05-19 | Pharmachemie B.V. | Pharmazeutische zubereitungen zur inhalation eines opioids |
US7640062B2 (en) | 2000-05-08 | 2009-12-29 | Brainsgate Ltd. | Methods and systems for management of alzheimer's disease |
US6610271B2 (en) * | 2000-05-10 | 2003-08-26 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of lorazepam |
US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
US20060083691A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-04-20 | Wermeling Daniel P | Intranasal opioid compositions, delivery devices and methods of using same |
CA2417727C (en) * | 2000-07-31 | 2009-09-01 | Nycomed Danmark A/S | Fentanyl composition for nasal administration |
EP1315533A4 (en) * | 2000-08-15 | 2007-06-27 | Univ Kentucky Res Found | PROGRAMMABLE MULTI-DOSE DEVICE FOR INTRANASAL MEDICINE ADMINISTRATION |
JP2004509920A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | ボード オブ トラスティーズ オペレーティング ミシガン ステート ユニヴァーシティ | カテコールアミン医薬組成物および方法 |
DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
CA2435573A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-08-01 | Summamus Pharma Inc. | Alkyl aryl polyether alcohol polymers for improvement of nasal breathing |
US20040176359A1 (en) * | 2001-02-20 | 2004-09-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Intranasal Benzodiazepine compositions |
ES2265495T3 (es) | 2001-03-16 | 2007-02-16 | Dmi Biosciences, Inc. | Uso de tramadol para el retardo de la eyaculacion. |
CA2446904A1 (en) | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
WO2002094231A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of analgesics through an inhalation route |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
HUP0401022A3 (en) * | 2001-08-14 | 2006-11-28 | Biotie Therapies Corp | Method for the preparation of pharmaceutical compositions containing opioid antagonist for treating alcoholism or alcohol abuse |
AU2002364517A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
AU2003223087A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Brainsgate Ltd. | Methods and apparatus for modifying properties of the bbb and cerebral circulation by using the neuroexcitatory and/or neuroinhibitory effects of odorants on nerves in the head |
GB2389530B (en) * | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2004014566A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Glaxo Group Limited | A dispenser |
GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
MXPA05001903A (es) * | 2002-08-21 | 2005-04-28 | Norton Healthcare Ltd | Composicion para inhalacion. |
DE10248601B4 (de) * | 2002-10-17 | 2006-05-24 | Goldstein, Naum, Dr.habil.nat. | Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems |
US20040234916A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
US9233245B2 (en) | 2004-02-20 | 2016-01-12 | Brainsgate Ltd. | SPG stimulation |
US8010189B2 (en) * | 2004-02-20 | 2011-08-30 | Brainsgate Ltd. | SPG stimulation for treating complications of subarachnoid hemorrhage |
US8055347B2 (en) | 2005-08-19 | 2011-11-08 | Brainsgate Ltd. | Stimulation for treating brain events and other conditions |
US20060045849A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Farhan Taghizadeh | Method of customizing the fragrance of nasal medications |
TWI369203B (en) | 2004-11-22 | 2012-08-01 | Euro Celtique Sa | Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol |
US8758816B2 (en) * | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
EP2486942B1 (en) | 2004-11-24 | 2018-10-10 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
US20080184618A1 (en) * | 2005-08-03 | 2008-08-07 | Amcol International | Virus-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use |
US20070031512A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Amcol International Corporation | Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses |
US20100272769A1 (en) * | 2005-08-03 | 2010-10-28 | Amcol International | Virus-, Bacteria-, and Fungi-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use |
WO2007022345A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Fleming And Company, Pharmaceuticals | Vitamin b12 nasal spray and method of use |
US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
WO2007043057A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Yissum, Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
US20080319083A1 (en) * | 2006-01-27 | 2008-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Medicine for transnasal administration |
CN101374552A (zh) * | 2006-01-27 | 2009-02-25 | 旭化成制药株式会社 | 经鼻给药用药剂 |
EP2068840A2 (en) * | 2006-07-21 | 2009-06-17 | LAB International SRL | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
KR20150089085A (ko) | 2007-02-12 | 2015-08-04 | 브릭스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법 |
WO2008100933A2 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Dmi Biosciences, Inc. | Reducing side effects of tramadol |
US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
EP2167069B1 (en) | 2007-05-23 | 2011-10-26 | Amcol International Corporation | Cholesterol-interacting layered phyllosilicates and methods of reducing hypercholesteremia in a mammal |
AU2009219204B2 (en) | 2008-02-27 | 2013-01-17 | Amcol International Corporation | Methods of treating cardiovascular disorders associated with atherosclerosis |
EP2694048B1 (en) | 2011-04-05 | 2020-10-07 | Optosolve Research & Development Ltd | Ophthalmic treatments |
US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
EP2668945A1 (de) * | 2012-06-01 | 2013-12-04 | Bayer Technology Services GmbH | Genotyp- bzw. Phänotyp-basierte Arzeimittelformulierungen |
CN104208044A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 天津金耀集团有限公司 | 盐酸曲马多吸入制剂 |
ES2604816B1 (es) | 2015-09-09 | 2018-01-29 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica de tramadol para uso oftálmico |
EP3668490A4 (en) | 2017-08-20 | 2021-06-09 | Formulex Pharma Innovations Ltd. | DRY POWDER COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION |
US11844859B2 (en) | 2017-08-20 | 2023-12-19 | Nasus Pharma Ltd. | Dry powder compositions for intranasal delivery |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4440777A (en) * | 1981-07-07 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Use of eucalyptol for enhancing skin permeation of bio-affecting agents |
US4624965A (en) * | 1984-11-15 | 1986-11-25 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Novel method of administering anti-nausea and anti-emetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
US4749700A (en) * | 1984-10-23 | 1988-06-07 | Nastech Pharmaceutical Co, Inc. | Novel methods of administering antihistamines, antinausea and antiemetic pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
EP0189861A3 (en) * | 1985-01-26 | 1988-02-17 | Showa Denko Kabushiki Kaisha | Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine |
US4729997A (en) * | 1985-10-15 | 1988-03-08 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Novel method of administering meclizine type pharmaceutical agents and novel dosage forms containing same |
US5066648A (en) * | 1985-11-29 | 1991-11-19 | Merck & Co., Inc. | Pyroglutamic acid esters used as dermal penetration enhancers for drugs |
DE3602370A1 (de) * | 1986-01-27 | 1987-08-06 | Chrubasik Sigrun | Verwendung von analgetica durch inhalation |
US4778810A (en) * | 1987-01-08 | 1988-10-18 | Nastech Pharmaceutical Co., Inc. | Nasal delivery of caffeine |
US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US4973596A (en) * | 1988-05-20 | 1990-11-27 | Barr Laboratories, Inc. | Method of administering a narcotic analgesic and dosage forms therefor |
US4880813A (en) * | 1988-07-22 | 1989-11-14 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment for allergic rhinitis |
JP2875611B2 (ja) * | 1990-08-29 | 1999-03-31 | エーザイ株式会社 | ケイ酸カルシウム含有外用剤 |
MX9205106A (es) * | 1991-09-06 | 1993-05-01 | Johnson & Johnson | Composiciones que comprenden un material de tramadol y cualquiera de codeina, oxicodona o hidrocodona y su uso |
WO1993004675A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
US5223541A (en) * | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
US5516803A (en) | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
CA2107669C (en) | 1992-02-07 | 2004-06-01 | Makoto Okumura | Preparation for treating wounds and hemorrhoides |
DE4221256C2 (de) * | 1992-06-26 | 1997-07-10 | Lancaster Group Ag | Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung |
GB2269992A (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
WO1994004139A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Dana Farber Cancer Institute | Treatment of human viral infections |
AU5551394A (en) * | 1992-11-09 | 1994-06-08 | Pharmetrix Corporation | Combined analgesic delivery methods for pain management |
JPH06199701A (ja) * | 1992-12-29 | 1994-07-19 | Lion Corp | 外用消炎鎮痛剤 |
ATE241984T1 (de) * | 1993-03-26 | 2003-06-15 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von apomorphin |
CA2159359A1 (en) | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Seiichi Araki | Immunopotentiative and infection-protective agent, containing two or more bacillus, egg white and garlic |
US5451408A (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-19 | Liposome Pain Management, Ltd. | Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs |
-
1995
- 1995-11-14 US US08/557,279 patent/US6017963A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-14 EP EP96941475A patent/EP0877609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 AU AU10604/97A patent/AU714303B2/en not_active Ceased
- 1996-11-14 AT AT96941475T patent/ATE247461T1/de active
- 1996-11-14 DE DE69629591T patent/DE69629591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 WO PCT/US1996/018904 patent/WO1997017948A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-14 JP JP51917797A patent/JP3152437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-14 CA CA002234847A patent/CA2234847C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-05 US US09/435,009 patent/US20010049391A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-08-16 US US09/930,927 patent/US6642275B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2667808C1 (ru) * | 2017-12-19 | 2018-09-24 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Способ акустико-эмиссионной диагностики ответственных деталей тележек грузовых вагонов при эксплуатации |
RU2697159C1 (ru) * | 2018-06-18 | 2019-08-12 | Общество с ограниченной ответственностью "МЕЖДУНАРОДНЫЙ ЦЕНТР МОНИТОРИНГА НА ОСНОВЕ ВОЛНОВЫХ ПРОЦЕССОВ" | Способ мониторинга технического состояния колес подвижного состава во время движения |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU714303B2 (en) | 1999-12-23 |
US20010049391A1 (en) | 2001-12-06 |
DE69629591T2 (de) | 2004-07-01 |
WO1997017948A1 (en) | 1997-05-22 |
CA2234847A1 (en) | 1997-05-22 |
US20020022663A1 (en) | 2002-02-21 |
US6017963A (en) | 2000-01-25 |
EP0877609A1 (en) | 1998-11-18 |
AU1060497A (en) | 1997-06-05 |
EP0877609A4 (en) | 2000-06-07 |
ATE247461T1 (de) | 2003-09-15 |
US6642275B2 (en) | 2003-11-04 |
DE69629591D1 (de) | 2003-09-25 |
JPH11500148A (ja) | 1999-01-06 |
EP0877609B1 (en) | 2003-08-20 |
CA2234847C (en) | 2002-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3152437B2 (ja) | 気道投与用製剤 | |
TW475903B (en) | Controlled release insufflation carrier for medicaments | |
US20070043030A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation | |
US20100297030A1 (en) | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation | |
US20090221541A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
EP1981476A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
US20100144610A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
RU2364400C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
WO1992014466A1 (en) | Pharmaceutical antitussive compositions | |
MXPA06002951A (en) | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation | |
JP2006517215A (ja) | 抗コリン薬と可溶性tnf受容体融合タンパク質とを基にした新規な医薬組成物 | |
JP2007523117A (ja) | 抗コリン作用薬及びpegsunerceptを基にした新規な医薬組成物 | |
MXPA05011141A (en) | Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080126 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090126 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090126 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100126 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100126 Year of fee payment: 9 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100126 Year of fee payment: 9 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110126 Year of fee payment: 10 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |