MXPA05004182A - Metodos de uso y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento, modificacion y manejo del dolor. - Google Patents

Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, modificacion y manejo de los diferentes tipos de dolor. Los metodos especificos consisten en la administracion de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisomero, clatrato, o profarmaco de este, aceptados para uso farmaceutico, solo o en combinacion con un segundo agente activo y/o terapia de cirugia, sicologia o fisica. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitaria, individuales, y los kits convenientes para utilizarlos en los metodos de la invencion.

Description

MÉTODOS PARA UTILIZAR COMPUESTOS INMUNOMQDULADORES Y COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN PARA EL TRATAMIENTO, MODIFICACIÓN Y MANEJO DEL DOLOR 1 . CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos para tratar, prevenir, modificar y manejar el dolor, que comprenden la administración de compuestos inmunornodulado es solos o en combinación con agentes terapéuticos conocidos. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación. En particular, la invención abarca el uso de compuestos inmunomoduladores en combinación con bloqueo neural y/u otras terapias estándares para el síndrome de dolor . 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es un síntoma esencial de muchos trastornos diferentes y se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada con un daño tisular real o potencial o descrita en términos de dicho daño. Merskey H, Bogduk N, eds . , Classification oí Chronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, IASP Press: Seattle, 209-214 ,' 19994 . Puesto que la percépción del dolor es altamente subjetiva, es una de las patologías más difíciles de diagnosticas y tratar efectivamente. El dolor provoca una afectación severa de la capacidad funcional, lo que perjudica las vidas laborales, sociales y familiares de los que lo padecen. Se estima que alrededor del 5% de la población adulta padece de un dolor suficientemente severo para causar una incapacidad significativa. Chojnowska E , Stannard C. Epídemiology of Chronic Pain, Capitulo 2, pp 15-26: T.S. Jensen, P.R. Wilson, A.S.C. Rice eds . , Clinical Pain Management Chronic Pain, Arnold, Londres, 2003. En la mayoría de las condiciones de dolor, se observa una entrada neural incrementada de la periferia. Impulsos nerviosos de los sentidos se desplazan a través de los axones de neuronas aferentes primarias al asta dorsal de la médula espinal, en donde propagan los impulsos nerviosos hacia las neuronas del asta dorsal mediante la liberación de aminoácidos excitatorios y neuropéptidos y sinapsis. Neuronas de proyección del asta dorsal procesan y transfieren la información sobre estímulos periféricos al cerebro a través de vías espinales ascendentes. Mannion, R.J. y Woolf, C.J., Clin. J. of Pain 16:S144-S156 (2000) . La excitación de neuronas de proyección de asta dorsal es determinada no solamente por la entrada excitatoria que reciben sino también por la entrada inhibidora de la médula espinal y de los ¦ centros nerviosos superiores. Varias regiones del cerebro contribuyen a las vías inhibidoras descendentes. Fibras nerviosas provenientes de estas vías liberan sustancias inhibidoras tales como opioides endógenos, ácido ?-aminpbutírico ("GABA") , y serotonina en sinapsis con otras neuronas en el asta dorsal, o neuronas aferentes primarias e inhiben la transmisión nociceptora. Una lesión a nervios periféricos puede producir cambios en la excitabilidad del asta dorsal mediante la regulación descendente de la cantidad de control inhibidor sobre las neuronas del asta dorsal a través de varios mecanismos. Una estimulación repetida o prolongada de las neuronas del asta dorsal por activación C-nociceptora o nervios dañados puede causar un incremento prolongado de la excitabilidad de neuronas del asta dorsal y capacidad de respuesta que puede durar varias horas más que el estimulo. La sensibilización de las neuronas del asta dorsal eleva su excitabilidad de tal manera que responden a una entrada normal en forma exagerada y extendida. Se sabe que dicha actividad sostenida en fibras C aferentes primarias provocan cambios morfológicos y bioquímicos en el asta dorsal que pueden ser difíciles de revertir. En el asta dorsal se observaron varios cambios que ocurren con una sensibilización central, incluyendo: (i) una expansión del tamaño de campo receptor del asta dorsal de tal manera que una neurona espinal responda a estímulos nocivos fuera de la región normalmente servida por esta neurona; (ii) un incremento de la magnitud y duración de la respuesta a un estímulo nocivo dado (hiperalgesia) ; (iii) una respuesta de dolor a un estímulo normalmente inocuo, por ejemplo a partir de una ?ß-fibra' aferente primaria mecanoreceptora (alodinia) ; y (iv) la difusión del dolor hacia tejido no lesionado (dolor referido). Koltzenburg, M. Clin. J. of Pain 25:S131-S133 (2000); y Mannion, R.J. y Woolf, C.J., Clin.J. of Pain 26;S144-S156 (2000) . La sensibilización central puede explicar, en parte, el dolor continuo y la hiperalgesia que ocurren después de una lesión, y puede desempeñar un propósito de adaptación mediante el hecho de alentar la protección de la lesión durante la fase de curación. La sensibilización central, sin embargo, puede persistir mucho después de la curación de la lesión soportando por consiguiente un dolor crónico. La sensibilización desempeña también una función esencial en el dolor crónico, ayudando a explicar porque rebasa frecuentemente el estimulo causal, tanto espacial como temporalmente, y puede explicar el porque un dolor establecido es más difícil de suprimir que un dolor agudo. Koltzenburg, M. Clin J. of Pain 16: S131-S138 (2000) . 2.1 TIPOS DE DOLOR 2.1.1 Dolor Nociceptor El dolor nociceptor es provocado cuando estímulos nocivos como por ejemplo mediadores químicos inflamatorios son liberados después de una lesión tisular, enfermedad, o inflamación y son_ detectados por receptores sensoriales (nociceptores ) que funcionan normalmente en el sitio de la lesión. Koltzenburg, M. clin. J. of Pain 16: S131-S138 (2000) . Ejemplos clínicos de dolor nociceptor incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, el dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortadura y contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumato'ide, tendonitis, y dolor miofascial. Los nociceptores (receptores sensoriales) están distribuidos en la periferia de tejido. Son sensibles a estímulos nocivos (por ejemplo Térmicos, mecánicos o químicos) que dañarían el tejido en caso de prolongarse. La activación de nociceptores periféricos para tales estímulos excita descargas · en dos tipos distintos de neuronas aferentes primarias: c-fibras no mielinadas conductoras lentas y ?d fibras mielinadas en forma delgada, más rápidamente conductoras. Las C-fibras están relacionadas con el dolor de tipo quemadura y las ?d fibras están asociadas con el dolor tipo penetrante. oltzenbur, M. Clin. J. of Pain 16: S131-S138. (2000); Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); y Johnson, B.W. Pain Mechanisms: Anatomy^ Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Rríthvi Raj . (Tercera Edición, Mosby, Inc. St Louis, 2000) . La mayoría del dolor nociceptor incluye señalización tanto de tipo ?d como de tipo c de fibras de nervios aferentes primarios. Los nociceptores periféricos son sensibilizados por mediadores inflamatorios tales como prostaglandina, sustancia P, bradiquinina, histamina, y serotonina, así como por una estimulación nociva intensa, repetida, o prolongada. Además, citocinas y factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento nervioso) pueden influenciar el fenotipo neuronal y la función. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999). Cuando están sensibilizados, los nociceptores presentan un umbral de activación más bajo y una velocidad de disparo -incrementada lo que significa que general impulsos nerviosos más fácilmente y más frecuentemente. La sensibilización periférica de los nociceptores desempeña una función importante en la sensibilización central del asta dorsal de la médula espinal y estados de dolor clínico como por ejemplo hiperalgesia y alodinia. La inflamación parece también tener otro efecto importante sobre los nociceptores periféricos. Algunos C-nociceptores normalmente no responden a ningún nivel de estímulos mecánicos o térmicos, y son solamente activados en presencia de inflamación o en respuesta a una lesión tisular. Tales nociceptores se conocen como nociceptores "silenciosos", y han sido identificados en tejido visceral y cutáneo. Besson, J.M. Lancet 353:1610-15 (1999); Koltzenburg, M. Clin., J. of Pain 25:S131-S138 (2000). Las diferencias con relación al procesamiento de los estímulos nocivo.s en tejidos diferentes contribuyen a las varias características del dolor nociceptor. Por ejemplo, el dolor cutáneo se describe frecuentemente como una sensación aguda bien localizada, punzante, o de ardor mientras que un dolor somático profundo puede describirse como una sensación difusa, sorda, o persistente. En general, existe una asociación variable entre la percepción del dolor y la intensidad del estimulo, puesto que el sistema nervioso central y la experiencia general influencian la percepción del dolor. 2.1.2 Dolor Neuropático El dolor neuropático refleja lesión o afectación del sistema nervioso, y ha sido definido por el IASP como "dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción del sistema nervioso." Merskey H, Bogduk N, eds . , Classification of Cronic Pain, International Association for the Study of Pain (IASP) Task Forcé on Taxonomy, IASP Press: Seattle 209-214, 1994. - Cierto dolor neuropático es causado por lesión o disfunción del sistema nervioso periférico. Como resultado de una lesión, ocurren cambios en la expresión de moléculas de transductor claves, transmisores, y canales de iones, provocando una excitabilidad alterada de " las neuronas periféricas. Johnson, B. . Pain Mechanisms : A atomy, Physilogy and Neurochemistry, Capitulo 11 en Practical Management of Pain - ed. P. PrithviRaj . (Tercera Edición, Mosby, Inc. St Louis, 2000) . Ejemplos clínicos de dolor neuropático incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, el dolor asociado con la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, y dolor postembolia. El dolor neuropático está comúnmente asociado con varias características distintas, por ejemplo dolor que puede ser continuo o episódico y se describe de muchas formas como por ejemplo ardor, picazón, comezón, punzante, de tipo choque eléctrico, de tipo estocada, apretadura, dolor profundo o espasmódico. En forma paradójica, un .déficit sensorial parcial ó completo está frecuentemente frecuente en pacientes con dolor neuropático que experimentan una percepción disminuida de estímulos térmicos y mecánicos. Sensaciones desagradables a normales o no familiares (disestesias) pueden también estar presentes y contribuir al sufrimiento del paciente. Otras características son la capacidad de estímulos por otra parte nocivos para producir dolor (alodínia) o la percepción desproporcionada del dolor en respuesta a estímulos arriba del umbral (hiperalgesia) . Johnson, B.W. Pain Mechanisms : Anatomy', Physilogy and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management Of Pain ed. P. Prithvi Raj . (Tercera Edición, Mosby, Inc. St Louis, 2000); y Attal, N. Clin J. of Pain i 6: S118-S130 (2000). El síndrome de dolor regional "complejo (CRPS) es un tipo de dolor neuropático que afecta habitualmente las extremidades en ausencia (CRPS de tipo I) o presencia (CRPS de tipo II) de una lesión a un nervio. CRPS de tipo II abarca la condición conocida como distrofia simpática refleja (RSD) , CRPS tipo II abarca la condición conocida como causalgia y ambos tipos tienen subgrupos consistentes con un síndrome de dolor simpático mantenido. En 1993, una conferencia de consenso especial sobre IASP se enfocó al diagnóstico y terminología de la enfermedad, y aprobó el término CRPS con los dos subtipos. Estudios y conferencias subsiguientes han refinado las definiciones de tal manera que los lineamientos actuales proporcionan una alta sensibilidad (0.70) con - una muy alta especificidad (0.95). Bruehl, y colaboradores. Pain 81: 147-154 (1999) . Sin embargo, todavía no hay ningún acuerdo general sobre las causas de la enfermedad y sobre la mejor manera de tratarla. Paice, E., Britlsh Medical Journal 310: 1645-1648 (1995) . CRPS es un síndrome multisintomático y multisistemas que afecta múltiples tejidos neurales, óseos y blandos, incluyendo una o varias extremidades, que se caracteriza por un dolor intenso. Aún cuando se describió por vez primera hace 130' años, CRPS sigue siendo poco comprendido. Por ejemplo, cambios en procesamiento somatosensorial, autonómico y motor periférico y central, y una interacción patológica de sistemas simpáticos y aferentes han sido propuestos como mecanismos subyacentes. Wasner y colaboradores demostraron una pérdida funcional completa de la actividad vasoconstrictura simpática cutánea en una etapa temprana de CRPS con recuperación. Wasner G., Heckmann K., Maier C, Arch Neurol 56(5): 613-20 (1999). Kurvers y colaboradores sugirieron un componente espinal a las anormalidades microcirculatorias en etapa I de CRPS que pareció manifestarse a través de un mecanismo inflamatorio neurogénico. Kurvers H.A., Jacobs M.J., Beuk R.J. Pain 60(3): 333-40(1995). La causa de las anormalidades vasculares se desconoce y se sigue debatiendo la cuestión de si el sistema nervioso simpático (SNS) participa en la generación de estos cambios . -La incidencia actual de CRPS en los Estados Unidos de América se desconoce, y se cuenta con una información limitada en cuanto a la epidemiología de la enfermedad. Ambos sexos están afectados, pero la incidencia del síndrome es mayor en mujeres. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Sch artzmann R.J., Curr Opin Neuron Neurosurg 6(4) : 531-6 (1993) . Varias causas que han llevado a CRPS incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, lesión en la cabeza, embolia, poliomielitis, tumor, trauma, esclerosis lateral aminotrófica (ALS) , infarto del miocardio, polimialgia reumática, intervención quirúrgica, plexopatia braquial, inmovilización por yeso/tablillas, lesión menor en las extremidades, y malignidad. Síntomas de CRPS incluyen sin limitarse a estos ejemplos, dolos, disfunción autonómica, edema, trastorno de movimiento, distrofia, y atrofia. Schwartzmann R.J., N Engl J Med 343(9): 654-6(2000). El dolor se describe como extremadamente severo y constante, frecuentemente con un carácter de ardor. El 90¾ de todos los pacientes con CRPS se quejan de dolor tipo ardor espontáneo y alodinia, que se refiere a un dolor con tacto ligero. La mayoría de los problemas a los cuales se enfrentan los médicos con este síndrome es el hecho que el dolor puede ser mucho peor de lo que se esperaría con base en hallazgos físicos. Id. El dolor está también acompañado por hinchazón y ablandamiento de las articulaciones, sudor incrementado, sensibilidad a la temperatura y al tacto ligero, así como cambio de color en la piel. De hecho, el diagnóstico de CRPS no puede hacerse con base en reportes de dolor solo. Los pacientes deben presentar signos y síntomas de anormalidades' sensoriales así como disfunción vascular acompañados por un sudor excesivo, edema ó bien cambios tróficos a la piel. Como se mencionó arriba, el IASP ha dividido CRPS en dos tipos, específicamente CRPS tipo I (se conoce también como RSD) y CRPS tipo II (se conoce también como causalgia) . Estos dos tipos se diferencian principalmente con base en si el incidente inicial incluyó una lesión a un nervio que pueda definirse. CRPS de tipo I ocurre después de un evento nocivo inicial otro que una lesión a un nervio. CRPS de tipo II ocurre después de una lesión a un nervio. CRPS se divide además en tres etapas distintas en su desarrollo y manifestación, sin embargo, el transcurso de la enfermedad parece ser tan impredecible entre varios pacientes que la determinación de las etapas no es siempre clara ni de mucha ayuda en el tratamiento. Schwartzmann .J., N Engl J MEd 343 (9) : 654 (2000) . En etapa I, o bien "RSD temprana", el dolor es más severo de lo que se podría esperar a partir de la lesión, y tiene una calidad de ardor o dolor persistente. Puede incrementarse por dependencia de miembro, contacto físico, o problemas emocionales. El área afectada se vuelve típicamente edematosa, puede ser hipertérmica o hipotérmica, y puede presentar un crecimiento incrementado de uñas y cabello. Las radiografías pueden mostrar cambios óseos temprano. Id. En etapa II, o bien "RSD establecido" el tejido edematoso se vuelve endurecido. La piel se vuelve típicamente fresca e iperhidrótica con livedo reticular o cianosis. El cabello puede caer, y las uñas volverse frágiles. La resequedad de las manos se vuelve notable, y la atrofia de la piel y de tejidos subcutáneos se vuelve notable. El dolor sigue siendo la característica dominante. Es habitualmente constante y es incrementado por cualquier estímulo al área afectada. La rigidez de desarrollo en esta etapa. Radiografías pueden mostrar una osteoporosis difusa. Id. En la etapa III, o "RSD tardía," el dolor se extiende en forma próxima. Aún cuando puede disminuir en intensidad, el dolor sigue siendo una característica prominente. Exacerbaciones pueden ocurrir espontáneamente. Ocurre un daño irreversible al tejido, y la piel es típicamente delgada y brillante. No se observan edemas pero pueden ocurrir contracturas. Películas de rayos X indican típicamente una desmineralización ósea notable. Id. En todas las etapas de CRPS, los pacientes presentan un dolor crónico severo y la mayoría de los pacientes presentan falta de sueño. CRPS tiene una morbidez significativa y por consiguiente es importante incrementar la conciencia con relación a esta enfermedad. Un tratamiento temprano y efectivo puede disminuir el efecto de CRPS en algunas personas. William D. Dzwierzynski ét al., Hand Clinics Vol 10" (1) : 29-44 (1994) . 2.1.3 Otros tipos de Dolor El dolor visceral ha sido considerado convencionalmente como una variante del dolor somático, pero puede diferir en cuanto a los mecanismos neurológicos . Se cree también que el dolor visceral involucra nociceptores silenciosos, fibras aferentes viscerales que se activan solamente en presencia de inflamación. Cervero, F. y Laird J.M.A., iancet 353:2145-48 (1999) . Algunas características clínicas son peculiares del dolor visceral: (i) puede no ser activado en todas las visceras y •no siempre se relaciona con uña lesión visceral; (ii) es frecuentemente difuso y poco localizado debido a la organización de vías nociceptoras viscerales en el sistema nervioso central (CNS) , especialmente la ausencia de una via sensorial visceral separada y la baja proporción de fibras nerviosas aferentes viscerales; (iii) atribuye a veces a otras estructuras no viscerales; y (iv) se relaciona con reflejos motores y autonómicos, como por ejemplo náusea. Johnson, B. ., Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry Capitulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj . (Tercera Edición, Mosby, Inc. St Louis, 2000); y Cervero, F. and Laird J.MA., Lancet 353:2145-48 (1999) . Las cefaleas pueden clasificarse como trastornos de cefalea primaria y cefalea secundaria. La patofisiologia de los dos trastornos primarios más comunes, es decir, migraña y cefalea de tipo tensión, es compleja y no comprendida del todo. Estudios recientes indican que la entrada nociceptora al sistema nervioso central puede ser incrementada debido a la activación y sensibilización de nociceptores periféricos, y la andanada de impulsos nociceptores resulta en la activación y sensibilización de neuronas de segundo orden y de tercer orden en el sistema nervioso central. Asi, es probable que la sensibilización central desempeñe una función en el inicio y mantenimiento de la migraña y cefalea de tipo tensión. Johnson, B.W., Pain Mechanisms: Anatcmy, Physiology .and Neurochemistry, Capitulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj. (Tercera Edición, Mosby, Inc. St Louis, 2000) . El dolor post-operativo, como por ejemplo el dolor que resulta de trauma a tejido causado durante una intervención quirúrgica, produce una andanada de nociceptoras . Después de una intervención quirúrgica existe una respuesta inflamatoria en el sitio de la lesión que involucra citocinas, neuropéptidos, y otros mediadores inflamatorios. Estos qúimicos son responsables de la sensibilización y respuesta incrementada a estímulos externos que resultan, por ejemplo, en una disminución del umbral y en una respuesta incrementada a estímulos arriba del umbral. Conjuntamente, estos procesos resultan en una sensibilización periférica y central. Johnson, B. ., Pain Mechanisms: Anatomy, Physiology and Neurochemistry, Capítulo 11 en Practical Management of Pain ed. P. Prithvi Raj . (Tercera Edición, Mosby, Inc. St Louis, 2000) . El dolor mixto es un dolor crónico que tiene componentes nociceptores y neuropáticos . Por ejemplo, un dolor particular puede ser iniciado a través de una vía del dolor y sostenido a través de una vía de dolor diferente. Ejemplos de estados de dolor mixtos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, dolor relacionado con cáncer y dolor de la parte inferior de la espalda. 2.2 TRATAMIENTO DEL DOLOR El tratamiento actual del dolor relacionado con CRPS incluye el manejo del dolor y una terapia física extensa, que pueden ayudar a prevenir edema y contracciones de articulaciones y pueden también ayudar a minimizar el dolor. Frecuentemente, medicación y bloqueo neural se utilizan para ayudar a controlar el dolor severo. El bloqueo neural regional se efectúa utilizando bloqueos de Bier con varios agentes, incluyendo anestésicos locales, bretílio, esteroides, calcitimina, reserpina, y guanetidina. Pérez R.S., et al., J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21(6): 511-26. Un bloqueo neural de ganglios simpáticos selectivo, específico se efectúa tanto para propósitos de diagnóstico como terapéuticos. La justificación de ün bloqueo neural selectivo es interrumpir el sistema nervioso simpático y a reducir la activación de los nervios sensoriales. Los pacientes que no responden a un tratamiento de bloqueo neural bien controlado pueden tener un CRPS independiente del sistema nervioso simpático. Una vez refractario al bloqueo neural, el dolor es típicamente durante toda la vida y puede ser suficientemente severo para ser debilitante. Id. Las medicaciones actualmente utilizadas durante el tratamiento del dolor crónico en general incluyen analgésico no narcóticos, analgésicos opioides, bloqueadores de los canales del , calcio, relajantes musculares y corticostísteroides sistémicos. Sin embargo, los pacientes obtienen pocas veces un alivio completo del dolor. Además, puesto que se conoce poco los mecanismos del dolor y de la disfunción autonómica, los tratamientos son totalmente empíricos. Entre" 5 y 10% de los pacientes con CRPS desarrollan una forma crónica de dolor, frecuentemente con incapacidad severa y uso extenso de medicaciones contra el dolor. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de métodos seguros y eficaces para tratar y manejar el dolor. 2.3 COMPUESTO INMUNOMODULADORES Un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir en forma potente la producción de TNF- por PBMC estimulado por LPS ha sido investigado. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999). Esos compuestos que se conocen como IMiDsr'iR (Celgene Corporation) ó Fármacos Inmunomoduladores, muestran no solamente una inhibición potente de TNF-c< sino también una inhibición notable de la producción de monocitos IL1¡3 y IL12 inducida por LPS. La producción de IL6 inducida por LPS es ' también inhibida por compuestos inmunomoduladores, aún cuando parcialmente. Estos compuestos son estimuladores potentes de la producción de IL10 inducida por LPS. Id. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta ' invención abarca métodos para tratar, prevenir, modificar o manejar (por ejemplo, alargar el tiempo de remisión) el dolor, dichos métodos comprenden la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . Otra modalidad de la invención abarca el uso de uno o varios compuestos inmunomoduladores en combinación con otros agentes terapéuticos actualmente utilizados para tratar o prevenir el dolor, como por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, antidepresivos, antihipertensivos, ansioliticos , bloqueadores del canal del calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, agonistas o antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, agentes anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, oxigeno hiperbárico, inhibidores de JNK y corticosteroides . En otra modalidad, la invención abarca el uso de uno o varios compuestos inmunomoduladores en combinación con terapias convencionales utilizadas para tratar, prevenir o manejar el dolor incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, intervención quirúrgica, procedimientos de intervención (por ejemplo, bloqueo neural) , terapia física, y terapia - psicológica. La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas de dosificación de unidades individuales, y kits adecuados para su uso en el tratamiento, prevención, modificación y/o manejo del dolor, que comprenden un compuesto inmunoiriodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se basa, en parte, en la creencia que compuestos . divulgados aquí pueden funcionar solos o en combinación con otros fármacos para tratar efectivamente, prevenir, modificar y/o manejar varios tipos y severidades de dolor. Sin ser limitados por la teoría, compuestos de la presente invención pueden actuar como analgésicos pero no necesariamente. En particular, puesto que ciertos compuestos pueden afectar dramáticamente la producción de citocinas (por ejemplo, TNF-a, IL-?ß, IL-12 y IL-4), se cree que pueden funcionar como "antihiperalgésicos" y/o "neuromoduladores · mediante la restauración del umbral de dolor normal o de línea basal del animal o humano lesionado al cual se administran. Así, compuestos de la invención pueden actuar diferentemente que los analgésicos, que disminuyen típicamente la respuesta inducida -por estímulos, alteran al contrario la capacidad del paciente para resistir a la respuesta ya sea mediante la supresión del sufrimiento asociado con el dolor o bien reduciendo directamente la capacidad de repuesta de los nociceptores. Por esta razón, se cree que compuestos divulgados aquí pueden utilizarse para tratar, prevenir, modificar y manejar- no solamente el dolor nociceptor, sino también otros tipos de dolor (por ejemplo, dolor neuropático) , con etiologías sustancialmente diferentes. Además, debido al mecanismo único a través del cual se cree que actúan ciertos compuestos de la invención, se cree que pueden mitigar o reducir el dolor sin provocar efectos adversos (por ejemplo, efectos narcóticos) típicos de algunos analgésicos (por ejemplo, opioides) aún cuado se administran sistémicamente . Una primera modalidad de la invención abarca métodos para tratar, prevenir, modificar o manejar el dolor, que comprenden la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o de una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere además al tratamiento, prevención, modificación o manejo de tipos específicos de dolor incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, dolor noniceptor, dolor neuropático, dolor mixto de dolor noniceptor y neuropático, dolor visceral, migraña, cefalea, y dolor posterior a una intervención quirúrgica. A menos que se indique lo contrario, el término "dolor noniceptor" incluye, sin limitarse a estos ejemplos, dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes de la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis, y dolor miofascial . A menos que se indique lo contrario, el término "dolor neuropático" incluye, sin limitarse a estos ejemplos, CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática refleja (RSD) , distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia de hueso de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de mano-hombro, distrofia pos-traumática, neuralgia trigeminal, neuralgia pos herpética, dolor relacionado con el cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromalgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de lesión a médula espinal, dolor central pos embolia, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor pos embolia, neuropatía luética, y otras condiciones neuropáticas tales como las inducidas por fármacos tales como vincristina, velcado, y talidomida. Como se emplean aquí, los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" y "CRPS y síndrome relacionado" se refieren a un trastorno de dolor crónico caracterizado por uno o varios de los siguientes: dolor, ya sea espontáneo o evocado, incluyendo alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que no es normalmente dolorosa) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que habitualmente solamente es levemente dolorosa) ; dolor desproporcionado al evento causante (por ejemplo, años de dolor severo después de una torcedura de tobillo); dolor regional no limitado a una distribución única de nervios periféricos; y desregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteración del flujo sanguíneo e hiperhidrosis) relacionada con cambios cutáneos tróficos (anormalidades en el crecimiento del cabello de las uñas y ulceración cutánea) . Otra modalidad de la invención abarca métodos para modificar o modular el umbral, desarrollo y/o duración del humor que comprenden la administración a un paciente que requiere de dicha modificación o modulación una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo opcional. Dentro del marco de la presente invención se abarcan también formas de dosificación de unidades individuales que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo opcional . Otra modalidad de la presente invención abarca un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto "inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clátrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención abarca además kits que comprenden formas de dosificación unitarias individuales. Kits abarcados dentro del marco de la presente invención pueden comprender además agentes activos adicionales o combinaciones de los mismos. Sin ser limitado por la teoría, se cree que ciertos compuestos inmunomoduladores y otras medicaciones puedan utilizarse para tratar síntomas de dolor pueden actuar en forma complementaria o sinérgica en el tratamiento, modificación o manejo del dolor. Por consiguiente, una modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar, y/o manejar el dolor que comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un segundo agente activo. Ejemplos de segundos agentes activos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes terapéuticos convencionales utilizados para tratar o prevenir el dolor, tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores de canales del calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, anti-inflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas, antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, agentes inmunosupresores , corticosteroides, oxigeno hiperbárico, quetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, y otros agentes terapéuticos encontrados por ejemplo en el Physician' s desk Reference 2003. La invención abarca también' composiciones farmacéuticas, formas de dosificaciones unitarias individuales, y kits que comprenden uno o varios compuestos inmunomoduladores, o una sal, solvato, hidrato, estereoísomero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo. Por ejemplo, un kit puede contener uno o varios compuestos de la invención y un antidepresivo, bloqueador del canal del calcio, analgésico no narcótico, analgésico opioide, agente . anti-inflamatorio, inhibidor de cox2, agonista o antagonista de receptor alfa-adrenérgico, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, anticonvulsivo, u otro fármaco capaz de mitigar o aliviar un síntoma de dolor. Se cree adicionalmente que compuestos inmunomoduladores particulares pueden reducir o eliminar los efectos adversos asociados con la administración de agentes ' terapéuticos utilizados para tratar el dolor, permiten la administración de cantidades mayores de los agentes a pacientes y/o incrementando el cumplimiento de los pacientes. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención abarca un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un segundo agente activo en pacientes que adolecen el dolor, que comprende la administración a un paciente que lo requiere de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto irimunomodulador, una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de efectos adversos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, náusea, depresión epigástrica, vomito, tiempo de sangrado prolongado, depresión respiratoria, acidosis metabólica, hipertermia, urticaria, broncoconstricción, edema angioneurótico, y síndrome de Reye. Como se comento en otras partes aquí, los síntomas del dolor - pueden ser tratados con terapia física, terapia psicológica, y ciertos tipos de intervención quirúrgica, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, bloqueo neural somática selectivo o de ganglio simpático. Sin ser limitados por la teoría, se cree que el uso combinado de tales terapias convencionales con un compuesto inmunomodulador puede proporcionar una sinergia única e inesperada para reducir las complicaciones asociadas con las terapias convencionales. Por consiguiente, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un ser humano) de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la intervención quirúrgica (por ejemplo, bloqueo neural) , terapia física, terapia psicológica, y otras terapias convencionales no basadas en fármaco. 4.1 COMPUESTOS INMUNOMODULADORES Compuestos utilizados en la presente invención incluyen compuestos inmunomoduladores que son racémicos, estereoméricamente enriquecido y estereoméricamente puros, y sales, solventes, hidratos, estereoisómeros, " clatratos, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos utilizados en la presente invención son pequeñas moléculas orgánicas que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 1000 g/mol, y no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos , oligosacaridos ni otras macromoléculas . Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente puro" se refiere a una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está ' sustancialmente libre de otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto.

Una composición estereoméricamente pura del compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más que aproximadamente 80% del peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 20% del peso de otro estereoisómero del compuesto, con mayor preferencia más que aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 10% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, con preferencia aún mayor más que aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 5% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, y con preferencia todavía mayor más que aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos que aproximadamente 3% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoméricamente enriquecido" se refiere a una composición que comprende más que aproximadamente 60¾ en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferentemente más que aproximadamente 70% en peso,, con mayor preferencia más que aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se emplea aquí y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" se refiere a una composición es ereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera similar, el término "enantioméricamente enriquecida" se refiere a una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral . Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "compuestos inmunomoduladores" o "IMiDs™" (Celgene Corporation) utilizados aquí abarcan pequeñas moléculas orgánicas que inhiben notablemente la producción de TNF-a, monocitos IL1 e IL12 inducida por LPS y que inhiben parcialmente la producción de IL6. Sin ser limitado a ninguna teoría particular, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores es la reducción de la síntesis de TNF-a. Compuestos inmunomoduladores mejoran la degradación de ARNm de TNF-a. Cuando se utilizan en forma previa, los compuestos inmunomoduladores pueden reducir la alodinia y la hipergesia en ratas sometidas a 1 modelo de lesión de constricción crónica de dolor neuropático. Además de reducir TNF-a endoneural, los compuestos pueden también provocar un incremento de largo plazo de la met-encefaliña del asta dorsal de médula espinal, un neurotransmisor antinociceptor importante. Además, sin ser limitado a una teoría particular, compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención pueden también ser co-estimuladores potentes de células T o incrementar la proliferación de células dramáticamente en forma dependiente de la dosis. Compuestos inmunomoduladores pueden también tener un efecto co-estimulador mayor sobre el subgrupo de células T CD8+ que el subgrupo de células T CD4+ . Además, los compuestos tienen preferentemente propiedades antiinflamatorias y co-estimulan eficientemente las células T. Ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados ciano y carboxi de estírenos sustituidos tales como los divulgados en la Patente Norteamericana No. 5,929,117; l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) isoindolinas y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como las descritas en las Patentes Norteamericanas Nos: 5,374,448 y 5, 955, 476; la 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas en posición cuatro descritas en la Patente Norteamericana No. 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas (por ejemplo, derivados de 4-metilo de talidomida y EM-12), incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, las divulgadas en las Patentes Norteamericanas Nos.: 5,635,517 y 6,403,613; 1-oxo y 1 , 3-dioxoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo de indolina (véase, por ejemplo, ácido 4- ( -amino-l , 3-dioxoisoindolin-2-il) -4-carbamoilbutanoico) que se describe en la Patente Norteamericana No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin- 1,3-diona sustituida en la posición 2 con 2, 6-dioxo-3- hidroxipiperidin-5-ilo (por ejemplo, 2- (2, 6-dioxo-3-hidroxi- 5-fluoropiperidin-5-il) -4-aminoisoindolin-l-ona) que se describe en la Patente Norteamericana No. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas de no polipéptido divulgada en las Patentes Norteamericanas Nos.: 5,698,579 y 5,877,200; análogos y derivados de la talidomida, incluyendo productos dé hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de la talidomida, tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 5,593, 990, 5, 629, 327, y 6,071,948 de D'Amato; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida, y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindoles · sustituidas tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 6,281,230 y 6,316,471; compuestos isoindol-imida tales como los descritos en la solicitud de patente norteamericana no. 09/972,487 presentado el 5 de Octubre de 2001, solicitud de patente norteamericana no. 10/032,286 presentada el 21 de Diciembre de 2001, y Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. W„0 02/059106). La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patentes identificadas aquí se incorpora por referencia. Compuestos inmunomoduladores de la invención no incluyen talidomida.

Otros compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo de conformidad con lo descrito en la Patente Norteamericana No. 5,635,517 que se incorpora aquí. Estos compuestos tienen la estructura I: I en donde uno de X e Y es C = 0, el otro de X e Y es C = O ó C¾, y fT es hidrógeno o alquilo inferior, particularmente metilo. Compuestos inmunomoduladores específicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-aminoisoindolina; y 1, 3-dioxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -4-aminoisoindolina. Otros compuestos específicos inmunomoduladores pertenecen a una ' clase de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il ) -1- oxoisoindoles sustituidos, tales como los descritos en las Patentes Norteamericanas números 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y la Solicitud de Patente Internacional No PCT/US97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502) que se incorporan aqui. Compuestos representativos de est clase son de las fórmulas: en donde R~ es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) ó (S) ópticamente puros) de estos compuestos. Otros compuestos inmunomoduladores específicos pertenecen a una clase de isoindolimidas divulgadas en las solicitudes de patentes Norteamericanas números 10/032,286 y 09/972,487, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/ 50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106), cada uno de los cuales se incorporan aquí por referencia. Compuestos representativos son de fórmula II: II y sales, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: uno de X y Y es C=0 y el otro es C¾ ó C=0; R"1 es H, alquilo (Ci-Cs) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (Co-C4)-heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -hete'roarilo (C2-C5) , C(0)R3, C (S) R3, C(0)OR4, alquilo (d-C8) - (Ró) 2, alquilo (Ci-C3) -OR5, alquilo (Ci-C8) -C (0)OR5, C(0)NHR3, C(S)NHR3, C(0)NR3R3, C(S)NR R3' ó alquilo (d-Cs) -O (CO) R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C3) , alquenilo (C2-Cg) , ó alquinilo (C2-C3) ; RJ y R~' son, independientemente alquilo (Ci-C¿) , cicloalquilo (C3-C-) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (Ci-C3) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C ) -heterocicloalquilo (Cj.-C5) , alquilo (C0-C )-heteroarilo (C -C5) , alquilo (C0-Cs) -N (R°) r alquilo (Ci-C8) - OR5, alquilo (C,-C«) -C (0) OR5, alquilo (C:-Cf ) -O (CO) R", ó C (0) 0R= R'! es alquilo (Cj-Cg) , alquenilo (Cj-Cj) , alquinilo (Ci-C-) , alquilo (C1-C4) -OR", bencilo, arilo, alquilo (C;-C:)-heterocicloalquilo (Ci-C5) , ó alquilo (C -C4) - eteroarilo (C_-c5) ; R° es alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C--C3) , alquinilo (Ci-C~) , bencilo, arilo, ó heteroarilo (C;-C=) ; cada ocurrencia de R° es independientemente H, alquilo (Ci-C?) , alquenilo (C^-C6) , alquinilo (Ci-C6) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , o bien alquilo (Cj-Cs) -C (0) 0-R3 o bien los grupos R° pueden formar conjuntamente heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral . En compuestos específicos de fórmula II, cuando n es 0, entonces 1 es cicloalquilo (C3-C?) , alquenilo (C>-C-), alquinilo (C;-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C -C4) -heterocicloalquilo (Ci-C¾) , alquilo (C,--C4) -heteroarilo (C_-C^ ) , C(0)R3, C(0)OR\ alquilo (C.-C.) -N (R°) :, alquilo (Ci-C-) -OR", alquilo (C1-C?) -C(0)0Rb, C (S) NHR", ó alquilo (C--C¾) -O (C0) R=; R; es H ó alquilo (C^-C8) ; y R" son, alquilo (Ci-Cñ) , cicloalquilo (C¿-C-) , alquenilo (C_-C:,}, alquinilo (C¿-C9) , bencilo, arilo, alquilo [C--C-) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C;-C ) -heteroarilo (C_-C¾), alquilo (C5-C8) -N (R°)_-, alquilo (C0-Ce) -C (0) 0-R5, alquilo (C:-C5)-OR5, alquilo (C1-C3) -C (0) 0-R% alquilo (C—C ) -0 (CO)R', ó C(0)0R5; y las demás variables tienen las mismas definiciones . En otros compuestos específicos de fórmula II, R" es K ó alquilo (C1-C4) · En otros compuestos específicos de fórmula II, R" es alquile (Ci-Cg) ó bencilo. En otros compuestos específicos de formula II, R~ es K, alquilo (Ci-Ca) , bencilo, C¾0CH3, C¾CH:0CE3 ó En otra modalidad de los compuestos de la fórmula II R~ es en donde Q es 0 ó S, y cada ocurrencia de R es independientemente H, alquilo (Ci.-Ce) , bencilo, CH:0CH;., C¾CH0CH3. En otros compuestos específicos de fórmula II, R~ es C(0)R". En otros compuestos específicos de fórmula II, RJ es alquile (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (Ci-Ca) , arilo, o bien alquilo (C-C ) -OR5. En otros compuestos específicos de fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo, o tienilo. En otros compuestos específicos de fórmula II, R1 es C(0)0R".

En otros compuestos específicos de fórmula II, el H de C(0) HC(0) puede estar reemplazado por alquilo (C;-C) , arilo o bencilo. Otros compuestos inmunomoduladores específicos pertenecen a una clase de isoindolimidas divulgadas en la Solicitud de Patente Norteamericana número 09/781,179, Publicación Internación número WO 98/54170, y Patente Norteamericana número 6,395,754, cada de las cuales se incorpora aquí por referencia. Compuestos representativos son de fórmula III: y sales, hidratos, clatratos, enantiómeros, diastereómeros, raceraatos y mezclas de estereoisómeros farmacéuticamente aceptable de -los mismos, en donde: uno' de X y Y es C=0 y el otro es C¾ ó C=0; R es H ó CH20C0R' ; (i) cada uno de RL, R~, RJ, ó R", independientemente de los demás, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o bien (ii) uno de R", R", ó R4 es nitro ó NHR" y el resto de R-, R~, R~, ó R4 es hidrógeno; R" es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono R° es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, ó fluoro; R' es R~ - CHR1 3 -N ( R; R 5 ) ; R" es m-fenileno ó p-fenileno o - (Cr. H-) - en donde n tiene un valor de 0 a 4; cada una de R5 y J' independientemente del otro es hidrógeno de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o bien R~ y R' conjuntamente son tretrametileno, pentametileno, hexametileno, ó -CH:C¾ [X] X:CH_CH-- en donde [ X ] X : es -0-, -S-, ó - H- ; R:'; es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos., de carbono, o fenilo; y * representa un centro de carbono quiral. Los compuestos inmunomoduladores más preferidos son 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindol-1, 3-diona y 3-(4-- amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona. Los compuestos pueden obtenerse a través de métodos sintéticos estándares (véase, por ejemplo, Patente Norteamericana número 5,635,517, que se incorpora aquí por referencia) . 4- (Amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindoli- 1, 3-diona (AC IMID'"'^) tiene la estructura química siguiente: 3- (4-Amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6- diona (REVIMI DMK ) tiene la estructura siguiente: Compuestos de la invención puede prepararse de conformidad con los métodos descrieos en las patentes o publicaciones de patente divulgadas aquí. Además, compuestos ópticamente puros pueden ser sintetizados asimétricamente o resueltos utilizando agentes de resolución conocidos ó columnas •quirales, asi como otras técnicas estándares de química orgánica sintética. Como se empleó aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término usal farmacéuticamente aceptables" abarca sales de adición de ácido y de base no tóxicos del compuesto al cual se refiere el término. Sales de adición de ácido no tóxicas incluyen las sales derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acérico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido itálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares. Compuestos ácidos por naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son las bases que forman sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, sin limitarse a estos ejemplos, sales de metales alcalinos o sales dé metales alcalinos férreos y las sales de calcio, magnesio, sodio, o potasio en particular. Sales orgánicas adecuadas incluyen sin limitarse a estos ejemplos, ?,?-dibenciletiléndiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina, y procaina. Como se emplea aqui, y amenos que se indique lo contrario, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar, o reaccionar de otra forma bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, derivados de compuestos inmunomoduladores que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ásteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, asi como análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores que comprenden porciones-NO, ' NO;, -ONO, u -ONO;. Profármacos pueden prepararse típicamente utilizando métodos bien conocidos, como por ejemplo los métodos descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (IManfred E. Wolff ed., quinta edición 1995), y Desing of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, Nueva York 1985). Como se emplean aqui y a menos que se indique lo contrario, los términos "amida biohidrolizable", "ester biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable"', "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" se refieren a una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido, o fosfato, respectivamente, de un compuesto o bien: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero puede proporcionar a este compuesto propiedades provechosas in vivo, como por ejemplo absorción, duración de acción, o inicio de acción; o bien 2) es biológicamente inactivo pero es convertido in vivo en el compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (por ejemplo tales como ésteres. de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, y pivaloiíoxietilo) , ésteres de lactonilo (como por ejemplo ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (como por - ejemplo esterés de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcocialquilo, ásteres de colina, ásteres de acilaminoalquilo (como por ejemplo ásteres de aceptamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, amidas de alquilo inferior, amidas de a-aminoácido, amidas de alcoxiacilo, y Amidas de alquilaminoalquxlcarbonilo. Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas , aminas heterociclicas y heteroaromáticas , y polieteraminas . Se observará que si existe una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dado a esta estructura, a la estructura ilustrada se le debe otorgar más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura o una porción de una estructura no está indicada por ejemplo con líneas en negritas o de rayas, la estructura o porción de la estructura debe ser interpretada como abarcando todos sus estereoisómeros . 4.2 SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Un segundo ingrediente activo o . segundo agente puede utilizarse . en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodulador . En una modalidad preferida, los segundos agentes activos son capaces de mitigar el dolor, inhibir las reacciones inflamatorias, proporcionar un efecto sedante o un efecto antineurálgico, o asegurar la comodidad del paciente.

Ejemplos de los segundos agentes activos, incluyen sin limitarse a estos ejemplos, analgésicos de opioide, analgésicos no narcóticos anti-inflamatorios , inhibidores de cox-2, agonistas o antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, quetamina, agentes anestésicos, antagonistas de NMDA agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores , antidepresivos, anticonvulsantes, antihipertensivos, arixiolíticos, bloqueadores de canales del calcio, relajantes musculares corticosteroides oxigeno hiperbárico, inhibidores de J K, otros agentes terapéuticos conocidos por mitigar el dolor, y sales, solvatos, hidratos, estereoisomeros, clatratos, profármacos y metabolitos farmacológicamente activos farmacológicamente aceptables de los mismos. Opioides pueden utilizarse para tratar un dolor severo.' Ejemplos de analgésicos de opioide incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, oxicodona (OxyContin®), sulfato de morfina (MS Contin©, Duramorph®, astramorph®) , meperidina (Demerol®) , y parche transdérmico de fentanilo (Duragesic) y otras medicaciones convencionales conocidas; véase, por ejemplo Physicians' Desk Reference, 594-595, 2851 y 2991 (Quincuagésima séptima edición, 2003) . La oxicodona (OxyContin®) es una forma de acción prolongada de un opioide y puede utilizarse habitualmente en etapas iniciales y posteriores de CRPS . El sulfato de Morfina puede utilizarse para analgesia debido a sus efectos confiables y predecibles, debido a su perfil de seguridad y debido a su facilidad de reversibilidad con naloxona. El sulfato de morfina se vende en los Estados Unidos de América bajo el nombre MS Contin®, Duramorph®, ó Astramorph®. Véase, por ejemplo, 'Physicians' Desk Reference, 594-595 (quincuagésima séptima edición, 2003) . El parche transdérmico de de Fentanil (DuragesicS) es un analgésico narcótico potente con una vida media mucho mas corta que el sulfato de morfina. La meperidina (DemerolS) y la hidromorfona (Dilaudid©) pueden también utilizarse para -manejar el dolor. Véase, por ejemplo Physiciansr Desk Reference, 594-595 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Analgésicos no narcóticos y anti-inflamatorios se utilizan preferentemente para el tratamiento del dolor durante el embarazo y el amamantamiento. Anti-inflamatorios tales como fármacos anti-inflamatorios no esferoides (NSAIDs) e inhibidores de cox-2 inhiben típicamente reacciones inflamatorias y dolor mediante la disminución de la actividad de ciclo-oxigenasa que es responsable de la síntesis de prostaglandina . NSAIDs puede proporcionar alivio al dolor en la etapa inicial del síndrome de dolor. Ejemplos de antiinflamatorios incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, acetato de ácido salicílico (Aspirin®) , ibuprofeno (MotrinS, Advil®) quetoprofeno (Oruvail®) , rofecoxib (Vioxx®) , naproxeno sódico (Anaprox®, Naprelan®, Naprosin®) , quetolorac (Acular®) y otras medicaciones convencionales conocidas. Un inhibidor especifico de cox-2 es celecoxib (Celebrex®) , Véase, por ejemplo Physicians' Desk Reference, 1990, 1910-1914 y 2891 (quincuagésima séptima edición, 2003); Physicians'' Desk Reference fox Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 y 773 (vigésima tercera edición, 2002) . Los antidepresivos incrementan la concentración sinóptica de serotonina y/o norepinefri a en el Sistema Nervioso Central mediante la inhibición de su reabsorción por membrana neuronal presináptica . Algunos antidepresivos tienen también la capacidad de bloquear los canales del calcio para reducir la velocidad de disparo de las fibras aferentes periféricas lesionadas. Ejemplos de antidepresivos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (Sinequan©) , Clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozacf) , setralina (Zoloft®) , nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desyrelf) , bupropiona (Wellbutrin®) y otras medicaciones convencionales conocidas. Véase por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 y 3270 (Quincuagésima séptima edición, 2003) . Fármacos anticonvulsivos pueden ser utilizados también en modalidades de -la invención. Ejemplos de anticonvulsivos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina (Neurontina®) , fenitoina, valproato de sodio, clonazepam, topiramato, lamotrigina, zonisamida, y tiagabina. Véase por ejemplo Physicians' Desk Reference, 2563 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Corticosteroides (por ejemplo, prednisona, dexametasona o hidrocortisona) , agentes antiarrítmicos de clase Ib oralmente activos (por ejemplo, mexiletina) , bloqueadores de canales del calcio (por ejemplo, nifedipina) , beta bloqueadores (por ejemplo, propanolol) , alfa bloqueadores (por ejemplo, fenoxibenzamina) , y agonistas ' alfa2-adrenérgicos (por ejemplo, clonidina) pueden también utilizarse en combinación con un compuesto inmunomodulador . Véase por ejemplo Physiciansr Desk Reference, 1979, 2006 y 2190 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Segundos agentes activos específicos utilizados en la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, acetato de ácido salicílico (Aspirin®) , celecoxib (Celebrex©) , Enbrel®, quetamina, gabapentina (Neurontin©) , fenitoina (Dilantin®) , carbamezapina (Tegretol®) , oxcarbazepina (Trileptal®) , ácido valpróico (Depakene®) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, quetorolac (AcuárS) , tirocalcitonina, sulfóxido de dimetilo (DMSÓ) , clonidina (Catapress®) , bretilio, quetanserina, reserpina, droperídol, atropina, fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (Elavil©) , imipramina (TofranilS , doxepina (Sinequan-.?;) , venlafaxina (EffexorS) , trazodona (Desyrel¾) , bukpropiona (Wellbutrin©) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, quetamina, dextrometorfanno, benzodiazepinas, baclofeno, tizanídina y fenoxíbenzamina . 4.3 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Métodos de esta invención abarcan métodos para prevenir, tratar, modificar y/o manejar varios tipos de dolor. Como se emplea aquí, a menos que se especifique lo contrario, el término "prevenir el dolor" incluye, sin limitarse a estos ejemplos, inhibir o reducir la severidad de uno o varios síntomas asociados con el dolor. Síntomas asociados con el dolor incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, disfunción autonómica, incapacidad inicial al movimiento, debilidad, tremor, espasmo muscular, ditonia, distrofia, atrofia, edema, rigidez, blandura de articulación, sudor incrementado, sensibilidad a la temperatura, toque leve (alodinia) , cambio de color de la piel, hipertérmico o hipotérmico, crecimiento incrementado de uña y cabello, cambios óseos tempranos, hiperhidrótico con livedo reticular o cianosis, pérdida de cabello, uñas agrietadas o frágiles, mano seca, osteoporosis difusa, daño irreversible a tejido, piel delgada y brillante, contracturas de las articulaciones, y desmineralización ósea notable. Como se emplea aquí, a menos que se indique específicamente lo contrario, el término "tratar el dolor" se refiere a la administración de un compuesto de la invención u otro agente activo adicional después del inicio de síntomas de dolor, en donde la "prevención" se refiere a la administración antes del inicio de síntomas particularmente a pacientes en .riesgo de dolor. Ejemplos de pacientes en riesgo .de dolor, incluyen sin limitarse a estos ejemplos, los pacientes que tienen incidentes de trauma, trastorno neurológico, infarto del miocardio, trastorno musculoesqueletal y malignidad. Pacientes con historia familiar de síndrome de dolor son también candidatos preferidos para regímenes de prevención. Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "modificación del dolor" abarca la modulación del umbral, desarrollo y duración del dolor, o el cambio de la forma cómo un paciente responde al dolor. Sin ser limitado por la teoría, se cree que un compuesto inmunomodulador puede actuar como un hiperalgésico y/o neuromodulado . En una modalidad, la "modificación del dolor" abarca la remoción de una respuesta de dolor exagerada de un paciente es decir, un nivel en .el cual un paciente presenta un dolor mayor que el normal en respuesta a un 'estímulo particular y llevando el sistema de un ser humano o animal de regreso a un umbral de dolor normal. En otra modalidad la "modificación de dolor" abarca la reducción de la respuesta de dolor de un paciente a un estímulo de una intensidad particular. En otra modalidad, la "modificación del dolor" abarca el incremento del umbral de dolor de un paciente con relación al umbral de dolor de un paciente antes de la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador . Como se emplea aquí, y a menos que se indique lo contrario, el término "manejo de dolor" abarca la prevención de la recurrencia de dolor en un paciente que ha padecido de dolor, y/o la prolongación del tiempo durante el cual un paciente que ha adolecido de dolor permanece en remisión. La invención abarca métodos para tratar, prevenir, modificar y manejar síndrome de dolor en pacientes con varias etapas y tipos específicos de la enfermedad incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, lo que se conocen como dolor nociceptor, dolor neuropático, dolor mixto de dolor nociceptor y neuropático, dolor visceral, migraña, cefalea y dolor posterior a una intervención quirúrgica. Tipos específicos de dolor incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, dolor asociado con quemadura química o térmica, cortes en la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, o tendonitis, dolor miofascial; CRPS tipo I, CRPS tipo II, distrofia simpática refleja (RSD) , distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia ósea de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro humano, distrofia postraumática, neuralgia, post-herpética, dolor relacionado con 'cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor por lesión a la médula espinal, dolor post embolia central, radiculopatía, neuropatía diabética, dolor post embolia, neuropatía luética, y otras condiciones neuropáticas dolorosas, por ejemplo condición neuropática dolorosa iatrogénicamente inducida por fármacos tales como vincristina, velcade y talidomida. La intención abarca además métodos para tratar, modificar o manejar el dolor en pacientes que no respondieron o bien no respondieron suficientemente a una terapia estándar, así como los que no han sido previamente tratados por el dolor. Puesto que pacientes con dolor tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y varios resultados clínicos, el tratamiento, modificación o manejo que se da a un paciente puede variar, según su pronóstico. El médico experimentado podrá determinar fácilmente sin experimentación exagerada los agentes secundarios específicos, tipos de intervención quirúrgica, y tipos de terapia física que pueden utilizarse efectivamente para tratar un paciente individual. Métodos abarcados dentro del marco de esta invención comprenden la administración de uno o varios compuestos inmunomoduladores, ¦ o una sal,. solvato, hidrato, estereoisómero , clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que padece o que padecerá probablemente de dolor.

En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador se administra oralmente y en dosis diarias únicas o divididas en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 15C mg/dia. En una modalidad particular, se administra 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1,3-diona (ActimidMh) en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 10 mg por dia, o bien alternativamente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg cada tercer dia u otro régimen en sincopado. En una modalidad preferida, se administra 3- (4-amino-l-oxo-1-, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona (RevimidMK) en una cantidad de aproximadamente 5 a 25 mg por dia, ó alternativamente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg cada tercer dia u otro régimen sincopado. En una modalidad, la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor nociceptor, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo requiere. En ciertas modalidades, el dolor nociceptor resulta de trauma físico (por ejemplo, un corte o contusión de la piel; o una quemadura química o térmica) , osteoartritis, artritis reumatoide, o tendonitis. En otra modalidad, el dolor nociceptor es dolor miofascial.

En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor neuropático, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo requiere. En ciertas modalidades, el dolor neuropático se relaciona con embolia, neuropatía diabética, neuropatía luética, neuralgia post herpética, neuralgia trigeminal, o neuropatía dolorosa inducida iatrogénicamente a partir de fármacos tales como vincristina, velcade o talidomida. En una modalidad adicional, ' la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor mixto (es decir un dolor con componentes tanto nociceptores como neuropáticos) que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una. sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo requiere. en otra modalidad, la invención comprende la administración de uno o varios compuestos i munomodulado es , o una sal, solvato, hidrato estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor visceral, dolor de tipo cefalea (por ejemplo, dolor de cefalea de migrañas) , CRPS tipo I, CRPS tipo II, RSD, distrofia neurovascular refleja, distrofia refleja, síndrome de dolor mantenido simpáticamente, causalgia, atrofia ósea de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro mano, distrofia post traumática, disfunción autonómica, dolor relacionado con el cáncer, dolor de miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor posterior a una intervención quirúrgica, dolor por lesión a la médula espinal, dolor postembolia central, o radiculopatía . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con una citocina, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo requiere. En una modalidad, la inhibición de la actividad de citocina o producción de citocina resulta en el tratamiento, prevención, manejo y/o modificación del dolor. En otra modalidad, la citocina es TNF-a. En otra modalidad, el dolor asociado con una citocina es un dolor nociceptor. En otra modalidad, el dolor asociado con una citocina es dolor neuropático . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con inflamación, que comprende la administración de una cantidad Efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo requiere . _ En otra modalidad la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor asociado con una proteina quinasa activada por mitógeno (????) , que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador a un paciente que lo requiere. En una modalidad, la MAPK es JNK (por ejemplo, JNK1, JNK2 ó JNK3) . En otra modalidad, la MAPK es una quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) (por ejemplo, ERK1 ó ERK2) . En otra modalidad, la invención se refiere a un método para tratar, prevenir, manejar y./o modificar el dolor asociado con una intervención quirúrgica, en una modalidad intervención quirúrgica programada (es decir, trauma programado) , que. comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto inmunomodulador a un paciente que lo requiere. En esta modalidad, el compuesto inmunomodulador puede administrarse, durante y/o después de la intervención quirúrgica programada. En una modalidad particular, el paciente recibe de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/dia de un compuesto inmunomodulador de aproximadamente 1 a 21 días antes de ,1a intervención quirúrgica programada y/o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/dia de un compuesto inmunomodulador durante aproximadamente 1-21 días después de la intervención quirúrgica programada. En otra modalidad, el paciente recibe aproximadamente 10 mg/dia de un compuesto inmunomodulador de aproximadamente 1 a 21 días antes de la intervención quirúrgica programada y/o aproximadamente 1.0 mg/dia de 'un compuesto inmunomodulador durante aproximadamente 1-21 días después de la intervención quirúrgica programada. 4.3.1 Terapia de combinación con un Segundo Agente Activo Métodos específicos de la invención comprenden la administración de un compuesto inmunomodulador, o un sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un segundo agente activo o ingrediente activo. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores se divulgan aquí (véase por ejemplo, sección 4.1); y ejemplos de segundos agentes activos se divulgan también aquí (véase por ejemplo, sección 4.1). La administración de los compuestos innunomoduladores y de los segundos agences activos a un paciente puede ocurrir simultáneamente o secuencialmente a través de la misma vía de administración o a través de vías de administración diferentes. El carácter adecuado de una vía de administración particular empleada- para un agente activo particular dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, .si se puede administrar oralmente sin descomponerse antes de penetrar en el torrente sanguíneo) y de la enfermedad que se está tratando. Una vía de administración preferida para compuestos inmunomoduladores es la vía oral. Vias de administración preferidas para los segundos agentes activos o ingredientes de la presente invención son conocidas por partes de las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Véase, por ejemplo Physicians' Desk Reference, , 594-597 (quincuagésima séptima edición, 2003) . En una modalidad, el segundo agente activo se administra en forma oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, mucosal o transdérmica, y una vez o dos veces al dia en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3500 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente .25 a aproximadamente 250 mg. La cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico utilizado, del tipo de dolor que se está tratando o manejando, la severidad y etapa del dolor, y la(s) cantidad (es) de compuestos inmunomoduladores y agentes activos adicionales opcionales concurrentemente administrados al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es acetato de ácido salicilico (Aspirin®) , celecoxib (Celébrex®) , Enbrel®, Remicade®, Humira®, Kineret®, quetamina, gabapentina (Neurontin®) , fenitoina (Dilantin©) , carbamezapina (Tegretol®) , oxcarbazepina (Trileptal®) , ácido valpróico (Depakene®) , sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseof lvina, pentonio, alendronato, difenhidramida/ guanetidina, quetorolac (Acular -i),-tirocalcitonina, sulfóxido de diraetilo (DMSO) , clonidina (Catapress®) , bretilio, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofeno, nortriptilina (Pamelor®) , amitriptilina (ElavilS), imipramina (Tofranil©) , doxepina (Sinequan©) , clomipramina (Anafranil ;) , fluoxetina (ProzacD) , sertralina. (ZoloftS) , nefazodona (Serzone©), venlafaxina (Effexor©) , trazodona (Desyrel©) , bupropiona (WellbutrinS) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, ziconotida, quetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas , baclofeno, tizanidina, fenoxibenzamina, o una combinación de los mismos, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, profármaco o metabolito farmacológicamente activo farmacológicamente aceptable del mismo. La hidromorfona (Dilaudid©) se administra preferentemente en una dosis inicial de aproximadamente 2 mg oralmente, o aproximadamente 1 mg de manera intravenosa para manejar un dolor moderado a severo. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2991 (quincuagésima séptima edición, 2003) . El sulfato de morfina (Duramorph¾, Astramorph©, MS Continl;) se administra preferentemente en la dosis inicial de aproximadamente 2mgIV/SC/IM, según si el paciente ya ha tomado analgésicos narcóticos. Véase, por' ejemplo, Physicians' Desk Reference, 594-595 (quincuagésima séptima edición, 2003) . No existe ningún limite intrínseco a la cantidad que puede ser administrada, en la medida en que un paciente es observado para signos de efectos adversos, especialmente de presión respiratoria. Varias dosis IV pueden ser utilizadas, comúnmente tituladas hasta obtener un efecto deseado-. Para pacientes que no utilizan agentes de largo plazo, desde 2 mg IV/SC pueden ser suficientes. Dosis mayores se requieren típicamente en el caso de pacientes que toman analgésicos narcóticos durante largos periodos. El sulfato de morfina es también adecuado en forma oral en preparaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada. La forma oral de acción prolongada puede administrarse 2 veces al día. Una forma de liberación inmediata puede ser requerida en el caso de periodos de intensidad de dolor, con la dosis dependiendo del uso previo. La oxicodona (OxyContin©) es una forma de acción prolongada de un opioide y puede utilizarse en etapas iniciales y posteriores del síndrome de dolor. La oxicodona (OxyContin®) se administra preferentemente en una cantidad de aproximadamente 10 a 160 mg dos veces al día. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2851 (quincuagésima séptima edición, 2003) . La meperidina (Demerol©) se administra preferentemente en una cantidad de aproximadamente 50-150 mg PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. In dosis pediátrica típica de meperidina (Demerol®) es 1-1.8 mg/kg (0.5-0.8 mg/lb) PO/IV/IM/SC cada 3-4 horas. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2991 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Un parché transdérmico de fentanilo (DuragesicS;) está disponible como forma de dosificación transdérmica. La mayoría de los pacientes reciben el fármaco en intervalos de dosificación de 72 horas; sin embargo, algunos pacientes pueden requerir de intervalos de dosificación de aproximadamente 48 horas. Una dosis típica para un adulto es de 25 mcg/h (10 cnr) . Véase, por ejemplo, -Physicians' Desk Reference, 1775 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Analgésico no narcótico y anti-inflamatorios tales como NSAIDs e inhibidores de cox-2 pueden utilizarse para tratar pacientes que padecen de dolor leve a moderado. El ibuproferon (Motrin®, Advil) se administra oralmente en una cantidad de 400-800 mg tres veces al día. Véase, por ejemplo, Physícian's Desk Reference, 1900-1904 (quincuagésima séptima edición, 2003) ; Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511-667 y 773 (vigésima tercera edición, 2002) . El naproxeno sódico (Anaprox®, Naprelan®, Naprosyn®) puede también utilizarse preferentemente para aliviar dolor leve a moderado en una cantidad de aprpximadamente 275 mg tres veces al día o aproximadamente 550 mg dos veces al día. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1417, 2193 y 2891 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Antidepresivos, por ejemplo, nortriptilina (Pamelor®) , pueden tam ién utilizarse en modalidades de la invención para tratar pacientes que padecen de dolor crónico y/o neuropático. La dosis adulta oral- es típicamente en una cantidad de aproximadamente 25 a 100 mg, y preferentemente no rebasa 200 mg/dia. Una dosis pediátrica típica es de aproximadamente 0.1 mg/kg PO como dosis inicial, incrementándose, según la tolerancia, hasta aproximadamente 0.5-2 mg/día. Se utiliza preferentemente amitriptilina (Etrafon®) para el dolo neuropático en una dosis adulta de aproximadamente 25-100 mg PO. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, y 2193 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Anticonvulsivos tales como gabapentina (Neurontin®) pueden también utilizarse para tratar pacientes que padecen de dolor crónico y neuropático. Preferentemente, se administra oralmente la gabapentina en una cantidad de aproximadamente 100-1,200 mg tres veces al día. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Referencer 2563 (quincuagésima séptima edición, 2003) . Se utiliza carbamazepina (Tegretol®) para tratar el dolor asociado con neuralgia trigeminal verdadera. La dosis adulta oral es típicamente en una cantidad de aproximadamente 100 mg dos veces al día, como dosis inicial, incrementándose, según la tolerancia, hasta aproximadamente 2, 400 mg/día. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2323-25 (quincuagésima séptima edición, 2003) . En una modalidad, un compuesto inmunomodulador y un segundo agente activo se administran a un paciente, preferentemente un mamífero, con mayor preferencia un ser humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto inmunomodulador pueda actuar junto con el otro agente para proporcionar un beneficio incrementado en comparación a su administración de otra forma. Por ejemplo, el segundo agente activo puede ser administrado al mismo tiempo o seouencialmente en cualquier orden en diferentes puntos de tiempo; sin embargo, si no se administra al mismo tiempo, deben administrarse suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En una modalidad, el compuesto inmunomodulador y el segundo agente activo ejercen su efecto en momentos que se empalman. Cada segundo agente activo puede ser administrado separadamente, en una forma apropiada y a través de cualquier día adecuado. En otras modalidades, el compuesto inmunomodulador se administra antes, concurrentemente o después de la administración del segundo agente activo. Se puede efectuar también una intervención quirúrgica como medida preventiva o para mitigar el dolor. ¦ En varias modalidades, el compuesto inmunomodulador y el segundo agente activo se administran a menos de aproximadamente 1 hora de diferencia, a aproximadamente 1 hora de diferencia, dentro de un ra'ngo de aproximadamente 1 hora de diferencia a aproximadamente 2 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 2 horas de diferencia a aproximadamente 3 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 3 horas de diferencia a aproximadamente 4 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 4 horas de diferencia a aproximadamente 5 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 5 horas de diferencia a aproximadamente 6 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 6 horas de diferencia a aproximadamente 7 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 7 horas de diferencia a aproximadamente 8 horas de diferencia, dentro de un rango de. aproximadamente 8 horas de diferencia a aproximadamente 9 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 9 horas de diferencia a aproximadamente 10 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 10 horas de diferencia a aproximadamente 11 horas de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 11 horas de diferencia a aproximadamente 12 horas de diferencia, dentro de un rango de no más que 24 horas de diferencia o no más de 48 horas de diferencia. En otras modalidades, el compuesto inmunomodulador y el segundo agente activo se administran concurrentemente . En otras modalidades, el compuesto inmunomodulador y el segundo agente activo se administran dentro de un rango de aproximadamente 2 a 4 dias de diferencia, dentro de un rango de ' aproximadamente 4 a 6 dias de diferencia, a aproximadamente 1 semana de diferencia, dentro de un rango de aproximadamente 1 a 2 semanas de diferencia, o bien con más de 2 semanas de diferencia. En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador y opcionalmente el segundo agente activo se administran cíclicamente en µ? paciente. Una terapia cíclica incluye la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo seguido por la administración de un segundo agente y/o tercer agente durante un periodo de tiempo y la repetición de una administración secuencial . Una terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o varias de las terapias, evitar o reducir los efectos colaterales de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia de la terapia. En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador y opcionalmente el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos que aproximadamente 2 semanas, a aproximadamente una vez a dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 días, o aproximadamente una vez cada semana. Uncido puede comprender la administración de un compuesto inmunomodulador y opcionalmente el segundo agente activo por infusión aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender por lo menos 1 semana de reposo, por lo menos 2 semanas de reposo, por lo menos 3 semanas de reposo. El número de ciclos administrados es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos. En otras modalidades, el compuesto inmunomodulador se administra en regímenes de dosificación metronómicos , ya sea por infusión continua o administración frecuente sin periodos extendidos de reposo. Dicha administración metronómica puede incluir la dosificación a intervalos constantes sin periodos de reposo. Típicamente, los compuestos i munomoduladores se utilizan en dosis más bajas. Tales regímenes de dosificación abarcan la administración diaria crónica de dosis relativamente bajas durante periodos de tiempo extendidos. En modalidades preferidas, el uso de dosis más bajas puede minimizar los efectos colaterales tóxicos y eliminar los periodos de reposo. En ciertas modalidades, el compuesto inmunomodulador se administra por infusión de baja dosis crónica o continua dentro de un rango de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 días, hasta aproximadamente, 1 semaria, hasta aproximadamente 2 semanas, hasta aproximadamente 3 semanas, hasta aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 2 meses, hasta aproximadamente 3 meses, hasta aproximadamente 4 meses, hasta aproximadamente 5 meses, hasta aproximadamente 6 meses. La programación de estos regímenes de dosis puede ser optimizada por la persona con conocimientos en la materia. En otras modalidades, se administran cursos de tratamiento concurrentemente a un paciente, es decir, dosis individuales del segundo agente activo se administran separadamente y sin embargo dentro de un intervalo de tal manera que el compuesto inmunomodulador pueda funcionar junto con el segundo agente activo. Por ejemplo, un componente puede ser administrado una vez por semana en combinación con los demás componentes que pueden ser administrados una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se efectúan concurrentemente aún si los agentes terapéuticos no son administrados simultáneamente o durante el mismo día. El segundo agente activo puede actuar aditivamente, o bien, con mayor preferencia sinérgicamente con el compuesto inmunomodulador. En una modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado concurrentemente con uno o varios segundos agentes activos en la misma composición farmacéutica. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado concurrentemente con uno o varios segundos agentes activos en composiciones farmacéuticas separadas. En otra modalidad, un compuesto inmunomodulador es administrado antes o después de la administración de un segundo agente activo. La invención contempla la administración de un compuesto inmunomodulador y un segundo agente activo a través de la misma vía de administración o a través de vías de administración diferentes, por ejemplo, la administración oral y parenteral . En ciertas modalidades, cuando un compuesto inmunomodulador es administrado concurrentemente con un segundo agente activo que produce potencialmente efectos colaterales que incluyen, sin limitarse a es-to, toxicidad, el segundo agente activo puede administrarse de manera provechosa en una dosis que está por debajo del umbral en el cual se causa el efecto colateral adverso. 4.3.2 Uso con Técnicas de Intervención para Manejar el Dolor En otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende la administración de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estéreo!somero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con (por ejemplo, antes, durante, o después) Técnicas de Intervención para Manejar el Dolor. Ejemplos de Técnicas de Intervención para Manejar el Dolor incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, el uso de bloqueos simpáticos, bloqueos regionales intravenosos, colocación de estimuladores de columna dorsal o colocación de dispositivos de infusión intratecales para suministrar una medicación analgésica. Las técnicas de intervención para manejo del dolor preferidas proporcionan un bloqueo neural selectivo que interrumpe la actividad del . sistema nervioso simpático en la región afectada por el dolor. El uso combinado de los compuestos inmunomoduladores y de las técnicas de intervención · para manejar el dolor puede proporcionar un régimen de tratamiento único inesperadamente efectivo en algunos pacientes. Sin ser limitados por la teoría/ se cree que los compuestos inmunomoduladores pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran concurrentemente con técnicas de intervención para manejar el dolor, ün ejemplo de técnicas de intervención para manejar el dolor es el bloqueo regional intravenoso utilizando el bloqueo de BIER con varios agentes, por ejemplo, sin" limitarse a estos ejemplos, anestésicos locales, tales como bupivacaina y lidocaina, guanetidina, quetamina, bretilio, esferoides, quetorolac, y reserpina. Pérez R.S., y colaboradores, J Pain Symptom Manage 2001 Jun; 21 ( 6) : 511-26. En los casos CRPS que involucran las extremidades superiores, se puede utilizar un bloqueo de ganglios esterales (cervicotorácico) . La invención abarca también el uso del bloqueo somático, que incluye una infusión epidural continua junto con diferentes variantes de bloqueos del plexo braquial. Un enfoque axilar, supraclavicular, o inf aclavicular del bloqueo somático puede también ser útil. 4.3.3 Uso Con Terapia Física o Terapia Psicológica En otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar prevenir, modificar y/o manejar el dolor, que comprende la administración de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con terapia física o terapia psicológica. De conformidad con lo descrito arriba, los síntomas del dolor incluyen disfunción vasomotora y trastornos de movimiento. Una progresión constante de cargar pesos suaves hasta cargar pesos activos progresivos es muy importante en pacientes con síndromes de dolor. La desensibilización gradual a estímulos sensoriales crecientes puede también ser útil. Un incremento gradual de la sensación normalizada tiende a re-establecer el procesamiento alterado en el sistema nervioso central. Una terapia física puede por consiguiente desempeñar una función importante en la restauración funcional. El objetivo de la terapia física es incrementar gradualmente la resistencia y la flexibilidad. Se cree que el uso combinado de los compuestos inmunomoduladores y de la terapia física puede proporcionar un régimen de tratamiento único que es inexplicablemente eficaz en ciertos pacientes. Sin limitarnos a una teoría, se cree que ios compuestos inmunomoduladores pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administran concurrentemente con una terapia física. Mucha literatura del dolor indica un compo tamiento concomitante y morbidez psiquiátrica, tales como depresión y ansiedad. Se cree que el uso combinado de los compuestos inmunomoduladores y tratamiento psicológico puede proporcionar un régimen de tratamiento único inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin ser limitado a ninguna teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores pueden proporcionar efectivos aditivos o sinérgicos cuando se administran concurrentemente con una terapia psicológica incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, bioretroalimentación, capacidad para la relajación, terapia cognitiva-comportamental , así como psicoterapia individual o familiar . El compuesto inmunomodulador o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo se administra ,antes, durante o después de la terapia física o tratamiento psicológico. En métodos específicos, un segundo agente activo se administra también al paciente. 4.4 COMPOSICION FARMACÉUTICA Y FORMAS INDIVIDUALES DE DOSIFICACIÓN UNITARIA Composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en la preparación de formas de dosificación unitarias individuales. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden compuestos inmunomoduladores, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o varios excipientes . Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender también uno o varios ingredientes activos. , Por consiguiente, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden los agentes activos divulgados aquí (por ejemplo, compuestos inmunomoduladores, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo) . Ejemplos de agentes activos adicionales opcionales se divulgan aquí (véase, por ejemplo, sección 4.2) . Formas de dosificación unitarias individuales de la presente invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección del bolo, intramuscular, o intratarterial) , transdérmica o transcutánea a un paciente. . Ejemplos de formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: tabletas, cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina elástica. blanda, grajeas, pildoras, dispersiones, supositorios, polvos, aerosoles (por ejemplo, roclos nasales o inhaladores), geles formas de dosificación liquidas adecuadas para administración oral o mucosal en pacientes, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite) , soluciones, y elixires; formas líquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas líquidas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente . La composición, forma, y tipos de formas de dosificación de la invención variarán típicamente según su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades más grandes de uno o varios de los agentes activos que comprende que- una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. En forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o varios de los agentes activos que comprende que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras de formas de dosificación específicas abarcadas dentro del marco de la invención variarán entre ellas y serán fácilmente aparentes a las personas con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Re ington' s Pharmaceutical Sciences, décima octava edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) . Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o varios excipientes . Excipientes adecuados son bien conocidos por parte de los expertos en la materia de la farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes adecuados se proporcionan aquí. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica de forma de dosificación depende de varios factores bien conocidos en la técnica incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, la forma como se administra la forma de dosificación al paciente. Por ejemplo, formas de dosificación orales tales como tabletas, pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenterales . La adecuabilidad de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de ciertos ingredientes activos puede ser acelerada por ciertos excipientes tales como lactosa, o bien cuando se expone al agua. Ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son especialmente susceptibles a esta descomposición acelerada. Por consiguiente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca o nada de lactosa u otros monosacáridos o disacáridos. Como se emplea aquí, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de laccosa presente, si existe, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo . Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender anticuerpos bien conocidos en la técnica y listados, por ejemplo, en la Farmacopea Estadounidense (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un ¦ aglomerante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica, médica para simular el almacenamiento de largo plazo con el objeto de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstesen, Drug Stability: Principies & Practice, segunda edición, Ed., Marcel Dekker, Nueva York, Nueva York, 1995, páginas 379-80.

De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de ciertos compuestos. Asi, el efecto del agua sobre una formulación puede ser muy significativo puesto que la humedad se encuentra frecuentemente durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque de uso de formulaciones.

Composiciones y formas de dosificación farmacéuticamente anhidras de la invención pueden prepararse empleando ingredientes que contienen bajo nivel de humedad por ingredientes anhidros y condiciones de bajo nivel de humedad. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y por lo menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidros si se prevé un contacto sustancial con humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. ¦ Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que su naturaleza anhidra se mantenga. Por consiguiente, composiciones anhidras se empacan preferentemente empleando métodos conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan incluirse en kits de formulario. Ejemplos de empaque adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, hojas herméticamente selladas, plástico, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), empaques tipo blister, y empaques tipo tiras. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o varios compuestos que reducen la velocidad con la cual se descompone un ingrediente activo. Tales compuestos, que se conocen aquí como "estabilizadores", incluyen, . sin limitarse a estos ejemplos, antioxidantes tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en forma de dosificación pueden diferir según factores tales como, sin limitarse a esto, la vía de administración a los pacientes. Sin embargo, formas de dosificación típicas de la presente invención comprenden compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero , clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg. Formas de dosificación típicas comprenden compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindol-1, 3-diona Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 1,2,5,10,25 ó 50 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprenden 3- ( -amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona (Revimid™) en una cantidad de aproximadamente 5,10,25 ó 50 mg. Formas de dosificación típicas comprenden el segundo agente activo en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, 500 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 2,500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg. Evidentemente, la cantidad especifica del segundo agente activo dependerá del agente especifico utilizado, del tipo de dolor tratado o manejado, y de la(s) cantidad(es) de compuestos inmunomoduladores y de cualquier agente activo adicional opcional concurrentemente administrados al paciente. 4.4.1 Formas Orales de Dosificación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse en formas discretas de dosificación, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , cápsulas, y liquidas (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de agentes activos y pueden prepararse a través de métodos de farmacia bien conocidos por parte de una persona con conocimientos en la materia. Véase, en términos generales, Remington's Pharmaceutical Sciences, décima octava edición, Mack Publishing, Easton PA (1990) ) . Formas orales tipicas de dosificación de la invención se preparan mediante la combinación de ingredientes activos en una mezcla intima con por lo menos un excipiente de conformidad con técnicas farmacéuticas convencionales de composición. Excipientes pueden tomar una amplia gama de formas según la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para su uso en formas orales liquidas o aerosol de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores y colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (por ejemplo, polvos, tabletas, y cápsulas) incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglomerantes, y desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación oral unitarias más provechosas, en dicho caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosificación pueden prepararse a través de cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, composiciones f rmacéuticas y formas de dosificación se preparan mediante la ¦ mezcla uniforme e intima de los ingredientes activos con vehículos 'líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos-, y formas del producto en la presentación deseada, en caso necesario. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante la compresión en una maquina adecuada de los ingredientes activos en forma de flujo libre, por ejemplo, polvos o gránulo, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse mediante el moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido interno. .Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas orales de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aglomerantes, rellenadores, desintegrantes, y lubricantes. Aglomerantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, almidón de maiz, almidón de papa, y- otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido • alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica) , . polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Números 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581 , AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hok, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglomerante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa- sódica que se vende como AVICEL-RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o con bajo nivel de humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM. Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones' farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas aqui incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolina, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglomerante o rellenador en composiciones farmacéuticas de la invención están típicamente presentes de aproximadamente 50 a aproximadamente 91% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando están expuestas a un entorno acuoso. Tabletas que contienen una cantidad excesiva de desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las tabletas que contienen una cantidad insuficiente pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o en condiciones deseadas. Asi, una cantidad suficiente de desintegrante que no es excesiva ni insuficiente para alterar en forma negativa la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse, elaborar formas sólidas de dosificación oral de la invención. La cantidad de desintegrante que se utiliza varia según el tipo de formulación, y es fácilmente establecida por una persona con conocimientos ordinario en la materia. Composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Desintegrantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potasio, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, sulfato de laurilo sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacao, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maiz, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por .R. Grace Co . de Baltimore, MD) un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co . de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co . de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan, los lubricantes, se utilizan típicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en donde está incorporado. Una forma de dosificación oral sólida preferida de la invención comprende compuestos inmunomoduladores , lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal, y gelatina. 4.4.2 Formas de Dosificación de Liberación Retardada Agentes activos de la invención pueden ser administradas a un medio de liberación controlado o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia. Ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos, los descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 3,345,770; 3, 916,399; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595, 5, 591, 767, 5, 120,548, 5,073, 543, 5,639, 476; 5,354, 556, y 5,733,566, todas las cuales incorporándose aquí por referencia. Tales formas de dosificación pueden ser utilizadas para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o varios ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en varias proporciones. Formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por parte de las personas con conocimientos ordinarios en la materia, incluyendo las descritas arriba, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca ' por consiguiente, formas de dosificación unitaria individuales 'adecuadas para administración oral, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina adaptadas para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia farmacéutica en comparación con lo que se logra a través de sus contrapartes no. controladas. Idealmente,. el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia, farmacéutica empleada para curar o controlar la condición en una cantidad de tiempo mínima. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad extendida del fármaco, una frecuencia reducida de las dosificaciones, y un cumplimiento incrementado por parte de los pacientes. Además, formulaciones de liberación controladas pueden ser utilizadas para afectar el tiempo del inicio de acción u otras características, por ejemplo, los niveles sanguíneos del fármaco y pueden por consiguiente afectar las ocurrencias de efectos colaterales (por ejemplo, adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada son diseñadas para liberar inicialmente la cantidad de fármaco (un ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado y liberar gradual y continuamente otras cantidades de fármaco con el objeto de mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extendido de tiempo. Con el objeto de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado a partir de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada del ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, pH, temperatura, enzimas, agua, y otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 Formas Parenterales de Dosificación Las formas parenterales de dosificación pueden administrarse a pacientes a través de varias vias incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, administración subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección del bolo) , intramuscular, e intraarterial . Puesto que su administración evita típicamente las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenterales son preferentemente estériles o bien pueden ser esterilizadas antes de su administración a un paciente. Ejemplos de formas parenterales de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, .soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Vehículos adecuados que pueden ser utilizados para proporcionar formas- parenterales de dosificación de la invención son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Ejemplos incluyen, sin limitarse a ellos: Agua para Inyección USP vehículos acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada vehículos miscibles en agua, tales como, sin limitarse a estos ejemplos, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo. Compuestos que incrementan la solubilidad de uno o varios de los ingredientes activos divulgados aquí pueden también incorporarse en las formas parenterales de dosificación de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden utilizarse con el objeto de incrementar la solubilidad de compuestos inmunomoduladores y sus derivados. Véase, por ejemplo, Patente Norteamericana No.: 5,134,127, que se incorpora aquí por referencia. 4.4.4 Formas de Tópicas y Mucosales de Dosificación Las- formas tópicas y mucosales de dosificación de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, rocíos, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Ramington' s Pharmaceutical Sciencesr décimo sexta y décimo octava ediciones, Mack Pubiishing, Easton, PA (1980 & 1990) ; y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, cuarta edición, Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden ser formuladas como enjuagues bucales o geles orales. Excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas tópicas y mucosales de dosificación abarcadas dentro del marco de esta invención son bien conocidas por parte de las personas con conocimientos en la materia farmacéutica, y dependen del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con este hecho en mente, excipientes típicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones, o geles, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Humectantes o humidificadores pueden también agregarse a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación deseadas. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, décima sexta y décima octava edición, Mack Publishing. Easton PA (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación puede también ajustarse para mejorar el suministro de uno o varios ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un vehículo solvente, su fuerza iónica, o tonicidad pueden también ajustarse con el objeto de mejorar el suministro. Compuestos tales como estearatos pueden también agregarse a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar en forma provechosa la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o varios ingredientes activos con el objeto de mejorar el suministro. En cuanto a este aspecto, estearatos pueden servir como vehículos lípidos para la formulación, como agente emulsificante o surfactante, y como agente incrementador del suministro o incrementador de la penetración. Diferentes sales, hidratos, solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 Kits Típicamente, ingredientes activos de la presente invención no se administran preferentemente a un paciente al mismo tiempo o con la misma vía de administración. La invención abarca por consiguiente kits que, cuando son utilizados por el médico de cabecera, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente. Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación de compuestos inmunomoduladores o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato ó profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los kits abarcados por la presente invención pueden comprender además ingredientes activos adicionales o combinaciones de los mismos. Ejemplos de ingredientes activos adicionales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, antidepresivos, anticonvulsantes, antihipertensivos, anxioliticos, bloqueadores del canal del calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox- 2, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, · corticosteroides, oxigeno hiperbárico, u otros agentes terapéuticos comentados aquí (véase, por ejemplo, sección 4.2). Kits de la présente invención pueden comprender además dispositivos que son utilizados para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Los kits de la presente invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ¦ ser utilizados para administrar uno o varios ingredientes activos. Por ejemplo, si el ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe · ser reconstituida para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede estar disuelto para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a estos ejemplos: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos, por ejemplo, sin limitarse a estos ejemplos Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, por ejemplo, sin limitarse a , estos ejemplos, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, sin limitarse a estos ejemplos, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, mirístato de isopropilo, y benzoato de bencilo. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran ciertos aspectos de la invención, pero no limitan su alcance. 5.1 ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA El dolor es iniciado por reacciones in lamatorias y sostenido por la disponibilidad de3 citocinas inflamatorias, por ejemplo, TNF-a. TNF- desempeña una función patológica tanto en dolor nociceptor · como en dolor neuropático. Uno de los efectos biológicos ejercido por compuestos inmunomoduladores es la reducción de la síntesis de TNF-a. Compuestos inmunomoduladores incrementan la 'degradación de ARNm de TNF- . El incremento de su expresión en células de Schwann se muestra en neuropatías dolorosas humanas. Receptores de TNF-a solubles son incrementados en el suero de pacientes con alodinia, en comparación con pacientes con neuropatía que no reportan alodinia. La citocina puede inducir una actividad ectópica en nociceptores aferentes primarios, y por consiguiente es la causa potencial de hiperalgesia en dolor neuropático. Un mecanismo posible de esto es que TNF- puede formar canales activos para el ion sodio en células. Un influjo incrementado de sodio gen nociceptores podría disponerlos hacia una descarga ectópica. La citocina puede desempeñar una función patológica si es activa en sitios de daño al nervio o disfunción. Sin ser limitados por la teoría, cuando se utilizan en forma preventiva, compuestos inmunomoduladores pueden reducir la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica en ratas sometidas al. modelo de lesión de constricción crónica de dolor neuropático. Además de la reducción de TNF-a endoneural, los compuestos pueden también provocar un incremento de' largo plazo de met-encefaliña de asta dorsal de médula espinal, un neurotransmisor antinociceptor importante. Compuestos inmunomoduladores pueden también inhibir la hiperalgesia inflamatoria en ratas y la respuesta nociceptora de retorcimiento en ratones . Inhibiciones de la producción de TNF-a después de estimulación a través de LPS de PBMS de ser humano y sangre entera de ser humano por 3- ( -amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo-(3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y talidomida fueron investigados in vitxo. Las IC5o de 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil )) -isoindolin-1 , 3-diona para inhibir la producción de TNF-a después de estimulación de LPS de PBMC y sangre entera de ser humano fueron ~24 nM (6.55 ng/mL) y ~25 nM (6.83 ng/mL), respectivamente. Las IC50 de 3- ( 4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona para inhibir la producción de TNF-a después de estimulación de LPS de PBMS y sangre entera de ser humano fueron ~100 nM (25.9 ng/mL) y ~480 nM (103.6 ng/mL), respectivamente. En contraste, la talidomida presentó una IC5? de ~194 µ? (50.1 µg/mL) para inhibir la producción de TNF-a después de estimulación de LPS de PBMC. Estudios in vi tro sugieren que -el perfil de actividad farmacológica para 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona es similar pero" de 50 a 2,000 veces más potente que la talidomida. Los efectos farmacológicos de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidii) ) -isoindolin-1, 3-diona se derivan de su acción como inhibidor de la respuesta celular a señales tróficas iniciadas en receptores (por ejemplo, IGF-1, VEGF, ciclooxigenasa-2 ) , y otras actividades. Como resultado, 3-(4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2, ß-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1, 3-diona suprime la generación de de citocinas inflamatorias, regula de manera descendente la adhesión de moléculas y la apoptosis de proteínas inhibidoras (por ejemplo, cFLIP, cIAP) , promueve la sensibilidad a la muerte celular programada iniciada por los receptores de muerte, y suprime la respuesta angiogénica. Además, se ha mostrado que 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol~2-il ) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona es am3 50 a 100 veces más potente que la talidomida para estimular la proliferación de células T después de inducción primaria por activación de receptores de células T (TCR) . Los compuestos son también de aproximadamente 50 a 100 veces más potentes que la talidomida para incrementar la producción de IL-2 e IFN-? después de activación de TCR de PBMC (IL2) ó células T (lF -?) . Además, los compuestos presentaron una inhibición dependiente de la dosis de la producción estimulada por LPS de las citocinas pro-inflamatorias TNF-a, IL13 e IL6 por PBMC mientras que incrementaron la producción de la citocina anti-inflamatoria IL10. 5.2 ESTUDIOS DE TCXICOLOGÍA Los efectos de 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona y 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- ( 3-piperidil ) ) -isoindolin-1 , 3-diona sobre la función cardiovascular y repiratoria fueron investigados en perros anestesiados. Dos grupos de perros Beagle (2/sexo/grupo) fueron utilizados, ün grupo recibió tres dosis de vehículo solamente y el otro grupo recibió tres dosis crecientes de 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (2,10, y 20 mg/kg) . En todos los casos, las dosis de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona, 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona o vehículo fueron administradas suecesivamente por infusión a través de la vena yugular con separación por intervalo de por lo menos 30 minutos. Las cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona fueron mínimos en todas las dosis en comparación con el grupo de control de vehículo. La única diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de vehículo y de tratamiento fue un pequeño incremento de la presión sanguínea arterial despúés de la administración de la dosis baja de 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona ó 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo- (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona . Este efecto duro aproximadamente 15 minutos y no fue observado en dosis más altas. Desviaciones en flujo de sangre femoral, parámetros respiratorios, e intervalo Qtc fueron- comunes tanto en grupos de control como de tratamiento y no se consideraron relacionados con el tratamiento. 5.3 ESTUDIOS UTILIZANDO MODELOS DE DOLOR EN ANIMALES Compuestos inmunomoduladores pueden ser probados para determinar su capacidad para tratar, prevenir, manejar y/o modificar el dolor empleando modelos de dolor bien conocidos en la técnica. Varios modelos de dolor en animales se -describen en Hogan, Q., Regional Anesthesia and Pain Medicine 27(4): 385-401 (2002), que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Ejemplos de modelos de dolor nociceptor incluyen una prueba de formalina, una prueba de placa caliente y prueba de golpe de cola. Ejemplos ilustrativos de la prueba de formalina, prueba de placa caliente y prueba de golpe de cola se presentan a continuación. Los modelos de dolor neuropático más comúnmente .utilizados son los modelos Bennett, Selzer y Chung. Siddall, P.J. y Munglani, R. , Animal Models of Pain, páginas 377-384 en Bountra, C, Munglani, R., Schmidt, W.K., ediciones Pain : Current UInderstanding, Emerging .Therapies and Novel Approaches to Drug Discovery, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 2003. Los modelos de Bennett y Selzer son bien conocidos y se llevan a cabo rápidamente. El modelo de Chung es robusto para alodinia mecánica en la mayoría de los animales y es bien caracterizado aún cuando complicado. Estos modelos representan un rango de enfoques para intentar imitar algunos de los daños y disfunciones en condiciones clínicas. Existen también modelos de animales para enfermedades asociadas con el dolor, por ejemplo, neuropatía diabética o bien los nuevos mo.delos de cáncer de hueso y dolor visceral. 5.3.1 Prueba de Formalina para Medición de Dolor Persistente en Ratas Los animales recibieron inyecciones de un compuesto inmunomodulador o vehículo (controles) seguido por inyección de formalina en la superficie dorsal de la pata. El animal observado para determinar el número de heces que retrocede la pata inyectada en un periodo de 60 minutos. Este modelo permite la evaluación de fármacos anti-nociceptores en el tratamiento del dolor. Abbott, F, y colaboradores Pain 60:91-102 (1995) . Animales se encuentran en jaulas de cajas .de zapatos durante el experimento. Se inyecta .formalina (50 µ?; 0.5%) en la superficie dorsal de la pata posterior derecha, mediante la colocación de la aguja (28.5G) arriba de los dedos y debajo del 'tobillo e insertándola debajo de la superficie de la piel. Un cronometro es iniciado, inmediatamente después de a inyección para marcar el principio de fase 1. El animal es observado durante 10 minutos después de la inyección y cuenta el número de veces que retrocede la pata inyectada. Treinta minutos después de la primera inyección de formalina, empieza la fase 2. Se cuenta el número de veces que retrocede como en la fase 1 durante los siguientes 20 minutos. Un compuesto inmunomodulador es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 15 mg/dia por día oral hasta 24 horas antes de la prueba de formalina. Los animales son repetidos en el orden en el cual fueron tratados . Inmediatamente después de la terminación de los periodos de prueba, los animales son sometidos a eutanasia por asfixia con CO; de conformidad con los lineamientos de IACUC. Los animales que experimentan eventos no anticipados en cualquier punto de tiempo durante esté estudio son evaluados par intervención veterinaria. Cualquier animal que no pueda recuperarse con atención veterinaria estándar es sometido inmediatamente a eutanasia con asfixia por C0- de conformidad con los lineamientos de IACUC. 5.3.2 Prueba de Placa Caliente para Medir el Dolor Agudo en Ratas A los animales se les inyecta un compuesto inmunomodulador o vehículo (controles) y después se colocan en la placa caliénte uno a la vez. Se mide la latencia para responder al estimulo térmico a través de la cantidad de tiempo que se requiere para que el animal lama una de sus patas . Malmberg, A. y Yaksh, T.., Pain 50:83-90 (1995) . Este modelo permite la evaluación de fármacos antinociceptores en el tratamiento del dolor. Langerman y colaboradores, Pharmacol . Toxicol. Mech ds 34:23-21 (1995) . El tratamiento con morfina se utiliza para determinar la temperatura óptima de la placa caliente. Dosis de 8 a 10 mg/kg de morfina (i.p.) ofrecen una respuesta anti-nociceptora casi máxima en ensayos de dolor agudo. El aparato es ajustado a la temperatura en la cual este tipo de respuesta anti-nociceptor se observa con estas dosis de morfina (aproximadamente 55° C) . Un compuesto inraunomodulador es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/dia, por vía oral hasta 24 horas antes de la prueba en placa caliente. Cuando ha transcurrido el tiempo después del tratamiento, inicia la prueba individual de los animales. Un animal individual es colocado en la placa caliente y arranca inmediatamente un · temporizador o cronómetros. El animal es observado hasta que muestre una respuesta nociceptora (por ejemplo, se lame la pata) o hasta que se alcance el tiempo de corte de 30 segundos (para minimizar el daño tisular que puede ocurrir con una exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal es removido de la placa caliente y se registra su tiempo de latencia para responder. En el caso de los animales que no responden antes del tiempo de corte, el tiempo de corte será registrada como su tiempo de respuesta. Los animales son repetidos en el orden en el cual fueron tratados. Los animales son sometidos a eutanasia inmediatamente después del experimento por asfixia con C0_ de conformidad con los lineamientos de IACUC. Cualquier animal que presente eventos no anticipados en cualquier punto de tiempo en este estudio es evaluado para intervención veterinaria. Cualquier animal que no puede recuperarse con atención veterinaria estándar es sometido a eutanasia inmediatamente por asfixia con CO; de conformidad con los lineamientos de IACUC. 5.3.3 Prueba de Golpes de Cola para Medir el Dolor Agudo en Ratas Animales reciben inyecciones con un compuesto inmunomodulador o vehículo (controles) y después se enfoca un haz de luz sobre la cola. La latencia para responder al estímulo se mide a través de la cantidad de tiempo que requiere para que el animal efectúe un movimiento de golpe de cola. Este modelo permite la evaluación de los fármacos antinociceptores en el tratamiento del dolor. Véase, Langerman et al, Pharmacol . Toxicol. Methods 34:23-21 (1995). Un compuesto inmunomodulador es administrado en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg/día por vía oral hasta 24 horas antes de la prueba de golpe de cola de conformidad con los lineamientos de IACUC. Cuando ha transcurrido el tiempo posterior al -tratamiento, -inicia la prueba individual de los animales. Un solo animal se coloca en un aparato para determinar el golpe de cola exponiendo la superficie de cola ventral a un haz de luz enfocado. La latencia de la respuesta es el tiempo entre la aplicación de la luz hasta golpe de cola. El animal es observado hasta que muestre una respuesta nociceptora (por ejemplo, golpe de cola) o hasta alcanzar el tiempo de corte de 10 segundos (para minimizar el daño tisular que puede ocurrir con una exposición prolongada a una superficie calentada) . El animal es removido de la fuente de luz, si tiempo de latencia para responder es registrado, y después el animal es sometido a eutanasia inmediatamente por asfixia por CO:- de conformidad con los lineamientos de IACUC . La intensidad del haz de luz es ajustada para producir una latencia- de linea basal de 2.5-4 segundos. En el caso de animales que nc responden antes del tiempo de corte, el tiempo de corte es registrado como su tiempo de respuesta. Los animales son repetidos en el orden en el cual son tratados. Cualquier animal que presente eventos no anticipados en cualquier punto de tiempo durante el estudio es evaluado para intervención veterinaria. Cualquier animal que no puede recuperarse con atención veterinaria estándar es sometido a eutanasia inmediatamente por asfixia por COj de conformidad con los lineamientos de IACUC. 5.3.4 Modelos para la Alodinia Térmica Inducida por Capsaicina Tópica Un modelo particularmente útil para alodinia térmica es el modelo de alodinia térmica inducida por capsaicina tópica. Butelman, E.R. y colaboradores, J. of Pharmacol . Exp. Therap. 306:1106-1114. (2003) . Este modelo es una modificación del modelo de retiro de cola en agua caliente. Ko-, M.C. y colaboradores, J. of Phaxmacol . Exp. Therap. 283:378-335 (1999) . En resumen, monos están sentados en una silla hecha a la medida en un cuarto con temperatura controlada (20-22° C) . Se les afeita la cola con trasquiladores estándares y se cronometran las latencias de_ retiro de cola en incrementos de 0.1 segundos hasta un máximo de 20 segundos en estímulos de agua a 38° C y 42° C para proporcionar una línea basal . Después de la determinación de la línea basal, la cola es secada suavemente y desengrasada con una almohadilla de alcohol isopropílico . Aproximadamente 15 minutos antes de uso, la capsaicina es disuelva en un vehículo que consiste de 70% de etanol y 301 de agua estéril para una concentración final de capsaicina de 0.0013 ó 0.004 M. La solución (0.3 mL) es inyectada lentamente en un parche de gasa, se satura el parche y se evita el sobreflujo. Dentro de 30 segundos de la adición de solución- de capsaicina al parche, el parche de capsaicina es sujetado sobre la cola con una cinta. Después de 15 minutos, el parche es removido y la prueba de retiro de cola - en estímulos de agua a 38° C y 42° C se efectúa de conformidad con lo descrito arriba. Se detecta la alodinia como una disminución de la latencia de retiro de cola e comparación con las mediciones de línea basal. Para determinar la capacidad de un compuesto inmunomodulador para disminuir la alodinia, se administra una sola dosis del compuesto antes (por ejemplo, 15 minutos antes, 30 minutos antes, 60 minutos antes ó 90 minutos antes) de la aplicación del parche de capsaicina. Alternativamente, las propiedades de inversión de alodinia de un compuesto inmunomodulado pueden determinarse mediante la administración de una dosis única del compuesto después de la aplicación del parche de capsaicina (por ejemplo, inmediatamente después, 30 minutos después, 60 minutos después, ó 90 minutos después) . El modelo de capsaicina puede ser apropiado por agentes a utilizar para tratar hiperalgesia y alodinia (por ejemplo, antagonistas de receptor de vaniloide 1 (VR1) y antagonistas de AMPA) , mientras que quemadura de piel con luz UV puede ser apropiada apra antagonistas de receptores Bl bradquinina, agonistas de canabinoide, y antagonistas de VR1. Aplicaciones clínicas del modelo de capsaicina han soportado los efectos antihiperalgésicos de varios fármacos utilizados clínicamente tales como opioides, anestésicos locales, quetamina y gabapentina. Modelos viscerales, hasta ahora, tienen un potencial desconocido como modelos hiperalgésicos y requieren de validación. 5.4 ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON DOLOR Compuestos inraunomoduladores tales como 4- (amino) -2- (2, ó-dioxo- (piperidil ) ) -isoindol-1 , 3-diona y 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona se administran en una cantidad de 0.1 a 25 mg por día a pacientes con síndrome de dolor durante tres a seis meses. Se efectúa una evaluación de línea basal para determinar el efecto del tratamiento farmacológico sobre la intensidad del dolor, impacto del dolor sobre las actividades de la vida diaria, y consumo de otras medicaciones para el dolor. En una modalidad específica, se efectúan estudios clínicos en pacientes con dolor que tienen CRPS de extremidades superiores que no _ ha respondido a una terapia física convencional y ha estado presente durante por lo menos un año. En el curso inicial de sus enfermedades, los pacientes tienen evidencia clara de disfunción autonómica con prueba autonómica formal (prueba de reflejo de axón sudomotor cuantitativa (QSART) , producción de sudor en reposo, y termografía) . Si esto no está disponible, la documentación de signos clínicos indica una disfunción autonómica (cambios de hidratación, temperatura, piel, crecimiento de uñas ' o cabello) junto con síntomas de alodinia e hinchazón. Los pacientes reciben un tratamiento continuo con 3- ( 4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-ísoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona en una dosis oral de 10 a 25 mg diariamente. Las respuestas son evaluadas utilizando escalas estándares del dolor, por ejemplo, la Evaluación de Escala de Dolor Numérico (VAS) para el dolor, calidad de vida utilizando el índice de McGill, y signos objetivos en examen clínico, por ejemplo, una reducción visible de la hinchazón, sudor, decoloración de la piel, cambios de temperatura, cambios en cuanto a piel, crecimiento de cabello y de uñas, y movimientos motores finos. El tratamiento con 10 mg con dosis diaria oral continua es bien tolerado. El estudio en pacientes con CRP5 tratados con los compuestos inmunomoduladores sugiere que los fármacos tienen un beneficio analgésico en esta enfermedad. Las modalidades de la presente invención descritas aquí son solamente una muestra del alcance de la invención. El alcance completo de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Un método para tratar, prevenir, modificar o manejar el dolor, dicho método comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, prevención, modificación o manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato o estereoisomero farmacéuticamente del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además la administración al paciente de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de por lo menos un segundo agente activo. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es capaz de mitigar o reducir el dolor. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es un antidepresivo, antihipertensivo, ansiolitico, bloqueador de canales del calcio, agonista de receptores alfa-adrenérgicos , antagonista de receptores alfa-adrenérgicos, quetamina, anestésico, relajante muscular, analgésico no nárcótico, analgésico opioide, agente anti-inflamatorio, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticosteroide, anticonvulsi o, inhibidor de cox-2, oxigeno hiperbárico, o una combinación de los mismos. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el segundo agente activo es acetato de ácido salicilico, celecoxib, quetamina, gabapentina, carbamezapina, oxcarbazepina, fenitoina, valproato de sodio, prednisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperidina, sulfato de morfina, hidromorfona, fentanilo, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico, griseofulvina, amitriptilina, imipremina o doxepina. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor nociceptdr o dolor neuropático. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el dolor se relaciona con quemadura química o térmica, corte de la piel, contusión de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis, o dolor miofascial . El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el dolor es neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, dolor posterior a embolia, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor mantenido simpático, distrofia simpática refleja, distrofia neurovascular refleja, distrofia 'refleja, dolor por lesión a la médula espinal, atrofia ósea de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro mano, distrofia postraumática, dolor relacionado con ¦cáncer, dolor de · miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, radiculopatía, neuropatía luética, o condición neuropática dolorosa inducida por un fármaco. 9. El método de conformidad con la reivindicación 3, en dónde el síndrome de dolor regional complejo es de tipo I o de tipo II. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la condición neuropática dolorosa es inducida iatrogénicamente por vincristina, velcade, o talidomida. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor visceral, migraña/ cefalea de tipo tensión, dolor posterior a una intervención quirúrgica, o dolor mixto de dolor nociceptor y dolor neuropático . 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el estereoisómero del compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es 4-(amino)-2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, 'en donde el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro. ~ 15. El método de conformidad con "la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es 3- ( 4-amino-l- oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-ii) -piperidin-1 , ó-diona . 16. El método de conformidad con. la reivindicación 15 en donde el compuesto inmunomodulado e enantioméricamente puro. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde el compuesto inmunomodulador es de la fórmui (I) : (I) en donde uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 CH:, y R- es hidrógeno o alquilo inferior. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde el compuesto inmunomodulador enantioméricamente puro. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1 en donde el compuesto inmunomodulador es de la fórmuJ (II) en donde uno de X y Y es C=0 y el otro es CH: ó C=0 R" e's H, alquilo (CL~C ) , cicloalquilo (Cj-O) , alquenilo (C-.-CU), alquinilo (C;-CU) , bencilo, arilo, alquilo (C -Cj-heterocicloalquilo (CU-Cs) , alquilo (C:-C4) -heteroarilo (C:-C5) ,C(0)RJ, C(S)R3, C (0)OR', alquilo ( C.-C ) -N (R ' ) : , alquilo (C--C)-OR5, alquilo (C -C3)-C (O) ORE, C(0)NHR~, CCSJNHR5, C(0)NR3R5', C(S)NR¾3 ó alquilo (CU-CU) -O (CO) R': ; R- es H, F, bencilo, alquilo (C.-CU) , alquenilo (C;-C÷) , ó alquinilo (CU-CU) ; RJ y RJ' son, independientemente alquilo (CU-C ) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (CU-CU) , alquinilo (CU-CU) , bencilo, arilo, alquilo (Cn-CU ) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C.j-C.)-heteroarilo (C — C5) , alquilo (C¿-CU ) -N (Rc) ; , alquilo (CU-CU) -OR5, alquilo (Ci-CU¡) -C (O) OR5, alquilo (C1-C.3) -O (CO) R=, ó C(0)OR5; R es alquilo (Ci-CU) , alquenilo (CU-CU), alquinilo (CU-CU), alquilo (Cx-C ) -OR", bencilo, arilo, alquilo (CU-CU) -heterocicloalquilo (CU-Cg) , ó alquilo (CU,-C4) -heteroarilo (CU-CU); R= es alquilo (C1-C3) , alquenilo (Cu-Ce) , alquinilo (C--C;) , bencilo, arilo, ó heteroarilo (C;-C=J ; cada ' ocurrencia de R° es independientemente H, alquilo (C:-C?) , alquenilo (C--C5.) , alquinilo (CU-CU) , bencilo, arilo, heteroarilo (CU-C5) , o bien alquilo (C0-C,: ) -C (O) O-R3 o bien los grupos R° pueden formar con untamente heterocicloalquilo; es 0 ó 1; y representa un centro de carbono quiral. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el compuesto inmunomodulado es enantioméricamente puro. 21. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto inmunomodulador es un derivado ciano o carboxi de un estireno sustituido, l-oxo-2- (2, 6- dioxo-3-fluoropiperidin-3iT) isoindolina, l-3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il ) isoindolina, ó bien 2- (2, 6-dioxopiperdin-3-il) -1-oxoisoindolina sustituida en posición cuatro. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, en donde el compuesto- inmunomodulador es enantioméricamente puro. 23. Un método para tratar, prevenir, modificar o manejar el dolor, que comprende la administración a un paciente que requiere de dicho tratamiento, prevención, modificación o manejo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de una intervención quirúrgica, terapia psicológica o física dirigida a reducir o evitar un síntoma de dolor en el paciente. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador o una sal, solvato o estereoisómero f rmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para tratar, prevenir, modificar o manejar el dolor, y un segundo agente activo capaz de mitigar o reducir el dolor. 5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde el segundo agente activo es • un antidepresivo, antihipertensivo, ansiolitico, bloqueador de canales del calcio, relajante muscular, analgésico no narcótico, agente anti-inflamatorio, inhibidor de cox-2, agonista de receptores alfa- adrenérgicos, antagonistas de receptores alfa- adrenérgicos, quetamina, anestésicos, agente inmunomodulador, agente inmunosupresor, corticosteroide, oxigeno hiperbárico, anticonvulsivo, o una combinación de ellos. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, en donde el segundo agente activo es acetato de . ácido salicilico, celecoxib, quetamina, gabapentina, carbamazepina, oxcarbazapina, fenitoina, valproato de sodio, prednisona, nifedipina, clonidina, oxicodona, meperidina, sulfato de morfina, hidromorfona, fentanilo, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico, •greseoful ina, amitriptilina, imipramina o doxepina.