MXPA05003107A - Derivados de piperidina. - Google Patents

Derivados de piperidina.

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Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones y metodos que son utiles en el tratamiento o prevencion de condiciones o trastornos asociados con un receptor neuropeptido. Los metodos objeto son particularmente utiles en el tratamiento y/o prevencion de los trastornos de endocrina, metabolicos, cardiovasculares, neurologicos, psiquiatricos, gastrointestinales, genitourinarios y otros.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de condiciones y trastornos asociados con, por ejemplo, el metabolismo de energía, conducta alimenticia y otras funciones neuronales. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores acoplados de proteína G juegan papeles importantes en diversos procesos de señalización, incluyendo aquéllos involucrados con la transducción de señal hormonal y sensorial. Los trastornos alimentarios, que representan una preocupación de salud principal en todo el mundo, se han ligado a la regulación del GPCR. Por otro lado, los trastornos tales como la obesidad, el exceso de deposición de grasa en los tejidos subcutáneos, se manifiestan ellos mismos por un incremento en el peso corporal . Los individuos quienes son obesos algunas veces tienen, o son susceptibles a, anormalidades médicas que incluyen dificultades respiratorias, enfermedad cardiovascular, diabetes e hipertensión. Por otro lado, los trastornos como caquexia, la falta general de nutrición y la devastación asociada con la enfermedad crónica y/o la perturbación emocional, se asocian con una disminución en el peso corporal . El neuropéptido de hormona de concentración de melanina (MCH) , un péptido hipotalámico cíclico involucrado en la regulación de diversas funciones en el cerebro, se ha encontrado previamente ser un regulador principal de conducta alimenticia y la homeostasis de energía (Qu et al. (1996) Nature 380: 243-247; Rossi et al. (1997) Endocrinology 138: 351-355; Shimada et al. (1998) Nature 396: 670-674) . Se ha determinado previamente que MCH es el ligando natural para el receptor acoplado de proteína G (GPCR) huérfano de aminoácidos 353 denominado SLC-1 (también conocido como GPR24) . Subsecuente a esta determinación, el SLC-1, el cual es secuencialmente homólogo a los receptores de somatostatina , se referencían frecuentemente como el receptor de la hormona de concentración de melanina (receptor MCH, MCHR o MCHR1) (véase Chambers et al. (1999) Nature 400: 261-265; Saito et al. (1999) Nature 400: 265-269; y Saito et al. (2000) Trends Endocrinol . Metab. 11(8) : 299-303) . El MCHRl ha sido mostrado para acoplar con las proteínas Git G0 y Gq (Saito et al. (2000) Trends Endocrinol. Metab. 11(8) : 299-303; Hawes et al. (2000) Endocrinology 141: 4524-4532) . Además, el análisis de la localización del tejido de MCHRl indica que se expresa en aquellas regiones del cerebro involucradas en el aprendizaje olfativo y el refuerzo. Los datos acumulativos sugieren que los moduladores de MCHR1 deben tener un efecto en la regulación neuronal de el insumo de comida (véase Saito et al. (1999) Nature 400: 265-269) . La evidencia convincente existe para que MCH se involucre en la regulación de la conducta alimenticia. Primero, la administración intracerebral de MCH en ratas resulta en la estimulación de la alimentación. Enseguida, ARNm que corresponde al precursor de MCH que se regula en el hipotálamo de los ratones genéticamente obesos y de los animales en ayuno. Finalmente, los ratones deficientes en MCH son flacos y tienen un insumo de comida disminuido con relación a los ratones normales. La MCH también se ha reportado para involucrarse en la regulación o modulación de otros procesos fisiológicos, incluyendo la regulación del eje del hipotalamo-pituitario-suprarrenal (Jezova et al. (1992) Endocrinology 130: 1024-1029) , la modulación del agua y los flujos de electrolito en el tracto gastrointestinal (Hervieu et al. (1996) Endocrinology 137: 561-571), la estimulación de la secreción de oxitocina (Parkes et al. (1993) en Melanotropic Peptides, eds. Eberle, A., & Vaudry, H., New York Academy of Sciences, NY, pp. 558) , la regulación del procesamiento sensorial (Miller et al. (1993) Peptides 14: 431-440) y la modulación de la actividad de los sistemas monoaminérgicos (González et al. (1997) Peptides 18: 387-392).
Se cree que MCH ejerce su actividad uniendo a un receptor MCH, resultando en la movilización del calcio intracelular y una reducción concomitante en los niveles cAMP (véase Chambers et al. (1999) Nature 400: 261-265 y Shimada et al. (1998) Nature 396: 670-674) . La MCH también activa los canales de potasio de rectificación hacia dentro (Bachner et al. (1999) FEBS Lett. 457(3) : 522-524) . Recientemente, un GPCR adicional para MCH, designado MCHR2 (también conocido como MCH-2R, MCH2 , MCH2, SLT) se ha identificado (An et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98: 7576-7581, Sailer et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98: 7564-7559, Hill et al. (2001) <J. Biol . Chem. 276(23) : 20125-20129, Wang et al. (2001) J. Biol. Chem. 276(37) : 34664-34670, Mori et al. (2001) Biochem. Biophys . Res. Commun. 283: 1O13-1018, Rodríguez et al. (2001) Mol. Pharmacol . 60(4) : 632-639) . El análisis de secuencia de la proteína indica que MCHR2 tiene sólo 36% de la homología total en MCHR1 , pero el análisis de la localización del tejido de MCHR2 indica que su patrón de expresión es similar a aquel de MCHR1. Se expresan ambos receptores en las regiones del cerebro, incluyendo el hipotálamo, y MCHR2 que se ha detectado en otros tejidos que se han reportado para expresar MCHR1 , incluyendo el tejido adiposo y pituitario. En contraste a MCHR1 , MCHR2 , ha mostrado el acoplamiento primario a la proteína Gq.
Aunque los patrones de expresión similar sugieren que tanto MCHR1 como MCHR2 son importantes en los procesos regulados por MCH, tal como la regulación de la conducta alimenticia y la homeostasis de energía, las diferencias en el acoplamiento de proteina G sugieren que MCHR2 pueda tener un papel en diversos procesos, tales como el equilibrio de fluido, las respuestas de conducta, aprendizaje y procesos regulados por los ligandos diferentes a MCH. El descubrimiento de moléculas pequeñas que modulan la función de MCHR2 es útil para el estudio de procesos fisiológicos mediados por MCHR2 y el desarrollo de agentes terapéuticos para tratar condiciones y trastornos asociados con procesos mediados por MCHR2. En esta solicitud se describen compuestos novedosos que muestran tal actividad deseable . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de piperidina útiles para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos asociados con el metabolismo de energía, la conducta alimenticia y la función neurológica. Ciertos compuestos de la invención tienen la fórmula general : en donde A representa un anillo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo aromático, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un anillo cicloalcano de 5 o 6 miembros y un anillo heterocicloalcano de 5 o 6 miembros; B representa el cicloalquilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C5-C8, cicloalquenilo de C5-C8, heterocicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo; L representa alquileno de Ci-C4; X e Y independientemente representan un enlace bivalente seleccionado de alquileno de Ci-C2, alquileno de Ci-C2-OR3, alquileno de Cx-C2-N (R3) COR4 , alquileno de Ci-C2-C (0) NR3R4 , alquileno de Ci-C2-N (R3) C02R , alquileno de C:-C2-N (R3) C (0) N (R4) (R5) , alquileno de C1_C2-C(0) , 0, C (O) , N(R3), C(0)N(R3) , S(0)k y S02N(R3); el subíndice k es un número entero de 0 a 2 ; R1 y R2 son independientemente H, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-CB, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C , NR6C(0)R5, C(0)R5 o NR5C(0)NR6,- cada Rb se selecciona de alquilo de C1-C4, arilo, OR7, C(0)R7 y C(0)NR7R8 y el subíndice p es un número entero de 0 a 4.
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, C(0)R', C02R' y C(0)NR'R"; R5 y R6 son independientemente H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4, o arilo; R7 y R8 son independientemente H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4, o arilo y, opcionalmente , R7 y R8 pueden combinarse con el nitrógeno al cual cada uno se une para formar un anillo de 5-, 6- o 7- miembros; y R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, arilo y arilalquilo de C1-C4. En los compuestos de la fórmula I, X y Y no son ambos 0, N (R3) , S (O) k o S02N(R3). La invención también proporciona compuestos de la fórmula (VII) : en donde R y R independientemente representan H o OR3; R21 y R22 independientemente representan H, OR3 , N(R3)C02R4, N(R3}C(0)N(R4)R5, N(R3)R4, C(0)N(R3)R4, N(R3)C(0)R4, (CH2)C(0)N(R3) (R4) , (CH2)C02R3, o alquilo de Ci-C4; R11 representa H, alquilo de Ci-C4/ alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquilalquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquilalquilo de C3-C8 C(0)R12, C02R12, C(0)NR12R13, S(0)kR12 o S ( 0 ) kNR12R13 ; R12 y R13 independientemente representan H, alquilo de Ci-Ca, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 o arilo; R3 y R4 independientemente representan H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8/ arilo, arilalquilo de C1-C4, C(0)R', C02R' o C(0)NR'R"; y R' , R" , R" ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, arilo y arilalquilo de C1-C4. En una modalidad preferida, R20 y R23 cada uno representa H, R22 representa OH, y R21 representa N(R3)C(0)R4. En otra modalidad preferida, R20 representa OH, y R22 y R23 cada uno representa H, y R21 representa alquilo de C2. En aún otra modalidad preferida R20 R22 y R23 cada una representa H y R21 representa N(R3)C(0)R4. En aún otra modalidad preferida, R20, R22, y R23 cada una representa H y R21 representa (CH2)C02R3. En aún otra modalidad preferida, R20, R22, y R23 cada una representa H y R21 representa (CH2) C (O) N (R3) (R4) . La invención también proporciona compuestos útiles para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos asociados con el metabolismo de energía, conducta alimenticia y función neurológica que tienen la fórmula general (III) : III en donde B representa cicloalquilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C5-C8, cicloalquenilo de C5-C8, eterocicloalquenilo de C3-C8, arilo o heteroarilo; L es alquileno de Ci-C4; Z1 representa C(0)NR9R10, OR9, NC(0)R9, NS02R9 o NR9R10 Z2 es arilo o heteroarilo; cada Rb es alquilo de Ci-C4, arilo, OR7, C(0)R7 o C(0)NR7R8 y el subíndice p es un número entero de 0 a 4. R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8 heteroalquilo de Ci-C8, arilo, alcoxi, tioalcoxi y arilalquilo de Ci-C ; R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8 heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4 y arilo y, opcionalmente , R9 y R10 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-, 6- o 7- miembros. A menos que se indique de otra manera, los compuestos proporcionados en las fórmulas anteriores se entiende que incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y profármacos de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable . La presente invención además proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, dolor, cánceres, asma, enfermedad de Parkinson, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, hipertensión, retención urinaria, osteoporosis , angina de pecho, infarto al miocardio, ataque, úlceras, alergias, hipertrofia prostética benigna, migraña, vómito, ansiedad, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, delirio, demencia, retraso mental severo, enfermedad de Huntington, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia , dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, fiebre, inflamación, artritis reumatoidea, arteriosclerosis , enfermedad de Alzheimer, epilepsia, autismo, trastorno bipolar, neurosis, abuso de substancia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno compulsivo por la obesidad, síndrome de estrés postraumático , enfermedad de la vesícula biliar, síndrome de apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, Síndrome de Shy-Drager, esclerosis múltiple, distonia, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía , caquexia, osteoartritis, Síndrome de Prader-Willi, hipotiroidismo, hipogonadismo, hiperprolactinemia, lesión del cerebro traumática, lesión de reperfusión isquémica, aneurisma, lesión de la médula espinal y Síndrome de Pickwick, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno mediado por MCHR2. La presente invención además proporciona métodos para modular MCHR2 que comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de la invención. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones . 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 proporciona estructuras ejemplares de los compuestos de la invención; la FIGURA 2 proporciona estructuras ejemplares de los compuestos de la invención; la FIGURA 3 proporciona estructuras ejemplares de los compuestos de la invención; y la FIGURA 4 proporciona estructuras ejemplares de los compuestos de la invención. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 5.1. Abreviaciones y Definiciones Las abreviaciones utilizadas en la presente son convencionales, a menos que se defina de otra manera. Los términos "trata" , "tratar" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes. Los términos "previene" , "prevenir" y "prevención" se refieren a un método para prevenir el ataque de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes o impedir a un sujeto adquirir una enfermedad. Como se utiliza en la presente, "previene", "prevenir" y "prevención" también incluyen retardar el ataque de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y la reducción de un riesgo del sujeto para adquirir una enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar algún grado de uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se trata. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función, o actividad, de MCHR2. La modulación, como se describe en la presente, incluye la inhibición o activación de MCHR2 , ya sea directa o indirectamente. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, la estimulación de bloque parcial o totalmente, disminución, prevención, activación de demora, inactivación, insensibilización, o transducción de señal subregulada, por ejemplo, antagonistas. Los activadores son los compuestos que, por ejemplo, se unen a, la estimulación, incremento, abertura, activación, facilitación, activación mejorada, sensibilización o transducción de señal sobre-regulada, por ejemplo, agonistas. Como se utiliza en la presente, "diabetes" se refiere a diabetes mellitus tipo I (diabetes establecida juvenil, diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) o diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) , preferiblemente, diabetes tipo II. Como se utiliza en la presente, "Síndrome X" se refiere a una colección de anormalidades que incluye hiperinsulinemia , obesidad, niveles elevados de triglicéridos , ácido úrico, fibrinógeno, partículas LDL densas pequeñas y el inhibidor activador de plasminógeno 1 (PAI-1) , y niveles reducidos de colesterol HDL. El Síndrome X además se entiende que incluye el síndrome metabólico. Como se utiliza en la presente, el término "obesidad" se refiere a la acumulación excesiva de grasa corporal . La obesidad puede tener determinantes regulatorias y genéticas medioambientales (por ejemplo, menos energía gastada que se consume) . La obesidad incluye exógena, hiperinsulinar, hiperplásmica, hipotiroide, hipotalámica, sintomática, infantil, de la parte superior del cuerpo, alimentaria, hipogonadal, obesidad simple y central, adiposidad hipofiseal e hiperfagia. Los trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión y enfermedad de la arteria coronaria, y trastornos metabólicos, tales como hiperlidemia y diabetes, se asocian comúnmente con la obesidad. Como se utiliza en la presente, los términos "trastorno alimentario" , "trastorno alimenticio" y similares se refieren a un disturbio de comportamiento y/o emocional asociado con una disminución excesiva en el peso corporal y/o esfuerzos inapropiados para evitar ganar de peso, por ejemplo, ayuno, vómito auto-inducido, abuso laxativo o diurético. La depresión comúnmente se asocia con los trastornos alimenticios. Los trastornos alimenticios ejemplares incluyen anorexia nerviosa y bulimia. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno de ansiedad" se refiere a un disturbio emocional y/o de comportamiento caracterizado por la preocupación persistente y dominante o inquietud, tensión o irritabilidad acerca de, por ejemplo, la salud, el trabajo, dinero o la familia, por razones no claras. Un trastorno de ansiedad puede acompañarse por taquicardia o disnea. Los trastornos de ansiedad ejemplares incluyen ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, ataques de pánico, trastorno de pánico y trastorno compulsivo por la obesidad. El "sujeto" se define en la presente para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo pero no limitados a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos y similares. En las modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano. El término "MCHR2" se refiere a la proteína del receptor de la hormona que concentra melanina 2 (MCHR2) o una variante de la misma, a menos que se establezca de otra manera. Las variantes de MCHR2 incluyen proteínas substancialmente homologas a MCHR2 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones de aminoácido que ocurren natural o no naturalmente, inserciones o sustituciones (por ejemplo, derivados MCHR2 , homólogos y fragmentos) . La secuencia de aminoácido de la variante MCHR2 es preferiblemente de al menos de aproximadamente 80% idéntica a una MCHR2 nativa, de más preferencia al menos de aproximadamente 90% idéntica, y de mayor preferencia al menos de aproximadamente 95% idéntica. La MCHR2 humana incluye las proteínas de receptor de hormona que concentra melanina descritas en An et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Sci. 98: 7576-7581, Sailer et al. (2001) Proc. Nati. Acad. Scí . 98: 7564-7569, Hill et al. (2001) J. Biol . Chem. 276(23) : 20125-20129, Wang et al. (2001) J. Biol. Chem. 276(37) : 34664-34670, Morí et al. (2001) Biochem, Biophys . Res. Commun. 283: 1013-1018 y Rodríguez et al. (2001) Mol. Pharmacol . 60(4) : 632-639, incorporadas en la presente para referencia, y se asignan al Acceso del Banco Genético Nos. AB060151, AF399937 y AF347063. Como se utiliza en la presente, el término "Condición o trastorno que responde a la modulación MCHR2" se refiere a una condición o trastorno asociado con la actividad MCHR2 inapropiada, por ejemplo, menor que o mayor que lo normal, y al menos la respuesta parcialmente a o afectada por la modulación MCHR2 (por ejemplo, un inhibidor MCHR2 o antagonista que resulta en alguna mejora en el bienestar del paciente en al menos algunos sujetos que padecen de la condición o trastorno) . La actividad funcional MCHR2 inapropiada puede surgir como el resultado de la expresión MCHR2 en células que normalmente no expresan MCHR2 , expresión MCHR2 disminuida (conduciendo a, por ejemplo, trastornos metabólicos) o la expresión MCHR2 incrementada. Una condición o trastorno de respuesta a la modulación MCHR2 incluye una condición o trastorno caracterizado por la actividad MCHR2 inapropiada, o una "condición o trastorno mediados por MCHR2" . Una condición o trastorno mediada por MCHR2 pueden completa o parcialmente mediarse por la actividad MCHR2 inapropiada . El término "alquilo" , por si mismo o como parte de otro sustituyente , significa, a menos que se establezca de otra manera, una cadena lineal o ramificada, o radical hidrocarburo cíclico, o combinación de los mismos, que pueden ser completamente saturados o mono- o poliinsaturados y pueden incluir radicales di- y multivalentes , que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir, Cx-Cio significan uno a diez carbonos). Ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil) metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2 , 4 -pentadienilo , 3 -( 1 , 4 -pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros más elevados. El término "alquilo", a menos que se observe de otra manera, también se entiende que incluye aquellos derivados de alquilo definidos en mayor detalle en lo siguiente como "heteroalquilo" , "cicloalquilo" y "alquileno" . El término "alquileno" por si mismo o como la parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por - CH2CH2CH2CH2 - . Típicamente, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono siendo preferidos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, generalmente que tiene ocho o menos átomos de carbono. El término "heteroalquilo" por si mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca de otra manera, una cadena lineal o ramificada estable, o radical hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten del número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden opcionalmente oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse . El o los heteroátomos 0, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la cual el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N (CH3) -CH3 , -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-SO2-CH3 , -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N (CH3) -CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3. También incluidos en el término "heteroalquilo" están aquellos radicales descritos en mayor detalle en lo siguiente como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo" . El término "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado del heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-C¾- . Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambas de las cadenas terminales. Aún además, para el alquileno y los grupos de enlace heteroalquileno, se implica sin orientación del grupo de enlace. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por si mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se establezca de otra manera, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente , para el heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos del cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1- (1,2,5,6-tetrahidropiridilo) , 1 -piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3-pipendinilo, 1-pirrolidinilo , 2 -pirrolidinilo , 3-pirrolidinilo , 4-morfolinilo, 3 -morfolinilo , tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2 -ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2 -piperazinilo y similares. Los términos "halo" o "halógeno" , por si mismos o como parte de otro sustituyente , significan, a menos que se establezca de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tales como "fluoroalquilo" , se entiende que incluyen monofluoroalquilo y polifluoroalquilo . Por ejemplo, el término "haloalquilo de C1-C4" se entiende que incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3 -bromopropilo y similares. El término "arilo", empleado sólo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) significa, a menos que se establezca de otra manera, un sustituyente aromático el cual puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) los cuales se fusionan juntos o se enlazan covalentemente . Los anillos pueden cada uno contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente se oxidan, y el o los átomos de nitrógeno opcionalmente se cuaternizan. Los grupos arilo que contienen heteroátomos pueden referirse como "heteroarilo" y pueden unirse al resto de la molécula a través de un heteroátomo . Ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3 -pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5 - isoxazolilo , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furio, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidilo , 4-pirimidilo, 5 -benzotiazolilo, purinilo, 2 -benzimidazolilo , 5-indolilo, lH-indazolilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2 -quinoxalinilo, 5 -quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo arilo observados en lo anterior se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos en lo siguiente. El término "arilalquilo" se entiende que incluye aquellos radicales en los cuales un grupo arilo se une a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo , 2 -piridiloximetilo, 3 - (1-naftiloxi) ropilo, y similares) . Como se utiliza en la presente, cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo" y "arilo") se entiende que incluyen las formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado, a menos que se establezca de otra manera. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan en lo siguiente. Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo aquellos grupos algunas veces referidos como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -0R' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR'R'', -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"'f -0C(0)R'f -C(0)R', -C02R' , -CONR'R'', -0C (0) NR' R' ' , -NR' 'C(0)R', -NR' - C (O)NR' ' R' ' ' , -NR''C02R', -NH-C (NH2 ) -NH, -NR ' C (NH2 ) =NH , -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R'', -CN y -N02 en un número que varia de cero a (2N+1) , dónde N es el número total de átomos de carbono en tal radical. R' , R' ' y R' ' ' cada uno se refiere independientemente a H, alquilo de x-Cg no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo de Ci-C^ Cuando R' y R' ' se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-, 6- o 7- miembros. Por ejemplo, -NR'R'' se entiende que incluye 1-pirrolidinilo y 4 -morfolinilo . A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" se entiende que incluye grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3 y similares) . Similarmente , los sustituyentes para los grupos arilo se cambian y se seleccionan de: -halógeno, -0R' , -OC(0)R', -NR'R'', -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R'', -C(0)R', -OC(0)NR'R' ' , -NR''C(0)R', -NR''C02R', -NR' -C (O)NR' 'R' ' ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R'', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi de C1-C4, y perfluoroalquilo de C1-C4, en un número que varia de cero al número total de valencias abiertas en el sistema del anillo aromático; y donde R' , R' ' y R' ' ' se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-C8 y heteroalquilo, arilo no sustituido, (arilo no sustituido-alquilo de C1-C4) , y (arilo no sustituido) oxi-alquilo de C1-C4. Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de la fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U- , en donde T y U independientemente son -NH- , -O-, -CH2-, o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de la fórmula -A- (CH2) r-B- , en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH- , -S-, -S(O)-, -S02-, -S02NR' - o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos de los anillos nuevos de esa manera formados puede opcionalmente reemplazarse con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del anillo arilo pueden opcionalmente reemplazarse con un sustituyente de la fórmula -(CH2)S-X- (CH2)t-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR'-; -S-, -S(0)-, -S02-, o -S02NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y -S02NR' - se selecciona de H o el alquilo de Ci-C6 no sustituido. Como se utiliza en la presente, el término "heteroátomo" se entiende que incluye el oxígeno (O) , nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acídicas, las sales de adición base pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea ordenadamente o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o sal del magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea ordenadamente o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquéllos derivados de los ácidos inorgánicos similares a ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenfosfórico, dihidrogenfos órico , sulfúrico, monohidrogensulfúrico, fosforoso o yodhídrico y similares, así como las sales derivadas de los ácidos orgánicos relativamente no tóxicos similares a el ácido acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metansul fónico y similares. También incluidas están las sales de los aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen las funcionalidades básicas y acídicas que permiten que los compuestos se conviertan en ya sea las sales de adición base o de ácido. Las formas neutrales de los compuestos pueden generarse poniendo en contacto a la sal con una base o ácido y aislando el compuesto principal en la forma convencional. La forma principal del compuesto difiere de varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en los solventes polares, aunque por otra parte las sales son equivalentes a la forma principal del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sal, la presente invención proporciona compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos aquí son aquellos compuestos que fácilmente experimentan cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un recipiente de corrección transdérmico con una enzima adecuada o reactivo químico. Los profármacos algunas veces son útiles debido, en algunas situaciones, de que pueden fácilmente administrarse del fármaco principal. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras el fármaco principal no lo es. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas sobre el fármaco principal. Una amplia variedad de derivados de profármaco se conocen en la técnica, tales como aquéllos que confían en el desdoblamiento hidrolítico o la activación oxidante del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco debe ser un compuesto de la presente invención el cual se administra como un éster (el "profármaco"), aunque se hidroliza metabólicamente en el ácido carboxílico, la entidad activa. Ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas cristalinas o amorfas múltiples. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. ' Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales también se pretende que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. Si, por ejemplo, un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención se desea, puede prepararse por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, dónde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar desdoblado proporciona los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional acídico, tal como el carboxilo, las sales diastereoméricas se forman con un ácido o base ópticamente activos apropiados, seguidos por la resolución de los diastereómeros de esta manera formados por cristalización fraccional o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la recuperación subsecuente de los enantiómeros puros. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radioetiquetados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, si son radiactivas o no, se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la presente invención. 5.2. Modalidades de la Invención El MCHR2 humano se expresa elevadamente en el cerebro, en particular en las regiones corticales. El CHR1 se expresa más ampliamente en el cerebro y se detecta en niveles moderados en tejidos periféricos, tales como el ojo, esqueleto muscular, la lengua y la glándula pituitaria. La evidencia sugiere que MCHR2 se involucre en la modulación y alimentación de la neuroendocrina, por ejemplo, el balance de fluido, respuestas de conducta, aprendizaje y otros procesos fisiológicos regulados por MCH o ligandos diferentes a MCH. Los compuestos útiles para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionadas a o asociados con MCHR2 en animales, particularmente humanos, se proporcionan aquí . Mientras el entendimiento preciso del mecanismo por el cual los compuestos de la invención tienen un efecto en los procesos fisiológicos regulados por MCH u otros ligandos MCHR2 no se requieren para practicar la invención, los compuestos se cree que modulan la función, o actividad de MCHR2. De este modo, los compuestos son útiles en, por ejemplo, el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos asociados con los procesos fisiológicos regulados por un ligando MCHR2. Tales condiciones y trastornos incluyen, pero no se limitan a obesidad, diabetes, trastornos alimenticios, tales como anorexia nerviosa y bulimia; dolor; cánceres; asma; enfermedad de Parkinson; insuficiencia cardiaca aguda; insuficiencia cardiaca congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis ; angina de pecho; infarto al miocardio; ataque; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; migraña; vómito; trastornos psicóticos y neurológicos , incluyendo ansiedad, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, delirio, demencia, retraso mental severo; disquinesia, enfermedad de Huntington o Síndrome de Gilíes de la Tourette; Síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglicemia , hiperleucemia , hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia , dislipidemia e hipertrigliceridemia mezcladas; disfunción sexual masculina y femenina, incluyendo la impotencia, pérdida de libido y disfunción eréctil; fiebre; inflamación; artritis reumatoide; ateroesclerosis ; enfermedad de Alzheimer; epilepsia; autismo; trastorno bipolar, neurosis; abuso de sustancia; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno de pánico; trastorno compulsivo por la obesidad; síndrome de estrés postraumático; enfermedad de la vesícula biliar; tal como síndrome de apnea del sueño; narcolepsia e insomnio; síndrome de Shy-Drager; esclerosis múltiple; distonia; enfermedad cardiovascular, por ejemplo enfermedad de la arteria coronaria y cardiomiopatia; caquexia; osteoartritis ; síndrome de Prader-Willi ; hipotiroidismo ; hipogonadismo ; hiperprolactinemi ; lesión del cerebro traumática; lesión de reperfusión isquémica; aneurismo; lesión de la médula espinal y síndrome de Pickwick. La invención abarca compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas novedosas y/o métodos novedosos de uso. Mientras algunos compuestos descritos en la presente pueden estar disponibles de fuentes comerciales, las composiciones farmacéuticas o métodos de utilización de estos compuestos son novedosos. A menos que se indique de otra manera, se entiende que la invención incluye aquellos compuestos que son novedosos, así como las composiciones farmacéuticas, varios métodos (por ejemplo, métodos para tratar o prevenir ciertas enfermedades o condiciones mediadas por MCHR2) , y similares que incluyen tanto los compuestos novedosos de la invención como los compuestos que están comercialmente disponibles. 5.2.1. Compuestos En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula: I II o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato y profármaco de los mismos. En las fórmulas I y II, A representa un anillo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo aromático, un anillos heteroaromático de 5- o 6- miembros, un anillo cicloalcano de 5- o 6-miembros y un anillo heterocicloalcano de 5- o 6- miembros. B es cicloalquilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C5-C8, cicloalquenilo de C5-C8, heterocicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo. Ejemplos de valores particulares para B son fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, carbazolilo, indazolilo, carbolinilo, dibenzofurilo , dibenzotienilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, isoquinolilo, quinoxalinilo y quinolilo . El en una modalidad preferida, B contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los valores ejemplares para B son indolilo, carbazolilo y carbolinilo. El en una modalidad particularmente preferida, B es 3 -carbazolilo . En otra modalidad particularmente preferida, B es 5-indolilo. L es alquileno de Ci-C . X y Y son independientemente un enlace divalente seleccionado de alquileno de Ci-C2, alquileno de Ci-C2-R3, alquileno de Ci-C2-N (R3) COR , alquileno de Ci-C2-C (0) NR3R4 , alquileno de Ci-C2-N (R3) C02R4, alquileno de Cx-C2-N(R3)C(0)N(R )R5, alquileno de d-C2-C(0), O, C(0), N(R3), C(0)N(R3), S(0)k y S02N(R3), en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de Cx-C4, C(0)R', C02R' y C(0)NR'R", en donde R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, arilo y arilalquilo de C1-C4, y el subíndice k es un número entero de 0 a 2 , siempre que X y Y no sean ambos 0, N(R3) , S (0)k o S02N(R3) . En una modalidad preferida, X o Y es alquileno de Ci-C2-0H. En otra modalidad preferida, Y es CH-OH. En otra modalidad preferida, X es alquileno de Ci-C2-N (R3) COR4. En otra modalidad preferida, X es CH-N(R3)COR4 y Y es CH-H. En aún otra modalidad preferida, X es N(R3) y Y es C(0) . En otra modalidad preferida, X es alquileno de Ci-C2, N(R3), C(0)N(R3) o S (O) k y Y es alquileno de Ci-C2. En otra modalidad preferida, X es alquileno de Ci-C2 y Y es C(0), N(R3), C(0)N(R3) o S(0)k. R1 y R2 son independientemente H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, NR6C(0)R5, C(0)R5 o NR5C(0)NR6, en donde R5 y R5 son independientemente H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4 o arilo. En una modalidad preferida, R1 y R2 son H. Cada uno de Rb se selecciona de alquilo de C1-C4, arilo, OR7, C(0)R7 y C(0)NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4 o arilo, y, opcionalmente , R7 y R8 pueden combinarse con un nitrógeno al cual están unidos cada uno para formar anillo de 5-, 6- 0 7- miembros. El subíndice p es un número entero de 0 a . En una modalidad preferida, el subíndice p es 0. En la fórmula I, A se fusiona en el sistema del anillo que contiene X y Y mediante los átomos de carbono adyacentes. En la fórmula II, A se fusiona en el sistema del anillo cicloalqueno mediante los átomos de carbono adyacentes. Las modalidades representadas por las fórmulas I y II pueden apreciarse reemplazando el sistema en el anillo que contiene X y Y o el sistema en el anillo cicloalqueno con una línea ondulada. De este modo, el sistema en el anillo fusionado por A puede representarse como: Por ejemplo, el sistema en el anillo fusionado por A se entiende que incluye las siguientes (incluyendo las versiones sustituidas de las mismas) , en donde A se selecciona de aquellas modalidades como se muestra: ciclohexano o ciclohexeno. En una modalidad particularmente preferida, A es benceno. Dentro de estas modalidades existen varios grupos de modalidades preferidas, descritas en lo siguiente. En un grupo de modalidades preferidas, A es benceno y B es 3 -carbazolilo . Un grupo de modalidades preferidas se representa •por la fórmula (IV) : IV En esta fórmula, cada Ra es independientemente halógeno, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, arilalquilo de Ci-C4, OC(0)R17, NR17R18, SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18, C(0)R17, OC (0)NR17R18, NR18C(0)R17, NR18C02R17, NR19C (0) NR17R18 , S(0)kR17, S (O) k R17R18, N3, cicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo, en donde R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C!-C4 y arilo, y el subíndice k es un número entero de 1 a 2. El subíndice m es un número entero de 0 a 4. B, L, X y Y tienen los significados y agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior. Otro grupo de modalidades preferidas se representa por la fórmula (V) : en donde B, L, R1, R2, Ra y el subíndice m tienen los significados y agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior. Otro de grupo de modalidades preferidas se representa por las fórmulas: VII VIII En las fórmulas VII y VIII, R se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C4, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de Ci-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil-alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo-alquilo de C3-C8, C(0)R12, C02R12, C(0)NR12R13, S(0)kR12 y S (O) kNR12R13 , en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Cx-C3, arilalquilo de C1-C4 y arilo y el subíndice k es un número entero de 1 a 2.
Cada uno de Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de C^-Ce, alquenilo de C -C8, alquinilo de C2-C3, heteroalquilo de Cx-C8, haloalquilo de Ci-C8, halógeno, CU, N02 , OR14, SR14, NR14R15, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil -alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil-alquilo de C3-C8, C(0)R14, C02R14, C(0)NR14R15, arilo, arilalquilo de (C1-C4) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-C4) , S(0)kR14/ S (0)kNR14R15, N(R15)S(0)kR14, OC(0)R14, OC02R1 , OC (O) NR14R15 , N(R16)C(0)NR14R15, N (R15) C (O) R14 y N (R15) C02R14 , en donde R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4 y arilo, y el subíndice k es un número entero de 1 a 2. Opcionalmente , cualquiera de los dos grupos R° adyacentes puede combinarse para formar un anillo arilo fusionado o anillo cicloalquilo de C5-Ca. El subíndice q es un número entero de 0 a . Aún otro grupo de modalidades preferidas se representa por las fórmulas: X XI En las fórmulas X y XI, cada Ra es independientemente halógeno, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, arilalquilo de C1-C4, OC(0)R17, NR17R18, SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18, C(0)R17, OC (0) NR17R18 , NR18C(0)R17, NR18C02R17, NR19C(0)NR17R18, S(0)kR17, S (0) kNR17R18 , N3< cicloalquilo de C -C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo, en donde R17, R18 y R19 son independientemente H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 o arilo, y el subíndice k es un número entero de 1 a 2. El subíndice m es un número entero de 0 a 4. X, Y, R11, Rc y el subíndice q tienen el significado y el agrupamiento preferido proporcionado en lo anterior. Dentro de cada grupo de modalidades preferidas, el metileno es un grupo preferido para L. Particularmente preferidas son aquellas modalidades que combinan los grupos preferidos. Por consiguiente, un grupo de modalidades particularmente preferidas se representa por la fórmula (Xa) : en donde L es metileno y X y Y se seleccionan independientemente de alquileno de Ci-C2, alquileno de Ci-C2- 0R3, alquileno de 0?_02-? (R3) COR4 , alquileno de d-C2-C (0) NR3R4 y alquileno de Ci-C2-N (R3) C (0) N (R4) R5. En una modalidad particularmente preferida, L es metileno y X o Y es alquileno de Ci-C2-OH. En otra modalidad particularmente preferida, L es metileno y Y es CH-OH. En otra modalidad particularmente preferida, L es metileno y X es alquileno de Ci-C2-N (R3) COR4. En otra modalidad particularmente preferida, L es metileno y X es CH-N(R3)COR4 y Y es CH-OH. En aún otra modalidad particularmente preferida, L es metileno y X es N(R3) y Y es C (0) . En otra modalidad particularmente preferida, L es metileno y X es alquileno de Ci-C2, N(R3), C(0)N(R3) o S(0)k Y Y es alquileno de Ci-C2. En otra modalidad particularmente preferida, L es metileno y X es alquileno de C1-C2 y Y es C(O), N(R3), C(0)N(R3) o S(0)k. Otro grupo de modalidades particularmente preferidas se representan por la fórmula Xa, en donde L es metileno; X y Y se seleccionan independientemente de alquileno de C3.-C2, alquileno de Ci-C2-OR3, alquileno de Ci-C2-N(R3)COR4, alquileno de d-C2-C (O) R3R4 y alquileno de Ci-C2-N (R3) C (0) N (R4) ; y R11 se selecciona de H, alquilo de C1-C4, C(0)NR12R13, S(0)kR12 y S (0) kNR12R13. En una modalidad particularmente preferida, L es metileno no sustituido (-CH2-) ; X y Y se seleccionan independientemente de -CH2-, -CH(OH)-, -CH- (NHC(O)R4) -, -CH- (CH2C (O) NHRR5- y -CH- (NHC(0)NR4R5) - ; y R11 se selecciona de H, etilo y C(0)NR12R13. Los compuestos ejemplares de la invención se proporcionan en la FIGURA 1, FIGURA 2, FIGURA 3, y FIGURA 4. La invención también proporciona compuestos de la fórmula (VII) : VII en donde R20 y R23 independientemente representan H u OR3; R21 y R22 independientemente representan H, OR3, N(R3)COR4, C(0)NR3R4, N(R3)C02R4, N (R3) C (0) N (R4) R5 , N(R3)R4, C(0)N(R3)R4, N(R3)C(0)R4, (CH2) C(0)N(R3) (R4) , (CH2)C02R3, o alquilo de C1-C4; R11 representa H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C3, arilo, arilalquilo de Ci-C , heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, cicloalquilo de 03-08, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil-alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil -alquilo de C3-C8, C(0)R12, C02R12, C(0)NR12R13, S(0)kR12 o S (O) kNR12R13; R12 y R13 independientemente representan H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 o arilo; R3 y R4 independientemente representan H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, C(0)R', C02R' o C(0)NR'R''; y R' , R' ' y R' " se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, arilo y arilalquilo de C1-C4. En una modalidad preferida, R20 y R23 cada uno representa H, R22 representa OH, y R21 representa N(R3)C(0)R4. En otra modalidad preferida, R20 representa OH, y R22 y R23 cada una representa H, y R21 representa alquilo de C2. En aún otra modalidad preferida, R20, R22 y R23 cada uno representa H y R21 representa N(R3)C(0)R4. En aún otra modalidad preferida, R20, R22 y R23 cada una representa H y R21 representa (CH2)C02R3. En aún otra modalidad preferida, R20, R22 y R23 cada una representa H y R21 representa (CH2) C (0) N (R3) (R4) . La invención también proporciona compuestos de la fórmula (III) : ra o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato y fármaco del mismo. En la fórmula III, B es cicloalquilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C5-C8, cicloalquenilo de C5-C8, heterocicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo. Ejemplos de valores particulares para B son fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, carbazolilo, indazolilo, carbolinilo, dibenzofurilo, dibenzotienilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, isoquinolilo, quinoxalinilo o quinolilo. En una modalidad preferida, B contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los valores ejemplares para B son indolilo, carbazolilo y carbolinilo. En una modalidad preferida particularmente, B es 3 -carbazolilo . En otra modalidad particularmente preferida, B es 5-indolilo. L es alquileno de Ci-C4. Z1 es alquilo de Ci-C8, alquilo de C1-C4-OR9, alquilo de Ci-C4-NR9COR10, alquilo de d-C4-NR9CON R9R10, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C(0)NR9R10, OR9, NC(0)R9, NS02R9 o NR9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 y arilo y, opcionalmente , R9 y R10 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-, 6- o 7-miembros. Z2 es arilo o heteroarilo. En una modalidad preferida, Z2 es fenilo. Cada uno de Rb es alquilo de Ci-C4, arilo, OR7, C(0)R7 o C(0)NR7R8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, alcoxi, tioalcoxi y arilalquilo de C1-C4, y el subíndice p es un número entero de 0 a 4. En una modalidad preferida, el subíndice p es 0. En un grupo de las modalidades preferidas, B es 3-carbazolilo . Otro grupo de las modalidades preferidas se representa por la fórmula- (VI) : En esta fórmula, cada Ra es halógeno independientemente, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, arilalquilo de C1-C4, el OC(0)R17, NR17R18 , SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18( C(0)R17, OC (0) NR17R18 , NR18C(0)R17, NR18C02R1 , NR19C(0)NR17R18, S(0)kR17, S (0) kNR17R18 , N3, cicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo o heteroarilo, en donde R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8/ heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 y arilo, y cada subíndice k es un número entero de 1 a 2. Opcionalmente , cualquiera de dos grupos Ra adyacentes pueden combinarse para formar un arilo fusionado o anillo cicloalquilo de C5-C8. El subíndice n es un número entero de 0 a 5. B, L y Z1, tienen los significados y agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior. Otro grupo de modalidades preferidas se representa por la fórmula (IX) : IX En esta fórmula, R11 es H, alquilo de Ci-C alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8i arilo, arilalquilo de Ci-C4/ heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C , cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil-alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil-alquilo de C3-C8, C(0)R12, C02R12, C(0)NR12R13, S(0)kR12 o S (O) ]cNR12R13 , en donde el subíndice k es un número entero de 1 a 2. Cada uno de Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-CBí heteroalquilo de Ci-C8, haloalquilo de Cx-Ca, halógeno, CN, N02, OR14, SR14, NR14R15 , cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil-alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil-alquilo de C3-C8, C(0)R14, C02R14, C(0)NR14R15, arilo, arilalquilo de C1-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, S(0)kR14, S (O) kNR1 R15 , N(R15) S (0)kR14, OC(0)R14, 0C02R14, OC (O) NR14R15 , N (R16 ) C (O) NR14R15 , N(R15)C(0)R14 y N(R15) C02R14, en donde R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente H, alquilo de Ci-CB, heteroalquilo de Cx-C8, arilalquilo de Ci-C4 o arilo, y el subíndice k es un número entero de 1 a 2. Opcionalmente , cualquiera de los dos grupos adyacentes Rc puede combinarse para formar un arilo fusionado o anillo cicloalquilo de C5-C8. El subíndice q es un número entero de 0 a 7. L, Z1 y Z2 tienen los significados y agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior. Otro grupo de las modalidades preferidas se representa por la fórmula (XII) : XII En esta fórmula, Ra, L, Z1, R11, Rc y los subíndices n y q tienen los significados y agrupamientos preferidos proporcionados en lo anterior. Dentro de cada grupo de modalidades preferidas, el metileno es un grupo preferido para L. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos ejemplares proporcionados en la presente. 5.2.2. Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, en combinación con el portador o excipiente f rmacéuticamente aceptable. Las composiciones del sujeto son útiles para tratar o prevenir condiciones y trastornos mediados por MCHR2. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquitos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tableta, o un material de encapsulacion. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en las proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de aproximadamente 5% o 10% a 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con el material de encapsulacion como un portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por el portador, el cual de este modo está en asociación con él. Similarmente , los saquitos y grageas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, saquitos, y grageas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos, ácidos grasos o mantequilla de cacao, primero se fusionan y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como agitando. La mezcla homogénea fusionada se vierte en moldes de tamaño conveniente, permitidos para enfriar, y por lo tanto solidifican. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua/polietilenglicol . Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en la solución en la solución de polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en el agua y se agregan los colorantes adecuados, saborizantes , estabilizadores y agentes espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidos están las preparaciones de forma sólida que se pretenden para convertirse, brevemente antes del uso, en las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes , estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores , y similares. La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación se subdivide en unidad de dosis que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene las cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, saquitos, o grageas por sí mismas, o pueden ser del número apropiado de cualquiera de éstos en forma empaquetada. La cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede variar o ajustarse de 0.1 mg a 1000 mg, preferiblemente 1.0 mg a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otro agente terapéutico compatible. Las composiciones pueden combinarse ventajosamente y/o utilizarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento y/o prevención de la obesidad y complicaciones de los mismos, diabetes, dolor, cáncer, enfermedad de Parkinson, ataque al corazón, migraña, ansiedad, esquizofrenia, depresión, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esclerosis múltiple y aquellas patologías observadas en lo anterior. En muchos ejemplos, la administración en los compuestos del sujeto o composiciones junto con estos agentes terapéuticos alternativos mejoran la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, en algunos casos, los presentes compuestos, cuando se combinan o administran en combinación con, por ejemplo, agentes de anti-obesidad, pueden utilizarse en dosificaciones que son menos que las cantidades esperadas cuando se utilizan solos, o menos de las cantidades calculadas para la terapia de combinación . Otros agentes pueden administrarse, por una ruta en una cantidad comúnmente utilizada para los mismos, simultáneamente o en forma secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, en algunos casos, una composición farmacéutica contiene otros fármacos además del compuesto de la presente invención que puede preferirse. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos además de un compuesto de la invención. Ejemplos de agentes terapéuticos o ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de la invención, ya sea administrados separadamente o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a: (a) antagonistas VLA-4, (b) corticosteroides , tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, flutícasona e hidrocortisona , y análogos corticosteroides tal como budesonida,- (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neora.1®) , tacrolimus (FK-506, Prograf®) , rapamycin (sirolimus, Rapamune®) y otros inmunosupresores tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetil (CellCept®) ; (d) antihistaminas (antagonistas de histamina Hl) tales como bromofeniramina , clorfeniramina, dexaclorofeniramina, triprolidina, meclastina, difenhidramina , difenilpiralina , tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina , azatadina, ciproheptadina , antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina y similares; (e) anti -asmático no esteroidales tales como antagonistas ß2 (por ejemplo, la terbutalina, raetaproterenol , fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol) , teofilina, cromolina de sodio, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106,203), inhibidores de biosíntesis de leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f) agentes anti - inflamatorios no esteroidales (los NSAID) tales como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno , suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco , ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco) , derivados de ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico , ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal) , oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (por ejemplo, ácido acetil salicílico y sulfasalazina) , pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona , oxifenbutazona y fenilbutazona) e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex®) y rofecoxib (Vioxx®) ; (g) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV) ; (h) analgésicos opioides tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol , dezocina, nalbufina y pentazocina; (i) agentes inferiores de colesterol tales como inhibidores de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestrantes de ácido biliar (por ejemplo, colestiramina , colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano reticulado) , vitamina B3 (también conocida como ácido nicotínico o niacina) , vitamina B5 (piridoxina) , vitamina Bi2 (cianocobalamina) , derivados de ácido f íbrico (gemf ibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol , nitroglicerina, inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, beta- sitosterol e inhibidores de acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) , por ejemplo, melinamida) , inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualen epoxidasa, inhibidores de escualen sintetasa (j) agentes antidiabéticos tales como insulina o insulina miméticos, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida, tolbutamida y glipizida) , biguanidas, por ejemplo, metformina {Glucophage®) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) , compuestos de tiazolidindiona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®) , troglitazona (Rezulin®) , ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona; (k) preparaciones de interferón beta (interferón ß-1 a, interferón, ß-1 ß; (1) inhibidores TNF, por ejemplo, etanercept (Enbrel®) (m) agentes terapéuticos de esclerosis múltiple tales como interferón ß-1? (Betaseron®) , interferón B-la (Avonex®) , azatioprina (Jmure^:®, Imuran®) , acetato de glatiramer (Capoxone®) , un glucocorticoide (por ejemplo, prednisolona) y cíclofosfamida, (n) agentes anti -obesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, inhibidores de lipasa gastrointestinal (por ejemplo, orlistat) , fenilpropanolamina, dietilpropion, mazindol, antagonistas del receptor adrenérgico ß3 , leptina o derivados de los mismos y antagonistas Y neuropéptidos (por ejemplo, NPY5) ; (o) agentes útiles en el tratamiento de la ansiedad y/o trastornos de humor tales como benzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxazepam, y similares) , antidepresivos heterocíclicos (por ejemplo, amitriptilina, nortriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina , clomipramina, protriptilina , amoxapina y maprotilina) , inhibidores de oxidasa monoamina (los MAOI) (por ejemplo, fenelzina y tranilcipromina) , inhibidores de reabsorción de serotonina (los SRI), inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos (los SSRI) (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina) , antidepresivos serotonérgicos-noradrenérgicos (por ejemplo, venlafaxina) , antagonistas 5-HT2 (por ejemplo, trazadona, nefazodona y mirtazapina) y antidepresivos catecolaminérgicos (por ejemplo, buproprion) ; (p) secretagogos de la hormona de crecimiento (por ejemplo, MK-0677) ; (q) agentes útiles en el tratamiento de disfunción sexual femenina y/o masculina, tales como inhibidores de fofodiéster V (sildenafil) y antagonistas del receptor adrenérgico a-2; (r) terapia de la hormona (por ejemplo, tiroxina, testosterona) ; (s) otros antagonistas MCHR, especialmente antagonistas MCHR1; (t) agentes antineoplásticos, tales como agentes de alquilación de ADN (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalan e ifosfamida) , antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, azatioprino, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabina y gemcitabina) , disruptores de microtubul y/o ejes tóxicos (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vinorelbina, colchicina, nocodazol, paclitaxel, docetaxel, etopósido, irinotecan y topotecan) , intercaladores de ADN (por ejemplo, doxorubicina, rubidomicina, bleomicina, mitomicina, cisplatina y carboplatina) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina y lomustina) , interferón, aspariginasa y hormonas (por ejemplo, tamoxifeno, leuoprolida, flutamida y acetato de megestrol) ; (u) agentes antitrombóticos, tales como agentes trombolíticos (por ejemplo, estreptocinasa , alteplasa, anistreplasa y reteplasa) , heparina, hirudina y derivados de warfarina, ß-bloqueadores (por ejemplo, atenolol), agonistas ß-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol ) , inhibidores ACE, vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusida de sodio, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat) ; (v) activador de plasminogen de tejido recombinante (tPA) ; (w) anticonvulsivos (por ejemplo, acetazolamida, carbamazepina , clonazepam, etosuccimida, fosfenitoina, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital , fenitoina, primidona, topiramato y valproato) ; (x) fármacos anti-sicóticos, tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenacina, pimozida, tioridazina, tiotixeno, trifluoperacina, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, sertindol y ziprasidona ; (y) inhibidores colinesterasa, tales como galantamina (Reminyl®) , clorhidrato de donepezilo (Aricept®) y rivastigmina (Exelon®) y (z) agentes anticolinérgicos (por ejemplo, difenhidramina, orfenadrina, amitriptilina, doxepina, imipramina, nortriptilina, benztropina, biperideno, etopropacina, prociclidina y trihexifenidilo) , agentes dopaminérgicos (por ejemplo, carbidopa/levodopa, bromocriptina y pergolida) , selegilina y amantadina; y profármacos de los mismos. La relación en peso del compuesto de la presente invención en el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá en la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, una dosis efectiva de cada uno se utilizará. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con, por ejemplo, un agente de anti-obesidad, la relación en peso del compuesto de la presente invención en el agente de anti -obesidad generalmente variará de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferencia aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del rango antes mencionado, aunque en cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debe utilizarse. 5.2.3. Métodos de Uso En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno asociado con el metabolismo de la energía, comportamiento de alimentación y funciones neuronales descritas en la presente. En un grupo de modalidades, las condiciones o trastornos incluyen enfermedades crónicas, de humanos u otras especies que pueden tratarse con inhibidores de función de MCHR2. Estas enfermedades o condiciones incluyen (1) enfermedades anti-inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxis sistémica y respuestas de hipersensibilidad, alergias de fármaco, alergias de picadura de insecto y alergias de comida, (2) enfermedad del intestino inflamado, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileitis y enteritis, (3) vaginitis, (4) psoriasis y dermatosis inflamatoria como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico y urticaria, (5) vasculitis, (6) espondiloartropatías , (7) escleroderma, (8) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedad del pulmón de hipersensibilidad y similar, y (9) enfermedad autoinmune, tal como artritis (incluyendo reumatoide y psoriática) ,· lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, glomerulonefritis y similares, (10) rechazo de injerto (incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad de inj erto-v-huésped) , (11) miositis, encefalitis, meningitis, hepatitis, nefritis, enfermedad de vejiga de bilis, sepsis, sarcoidosis, conjuntivitis alérgica, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, síndrome de Behcet, gota, (12) trastornos metabólicos, tales como obesidad, diabetes tipo II, Síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia , caquexia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mezclada e hipertrigliceridemia, trastornos de comida, tales como anorexia nerviosa y bulimia, (13) fiebre, (14) trastornos cardiovasculares, tales como insuficiencia cardiaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto del miocardio, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis , enfermedad de arteria coronaria, aterosclerosis , restenosis y estenosis vascular, (15) cánceres del pecho, piel, próstata, cerviz, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sistema sanguíneo y linfático; (16) trastornos genitourinarios, tales como retención de la orina, incontinencia de la orina, hipertrofia prostética benigna, disfunción sexual femenina y/o masculina y disfunción eréctil, (17) osteoporosis , osteoartritis y enfermedad de Paget, (18) trastornos gastrointestinales, tales como enfermedad del intestino inflamatorio (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ileitis y enteritis), gastritis, úlceras, náusea, pancreatitis y vómito, (19) trastornos psiquiátricos, tales como trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastornos de pánico, ataques de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático , trastorno de ansiedad generalizada) , trastornos de humor (por ejemplo, depresión, depresión maníaca, trastorno de depresión principal, trastorno bipolar) , esquizofrenia y trastornos relacionados, comportamiento compulsivo, comportamiento agresivo, neurosis y uso y dependencia de fármaco, (20) trastornos endocrinos, tales como Síndrome de Prader-Willi , hipotiroidismo, hipogonadismo, e hiperprolactinemia , y (21) trastornos neurológicos , tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Síndrome de Shy-Drager, disquinesia (por ejemplo, Síndrome de Gilíes de la Tourette, enfermedad de Huntington, distonia y similar) , delirio, demencia, disfunción o deficiencia cognitiva, trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea de sueño y Síndrome de Pichwick) , epilepsia, retraso mental severo, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, lesión al cerebro traumático, ataque, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma) , lesión de médula espinal, autismo, dolor, migraña, neuropatía diabética y esclerosis múltiple. En una modalidad, los presentes métodos se dirigen al tratamiento o prevención de condiciones o trastornos seleccionados de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, dolor, cánceres, asma, enfermedad de Parkinson, falla cardiaca aguda, falla cardiaca congestiva, hipotensión, hipertensión, retención urinaria, osteoporosis , angina de pecho, infarto al miocardio, ataque al corazón, úlceras, alergias, hipertrofia prostática benigna, migraña, vómito, ansiedad, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, delirio, demencia, retraso mental severo, enfermedad de Huntington, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglicemia , hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, ateroesclerosis , enfermedad de Alzheimer, epilepsia, autismo, trastorno bipolar, neurosis, abuso de sustancia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de estrés postraumático, enfermedad de vejiga de bilis, síndrome de apnea de sueño, narcolepsia, insomnio, Síndrome de Shy-Drager, esclerosis múltiple, distonia, enfermedad de la artería coronaria, cardiomiopatía , caquexia, osteoartritis, Síndrome de Prader-Willi , hipotiroidismo , hipogonadismo, hiperprolactinemia, lesión traumática del cerebro, lesión de reperfusión isquémica, aneurisma, lesión de médula espinal y Síndrome de Pichwick. Los métodos comprenden administración a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición de la misma. En otra modalidad, los presentes métodos se dirigen al tratamiento o prevención de una condición o trastorno que es en respuesta a la modulación de MCHR2. Los métodos comprenden administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición del mismo. En otra modalidad, los presentes métodos se dirigen al tratamiento o prevención de una condición o trastorno que se media por CHR2. Los métodos comprenden administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para modificar el comportamiento de alimentación, comprendiendo administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de la invención o una composición de la misma, efectiva para reducir o mejorar el insumo alimenticio por el sujeto. Preferiblemente, el insumo alimenticio se reduce o mejora por al menos 5%. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir la masa corporal, que comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de la invención o una composición del mismo, efectiva para disminuir la masa corporal del sujeto. Preferiblemente, la masa corporal del sujeto se disminuye por al menos 5% de la línea base. Más preferiblemente, la masa corporal del sujeto se disminuye por al menos 10% de la línea base. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para utilizar un compuesto de la invención para modular MCHR2. Los métodos comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de la invención o una composición del mismo . Los compuestos de la invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, por ejemplo, intravenosamente, ICV, intracisternalmente, intramuscularmente , intracuténeamente , subcutáneamente, intraduodenalmente o intraperitonealmente . También, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente . Adicionalmente, las rutas de administración incluyen vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica) . Los compuestos de la presente invención pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones de unidad de dosis adecuadas que contienen portadores f rmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos apropiados para cada ruta de administración. La presente invención también contempla la administración de los compuestos de la presente invención en una formulación de almacén, en la cual el ingrediente activo se libera durante un periodo de tiempo definido En el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos de respuesta a la modulación MCHR2 , un nivel de dosis apropiado será en general de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día el cual puede administrarse en dosis sencillas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; de mayor preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este rango la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, de 0.05 a 0.5 o de 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente para ser tratado. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variar y dependerá en la variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleada, la estabilidad metabólica y la longitud de acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud en general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y severidad de la condición particular, y la terapia de experimento huésped. 5.3. Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención pueden sintetizarse generalmente mediante aminación reductiva de un aldehido carbazol sustituido con una espiroamina preparada de acuerdo con los métodos descritos en, por ejemplo, Efange et al. (1997) J. Med. Chem. 40:3905-3914, Kubata et al. (1998) Chem. Phar . Bull. 46 (2 ): 351-354 , Kubata et al. (1998) Chem. Pharm. Bull, 46 (2) :242-254, Takemoto et al. (1999) Tetrahedron (Asymmetry) 10:1787-1793, Maligres et al. (1997) Tetrahedron 53 (32) : 10983-10992 , Tata et al. (1997) Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(6):663-668 y Evans et al. (1992) J. Med. Chem. 35:3919-3927. Las rutas sintéticas en los compuestos proporcionados en la presente se describen en los ejemplos. Un experto en la técnica entenderá que las rutas sintéticas pueden modificarse para utilizar diferentes materiales de inicio y/o reactivos alternos para lograr las transformaciones deseadas. Por consiguiente, los métodos y reactivos descritos en la presente se expresan como modalidades no limitantes. 5.4. Análisis de los Compuestos La actividad del MCHR2 puede evaluarse utilizando una variedad de ensayos in vitro e in vivo para determinar los efectos funcionales, químicos y físicos, por ejemplo la unión del ligando medida (por ejemplo unión de ligando radioactivo), niveles de mensajero secundario (por ejemplo, cAMP, cGMP, IP3, DAG o Ca2+) , flujo iónico, niveles de fosforilación, niveles de transcripción, niveles de neurotransmisor, y similares. Además, tales ensayos pueden utilizarse para probar por inhibidores y activadores de MCHR2. Los ensayos de tamización pueden utilizarse para identificar los moduladores que pueden utilizarse como agentes terapéuticos, por ejemplo, antagonistas de la actividad CHR2. Los compuestos pueden probarse por modulación de MCHR2 utilizando ya sea el recombinante o naturalmente los polipéptidos MCHR2 ocurrentes, como se describe en lo anterior. La proteína puede aislarse, expresarse en una célula, expresarse en una membrana derivada de una célula, expresarse en tejido o en un animal, ya sea en un recombinante o que ocurre naturalmente. Por ejemplo, las células de riñon, células del hígado, células de colon, células transformadas o membranas pueden utilizarse. La modulación se prueba utilizando uno de los ensayos in vi tro o in vivo descritos en la presente. La transducción de señal puede también examinarse in vitro con reacciones en estado sólido o soluble, utilizando una molécula quimérica tal como un dominio extracelular de un receptor covalentemente enlazado a un dominio de transducción de señal heteróloga o un dominio extracelular heterólogo covalentemente enlazado a la transmembrana o dominio citoplástico de un receptor. La expresión del gen también puede examinarse. Además, los dominios de unión a ligando de la proteína de interés puede utilizarse in vitro en reacciones de estado soluble e insoluble para ensayar por la unión del ligando. La unión del ligando a MCHR2 , un dominio, a una proteína quimérica pueden probarse en solución, en una membrana bilateral, unida a una fase sólida, en una monocapa de lípido, o en las vesículas, la unión de un modulador puede probarse utilizando, por ejemplo, cambios en las características espectroscópicas (por ejemplo fluorescencia, absorbencia, índice refractivo) o propiedades hidrodinámicas (por ejemplo formas) , cromatográficas o solubilidad. Las interacciones de la proteína MCHR2-G también puede examinarse, por ejemplo, por análisis de unión de la Proteína G a MCHR2 o su liberación MCHR2 puede examinarse. Por ejemplo, en la ausencia de GTP, un activador conducirá a la formación de un complejo seguro de una proteína G (las tres subunidades) con MCHR2. Este complejo puede detectarse en una variedad de formas, como se observa en lo anterior. Tal ensayo puede modificarse para buscar por los inhibidores. En una modalidad, un activador se agrega a MCHR2 y la proteína G en la ausencia de GTP, permitida para formar un complejo seguro, y tamizado para inhibidores buscando en la disociación del complejo de proteína MCHR2-G. En la presencia de GTP, la liberación de la subunidad alfa de la proteína G a partir de otras dos subunidades de proteína G sirve como un criterio de activación. Una proteína G activada o inhibida alterará a su vez las propiedades de los efectos corriente abajo tales como proteínas, enzimas, y canales. Los ejemplos clásicos son la activación de fosfodiesterasa cGMP por la transducina en el sistema visual, adenilato ciclasa por la proteína G estimulatoria , fosfolipasa C por Gq y otras proteínas G cognato, y modulación de canales diversos por proteínas Gi y otras G. Las consecuencias corriente abajo también pueden examinarse, tales como la generación de diacil glicerol y inositol trifosfato (IP3) por fosfolipasa C, y a su vez, por movilización de calcio por IP3. El CH 2 activado llega a ser un sustrato para las cinasas que fosforilan la cola C-terminal del receptor (y posiblemente otros sitios también) . De este modo, los activadores promoverán la transferencia de 32P a partir del GTP etiquetado gamma en el receptor, el cual puede someterse a ensayo con un contador de cintilación. La fosforilación de la cola C-terminal promoverá la unión de las proteínas similares a arrestina e interferirán con la unión de las proteínas G. Las trayectorias de cinasa/arrestina juegan un papel clave en la descintilación de muchos receptores GPCR. Durante una revisión general de la transducción de señal de GPCR y métodos de ensayo de transducción de señal, véase, por ejemplo, Methods in Enzymology, vols. 237 y 238 (1994) y volumen 96 (1983); Bourne et al., Nature 10:349:117-27 (1991); Bourne et al., Nature 348:125-32 (1990); Pitcher et al., Annu. Rev. Biochew. 67:653-92 (1998). Las muestras o ensayos que se tratan con un inhibidor MCHR2 potencial o activador se comparan para controlar las muestras sin el compuesto de prueba. Para examinar el exento de la modulación. Las muestras control (no tratadas con activadores o inhibidores) se asignan a un valor de actividad MCHR2 relativo de 100. La inhibición de MCHR2 se logra cuando el valor de la actividad MCHR2 con relación al control es de aproximadamente 90%, opcionalmente 50%, opcionalmente 25-0%. La activación de MCHR2 se logra cuando el valor de la actividad MCHR2 con relación al control es de 110%, opcionalmente 150%, 200-500%, o 1000-2000%. Los cambios en el flujo iónico pueden evaluarse determinando los cambios en la polarización (es decir, potencial eléctrico) de la expresión celular o de membrana MCHR2. Medios para determinar cambios en la polimerización celular es midiendo los cambios en la corriente (por lo que mide los cambios en polarización) con pinza de voltaje y técnicas de pinza de corrección, por ejemplo, el modo de "célula unida" , el modo "dentro-fuera" , y el modo "célula completa" (véase, por ejemplo, Ackerman et al., fJew E gl . J. Med. 336:1575-1595 (1997)). Las corrientes de célula completa se determinan convenientemente utilizando la metodología normal (véase, por ejemplo, Hamil et al., PFlugers . Archiv. 391:85 (1981)) : Otros ensayos conocidos incluyen los ensayos de flujo iónico radioetiquetados y ensayos de fluorescencia utilizando colorantes sensibles al voltaje (véase, por ejemplo, Vestergarrd-Bogind et al., J. Membrane Biol . 88:67-75 (1988); Gonzales & Tsien, Chem. Biol. 4:269-277 (1997); Daniel et al., J. Pharmacol eth. 25:185-193 (1991); Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137:59-70 (1994)) . Generalmente, los compuestos a ser probados están presentes en el rango de 1 pM a 100 mM. Los efectos de los compuestos de prueba en la función de los polipéptidos pueden medirse examinando cualesquiera de los parámetros descritos en lo anterior. Cualquier cambio fisiológico adecuado que afecta la actividad MCHR2 puede utilizarse para evaluar la influencia del compuesto de prueba en los polipéptidos de esta invención. Cuando las consecuencias funcionales se determinan utilizando células o animales intactos, también uno puede medir una variedad de efectos tales como la liberación del transmisor, liberación de hormona, cambios transcripcionales para conocer ambos y marcadores genéticos no caracterizados (por ejemplo, tinciones northern) , cambios en el metabolismo celular tal como el crecimiento celular o los cambios de pH, y cambios en los segundos mensajeros intracelulares, tales como Ca2+, IP3 o cA P. Ensayos preferidos para MCHR2 incluyen ensayos a base de célula utilizando células que se cargan con colorantes sensibles al voltaje o iónicos para reportar la actividad del receptor. Los ensayos para determinar la actividad de MCHR2 también pueden utilizar agonistas y antagonistas conocidos por otros receptores acoplados a la proteína G como los controles negativo o positivo para evaluar la actividad de los compuestos probados. En los ensayos para identificar los compuestos de modularidad (agonistas, antagonistas) , los cambios en el nivel de iones en el citoplasma o voltaje de membrana se monitorearán utilizando un indicador fluorescente de voltaje de membrana o sensitivo, respectivamente. Entre los indicadores sensibles al ión y las sondas de voltaje que pueden emplearse son aquellas descritas en Molecular Probes 1997 Catalog. Para los receptores acoplados de la Proteína G, las proteínas G promiscua tal como Gal5 y Gal6 pueden utilizarse en el ensayo de selección ( ilkie et al., Proc . Nat'l Acad. Sci . USA 88:10049-10053 (1991)). Tales proteínas G promiscuas permiten el acoplamiento de un amplio rango de receptores en las trayectorias de transducción de señal en las células heterólogas . La activación del receptor típicamente inicia los eventos intracelulares subsecuentes, por ejemplo, incrementos en los segundos mensajeros tales como IP3, que liberan las reservas intracelulares de los iones de calcio. La activación de algunos receptores acoplados de la proteína G estimulan la formación de IP3 a través de la hidrólisis mediada por C de fosfolipasa de fosfatidilinocitol (Berridge & Irvine, Nature 312:315-21 (1984)). IP3 a su vez estimula la liberación de las reservas iónicas de calcio intracelular . De este modo, un cambio en los niveles iónicos de calcio cítoplásmico , o un cambio en los niveles del segundo mensajero tal como IP3 también pueden utilizarse para evaluar la función GPCR. Las células expresan tales receptores de acoplamiento de proteína G que pueden mostrar niveles de calcio cítoplásmico incrementado como un resultado de la contribución a partir de las reservas intracelulares y mediante la activación de los canales iónicos, en los cuales es el caso que pueda ser deseable aunque no necesario para conducir tales ensayos en el tampón libre de calcio, opcionalmente suplementados con un agente de quelación tal como EGTA o EDTA, distinguiendo la respuesta de fluorescencia resultante de la liberación de calcio a partir de las reservas internas. Otros ensayos pueden involucrar determinar la actividad de los receptores los cuales, cuando se activan, resultan en un cambio en el nivel de nucleótidos cíclicos intracelulares , por ejemplo, cAMP o cGMP, activando o inhibiendo los efectos corriente abajo tales como ciclasa de adenilato. Existen canales iónicos desconectados cíclicamente de nucleótido cíclico, por ejemplo, canales de célula fotoreceptora de vástago y canales de neurona olfatorios que son permeables a los cationes en la activación mediante la unión de cAMP o cGMP (véase, por ejemplo, Altenhofen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 88:9868-9872 (1991) y Dhallan et al., Nature 347:184-187 (1990)). En casos donde la activación del receptor resulta en una disminución en los niveles nucleótidos cíclicos, puede ser preferible exponer las células a los agentes que incrementan los niveles de nucleótido cíclico intracelular, por ejemplo, forcolina, previo a la adición de un compuesto de activación del receptor en las células en el ensayo. Las células para este tipo de ensayo pueden hacerse por co-transíección de una célula huésped con ADN que codifica un canal iónico desconectado cíclicamente por nucleótido cíclico, fosfatasa GPCR y ADN que codifica un receptor (por ejemplo, ciertos receptores de glutamato, receptores de acetilcolina muscarínicos , receptores de dopamina, receptores de serotonina, y similares), los cuales, cuando se activan, provocan un cambio en los niveles del nucleótido cíclico en el citoplasma.
En una modalidad, los cambios en el cAMP o cG P intracelular pueden medirse utilizando inmunoensayos . El método descrito en Offermanns & Simón, J. Biol . Chem. 270:15175-15180 (1995) puede utilizarse para determinar el nivel de cAMP . También, el método descrito en Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol . Biol. 11:159-164 (1994) puede utilizarse para determinar el nivel de cGMP. Además, un equipo de ensayo para medir cAMP y/o cGMP se describe en la Patente Norteamericana No. 4,115,538, incorporada en la presente para referencia. En otras modalidades, la hidrólisis de fosfatidil inositol (PI) puede analizarse de acuerdo con la Patente Norteamericana No. 5,436,128, incorporada en la presente para referencia. En otra modalidad, los niveles de transcripción pueden medirse para evaluar los efectos de un compuesto de prueba en la transducción de señal . La célula huésped contiene la proteína de interés que se conecta con un compuesto de prueba durante un tiempo suficiente para afectar cualesquier interacciones, y el nivel de expresión de gen se mide. La cantidad de tiempo para efectuar tales interacciones pueden determinarse empíricamente, de manera que corre un curso de tiempo y mide el nivel de transcripción como una función de tiempo. La cantidad de la transcripción puede medirse utilizando cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica para ser adecuado. Por ejemplo, la expresión de ARNm de la proteína de interés puede detectarse utilizando tinciones northern o sus productos de polipéptido que pueden identificarse utilizando inmunoensayos . Alternativamente, los ensayos a base de la transcripción utilizando un gen reportero pueden utilizarse como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,436,128, incorporada en la presente para referencia. Los genes reporteros pueden ser, por ejemplo, cloramfenicol acetiltransferasa, luciferasa de luciérnaga, luciferasa bacterial, ß-galactosidasa y alcalin fosfatasa. Además, la proteína de interés puede utilizarse como un reportero indirecto mediante la unión a un segundo reportero tal como una proteína fluorescente verde (véase, por ejemplo, Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961-964 (1997)). La cantidad de la transcripción se compara en la cantidad de transcripción en ya sea la misma célula en la ausencia del compuesto de prueba, o puede compararse con la cantidad de la transcripción en una célula sustancialmente idéntica que carece de la proteína de interés. Una célula sustancialmente idéntica puede derivarse de las mismas células de las cuales la célula recombinante se prepara aunque pudo haberse modificado mediante la introducción de heterólogos de ADN. Cualquier diferencia en la cantidad de la transcripción indica que el compuesto de prueba tiene alguna forma alterada de la actividad de la proteína de interés.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración solamente y no a modo de limitación. Aquellos expertos en la técnica fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir resultados esencialmente similares. 6. EJEMPLOS Los reactivos y solventes utilizados en lo siguiente pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) . 1H-NMR se registró en un espectrómetro Varían Gemini 400 MHz NMR. Los picos significantes se tabularon en el orden: multiplicidad (br s, singlete amplio; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; s, singlete) , la o las constantes de acoplamiento en Hertz (Hz) y el número de protones. El espectro de masa de ionización de electrón (El) se registró en un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A. Los resultados de espectrometría de masa se reportaron como la relación de masa sobre la carga, seguida por la abundancia relativa de cada ión (en paréntesis) o un valor m/z sencillo para el M+H (o, como se observa, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopo que corresponden a la fórmula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masa de ionización de electroaspersión (ESI) se conduce en un espectrómetro de masa de electroaspersion Hewlett Packard 1100 MSD utilizando HP1 100 HPLC para el suministro de muestra. Normalmente el analito se disuelve en metanol a 0.1 mg/mL y 1 microlitro se infunde con el solvente suministrado en el espectrómetro de masa, que se explora a partir de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos pueden analizarse en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua 1:1 con 1% de ácido acético como el solvente de suministro. Los compuestos proporcionados en lo siguiente también pueden analizarse en el modo ESI negativo, utilizando 2mM NH4OAc en acetonitrilo/agua como el solvente de suministro. La pureza enantiomérica se determina utilizando un sistema Hewlett-Packard Series 1050, equipado con una columna HPLC quiral (ChiralPak AD, 4.6 mm x 150mm) y la elusión isocrática utilizando 10:90 isopropanol -hexano (cada una contiene 0.1% de dietilamina) como una fase móvil. 6 .1. Ej emplo 1 ii iii BH3.THF iv (R)-2-Metilo-CBS 1 oxazaborolidina T 1 v Etapa 1: Se agita una mezcla de indeno i (5.0 g, 17.5 mmoles) y mCPBA (5.75 g, 77% de pureza máxima) en CH2C12 durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en un NaHC03 acuoso y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación de rotación y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 20-40% de EtOAc/hexanos para dar epóxido ii como un sólido blanco (4.1 g) . Etapa 2: Epóxido ii (4.1 g, 13.6 mmoles) se calienta con HC02NH4 (6.60 g, 104.7 mmoles) y 10% Pd/c (0.88 g) en dioxano a 80°C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de una almohadilla de celite. El filtrado se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación rotacional y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 40-70% de EtOAc/hexanos para dar un semisólido blanco iii (3.60 g) . Etapa 3: Se agitó alcohol iii (3.60 g, 11.8 mmoles) con bicromato de piridinio (PDC) (11.30 g, 30 mmoles) en CH2C12 durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se recolectó, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 20-30% de EtOAc/hexanos para dar cetona iv como un sólido (2.60 g) . Etapa 4 : Se realizó una reducción asimétrica de cetona iv (Tetrahedron: Asymmetry (1999) 20:1787) . Se formó una mezcla agregando cetona iv (0.151 g, 0.5 mmol) en THF (1 mL) a oxazaborolidina (R) -2-metil -CBS (0.050 mL) bajo N2 por goteo. Se agregó BH3THF (1.0 mL, 1 mmol, 1 M en THF) a la mezcla anterior por goteo a -13°C. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se apagó bruscamente con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 anhídrido, se concentró por evaporación por rotación y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 40-60% de EtOAc/hexanos para dar alcohol v como un sólido blanco (0.085 g) . El ee obtenido fue aproximadamente 87%. Etapa 5 : se desprotegió el compuesto v mediante agitación de v (0.26 mmol) con 10% de TFA/CH2Cl2 (3 mL) durante 30 minutos. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se trató con 9-etil-9H-carbazol-3 -carboxaldehído (a) (0.090 g, 0.40 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.300 g, 1.41 mmoles) en 1 , 2-dicloroetano (2 mL) . Se llevó el medio a neutral o ligeramente acídico mediante la agregación de NEt3/HOAc. Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación por rotación y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5-15% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 1 como un sólido blanco (0.025 g) . XH NMR (DMSO-d6) : d 8.15 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 8.10 (s, br, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.44 (m, 2H) , 7.15 (m, 5H) , 4.77 (s, 1H) , 4.43 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 4.30 (s, br, 1H) , 3.69 (s, br, 2H) , 3.14 (m, br, 1H) , 2.79 (s, br, 2H) , 2.69 (m, 1H) , 2.40 (s, 2H) , 2.01 (m, 1H) , 1.82 (s, br, 1H) , 1.56 (s, br, 2H) , 1.30 (t, J = 7.1Hz, 3H) . S (ES): 411 [M+H] . 2 viii Etapa 1: Se calentó una mezcla de epóxido ii (0.482 g, 1.6 mmoles) y NaN3 (0.416 g, 6.4 mmoles) en EtOH (8 mL) y DMSO (8 mL) a 80°C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió en NaHCÜ3 acuoso y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación de rotación y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 30-40% de EtOAc/hexanos para dar azida vi como un sólido amarillento (0.145 g) . Etapa 2: Se agitó azida vi (0.100 g, 0.29 mmol) con PF3 (0.152 g, 0.58 mmol) en THF (2 mL) bajo N2 a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó agua (0.20 mL) y la mezcla se calentó a 70°C durante 4h. La mezcla se cargó directamente en una columna de gel de silicio. La elusión con un gradiente de 20-30% MeOH-CH2Cl2 con hidróxido de amonio 0-10% para dar amina vii como un sólido blanco (0.071 g) . Etapa 3: se agitó amina vii (0.070 g, 0.22 mmol) con Accl (.017 mL, 0.24 mmol) y TA (0.042 mL, 0.3 mmol) en CH2C12 (0.8 mL) durante 10 minutos. La mezcla se cargó dirigida a una columna y eluída con una gradiente de 0-20% MeOH/EtOAc para producir un viii como un sólido blanco (0.047 g) . Etapa 4: Se logró la desprotección de viii agitando viii (0.047 g, 0.13 mmol) con 10% de TFA/CH2C12 (1 mL) durante 15 minutos. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se trató con 9-etil-9H-carbazol-3-carboxaldehído (a) (0.090 g, 0.40 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.424 g, 2 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (1.5 mL) . El medio se trajo a neutral o ligeramente acídico agregando NEt3/HOAc . Después de lh, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5-15% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 2 como un sólido blanco (0.030 g) . MS (ES) : 468 [M+H] . 6.3. E j emplo 3 Etapa 1: Se agitó una mezcla de bis (2-cloroetil ) amina HCl (4.462 g, 25 mmoles) , bencil aldehido (2.6 mL, 30 mmoles), NaBH(OAc)3 y TEA (3.5 mL, 25 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (150 mL) a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 10-40% de EtOAc/hexanos para dar N-bencil-N,N-di (2-cloroetil) amina como un aceite claro (4.48 g) . Etapa 2: Se agregó a una mezcla de KOtBu (37.6 mL, 37.6 mmoles, ??/tBuOH) en DMSO (80 mL) bajo N2 a ß-tetralona (2.50 g, 17.1 mmoles, en DMSO) por goteo siguiendo la adición de N-bencil -N, N-di (2 -cloroetil ) mina (3.82 mL 18.8 mmoles) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 25-60% de EtOAc/hexanos para dar un compuesto ix como un aceite café (1.30 g) . Etapa 3: Se llevó a reflujo el compuesto ix (0.050 g, 0.16 mmol) con HC02NH4 (0.120 g, 1.9 mmoles) y 10% Pd/C (0.05 g) en MeOH (2 mL) durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se recolectó y se concentró in vacuo para obtener x. Etapa 4: Se mezcló la amina x (0.16 mmol) con 9-etil-9H-carbazol-3-carboxaldehído (a) (0.10 g, 0.44 mmol) y NaBH(0Ac)3 (0.20 g, 0.94 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano (2 mL) . Se llevó el medio a neutral o ligeramente acídico agregando NEt3/H0Ac. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc .
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 3-10% MeOH/CH2Cl2 para dar xi como un sólido blanco (0.037 g) . Etapa 5: se agitó cetona xi con NaBH4 (0.010 g, 0.26 mmol) en MeOH (1 mL) y CH2C12 (0.2 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5-15% eOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 3 como un sólido blanco (0.010 g) . ?? NMR (DMSO-d6) : d 8.16 (s, br,lH), 8.14 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.46 (dd, J = 7.6Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 7.6Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 7.5Hz, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 4.60 (s, br, 2H) , 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.28 (s, br, 1H) , 3.95 (s, br, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.82 (s, br, 1H) , 2.53 (s, br, 1H) , 2.13 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 1.84 (m, 3H) , 1.68 (m, 1H) , 1.32 (t, J = 7.0Hz, 3H) . MS (ES): 425 [M+H] . 6.4. Ej emplo 4 4 xiv Etapa 1: Se llevaron reflujo una mezcla de i (6.0 g, 21 mmoles) y 9-BBN (83 mL, 41.5 mmoles, 0.5 M/THF) en THF (40 mL) durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó NaOH (15 mL, 3M/¾0) a la mezcla anterior seguida por H202 (15 mL, 30% p/p) . La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente, se vertió en NH4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 40-70% de EtOAc/hexanos para dar el xii como un sólido blanco (5.20 g) . Etapa 2: Se agitó alcohol xii (5.20 g, 17 mmoles) con PDC (13 g, 34.5 mmoles) en CH2C12 (100 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se recolectó, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 30-50% de EtOAc/hexanos para dar cetona xiii como un sólido blanco (4.93 g, 95%) . Etapa 3 : Se logró la desprotección de xiii agitando xiii (2.10 g, 6.8 mmoles) con 15% de TFA/CH2Cl2 (40 mL) durante 1 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trató con 9-etil-9H-carbazol-3 -carboxaldehído (a) (2.34 g, 10.5 mmoles) y NaBH(OAc)3 (7.42 g, 35 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 mL) . El medio se llevó a neutral o ligeramente acídico agregando NEt3/H0Ac. La reacción se continuó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 50%-100% de EtOAc/hexanos seguido de 5-20% MeOH/EtOAc para dar xiv como un sólido de espuma (2.70 g) . Etapa 4: se calentó cetona xiv (0.062 g, 0.15 mmol) con EtMgBr (0.60 L, 0.6 mmol, 1 M en tBuOMe) a 60 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5% -15% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 4 como un sólido blanco (0.045 g) . N R (DMS0-d6) : d 8.15 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 8.10 (s, br, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.22 (m, 5H) , 4.73 (s, 1H) , 4.43 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.67 (s, br, 2H) , 2.86 (s, br, 2H) , 2.15 (s, br, 2H) , 2.03 (s, 2H) , 1.83 (m, 3H) , 1.61 (m, 3H) , 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H) . MS (ES) : 439 [M+H] . 6 . 5 . Ej emplo 5 5 xviii xvii Etapa 1: Se agrega una mezcla de B¾ · THF (39 mL, 39 mmoles, 1 /THF) y (S) -2-metil-CBS oxazaborolidina (39 mL, 39 mmoles, 1 M/tolueno) a una mezcla de cetona xiii (9.0 g, 30 mmoles) y THF (4.2 mL, 30 mmoles) en THF (80 mL) a -13 °C por goteo. La reacción se continúa durante 1.5 h a -13°C. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 30-65% de EtOAc/hexanos para dar alcohol xv como un sólido de espuma (7.5 g, ee > 99%) .
Etapa 2 : Se agrega a una mezcla de alcohol xv (7.5 g, 24.75 mmoles) y DPPA (6.4 mL, 29.7 mmoles) en tolueno (50 mL) DBU (4.07 mL, 27.2 mmoles) por goteo. Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 15-20% EtOAc/hexanos para dar xvi como un aceite (8.1 g, ee = 95%) . Etapa 3: Se agita azida xvi (8.1 g, 24.75 mmoles) con PPh3 (13.39 g, 51 mmoles) en THF (150 mL) bajo N2 a temperatura ambiente durante 8 h. Se agrega agua (15 mL) a la mezcla y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 8 h. El contenido se carga directamente en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5-30% eOH/EtOAc con 0-8% de amoníaco para dar xvii como un sólido de espuma (5.7 g) . Etapa 4: A una solución de xvii (4.5 g, 15 mmoles) en CH2C12 (100 mL) se agregó AcCl (1.38 mL, 19.5 mmoles) y TEA (3.22 mL, 23 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0°C seguido por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se carga directamente en una columna y se lleva a cromatografía con una ilusión de gradiente de 0-7% de MeOH/EtOAc para dar xviii como un sólido blanco (5.0 g, 100%) .
Etapa 5: Se logra la desprotección de xviii agitando xvii (4.90 g, 14.7 mraoles) con 2M HCl/DC /dioxano (50 mL) durante 1 h. Se elimina el solvente in vacuo. La sal de amina (13.1 mmoles) se convierte a la base libre agregando TEA (1.8 mL, 13 mmoles) en un solvente mezclado de CH2C12 (60 mL) y 1 , 2 -dicloroetano (60 mL) . Se trata la amina libre con 9H-carbazol-3 -carboxaldehído (b) (3.11 g, 15.7 mmoles) en la presencia de NaBH(OAc)3 (12.32 g, 58 mmoles) . La reacción se continuó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5%-30% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 5 como un sólido blanco (3.50 g) . H NMR (sal de HCl) (DMSO-ds) : d 11.52 (s, 1H) , 10.70 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.3, 1.5Hz, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.42 (dd, J = 7.6Hz, 1H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 5.32 (m, 1H) , 4.47 (d, J = 5.1Hz, 2H) , 3.35 (ra, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.87 (s, 3H) , 1.67 (m, 3H) , 1.05 (t, J = 7.0Hz, 1H) . MS (ES) : 424 [ +H] . 6.6. Ejemplo 6 xiv 6 Etapa 1: Se calienta el compuesto xiv (1.0 g, 2.44 mmoles) con NH40Ac (1.88 g, 24.4 mmoles) y NaBH3CN (1.53 g, 24.4 mmoles) en MeOH (20 mL) y CH2C12 (20 mL) a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 20%-40% eOH/CH2Cl2 con 0-10% NH4OH para dar la amina correspondiente (xix) (0.40 g) . Etapa 2: Se agita la amina a partir de la Etapa 1 (xix) (0.041 g, 0.1 mmol) con EtNCO (0.015 mL, 0.2 mmol) en CH2C12 (1 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5%-15% MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 6 como un sólido blanco (0.040 g) . ¾ NMR (DMS0-d6) : d 8.15 (d, J = 7.5Hz, 1H) , 8.11 (s, br, 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.21 (m, 5H) , 6.15 (m, 1H) , 5.76 (m, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 4.43 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 3.67 (s, br, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 2.87 (s, br, 2H) , 2.55 (s, br, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.67 (s, br, 1H) , 1.48 (s, br, 3H) , 1.32 (t, = 7.1Hz, 3H) , 1.01 (t, = 7.1Hz, 3H) . MS (ES) : 481 [M+H] . 6.7. Ejemplo 7 Se agita la amina xix (véase Ejemplo 6) (0.041 g, 0.1 mmol) con ClC02Et (0.019 mL, 0.2 mmol) en CH2C12 (1 mL) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 5%-15% de MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 7 como un sólido blanco (0.030 g) . X NMR (DMS0-d6) : d 8.15 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.22 (m, 4H) , 5.06 (m, 1H) , 4.43 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 4.04 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 3.67 (s, br, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 2.83 (s, br, 2H) , 2.65 (m, 1H) , 2.16 (m, 3H) , 1.61 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.32 (t, J = 7.1Hz, 3H) , 1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H) . MS (ES) : 482 [M+H] . 6.8. Ejemplo 8 Etapa 1: se agita amina xvii (véase Ejemplo 5) (0.040 g, 0.13 mmol) con HCl ácido 4-piridilacético (0.035 g, 0.20 mmol), EDC (0.036 g, 0.26 mmol), HOBt (0.051 g, 0.26 mmol) y TEA (.056 mL, 0.4 mmol) en CH2C12 (1 mL) y DMF (1 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusión de gradiente de 0-20% MeOH/EtOAc para dar la amida correspondiente como un sólido blanco (0.045 g) . Etapa 2 : Se logra la desprotección de la amida anterior (0.048 g, 0.113 mmol) agitando con 2M HCl/DCM/dioxano (1.5 mL) durante 30 min. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se neutralizó con TEA en 1,2-dicloroetano (1 mL) . La solución se trata con 9H-carbazol-3 -carboxaldehído (b) (0.050 g, 0.25 mmol) en la presencia de NaBH(0Ac)3 (0.12 g, 0.56 mmol). La reacción se continuó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusion de gradiente de 10%-40% de MeOH/CH2Cl2 para dar el compuesto 8 como un sólido blanco (0.024 g) . ¾ NMR (DMS0-d6) : 11.21 (s, br, 1H) , 8.57 (s, br, 1H) , 8.49 (m, 2H) , 8.10 (m, 1H) , 8.02 (s, br, 1H) , 7.42 (m, 4H) , 7.07-8.32 (m, 7H) , 5.28 (m, 1H) , 3.62 (m, 9H) , 3.52 (s, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 2.12 (m, 9H) , 1.37-1.77 (m, 6H) . MS (ES): 501 [M+H] . 6.9. Ejemplo 9 9 Se sintetiza el compuesto 9 seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5, se reemplaza 9-etil-9H-carbazol-3-carboxaldehído (a) con 9H-carbazol-3-carboxaldehído (b) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.22 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.47-7.53 (m, 3H) , 7.40 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.15-7.21 (m, 5H) , 4.42 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.19-3.41 (m, 5H) , 2.83 (d, J = 16Hz, 1H) , 2.20 (d, J = 16Hz, 1H) , 2.07 (m, 2H) , 1.65 (d, J = 16Hz, 1H) ; ESI (MH+) m/Z 383. 6.10. Ejemplo 10 10 Se sintetiza el compuesto 10 seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5, reemplazando 9-etil-9H-carbazol-3-carboxaldeh£do (a) con 9-N,N-dimetilcarbomilcarbazol-3-carboxaldehído . """H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.23 (S, 1H) , 8.13 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.49-7.61 (m, 4H) , 7.34 (td, J = 1Hz, J = 8Hz, 1H) , 7.11-7.22 (m, 4H) , 4.40 (m, 1H) , 4.15 (s, 2H) , 3.20-3.29 (m, 3H) , 3.11 (s, 6H) , 3.00 (qd, J = 3Hz, J = 12Hz, 2H) , 2.82 (dd, J = 3Hz, 16Hz, 1H) , 2.18 (d, J = 12Hz, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.83-1.89 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 12Hz, 1H) ; ESI (MH+) m/z 454. 6.11. Ejemplo 11 iü 11 Se desprotegió el alcohol protegido Boc (70 mg, 0.30 mmol) agitando con 2M HCl/DCM/dioxano (1.5 mL) durante 30 minutos. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se neutralizó con TEA en 1 , 2 -dicloroetano (1 mL) . Se agregó EDC (65 mg, 0.35 mmoles) a la solución seguida por la adición de ácido carboxílico c (<J. Am. Chem. Soc . (1940) 62:507-530) (126 mg, 0.60 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 h, la solución se dividió con agua lavada con 1N HCl , salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El material resultante se disolvió en THF seco y se agregó LAH (100 mg, 2.6 mmoles) . Después de calentar a reflujo durante 5 h, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (0.1 mL) , 1 N NaOH (0.1 mL) , y se sigue por otra adición de agua (0.2 mL) . El sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc . El filtrado se concentró, y el residuo restante se purificó utilizando HPLC de fase inversa preparativo. Las fracciones contuvieron el producto deseado (11) se recolectaron y se concentraron. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.55 (s, 1H) , 7.35 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.17-7.24 (m, 3H) , 7.15-7.16 (m, 2H) , 4.53 (m, 1H) , 4.39 (d, J = 4Hz, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.28-3.40 (m, 2H) , 2.88 (dd, J = 4Hz, J = 16Hz, 1H) , 2.71-2.78 (m, 4H) , 2.30 (dd, 1 = 4Hz, = 12Hz, 1H) , 1.98-2.10 (m, 2H) , 1.88-1.96 (m, 5H) , 1.74 (dd, J = 4Hz, J = 16Hz, 1H) ; ESI (MH+) m/z 387. 6.12. Ejemplo 12 Se sintetizó el compuesto 12 agregando el compuesto 5 con tricloroacetilisocianato en diclorometano seguido por agitación con Al203 básico. El compuesto deseado se aisló por fase inversa HPLC . XH N R (400 MHz , CD3OD) d 8.11 (m, 2H) , 8.05 (t, J = 8Hz, 2H) , 7.46-7.53 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.21-7.30 (m, 4H) , 5.39 (t, J = 8Hz, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.00 (d, J = 8Hz, 2H) , 2.67 (dd, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H) , 2.24-2.41 (m, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.82 (td, J = 4Hz, J = 8Hz, 1H) , 1.53-1.69 (m, 3H) ; ESI ( H+) m/z 467. 6.13. Ejemplo 13 13 Se desprotegió el compuesto i (véase Ejemplo 1) agitando i (0.26 mmol) con 10% de TFA/CH2C12 (3 mL) durante 30 minutos. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se trató con 9H-carbazol -3 -carboxaldehído (b) (0.090 g, 0.40 mmol) y NaBH(0Ac)3 (0.300 g, 1.41 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 mL) . El medio se lleva a neutro o ligeramente acídico agregando NEt3/H0Ac . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhídrido, se concentró por evaporación giratoria y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con una elusion de gradiente de 5-15% MeOH/CHCl2 para dar el compuesto 13 como un sólido blanco (0.025 g) . ¾ NMR (400 Hz, CD3OD) d 8.06 (m, 2H) , 7.34-7.48 (m, 4H) , 7.29 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.09-7.17 (m, 3H) , 6.81 (d, J = 8Hz,lH), 6.69 (d, J = 8Hz, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.3 (d, J" = 12Hz, 2H) , 2.47(t, J" = 12Hz, 2H) , 2.15 (t, J" = 12Hz, 2H) , 1.23 (d, J" = 12Hz, 2H) ; ESI (MH+) m/z 365. 6.14. Ejemplo 14 14 Se sintetizó el compuesto 14 mediante la reacción del compuesto 13 con tricloroacetilisocianato en diclorometano seguido por agitación con Al203 básico. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12. El compuesto deseado se aisló por fase inversa HPLC. 1H NMR (400 MHz , CD3OD) d 8.34 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 4Hz, J = 8Hz, 1H) , 7.56 (td, J = 4Hz, J = 8Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.18-7.26 (m, 2H) , 7.05 (d, J= 8Hz, 1H) , 6.92 (d, J= 8Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.70 (d, J = 12Hz, 2H) , 3.42 (t, J = 12Hz, 2H) , 2.44 (t, J = 12Hz, 2H) , 1.51 (d, J = 12Hz, 2H) ; ESI (MH+) m/z 408. 6.15. Ejemplo 15 15 Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (28 mg, 0.70 mmol) a una solución de DMF (0.75 mL) que contiene el compuesto 13 (50 mg, 0.14 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar 1 minuto, se agrega el cloruro de propionilo correspondiente (0.70-1.40 mmoles) , y se sella el recipiente de reacción y se calienta a 90°C durante 5-24h. La mezcla de reacción se inyecta directamente en una fase inversa preparativa columna HPLC y las fracciones que contienen el producto deseado (15) se recolectan y se concentran. ?? NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.53 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.32 (d, J = 4Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.69 (dd, J" = 4Hz, J = 8Hz, 1H) , 7.58 (t, J = 8Hz , 1H) , 7.47 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.18-7.28 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.72 (d, J = 16Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 16Hz, 2H) , 3.30 (q, J = 8Hz, 2H) , 2.43 (td, J = 4Hz, J = 16Hz, 2H) , 1.53 (d, J = 16Hz, 1H) , 1.40 (t, J = 8Hz, 3H) ;ESI (MH+) m/z 421. 6.16. Ejemplo 16 16 sintetizó el compuesto 16 seguido por procedimiento descrito en el Ejemplo 15, sustituyendo cloruro de ?,?-dimetilcarbamilo por cloruro de propionilo. El producto deseado se aisló por fase inversa HPLC. XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.34 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.65-7.' (m, 2H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.13-7.42 (m, 5H) , 7.06 (d, J 8Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 7.72 (d, J 16Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 8Hz, 2H) , 3.14 (s, 6H) , 2.42 (td, J 4Hz, J = 16Hz, 2H) , 1.53 (d, J = 16Hz, 2); ESI ( H+) m/z 436 6.17. Ejemplo 17 17 Se sintetizó el compuesto 17 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, sustituyendo 2-cloroetilmetiléter por cloruro de propionilo. Se aisló el producto deseado por fase inversa HPLC . XH NMR (400 MHz, CD30D) d 8.31 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.50 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.19-7.35 (m, 5H) , 7.05 (d, J = 8Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.58 (t, J = 8Hz, 2H) , 3.80 (t, J = 8Hz, 2H) , 3.69 (d, J = 12Hz, 2H) , 3.44 (t, J = 12Hz, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 2.42 (td, J = 4Hz, J = 12Hz, 2H) , 1.50 (d, J = 12Hz, 2H) ; ESI (MH+) m/z 423. 6.18. Ejemplo 18 Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.12 g, 5.3 mmoles) a una solución de CH2C12 (40 mL) que contiene la sal de clorhidrato de amina de xix (0.78 g, 2.6 mmoles) y aldehido b (0.62 g, 3.2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a 15 h, el solvente en exceso se eliminó utilizando la presión reducida, y el residuo restante se disolvió en una solución 3:1 eOH/3N NaOH (100 mL) y se calentó a reflujo durante 2h. Se eliminó MeOH a partir de la solución utilizando la presión reducida hasta que apareció el material de sólido blanco. El sólido se filtró para dar el compuesto 18 (0.68 g) . XH NMR (40 MHz, CD3OD) d 8.06 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.33-7.45 (m, 4H) , 7.10-7.21 (m, 5H) , 3.76 (s, 2H) , 3.56 (qn, J = 8Hz , 1H) , 2.96 (t, J = 12Hz, 2H) , 2.73 (dd, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H) , 2.54 (dd, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H) , 2.14-2.40 (m, 4H) , 1.74 (td, J = Hz, J = 12Hz, 1H) , 1.50-1.58 (m, 3H) , ESI ( H+) m/z 425. 6.19. Ejemplo 19 Se agregó EDC (20 mg, 0.11 mmol) a una solución CH2C12 (1 mL) que contiene ácido carboxílico 18 (30 mg, 0.07 mmoles) y la 3 -aminopiridina correspondiente (0.35 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24h, el solvente se eliminó y el residuo restante (compuesto 19) se purificó utilizando la fase inversa HPLC preparativa. XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.41 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 6Hz, 1H) , 8.47 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.97 (dd, J = 6Hz, J = 8Hz, 1H) , 7.48-7.62 (m, 3H) , 7.43 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.19-7.26 (m, 5H) , 4.51 (s, 2H) , 3.79 (qn, J = 8Hz, 1H) , 3.60 (d, J = 12Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 12Hz, 1H) , 3.24 (t, J = 12Hz, 1H) , 3.11 (dd, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H) , 2.72 (dd, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H) , 2.61 (dd, J = 8Hz, «7 = 12Hz, 1H) , 2.41 (td, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H) , 1.93 (td, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H) , 1.73-1.83 (m, 3H) ; ESI (MH+) m/z 501. 6.20. Ejemplo 20 Se sintetizó el compuesto 20 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, sustituyendo 4-aminopiridina por 3 -aminopiridina . El producto deseado se aisló por fase inversa HPLC. ¾ NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.63 (d, J" = 8Hz, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.10 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.49-7.57 (m, 3H) , 7.43 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.18-7.26 (m, 5H) , 4.52 (s, 2H) , 3.80 (qn, J = 8Hz, 1H) , 3.58 (t, J = 12Hz, 2H) , 3.15-3.36 (m, 2H) , 2.65-2.78 (m, 2H) , 2.41 (td, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H) , 1.93 (td, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H) , 1.72-1.84 (m, 3H) ; ESI (MH+) m/z 501. 6.21. Ejemplo 21 xxiii 21 Se agregó 100 mg (0.45 mmol) de dicarbonato di-t-butilo a una solución THF de amina xx (143 mg, 0.44 mmol) . La reacción se agitó durante la noche seguida por la remoción del solvente. El producto deseado (xxi) se aisló por cromatografía en gel de sílice (150 mg) . Se disolvió la amina xxi en etanol seguido por la adición de 20 mg de Pd/c. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Después de 2 h, el Pd/c se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite. La amina xxii se utilizó directamente para la siguiente reacción sin purificación.
Se sintetizó el compuesto 21 a partir del compuesto xxii seguido del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5, seguido por el tratamiento de 2N HCl. 6.22. Ejemplo 22 XXIV XXV 22 Etapa 1: se agregó CDI (25 mg, 0.15 mmol) a una solución de CH2C12 (1 mL) que contiene ácido carboxílico (50 mg, 0.15 mmol) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente seguida por la adición de 200 µ?? de isopropilamina . La amida deseada se aisló por cromatografía de gel de sílice instantánea. El compuesto 22 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5, reemplazando 9-etil - 9H-carbazol - 3 -carboxaldehído (a) con 9H-carbazol-3-carboxaldehído (b) . XK MR (400 MHz, CDC13) d 10.9 (br s, 1) , 9.55 (br s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.05, (d, J = 7.9Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 10.3Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.9Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.24 (m, 6H) , 5.70 (s, 1H) , 4.14 (dd, J = 3.1, 10.7Hz, 2H) , 4.07 (m, 1H) , 3.81 (t, J = 7.7Hz, 1H) , 3.28 (t, J = 10.9Hz, 2H) , 2.54 (m, 3H) , 2.25 (m, 5H) , 1.64 (d, J = 13.6Hz, 1H) , 1.43 (d, J = 13.6Hz, 1H) , 1.13 (d, J = 6.6Hz, 1H) , 1.07 (d, J = 6.6Hz, 3H) ; ESI (MH+) m/z 452. 6.23. Ejemplo 23 xxvi a 23 Se sintetizó el compuesto 23 a partir del compuesto xxvi seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% de MeOH y cloruro de metileno. XU MR (400 MHz , CDC13) d 8.12 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.38-7.49 (m, 5H) , 7.04-7.26 (m, 4H) , 4.38 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.86 (br, s, 2H) , 3.69-3.72 (ra, 2H) , 3.03-3.06 (m, 2H) , 2.90 (br, s, 2H) , 2.74-2.77 (m, 2H) , 2.25 (br, s, 1H) , 1.68-1.73 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; ESI (MH+) m/z 410. 6.24. Ejemplo 24 xxvii a 24 Se sintetizó el compuesto 24 de la amina xxvii seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. El producto deseado se aisló por cromatogra ía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% MeOH y cloruro de metileno. XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.32 (br, s, 1H) , 8.21 (d, J = 7.4Hz, 1H) , 8.10-8.13 (m, 2H) , 7.40-7.72 (m, 7H) , 7.23 (t, J = 7.6Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.86 (br, s, 2H) , 2.94 (br, s, 2H) , 2.35 (br, s, 2H) , 2.01-2.10 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; ESI (MH+) m/z 438. 6.25. Ejemplo 25 xxviii a 25 Se sintetizó el compuesto 25 a partir de la amina xxviii seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% MeOH y cloruro de metileno. lK NMR (400 MHz, CDC13) d 8.05-8.12 (m, 3H) , 7.35-7.52 (m, 7H) , 7.23 (t, J = 6.9Hz, 1H) , 6.76 (br, s, 1H) , 5.50-5.80 (br, m, 2H) , 4.37 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.77 (br, s, 2H) , 3.53 (br, s, 2H) , 2.88-2.92 (m, 2H) , 2.12-2.34 (m, 4H) , 1.79-1.82 (m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; ESI (MH+) m/z 424. 6.26. Ejemplo 26 xxix a 26 Se sintetizó el compuesto 26 a partir de la amina xxix siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% de MeOH y cloruro de metileno. XH MR (400 MHz, CDC13) d 8.15 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 7.26-7.55 (m, 9H) , 4.30-4.53 (m, 4H) , 4.40 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 4.10-4.18 (m, 1H) , 3.63-3.81 (br, m, 2H) , 3.17-3.32 (m, 2H) , 2.61-2.90 (m, 2H) , 1.87-1.91 (m, 1H) , 1.45 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; ESI (MH) m/z 429. 6.27. Ejemplo 27 xxx a 27 Se sintetizó el compuesto 27 a partir de la amina xxx seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% de MeOH y cloruro de metileno. XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.11-8.13 (m, 2H) , 7.62 (br, s, 1H) , 7.39-7.49 (m, 4H) , 7.17-7.25 (m, 3H) , 7.02 (t, J = 7.4Hz, 1H) , 6.86 (d, 7.7Hz, 1H) , 4.38 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.91 (br, m, 2H) , 2.85-3.04 (br, m, 4H) , 2.05 (br, m, 2H) , 1.77 (br, m, 2H) , 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; ESI ( H+) m/z 410. 6.28. Ejemplo 28 XXXI 28 Se sintetizó el compuesto 28 a partir de la amina xxxi seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% de eOH y cloruro de metileno. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 8.49 (br, s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.99-8.09 (m, 3H) , 7.24-7.57 (m, 7H) , 4.44 (s, 2H) , 4.36 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.52-3.63 (m, 4H) , 2.96-2.99 (m, 2H) , 2.52-2.58 (m, 2H) , 1.93-1.96 (m, 2H) , 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H) ; ESI (MH+) m/z 424. 6.29. Ejemplo 29 Se sintetizó el compuesto 29 de la amina xxxii seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 5. El producto deseado se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% MeOH y cloruro de metileno. ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.18 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.19-7.57 (m, 9H) , 4.40 (s, 2H) , 4.39 (q, J = 7.1Hz, 2H) , 3.61-3.64 (m, 2H) , 3.37-3.39 (br, m, 2H) , 2.78-2.85 (m, 2H) , 2.49-2.53 (m, 2H) , 2.28 (br, ra, 2H) , 1.45 (t, J = 7.1Hz, 3H) ; ESI (MH) m/z 445. 6.30. Ejemplo 30 Se sintetizó el compuesto 30 a partir de la amina xxxiii seguido por el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1, etapa 5. Se aisló el producto deseado por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% de MeOH y cloruro de metileno. H R (400 MHz, CDC13) d 8.12 (d, J = 7.7Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.24-7.51 (m, 8H) , 7.15 (d, J = 7.0Hz, 1H) , 6.47 (br, s, 1H) , 4.38 (q, J = 7.2Hz, 2H) , 3.78 (br, s, 2H) , 3.64 (br, s, 2H) , 2.99-3.01 (m, 2H) , 2.26-2.35 (m, 4H) , 1.78-1.81 (m, 2H) , 1.43 (t, J = 7.2Hz, 3H) ,- ESI (MH+) m/z 424. 6.31. Ejemplo 31 xxxiv b xxxv Etapa 1: se mezcló ácido 4 - fenil -4 -piperidin-carboxílico p-metil bencensulfonato (xxxiv) (5.3 mmoles) se mezcló con 9H-carbazol -3 -carboxialdehído (b) (1.03 g, 5.3 mmoles) y NaBH(0Ac)3 (2.24 g, 10.5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 mL) . Se llevó el medio a neutral por la adición de 740 µ?. (5.3 mmoles) de trietilamina . Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche y a 80 °C durante 2 h, la mayoría del dicloroetano se eliminó bajo vacío. Se agregó la mezcla 2 mL de metanol y 40 mL de éter. El precipitado se filtró. El sólido se lavó con éter dos veces y agua dos veces. Entonces el sólido se lavó nuevamente con éter dos veces y se secó bajo vacío para dar el ácido carboxílico xxxv como un sólido blanco (1.5 g) .
Etapa 2: Se agitó ácido carboxílico xxxv (20 mg, 0.05 mmol) en DMF (700 µ?.) con 52 µL· de metilamina en THF (2.0 , 0.1 mmol) y HBTU (0.05 mmol) a 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 500 µ?? de DMSO y 20 mL de agua, y se purificó por fase inversa HPLC . El liofilizados se eliminó del agua para dar el compuesto 31 como un sólido blanco (15 mg) . XH MR (CD3OD) : d 8.26 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.5, 14Hz, 4H) , 7.45 (m, 2H) , 7.37 (m, 4H) , 7.31 (m, 1H) , 7.24 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.63 (d, J = 13Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 12.5Hz, 2H) , 2.85 (d, J = 14Hz, 2H) , 2.79 (d, J = 4Hz, 3H) , 2.08 (dt, J = 3, 13.5Hz, 2H) . MS (ES) : 398 [M+H] . 6.32. Ejemplo 32 32 preparó el compuesto 32 seguido por procedimiento descrito en el Ejemplo 31, etapa 2, sustituyendo etanolamina por metilamina. La mezcla de reacción se purificó por fase inversa HPLC . El producto deseado se obtuvo después de la remoción del liofilizado del agua como un sólido blanco (14 mg) . 1H NMR (CD3OD) : d 8.26 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 8.5Hz, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.38 (m, 4H) , 7.30 (m, 1H) , 7.24 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.63 (d, J = 13Hz, 2H) , 3.58 (t, J = 6Hz, 2H) , 3.46 (t J = 6Hz, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.87 (d, J = 15Hz, 2H) , 2.09 (dt, J = 3, 13.5Hz, 2H) . MS (ES) : 428 [M+H] . 6.33. Ejemplo 33 33 Se preparó el compuesto 33 seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, sustituyendo isopropilamina por metilamina. La mezcla de reacción se purificó por fase inversa HPLC. El producto deseado se obtuvo después de remover el liofilizado de agua como un sólido blanco (15 mg) . *H NMR (CD3OD) : 8 8.26 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 8.5Hz, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.38 (m, 4H) , 7.30 (m, 1H) , 7.25 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 4.03 (sep, J = 7Hz, 1H) , 3.64 (d, J = 13Hz, 2H) , 3.26 (t J = 12Hz, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.86 (d, J = 13.5Hz, 2H) , 2.09 (dt, J = 3, 13.5Hz, 2H) , 1.03 (d, J = 7.0Hz, 3H) . MS (ES) : 426 [M+H] . 6.34. Ejemplo 34 34 Se preparó el compuesto 34 seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, sustituyendo tetrahidrofurfurilamina por metilamina. La mezcla de reacción se purificó por fase inversa HPLC . El producto deseado se obtuvo después de la remoción del liofilizado de agua como un sólido blanco (12 mg) . XH NMR (CD30D) : d 8.25 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.72 (s, br, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0Hz, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5Hz, 2H) , 7.38 (m, 4H) , 7.30 (m, 1H) , 7.24 (t, J = 7.5Hz, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.83 (m, J = 7Hz, 1H) , 3.63 (m, 5H) , 3.30 (m, 1H) , 3.23 (t J = 6Hz, 2H) , 2.88 (d, J = 14.5Hz, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.70 (m, 4H) , 1.35 (m, 1H) . MS (ES): 468 [M+H] . 6.35. Ejemplo 31 Los compuestos proporcionados en la FIGURA 1 se valoran utilizando un ensayo con base en la célula funcional (por ejemplo, utilizando el recombinante de expresión de 293 células HEK h CHR2) . Se midió la movilización ca+ utilizando un sistema de Lector de Placa Formador de Imágenes Fluorométrico (FLIPR) (Dispositivos Moleculares) . Los compuestos mostraron potencias de 10 µ? o menos. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada una de las publicaciones individuales o solicitudes de patente fueran específicamente e individualmente indicadas para incorporarse para referencia. Aunque la invención anterior ha sido descrita en algún detalle a modo de ilustración y de ejemplo para propósito de claridad de entendimiento, será fácilmente aparente para aquellos expertos ordinarios en la técnica en la claridad de las enseñanzas de esta invención que ciertos cambios y modificaciones pueden hacerse de la misma sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco de los mismos, en donde A representa un anillo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste de un anillo aromático, un anillo heteroaromático de 5- o 6- miembros, un anillo cicloalcano de 5- o 6- miembros y un anillo heterocicloalcano de 5- o 6- miembros; B se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C5-C8, cicloalquenilo de C5-C8, heterocicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; L es alquileno de Ci-C4; X y Y son independientemente un enlace bivalente seleccionado del grupo que consiste de alquileno de Ci-C2l alquileno de Ci-C2-OR3, alquileno de Ci-C2-N (R3) COR4, alquileno de Ci-C2-C (0)NR3R4, alquileno de Ci -C2 -N (R3 ) C0R4 , alquileno de Ci-C2-N(R3) C(0)N(R4)R5, alquileno de d-C2-C(0) , O, C (O) , N(R3) , C(0)N(R3) , S (0)k y S02N(R3) ; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de .-C4, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4 , NR5C(0)R5, C(0)R5 y NR5C(0)NR6; cada Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C4, arilo, OR7, C(0)R7 y C(0)NR7R8; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, C(0)R', C02R' y C(0)NR'R"; R5, R6 , R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, C(O)''', C02R' ' ' , arilo y arilalquilo de C1-C4; opcionalmente, R7 y R8 pueden combinarse con el nitrógeno al cual cada uno está unido para formar un anillo de 5-, 6- o 7- miembros; R' , R' ' R' ' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, arilo y arilalquilo de C!-C ; el subíndice p es un número entero de 0 a 4 ; y el subíndice k es un número entero de 0 a 2; con la condición de que X y Y no son ambos O, N(R3) , S (0)k o S02N(R3) . 2. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde el subíndice p es 0. 3. El compuesto de la Reivindicación 1, en donde B es fenilo o naftilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B se selecciona del grupo que consiste del pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, benzimidazolilo, indolilo, carbazolilo, indazolilo, carbolinilo, dibenzofurilo , dibenzotienilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, isoquinolilo, quinoxalinilo y quinolilo. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde B contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde B se selecciona del grupo que consiste de indolilo, carbazolilo y carbolinilo. . El compuesto de la reivindicación 6, en donde B es 3 -carbazolilo . 8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde B es 5-indolilo. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A representa benceno, ciclohexano o ciclohexeno. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A representa benceno y B es 3 -carbazolilo . 11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: 12. El compuesto de la reivindicación 1, que fórmula (IV) : en donde : cada uno de R se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, arilalquilo de C1-C4, OC(0)R17, NR17R18, SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18, C(0)R17, OC (O) NR17R18, NR18C(0)R17, NR18C02R17, NR19C (0)NR17R18, S(0)kR17, S (O) kNR17R18 , N3 , cicloalquilo de C-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 y arilo; y el subíndice m es un número entero de 0 a 4. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde X o Y es alquileno de Cx-C2-OH. 14. El compuesto de la reivindicación 12, en donde Y es CH-OH. 15. El compuesto de la reivindicación 12, en donde X es alquileno de Ci-C2-N (R3) COR4. 16. El compuesto de la reivindicación 12, en donde X es CH-N(R3)COR4 y Y es CH-OH. 17. El compuesto de la reivindicación 12, en donde X es N(R3) y Y es C (O) . 18. El compuesto de la reivindicación 12, en donde X es alquileno de Ci-C2, N (R3) , C(0)N(R3) o S(0)k y Y es alquileno de Ci-C2. 19. El compuesto de la reivindicación 12, en donde X es alquileno de d-C2 y Y es C(0), N(R3), C(0)N(R3) o S(0)k. 20. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (V) : 21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde R1 y R2 son H. 22. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula: VII VIII en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C , alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de Ci-C4/ heteroarilo, heteroarilalquilo de Ci-C4< cicloalquilo de C3-C8/ cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil -alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil -alquilo de C3-C8, C(0)R12, C02R12, C(0)NR12R13, S(0)kR12 y S (O) kNR12R13 ; cada uno de Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-C8, halógeno, CN, N02, OR14, SR14, NR14R15, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil -alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil -alquilo de C3-C8, C(0)R14, C02R14, C(0)NR14R15, arilo, arilalquilo de Ci-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4 , S(0)kR14, S (0) kNR14R15 , N(R15)S(0)kR14, 0C(0)R14, OC02R14, OC (0) NR14R15 , N (R16) C (0) NR14R15 , N(R15)C(0)R14 y N(R15)C02R14; opcionalmente, cualquiera de los dos grupos R° adyacente puede combinarse para formar un anillo arilo fusionado o anillo cicloalquilo de C3-C8; R12, R13, R1 , R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8/ arilalquilo de C1-C4 y arilo; el subíndice q es un número entero de 0 a 7 ; y el subíndice k es un entero de 1 a 2. 23. El compuesto de la reivindicación 22, que tiene la fórmula: en donde cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo de Ci-C4/ alcoxi de C1-C4, arilalquilo de C1-C4, 0C(0)R17, NR17R18, SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18, C(0)R17, OC (0) NR17R18 , NR18C(0)R17, NR18C02R17, NR19C (0)NR17R18, S(0)kR17, S (0) kNR17R18 , N3, cicloalquilo de C4-Ce, cicloalquenilo C5-C8, arilo y heteroarilo; R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-Ca, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 y arilo; el subíndice m es un número entero de 0 a 4 ; y cada subíndice k es un número entero de 1 a 2. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 12, 20 y 23, en donde L es metileno. 25. El compuesto de la reivindicación 23, que tiene la fórmula (Xa) : en donde L es metileno; y X e Y se seleccionan independientemente alquileno de Ci-C2, alquileno de Ci-C2-OR3, alquileno de Ci N(R3)C0R4, alquileno de Ci-C2-C (O) NR3R4 y alquileno de Ci N(R3)C(0)N(R4)R5. 26. El compuesto de la reivindicación 25, que t: una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: ??? R20 y R23 independientemente representan H u OR3; R21 y R22 independientemente representan H, OR3, C(0)NR3R4, N(R3)C02R4, N(R3)C(0)N(R)R5, N(R3)R4, C(0)N(R3)R4, N(R3)C(0)R4, (CH2) C (O) N (R3) (R4) , (CH2)C02R3, O alquilo de C1-C4,- R11 representa H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil-alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8( cicloheteroalquil-alquilo de C3-C8, C(0)R12, C02R12, C (O) NR12R13 , S(0)kR12 o S (0)kNR12R13; R12 y R13 independientemente representan H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-CB, arilalquilo de C1-C4 o arilo; R3 y R4 independientemente representan H, alquilo de Cx-Ce, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, C(0)R', C02R' o C(0)NR'R''; y R' , R' ' y R' ' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, arilo y arilalquilo de C1-C4. 28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R20 y R23 cada uno representa H, R22 representa OH, y R21 representa N (R3) C (O) R4. 29. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R20 representa OH, y R22 y R23 cada uno representa H, y R21 representa alquilo de C2. 30. El compuesto de la reivindicación 27, en donde 20, R22, y R23 cada uno representa H y R21 representa N(R3) C (O)R4. 31. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R20, R22, y R23 cada uno representa H y R21 representa (CH2)C02R3. 32. El compuesto de la reivindicación 27, en donde R20, R22 y R23 cada uno representa H y R21 representa (CH2)C(0)N(R3) (R4) . 33. El compuesto de la reivindicación 27, que tiene una fórmula que se selecciona del grupo que consiste de: 34. Un compuesto de la fórmula (III) : ni en donde B se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo de C5-C8, heterocicloalquilo de C5-C8, cicloalquenilo de C5-Ce, heterocicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; L es alquileno de Ci-C4; Z se selecciona del grupo que consiste de C(0)NR9R10, OR9, NC(0)R9, NS02R9 y NR9R10; Z2 es arilo o heteroarilo; Cada uno de Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Cj.-C4, arilo, OR7, C(0)R7 y C(0)NR7R8; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8/ heteroalquilo de Ci-C8, arilo, alcoxi, tioalcoxi y arilalquilo de Ci-C ; R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de Ci-C4 y arilo; opcionalmente , R9 y R10 pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5-, 6- ó 7- miembros; y el subíndice p es un número entero de 0 a 4. 35. El compuesto de la reivindicación 28, en donde el subíndice p es 0. 36. El compuesto de la reivindicación 28, en donde Z2 es fenilo. 37. El compuesto de la reivindicación 28, en donde Z2 es fenilo y Z1 es C(0)NR9R10. 38. El compuesto de la reivindicación 28, que tiene la fórmula (VI) : VI en donde cada uno de Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, arilalquilo de C1-C4, 0C(O)R17, NR17R18, SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18, C(0)R17, OC (0) NR1 R18 , NR18C(0)R17, NR18C02R17, NR19C (0)NR17R18, S(0)kR17, S (O) kNR17R18 , N3, cicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo; R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C4 y arilo; y el subíndice n es un número entero de 0 a 5. compuesto de la reivindicación 28, que tiene la fórmula (IX) : en donde R11 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de C1-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil -alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil -alquilo de C3-C8, C(0)R12, C02R12, C(0)NR12R13, S (O) kR12 y S (O) kNR12R13 ; cada uno de Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquilo de Ci-C8, haloalquilo de d-Cs, halógeno, CN, N02, OR14, SR14, NR14R15, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C8, cicloalquil -alquilo de C3-C8, cicloheteroalquilo de C3-C8, cicloheteroalquil -alquilo de C3-C8, C(0)R14, C02R14, C(0)NR14R15, arilo, arilalquilo de C1-C4, heteroarilo, heteroarilalquilo de C1-C4, S(0)kR14, S (O) kNR14R15 , N(R15)S(0)kR14, 0C(0)R14, 0C02R14, OC (0) NR14R15 , N (R16 ) C (0) NR14R15, N(R15)C(0)R14 y N(R15) C02R14; opcionalmente, cualquiera de los dos grupos de Rc adyacentes puede combinarse para formar un anillo arilo fusionado o anillo cicloalquilo de C5-C8; R12 , R13 , R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de Ci-C8, heteroalquilo de Ci-C8, arilalquilo de C1-C y arilo; el subíndice q es un número entero de 0 a 7 ; y el subíndice k es un número entero de 1 a 2. 40. El compuesto de la reivindicación 38, que tiene la fórmula (XII) : en donde cada uno de Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo de Ci-C , alcoxi de Ci-C4, arilalquilo de C1-C4, 0C(0)R17, NR17R18, SR17, ciano, nitro, C02R17, CONR17R18, C(0)R17, OC (O) NR17R18 , NR18C(0)R17, NR18C02R17, NR19C (0)NR17R18, S(0)kR17, S (0) kNR17R18 , N3, cicloalquilo de C4-C8, cicloalquenilo de C5-C8, arilo y heteroarilo ; R17, R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C -C3, heteroalquilo de Ci-Ce, arilalquilo de C1-C4 y arilo; el subíndice n es un número entero de 0 a 5 ; y cada subíndice k es un número entero de 1 a 2. 41. El compuesto de la reivindicación 40, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 25, 38 y 40, en donde L es metileno. 43. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable o excipiente y un compuesto de la reivindicación 1. 44. Un método para tratar una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, dolor, cánceres, asma, enfermedad de Parkinson, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, hipertensión, retención urinaria, osteoporosis , angina de pecho, infarto al miocardio, ataque, úlceras, alergias, hipertrofia prostética benigna, migraña, vómito, ansiedad, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, delirio, demencia, retraso mental severo, enfermedad de Huntington, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia , hiperlipidemia , dislipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, fiebre, inflamación, artritis reumatoidea, arteriesclerosis, enfermedad de Alzheímer, epilepsia, autismo, trastorno bipolar, neurosis, abuso de substancia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno compulsivo por la obesidad, síndrome de estrés postraumático, enfermedad de la vesícula biliar, síndrome de apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, Síndrome de Shy-Drager, esclerosis múltiple, distonia, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, caquexia, osteoartritis , Síndrome de Prader- illi , hipotiroidismo , hipogonadismo , hiperprolactinemia, lesión del cerebro traumática, lesión de reperfusión isquémica, aneurisma, lesión de la médula espinal y Síndrome de Pickwick, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 45. Un método para tratar una condición o trastorno en respuesta a la modulación CHR2 , que comprende administrar a un sujeto con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 46. Un método para tratar una condición o trastorno mediado por MCHR2 , que comprende administrar a un sujeto con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 47. El método de la reivindicación 45 ó 46, en donde la condición o trastorno se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes, anorexia nerviosa, bulimia, dolor, cánceres, asma, enfermedad de Parkinson, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, hipertensión, retención urinaria, osteoporosis , angina de pecho, infarto al miocardio, ataque, úlceras, alergias, hipertrofia prostática benigna, migraña, vómito, ansiedad, esquizofrenia, depresión maníaca, depresión, delirio, demencia, retraso mental severo, enfermedad de Huntington, Síndrome de Gilíes de la Tourette, Síndrome X, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia , hiperlipidemia , dislipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridemia , disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, fiebre, inflamación, artritis reumatoidea, arteríosclerosis , enfermedad de Alzheimer, epilepsia, autismo, trastorno bipolar, neurosis, abuso de substancia, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno compulsivo por la obesidad, síndrome de estrés postraumático, enfermedad de la vesícula biliar, síndrome de apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, Síndrome de Shy-Drager, esclerosis múltiple, distonia, enfermedad de la arteria coronaria, cardiomiopatía, caquexia, osteoartritis, Síndrome de Prader-Willi , hipotiroidismo , hipogonadismo, hiperprolactinemia, lesión del cerebro traumática, lesión de reperfusión isquémica, aneurisma, lesión de la médula espinal y Síndrome de Pickwick. 48. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 44, 45 y 46, en donde el compuesto se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. 49. El método de la reivindicación 48, en donde el segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un agente anti-obesidad, un agente antidiabético, un agente anti-inflamatorio no esteriodal, un analgésico opioide, un agente anti-neoplástico, un agente inferior de colesterol, un agente anti -trombótico, un anticonvulsivo, un agente anti-ficótico, un inhibidor de colinesterasa, un agente anti-colinérgico, un agente dopaminérgico, interferón ß, un agente terapéutico de esclerosis múltiple, un agente anti-ansíedad, un anti-depresivo, un inhibidor de fofodiéster V, un antagonista del receptor adrenérgico a-2 y un antagonista MCHRl. 50. Un método para modificar el comportamiento alimenticio, que comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, efectiva para reducir o mejorar el insumo alimenticio por el sujeto por al menos 5%. 51. Un método para reducir la masa corporal, que comprende administrar a un sujeto una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, efectiva para disminuir la masa corporal del sujeto por al menos 5% de línea base. 52. El método de la reivindicación 51, en donde la masa corporal del sujeto se disminuye por al menos 10% de línea base. 53. Un método para modular MCHR2 en una célula, que comprende poner en contacto a una célula con un compuesto de la reivindicación 1. 54. Un método para modular MCHR2 , que comprende poner en contacto a una proteína con un compuesto de la reivindicación 1. 55. El método para la reivindicación 54, en donde el compuesto es un antagonista MCHR2. 56. Un método para identificar un compuesto que modula la transduccion de señal, que comprende a) - poner en contacto a un polipéptido MCHR2 aislado o recombinante con un compuesto de la reivindicación 1 bajo condiciones adecuadas para la transduccion de señal medaida por MCHR2 ; b) - medir el Ca2+, cAMP o IP3 intracelular en la ausencia y presencia del compuesto; y c) - comparar los niveles Ca2+, cAMP o IP3 intracelulares en la ausencia y presencia del compuesto; en donde un incremento o una disminución en el nivel Ca2+, cAMP o IP3 intracelular en la presencia del compuesto indica que el compuesto modula la transduccion de señal . 57. Un método para identificar un compuesto que modula la transducción de señal , que comprende a) - poner en contacto a un polipeptido MCHR2 aislado o recombinante con un ligando MCHR2 en la ausencia y presencia de un compuesto de la reivindicación 1 bajo condiciones adecuadas para la proteína G acoplada al polipéptido; b) - medir la activación de la proteína G en la ausencia y presencia del compuesto; y c) - comparar la activación de proteína G en la ausencia y presencia del compuesto; en donde un incremento o una disminución en la activación de la proteína G en la presencia del compuesto que indica que el compuesto modula la transducción de señal. 58. Un método para identificar un compuesto que modula MCHR2 , que comprende a) - poner en contacto a un polipéptido MCHR2 aislado o recombinante con un ligando MCHR2 en la ausencia y presencia de un compuesto de la reivindicación 1 bajo condiciones adecuadas para el enlace de ligando al polipeptido; b) - medir el enlace de ligando al polipeptido en la ausencia y presencia del compuesto; y c) - comparar el enlace de ligando al polipeptido en la ausencia y presencia del compuesto; en donde un incremento o una disminución en el enlace de ligando en la presencia del compuesto indica que el compuesto modula MCHR2. 59. Un método para identificar un compuesto que modula MCHR2 , que comprende a) - poner en contacto a una célula que comprende un gen objetivo que se activa por un ligando MCHR2 con un compuesto de la reivindicación 1 bajo condiciones adecuadas para la trascripción o expresión del gen objetivo; b) - medir la trascripción o expresión del gen objetivo en la ausencia y presencia del compuesto; y c) - comparar la trascripción o expresión del gen objetivo en la ausencia y presencia del compuesto ; en donde un incremento o una disminución en la trascripción o expresión en la presencia del compuesto indica que el compuesto modula MCHR2. 60. Un método para identificar un compuesto que modula selectivamente MCHR2 , que comprende a) - poner en contacto a un polipeptido MCHR aislado o recombinante con un compuesto de la reivindicación 1 bajo condiciones adecuadas para el enlace de ligando al MCHR; b) - medir la afinidad de enlace del compuesto para MCHR y para un polipéptido MCHR2 ; y c) - comparar las afinidades de enlace del compuesto para MCHR y para el polipéptido MCHR2 ; en donde si la afinidad de enlace para el polipéptido MCHR2 es al menos 10 veces mayor que la afinidad de enlace para MCHR indica que el compuesto MCHR2 selectivamente modula MCHR2. 61. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 57, 58, 58, 59, 59 y 60, en donde el compuesto que modula MCHR2 es un antagonista MCHR2. 62. Un compuesto identificado de acuerdo al método de cualquiera de una de las reivindicaciones 57, 58, 58, 59, 59 y 60, . 63. Un método para identificar un compuesto que modula MCHR2 , que comprende a) - determinar un modo de enlace de un compuesto de la reivindicación 62 a MCHR2 ; b) - modificar el compuesto para proporcionar un compuesto de prueba que es capaz del modo de enlace ; c) - poner en contacto a un polipéptido MCHR2 aislado o recombinante con un ligando MCHR2 en la ausencia y presencia del compuesto de prueba bajo condiciones adecuadas para el enlace del ligando al polipéptido; d) - medir el enlace de ligando al polipéptido en la ausencia y presencia del compuesto de prueba; y e) - comparar el enlace de ligando al polipéptido en la ausencia y presencia del compuesto de prueba ; en donde un incremento o una disminución en el enlace de ligando en presencia del compuesto de prueba indica que el compuesto de prueba modula MCHR2.
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