MXPA05002720A

MXPA05002720A - Uso de una combinacion con otros agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer de mama.

Info

Publication number: MXPA05002720A
Application number: MXPA05002720A
Authority: MX
Inventors: Lorne J Brandes
Original assignee: Univ Manitoba
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-05
Publication date: 2005-09-08
Also published as: CA2497879A1; BR0314253A; AU2003266049A1; RU2005110401A; CN1703212A; WO2004024131A1; EP1539123A1; US20060142287A1; JP2007523825A; KR20050090366A

Abstract

Se brinda un tratamiento adyuvante mejorado para el cancer de mama de etapa I a II en el que a pacientes se les administra un agente quimioterapeutico activo en el cancer de mama, en este tratamiento, antes de la administracion del agente quimioterapeutico, inicialmente se administra un compuesto difenilo que es un potente antagonista de la union histaminica en el receptor de la histamina intracelular para llevar a una supervivencia global mas prolongada. Se anticipa que este tratamiento lleva a una supervivencia global mas prolongada de los pacientes que no habian recibido quimioterapia previa o no habia recibido otro tipo de tratamiento previo (quimioterapia, radioterapia y/0 tratamiento hormonal) o pacientes que padezcan de tumores con receptor estrogenico negativo.

Description

USO DE UNA COMBINACIÓN DE DPPE CON OTROS AGENTES QÜIMIOTERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE MAMA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con el tratamiento adyuvante del cáncer de mama de etapa 1 a 11.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama por lo normal se someten a una terapia sistémica, posterior a una cirugía para extirpar el tumor, si las células cancerosas se han diseminado hacia los ganglios linfáticos regionales en la axila (Etapa II) . En estos casos, en especial en las mujeres con tumores que no responden al estrógeno (tumores con receptor estrogénico negativo), se prescribe una quimioterapia adyuvante. La quimioterapia adyuvante también se prescribe para pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama, posterior a una cirugía para extirpar el tumor, cuando las células cancerosas no se han diseminado hacia los ganglios linfáticos regionales (Etapa I), pero las celulosas tumorosas son receptor estrogénico negativo.

Históricamente, la quimioterapia adyuvante, administrada durante 4 ó 6 ciclos, ha consistido de fármacos activos en P05/017-UM contra del cáncer de mama. Estos agentes incluyen antraciclinas (doxorubicina o epirubicina) y taxanos (Taxol, una marca comercial de Bristol-Myers Squibb para el paclitaxel) o Taxotere (una marca comercial de Aventis Pharma para el docetaxel) . Con esta metodología se ha alcanzado una disminución global de aproximadamente 10% en el riesgo de recurrencia. El objetivo de la quimioterapia es la exterminación total del tumor clonogénico o de las células malignas, con un daño mínimo al paciente. Sin embargo, una de las limitaciones principales de la metodología de la quimioterapia para el manejo de cáncer humano es la incapacidad general de los fármacos anticáncer para diferenciar entre las células normales y las células tumorosas. Los agentes antineoplásticos tienen los indicios terapéuticos más bajos de cualquiera de las clases de fármacos usados en el ser humano y en consecuencia producen toxicidades significativas y potencialmente riesgosas para la vida. Ciertos agentes antineoplásticos que son de uso común tienen toxicidades única y agudas para tejidos específicos. Por ejemplo, los alcaloides de la vinca poseen una toxicidad significativa para los tejidos nerviosos, mientras que la adriamicina tiene una toxicidad específica para el tejido cardíaco y la bleomicina lo tiene para el tejido pulmonar. En general, casi todos los miembros de las P05/017-UM principales categorías de agentes antineoplásticos tienen considerables toxicidades para las células normales de los tejidos grastrointestinales , epidérmicos y mielopoyéticos . En términos generales, la consideración limitante de la dosis para el manejo químico del cáncer en el ser humano es la toxicidad que los agentes antineoplásticos tienen para las células madres pluripotentes de los tejidos mielopoyéticos. Esta toxicidad se incrementa a partir del hecho que la mayoría de los fármacos anticáncer funcionan, de preferencia, en contrae de las células proliferantes pero sin una capacidad significativa para diferenciar entre los tejidos normales cíclicos y los tejidos tumorosos cíclicos . En las patentes de los EE.UU. Núms . 6,284,799, 5,859,065, 5,798,339, 5,747,543 y 5,618,846, todas otorgadas a la Universidad de Manitoba y cuyas descripciones se incorporan a este documento como referencia, se describe un método mejorado para el tratamiento quimioterapéutico in vivo del cáncer en el que primero se administra un compuesto que inhibe la proliferación de las células normales al mismo tiempo que se inhibe la proliferación de las células malignas, específicamente un potente antagonista selectivo para los receptores de histamina intracelular, en una cantidad suficiente para inhibir la unión de la histamina P05/017-UM intracelular con los receptores en las células normales y malignas. Después de permitir un tiempo suficiente para permitir la inhibición de la unión de la histamina intracelular, se administra un agente quimioterapéutico . A partir del agente quimioterapéutico se obtiene un efecto tóxico mejorado en las células cancerosas al mismo tiempo que se aminora significativamente cualquier efecto adverso del agente quimioterapéutico sobre las células normales, particularmente en las células de la medula ósea y gastrointestinales. Un compuesto útil que inhibe la proliferación de las células normales [sic] y que al mismo tiempo promueve la proliferación de las células malignas [sic] es N,N, -dietil-2- [4- (fenilmetil) -fenoxi] etanamina, abreviada en este documento como DPPE .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto con gran sorpresa, en una comparación de DPPE/doxorubicina con doxorubicina sola en una prueba clínica de Fase III, que se presenta un incremento significativo (200 a 300%) en la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama recurrente o metastático o pacientes que no se habían tratado previamente con quimioterapia o sin ningún tratamiento previo, incluyendo la quimioterapia, radioterapia y/o tratamiento hormonal.

P05/017-UM Esta observación sugiere que esta quimioterapia adyuvante en los pacientes con un cáncer de mama de etapa I o II mediante una combinación de DPPE y doxorubicina también lleva a un incremento significativo en la supervivencia global en comparación con la metodología recurrente. En la presente invención, pacientes con cáncer de mama de etapa I o II se han sometido a quimioterapia, después de la cirugía, incluyendo el tratamiento previo con DPPE y compuestos relacionados seguido por el tratamiento con doxorubicina, epirubicina u otro agente quimioterapéutico de antraciclina activo en el cáncer de mama, opcionalmente en combinación con un agente quimioterapéutico de taxanos activo en cáncer humano. Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención ofrece un método- de quimioterapia adyuvante en pacientes humanos con cáncer de mama de etapa I o II, que comprende, posterior a la extirpación quirúrgica del tumor: (a) primero administrar a estos pacientes al menos un compuesto difenilo de la fórmula: en donde X e Y son cada uno cloruro o bromuro de flúor, Z es un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o =C=0, o P05/017-UM los grupos fenilo se unen para formar un anillo tricíclico, o y p son 0 ó 1, Ri y 2 son cada uno un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o se unen juntos para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno, y n es 1, 2 ó 3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y (b) después de un tiempo suficiente para permitir la inhibición de la unión de la histamina intracelular , posteriormente se administra al paciente un agente quimioterapéutico activo en el cáncer de mama. En la solicitud de la presente invención, el compuesto difenilo y el agente quimioterapéutico se administran por lo general mediante infusión intravenosa. En un procedimiento preferido, antes de la administración del agente quimioterapéutico al paciente se le administra una solución del compuesto difenilo durante un periodo de tiempo deseado y entonces, durante el periodo de administración del agente quimioterapéutico, se le administra una solución del agente quimioterapéutico en combinación con ei compuesto difenilo. Si se desea, después de terminar con la administración del agente quimioterapéutico, se administra una solución del compuesto difenilo durante un periodo de tiempo deseado para aminorar los efectos secundarios causados por la administración del agente quimioterapéutico.

P05/017-UM BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación gráfica de los resultados del tratamiento con una combinación de DPPE/DOX en comparación con la doxorubicina sola (DPPE/DOX, línea continua; DOX; línea punteada) en el ensayo clínico de Fase III en seres humanos descrito en líneas generales arriba y describe la supervivencia mediante duración de los pacientes con cáncer de mama metastático y/o recurrente y que no se habían sometido a una quimioterapia previa; La Figura 2 es una representación gráfica de los resultados del tratamiento con una combinación de DPPE/DOX en comparación ccn la doxorubicina sola (DPPE/DOX, línea continua; DOX; línea punteada) en el ensayo clínico de Fase III en seres humanos descrito en líneas generales arriba y describe la supervivencia mediante duración de los pacientes con cáncer de mama metastático y/o recurrente y que no se habían sometido a ningún tipo de tratamiento previo; y La Figura 3 es una representación gráfica de los resultados del tratamiento con una combinación de DPPE/DOX en comparación con la doxorubicina sola (DPPE/DOX, línea continua; DOX; línea punteada) en el ensayo clínico de Fase III en seres humanos descrito en líneas generales arriba y describe la supervivencia mediante duración de los P05/017-UM pacientes con cáncer de mama metastático y/o recurrente y cuyos tumores eran receptor estrogénico negativo (ER-) ; DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, se usa un compuesto difenilo que es un potente antagonista de la histamina que se une al receptor de histamina intracelular y se administra en una cantidad suficiente para inhibir la unión de la histamina intracelular en el sitio de unión intracelular (HIC) en células normales. Estos compuestos exhiben un pKi de al menos aproximadamente 5, de preferencia al menos aproximadamente 5.5. Los compuestos potentes específicos que son útiles en la presente invención son los compuestos difenilo de la fórmula: en donde X e Y son cada uno cloruro o bromuro de flúor, Z es un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o =C=0, o y p son 0 ó 1, Ri y R2 son cada uno un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o se unen juntos para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno, y n es 1 , 2 ó 3 , o se pueden emplear sales farmacéuticamente P05/017-UM aceptables de los compuestos difenilo Alternativamente, los anillos de benceno se pueden unir para formar un anillo triciclico, de acuerdo con la estructura: una modalidad preferida, el grupo —N \ es un grupo dietilamino, aunque se pueden emplear otros grupos alquilamino, como por ejemplo, dimetilamino, y, en otra modalidad preferida, un grupo morfolino, aunque también se pueden emplear otros grupos de anillo heterocíclico, como por ejemplo, piperazino, o y p son usualmente 0 cuando Z es un grupo alquileno, y n puede tener el valor de 2. En una modalidad particularmente preferida, Z es -CH2-, n es 2, o y p son cada uno 0, y — \ es un grupo dietilamino. Este compuesto, es decir, ?,?,-dietil-2- [4- (fenilmetil) -fenoxi] etanamina, en la forma de base libre o en la forma de su clorhidrato u otra sal P05/017-UM farmacéuticamente aceptable, se abrevia en este documento como DPPE . Además de un grupo metilo enlazado con los anillos benceno, se pueden emplear otros grupos enlazantes, como por ejemplo, =C=0. Se pueden suministrar otros substituyentes en los anillos bencenos además de los átomos de halógeno, por ejemplo, un grupo imidazol . Los agentes quimioterapéuticos empleados en la presente invención son los que son activos en el cáncer de mama. Estos agentes quimioterapéuticos activos en el cáncer de mama incluyen las antraciclinas, como por ejemplo, doxorubicina y epirubicina ; antracenodionas , como por ejemplo, mitoxantrona ,- y taxanos, como por ejemplo, Taxol (una marca comercial de Bristol-Myers Squibb para el paclitaxel) o Taxotere (una marca comercial de Aventis Pharma para el docetaxel) . El agente quimioterapéutico , o una mezcla de estos agentes, se administra de cualquier manera consistente con su manera normal de administración en la terapia convencional del cáncer de mama, es decir, mediante infusión intravenosa de una solución del o los mismos. Las combinaciones específicas de los agentes quimioterapéuticos que se pueden emplear en los procedimientos de la presente invención incluyen doxorubicina o epirubicina con Taxol o Taxotere. La administración del compuesto difenilo al paciente antes de la administración del agente P05/017-UM quimioterapéutico es necesaria con el fin de permitir que el compuesto difenilo inhiba la unión de la histamina intracelular en las células normales y malignas y por consiguiente, en efecto, detenga la proliferación de las células normales [sic] , pero incremente la proliferación de las células malignas [sic] . La duración del tiempo previo a la administración del o los agentes quimioterapeuticos en donde el compuesto difenilo se administra depende del compuesto difenilo, de su modo de administración y de la complexión del paciente. Por lo general, el compuesto difenilo se administra al paciente durante aproximadamente 30 a 90 minutos, de preferencia aproximadamente 60 minutos, antes de la administración del o los agentes quimioterapéuticos . La cantidad del compuesto difenilo administrado al paciente depende de los efectos secundarios que se van a aminorar, pero debe ser al menos lo suficiente para inhibir la unión de la histamina intracelular en las células normales. La cantidad requerida para lograr los efectos benéficos de la presente invención depende del compuesto difenilo empleado, del o los agentes quimioterapéuticos empleados y de la cantidad de este o estos agentes quimioterapéuticos empleados. En general, la cantidad del compuesto difenilo empleado en seres humanos es de aproximadamente 8 a 320 P05/017-UM mg/M2 de ser humano al cual se administra el compuesto difenilo, con aproximadamente 8 y 240 mg/M2 siendo la dosis óptima para la protección gastrointestinal y medular ósea, respectivamente. En este intervalo de dosificación, la presente invención es capaz de lograr un efecto quimioterapéutico mejorado del agente quimioterapéutico sobre las células cancerosas de la mama mientras, al mismo tiempo, también protege las células normales del daño causado por el o los agentes quimioterapéuticos en una amplia gama de circunstancias donde la quimioterapia tradicional conduce a un daño de las células o tejidos normales no involucrados en el proceso de la enfermedad. En el tratamiento del cáncer de mama de etapa I o II, el compuesto difenilo se utiliza en una cantidad de aproximadamente 3 a 10 mg/kg de peso corporal del paciente, se administra por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 a 90 minutos antes de la administración del o los agentes quimioterapéuticos y se continua durante el periodo de administración del o los agentes quimioterapéuticos. En el ensayo clínico específico de Fase III descrito en este documento y llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama metastático y/o recurrente, se emplearon 5.3 mg/kg de DPPE en la forma de base (equivalente a 6 mg/kg de DPPE en la forma de su clorhidrato) , se administró por vía intravenosa como una P05/017-UM solución acuosa del mismo durante 80 minutos, con los últimos veinte minutos siendo acompañados por la infusción del agente quimioterapeutico específico. El agente quimioterapéutico activo en el cáncer de mama que se empleó en la presente invención, se utilizó en una cantidad total de aproximadamente 50 a 75 mg/M2 de paciente para la doxorubicina o epirubicina, de aproximadamente 175 a 225 mg/M2 para el Tazol y de aproximadamente 75 a 100 mg/M2 para el Taxotere. En el ensayo clínico específico de Fase III descrito en este documento y llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama metastático y/o recurrente, se emplearon 60 mg/M2 de doxorubicina administrada durante los últimos 20 minutos de la infusión de la solución de DPPE. Sin embargo, la epirubicina es igualmente potente y se puede usar en lugar de la doxorubicina. Tal como en este documento se ha descrito anteriormente, se realizó un ensayo clínico de Fase III en pacientes que padecían de cáncer de mama metastático y/o recurrente, en este ensayo a un grupo de pacientes se le administró DPPE seguido por doxorubicina mientras que a un grupo de control se le administró doxorubicina sola. Se recolectaron y analizaron varios datos arrojados por el ensayo clínico. Los detalles del ensayo clínico se explican en el Ejemplo 1, mientras que el análisis de los datos y la P05/017-UM comparación de estudios que no emplean DPPE se explican en el Ej emplo 2. Tal como se ha notado previamente, en el ensayo clínico de Fase III reportado en este documento, los pacientes que padecían de cáncer de mama metastático y/o recurrente y que no se había sometido a una quimioterapia previa ni a ningún otro tipo de tratamiento previo o que tenían tumores con receptor estrogénico negativo, exhibieron una supervivencia global más prolongada cuando se habían tratado previamente con DPPE que los pacientes que no se sometieron a este tratamiento. Por consiguiente, en otro aspecto de la invención, se ofrece un método para lograr una supervivencia mejorada en pacientes humanos con cáncer de mama metastático y/o recurrente, este método comprende: (a) seleccionar pacientes para el tratamiento quimioterapéutico que no se hayan sometido a tratamiento quimioterapéutico ni a ningún otro tipo de tratamiento previo o que padezcan de tumores con receptor estrogénico negativo, y (b) someter a estos pacientes seleccionados a tratamiento quimioterapéutico para una pluralidad de ciclos en intervalos predeterminados, cada uno de estos ciclos comprende : (i) primero administrar a estos pacientes seleccionados al menos un compuesto difenilo de la fórmula: P05/017-UM en donde X e Y son cada uno cloruro o bromuro de flúor, Z es un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o =C=0, o los grupos fenilo se unen para formar un anillo tricíclico, o y p son 0 ó 1, ¾ y 2 son cada uno un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o se unen juntos para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno, y n es l, 2 ó 3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y (ii) después de permitir un tiempo suficiente para la inhibición del enlace de la histamina intracelular , posteriormente se administra al paciente un agente quimioterapéutico activo en el cáncer de mama . Los pacientes seleccionados se pueden tratar durante aproximadamente 4 a 6 ciclos en intervalos de tiempo predeterminados de aproximadamente 21 a 28 dias . En este procedimiento, se pueden emplear las diversas alternativas, materiales y dosis discutidos en lo anterior.

P05/017-UM EJEMPLOS Ejemplo 1 Este ejemplo describe un ensayo clínico de Fase III del tratamiento de pacientes y del cáncer de mama metastático y/o recurrente. Los pacientes se trataron con doxorubicina (DOX) sola o con una combinación de doxorubicina y DPPE . El DPPE, en la forma de base libre, se administró por vía intravenosa en una dosis de 5.3 mg/kg durante 80 minutos con la doxorubicina administrada en una dosis de 60 mg/M2 durante los últimos 20 minutos, mientras que el grupo de control recibió una dosis de 60 mg/M2 de doxorubicina sola [sic] . Los pacientes se sometieron a diversos ciclos de quimioterapia, cada uno seguido por un periodo de descanso de 21 a 28 días, hasta que se haya administrado al paciente una dosis acumulativa de hasta 450 mg/M2 de doxorubicina [sic] . En el estudio participaron 305 pacientes. Se eligieron al azar 152 pacientes para administrárseles la solución DPPE/doxorubicina y 153 pacientes recibieron la doxorubicina sola. La edad media fue de 53 años, el 90% no había recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastática y el 60% tenía una enfermedad visceral.

P05/017-UM Ejemplo 2 Este ejemplo analiza los datos obtenidos en el ensayo clínico de Fase III descrito en el Ejemplo 1. El tiempo de supervivencia para los pacientes se determinó para aquellos pacientes con cáncer de mama metastático que no recibieron tratamiento de quimioterapia en relación con aquellos que recibieron tratamiento de quimioterapia previo, y para pacientes que no recibieron ningún tipo de tratamiento previo (es decir, quimioterapia, radioterapia y/o tratamiento hormonal) y para aquellos que recibieron tratamiento previo. Los tiempos de supervivencia se determinaron para los pacientes que recibieron la combinación DPPE/doxorubicina y para los que recibieron la DOX sola. Estos resultados se muestran en las Figuras 1 (sin una quimioterapia previa) , 2 (sin ningún tipo de tratamiento previo) y 3 (tumores con receptor estrogénico negativo) . Tal como se aprecia en estas Figuras, un incremento significativo en la supervivencia mediana entre el tratamiento con la combinación DPPE/doxorubicina y uno con la doxorubicina sola se observó en pacientes con una enfermedad metastática que no se trataron con una quimioterapia previa, es decir, 29.7 meses (N=87) para la combinación DPPE/doxorubicina en comparación con los 16.2 meses (N=90) (P=0.006) para la doxorubicina sola, o P05/017-UM pacientes sin tratamiento previo, es decir mayor a 24 meses (N=57) para la combinación DPPE/doxorubicina en comparación con los 15 meses (N=60) (P=0.001) para la doxorubicina sola, o pacientes que tenían tumores con receptor estrogénico negativo, es decir, 17.4 meses (N=43) para la combinación DPPE/doxorubicina en comparación con los 9.3 meses (N=41) (P=0.009) para la doxorubicina sola. Estos resultados son sugerentes que un tratamiento adyuvante de pacientes con el cáncer de mama de etapa I o II puede llevar a mejorías similares en el tiempo de supervivencia global. En resumen de esta descripción, la presente invención brinda un método para lograr una supervivencia mejorada en los pacientes con cáncer de mama en la etapa I o II. Dentro del alcance la la presente invención son posibles realizar varias modificaciones.

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Claims

REIVINDICACIONES ! 1. El uso de al menos un compuesto difenilo de la fórmula: en donde X e Y son cada uno cloruro o bromuro de flúor, Z es un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o =C=0, o los grupos fenilo se unen para formar un anillo tricíclico, o y p son 0 ó 1, Ri y R2 son cada uno un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o se unen juntos para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno, y n es 1, 2 ó 3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un agente quimioterapéutico activo en el cáncer de mama en una quimioterapia adyuvante en pacientes humanos con cáncer de mama de etapa I o II mediante, después de la extirpación del tumor; (a) primero administrar a estos pacientes al menos un compuesto difenilo, y (b) después de un tiempo suficiente para inhibir la inhibición de la unión de la histamina intracelular , posteriormente se administra al paciente un agente quimioterapéutico . 2. El uso de al menos un compuesto difenilo de la fórmula:

P05/017-UM en donde X e Y son cada uno cloruro o bromuro de flúor, Z es un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono o =C=0, o los grupos fenilo se unen para formar un anillo tricíclico, o y p son 0 ó 1, ¾ y R2 son cada uno un grupo alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono o se unen juntos para formar un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno, y n es 1 , 2 ó 3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un agente quimioterapéutico activo en el cáncer de mama en un tratamiento quimioterapéutico para pacientes con cáncer de mama de etapa I o II y que se seleccionan a partir de pacientes que no se habían sometido a un tratamiento quimioterapéutico previo, sin ningún tipo de tratamiento previo o que padecían de tumores con receptor estrogénico negativo, para lograr la supervivencia mejorada, al someter a los pacientes a una pluralidad de ciclos en intervalos predeterminados de (a) primero administrar a estos pacientes el al menos un compuesto difenilo, y (b) después de un tiempo suficiente para inhibir la inhibición de la unión de la histamina intracelular, posteriormente se administra al paciente un agente quimioterapéutico .
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3. El uso reivindicado según la reivindicación 2, caracterizado en que estos pacientes seleccionados se trataron durante 4 a 6 ciclos y en intervalos predeterminados de 21 a 28 días.
4. El uso reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que el grupo — \ es un grupo dietilamino, un grupo dimetilamino, un grupo morfolino o un grupo piperazino, de preferencia un grupo dietilamino, en cuyo caso Z es -CH2-, n es 2 , y o y p son cada uno 0, opcionalmente en la forma de una sal clorhidrato o base libre.
5. El uso reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que este agente quimioterapéutico activo en el cáncer de mama es doxorubicina o epirubicina sola o en combinación con un taxano, de preferencia Taxol o Taxotere.
6. El uso reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que este compuesto difenilo se administra al paciente de 30 a 90 minutos, de preferencia 60 minutos, antes de esta administración de este agente quimioterapéutico, de preferencia mediante la infusión intravenosa de una solución del compuesto difenilo P05/017-UM durante un periodo de tiempo de hasta 90 minutos antes de la administración de este agente quimioterapéutico y se mantiene durante la administración de este agente quimioterapéutico, con mayor preferencia administrando este compuesto difenilo durante 60 minutos antes de la administración de este agente quimioterapéutico y manteniendo la administración durante 20 minutos de infusión intravenosa del este agente quimioterapéutico.
7. El uso reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que este compuesto difenilo se administra en una cantidad de 8 a 240 mg/M2 de este paciente, de preferencia de 3 a 10 mg/kg de peso corporal del paciente, con mayor preferencia en una cantidad de 6 mg/kg en la forma de la sal clorhidrato o 5.3 mg/kg en la forma de base libre.
8. El uso reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado en que este agente quimioterapéutico se administra en una cantidad de 50 a 75 mg/M2 de paciente para la doxorubicina o epirubicina, de preferencia 60 mg/M2, 175 a 225 mg/M2 para Taxol y de 75 a 100 mg/M2 para Taxotere.
9. El uso reivindicado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que estos pacientes con cáncer de mama de etapa I o II son pacientes que no habían recibido un tratamiento quimioterapéutico P05/017-UM previo, pacientes que no habían recibido ningún tipo de tratamiento previo o pacientes con tumores con receptor estrogénico negativo. P05/017-UM