MXPA05001781A - Formas cristalinas de [4-carbamoil -1-(3- fluorobencil)-2, 7-dihidroxi- 7-metil- octil]-amida del acido quinoxalina-2- carboxilico. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a formas cristalinas de [4- carbamoil-1-(3- fluorobencil)-2, 7-dihidroxi- 7-metil- octil]- amida del acido quinoxalina-2- carboxilico, utiles en el tratamiento o prevencion de un trastorno o afeccion por medio de la antagonizacion del receptor CCRI, y a sus metodos de preparacion y uso.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE r4-CARBAMOÍL-1-(3-FLUOROBENClü-2.7- DIHlDROXl-7-METIL-OCTIL1-AMlDA DEL ACIDO QUINOXALINA-2- CARBOXILICO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formas cristalinas de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico y a métodos para su preparación y uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico tiene la fórmula química C26H31FN4O4 y la siguiente fórmula estructural (la-3): Su síntesis se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos, en trámite junto con la presente, con el número de serie 09/380,269, presentada el 5 de febrero de 1998, y en la solicitud de patente de Estados Unidos con el número de serie 09/403,218, presentada el 18 de enero de 1999, cedida comúnmente al cesionario de la presente invención, incorporándose ambas solicitudes en el presente documento como referencia en su totalidad para todos los fines. La [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico es útil en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (de inicio reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como osteoartritis, Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en adultos, Síndrome de Insuficiencia Respiratoria en niños, lesión de reperfusión de isquemia y glomerulonefritis), estados alérgicos (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación viral (incluyendo influenza y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de tejido trasplantado (crónico y agudo), rechazo de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, reestenosis, infectividad de VIH (uso de co-receptores), y enfermedades de granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Como se expresa y se describe de modo general en este documento, esta invención, en un aspecto, se refiere a formas cristalinas de la formula A de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 5.1 , 8.8, 10.1 , 13.3, 15.1, 17.5, 18.2, 19.5, 20.2, 20,8, 22.0, 22.6, 23.2, 24.2, 25.3, 26.3, 26.8, 28.2, 33.3 y 38.6. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, las formas cristalinas de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprenden picos de alta intensidad expresados en grados dos-theta a aproximadamente 10.1 , 13.3, 17.5, 18.2 y 22.0. Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que comprende desplazamientos químicos expresados en partes por millón a aproximadamente 39.0, 38.4, 32.6, 30.4, 28.5 y 26.4. En una modalidad preferida de la invención, las formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico tienen un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 139°C, usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a formas cristalinas de la forma B de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 6.0, 7.4, 11.0, 13.8, 14.2, 14.8, 15.3, 16.1 , 16.6, 17.8, 18.6, 19.3, 20.9, 21.1, 21.6, 22.1 , 23.1, 25.0, 26.1, 27.0, 27.3, 28.1 , 28.7, 29.7, 31.2 y 32.4. En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-oct¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que comprende desplazamientos químicos expresados en partes por millón a aproximadamente 40.9, 38.3, 34.8, 31.4 y 26.4. En una modalidad preferida, las formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidrox¡-7-metil-octil]-am¡da del ácido quinoxaIina-2-carboxílico tienen un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 160°C, usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a formas de la forma C de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 4.6, 7.4, 8.4, 10.8, 11.9, 12.6, 13.4, 14.1 , 14.8, 15.6, 16.4, 17.4, 17.8, 18.1 , 18.7, 19.0, 19.7, 20.6, 21.1 , 21.7, 22.1, 22.6, 23.1 , 24.1 , 24.5, 25.0, 25.6, 26.2, 27.3, 27.7, 28.3, 29.0, 30.3, 30.6, 31.0, 32.1 , 32.6, 33.3, 34.1 , 34.4, 35.4, 35.7, 37.2, 38.4 y 39.3. Una modalidad preferida incluye formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-diriidroxi-7-metíl-oct¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 154°C, usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. Un sexto aspecto de la presente invención se refiere a formas cristalinas de la forma D de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a 6.0, 7.3, 8.1 , 8.6, 10.0, 10.3, 10.7, 12.1, 12.5, 13.2, 13.5, 15.1 , 15.9, 16.8, 17.4, 17.8, 18.2, 18.8, 19.4, 20.0, 20.8, 21.1 , 21.8, 22.0, 22.9, 23.7, 24.4, 25.0, 25.4, 25.7, 26.3, 27.0, 27.5, 29.7, 30.3, 32.1 , 35.4 y 36.9. Una modalidad preferida incluye formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 156°C, usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. En séptimo aspecto, de la presente invención se refiere a formas cristalinas de la forma E de [4-carbamoil-1-(3-fluoro-bencil)-2,7-dihidroxi-7-meti!-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 5.9, 7.6, 9.2, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.0, 16.6, 17.3, 17.7, 18.0, 18.5, 19.4, 20.1 , 20.6, 21.2, 21.9, 22.3, 22.8, 23.4, 24.3, 24.9, 25.4, 26.0, 26.5, 28.0, 28.7, 29.2, 29.8, 30.9, 32.3, 33.6, 33.9, 35.6, 37.3 y 37.6. Una modalidad preferida incluye formas cristalinas de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen modelos de difracción de rayos X en polvo que comprenden picos de alta densidad expresados en grados de dos-theta a aproximadamente 15.2, 16.6, 18.5, 20.6, y 21.2.

En un octavo aspecto, la presente invención se refiere a formas cristalinas de [4-carbamo¡I-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidrox¡-7-metil-oct¡l]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que comprende desplazamientos químicos expresados en partes por millón a aproximadamente 40.8, 37.3, 35.5, 30.4, 27.6 y 26.0. Otra modalidad preferida de la invención incluye formas cristalinas de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-oct¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 163°C, usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. Un noveno aspecto de la presente invención se refiere a formas cristalinas de la forma F de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dih¡droxi-7-metil-octirj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 5.4, 7.8, 10.8, 14.7, 15.6, 15.9, 16.6, 17.4, 18.1 , 18.7, 20.1 , 20.6, 21.8, 22.3, 24.2, 25.4, 25.8, 26.6, 29.8 y 31.4. En una modalidad preferida de la presente invención, la forma cristalina de [4-carbamoil-1-(3-fluoro-bencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-oct¡l]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tienen un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 188°C, usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. En un décimo aspecto, la presente invención se refiere a formas cristalinas de [4-carbamoil-1-(3-fluoro-bencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que comprenden la forma A, la forma B, la forma C, la forma D, la forma E o la forma F. En otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a formas cristalinas de [4-carbamoil-1-(3-fiuoro-bencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, donde el cristal tiene una fórmula empírica de C26H31N4O4F; un peso de fórmula aproximadamente 482.55; una temperatura de fusión de aproximadamente 298(2) K; una longitud de onda de aproximadamente 1.54178 Á; un sistema cristalino ortorrómbico; un grupo espacial P2(1)2(1 )2(1); dimensiones de celdilla unitaria de aproximadamente 6.7678(2) Á a=90°, b aproximadamente 12.6136(3) Á ß=90°, y c aproximadamente 29.4200(7) Á ?=90°; un volumen de aproximadamente 251148(11 ) Á3 y un valor de Z de 4. En modalidades preferidas, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de un trastorno o afección que puede tratare o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un sujeto, que comprenden una cantidad de un compuesto de cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, eficaz en tales trastornos o afecciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades preferidas, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de un trastorno o afección seleccionada entre enfermedades autoinmunes, estados inflamatorios agudos y crónicos, estados alérgicos, infección asociada con inflamación, viral, rechazo de tejidos trasplantados, aterosclerosis, reestenosis, infectividad de VIH y granulomatosis en un sujeto, que comprenden una cantidad de un compuesto de cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente, eficaz en tales trastornos o afecciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención se refiere a métodos para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente de la presente invención. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a métodos para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionada entre enfermedades autoinmunes, estados inflamatorios agudos y crónicos, estados alérgicos, infección asociada con inflamación, viral, rechazo de tejidos trasplantados, aterosclerosis, reestenosis, infectividad de VIH y granulomatosis es un sujeto, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente de la presente invención. En otro aspecto más, la presente invención se refiere a métodos para preparar [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-oct¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico cristalina que comprende: a) mezclar la base libre de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico en una mezcla disolvente de metanol y cloruro de metileno para crear la mezcla 1 ; b) destilar la mezcla 1 para retirar sustancialmente el metanol para formar la mezcla 2; y c) cristalizar la mezcla 2 en un sistema disolvente que comprende acetato de etilo. Preferiblemente, el sistema disolvente comprende además metanol, y la etapa (c) se realiza creando una suspensión de la mezcla 2 en el sistema disolvente y retirando sustancialmente el metanol por destilación. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada presentada más adelante son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención, según se reivindica.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La fig. 1 es un modelo de difracción de rayos X en polvo representativo para [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma A, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)).

La fig. 2 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial representativo de [4-carbamoi!-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxaIina-2-carboxílico, forma A, (velocidad de exploración: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La fig. 3 es un modelo de difracción de rayos X en polvo representativo para [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metiI-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma B, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)). La fig. 4 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial representativo de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma B, (velocidad de exploración: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La fig. 5 es un modelo de difracción de rayos X en polvo representativo para [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma C, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)). La fig. 6 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial representativo de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma C, (velocidad de exploración: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)).

La fig. 7 es un modelo de difracción de rayos X en polvo representativo para [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma D, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)). La fig. 8 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial representativo de [4-carbamo¡l-1-(3-fluorobenc¡l)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma D, (velocidad de exploración: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La fig. 9 es un modelo de difracción de rayos X en polvo representativo para [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma E, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)). La fig. 10 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial representativo de [4-carbamoil-1-(3-fIuorobencil)-2,7-dihidrox¡-7-metil-octilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma E, (velocidad de exploración: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La fig. 11 es un modelo de difracción de rayos X en polvo representativo para [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-d¡h¡droxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma F, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)).

La fig. 12 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial representativo de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma F, (velocidad de exploración: 5°C por minuto; eje vertical: flujo de calor (mW); eje horizontal: temperatura (°C)). La fig. 13 representa los modelos de difracción de rayos X en polvo calculados y representativos de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-d¡h¡droxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma E, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: dos theta (grados)). La fig. 14 es un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C representativo para [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma A (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: desplazamiento químico (escala d), en ppm). La fig. 15 es un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C representativo para [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-d¡hidroxi-7-metil-octil]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma B, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: desplazamiento químico (escala d), en ppm). La fig. 16 es un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 3C representativo parar [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, forma E, (eje vertical: intensidad (cuentas); eje horizontal: desplazamiento químico (escala d), en ppm). La fig. 17 representa la configuración absoluta de la forma E, obtenida a partir de un análisis de rayos X de un monocristal. (Las coordenadas atómicas se basan en el cuadro 1-B, 1-C y 1-D).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de modalidades ilustrativas de la invención y los ejemplos incluidos en este documento. Antes de describir las presentes formas cristalinas y los presentes métodos, debe entenderse que esta invención no se limita a métodos sintéticos de fabricación específicos que, por supuesto, pueden variar. También se entenderá que la terminología usada en este documento sólo tiene el fin de describir modalidades particulares y no pretende ser limitante. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan más adelante, se hará referencia a varios términos que se definirán con los siguientes significados: Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otra forma, es decir, el material puede, administrarse a un individuo junto con el compuesto seleccionado sin producir ningún efecto biológico indeseable ni interaccionar de una manera perjudicial con ninguno de los demás componentes de la composición farmacéutica en la está contenido. Las expresiones "amina protegida" y "armiño protegido" se refiere a un grupo amina en el que uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo protector (P). Para la protección de aminas puede usarse cualquier grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitación, carbobenciloxi, t-butoxi carbonilo o 9-fluorenil-metüenoxi carbonilo. El término "sujeto" significa un individuo. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero tal como un primate y, más preferiblemente, un ser humano. De esta manera, el "sujeto" puede incluir animales domesticados (por ejemplo, gatos, perros, etc.), ganado (por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), y animales de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo, rata, cobaya, etc.). En general, "cantidad eficaz" o "dosis eficaz" significa la cantidad necesaria para conseguir el resultado o resultados deseados (el tratamiento o la prevención de la afección). Un experto en la técnica reconocerá que la potencia y, por lo tanto, la "cantidad eficaz" puede variar para los diversos compuestos usados en la invención. Un experto en la técnica puede evaluar fácilmente la potencia de los compuestos. A menos que se indique otra cosa, los valores numéricos descritos y reivindicados en este documento son aproximados. Las variaciones dentro de los valores pueden atribuirse, entre otros factores, a la calibración del equipo, a errores del equipo, a la pureza de los materiales, al tamaño de los cristales y al tamaño de la muestra. Además, también es posible una variación siempre que se obtenga el mismo resultado. Por ejemplo, los valores de difracción de rayos X generalmente tienen una precisión de ± 0.2 grados 2-theta, preferiblemente de + 0.2 grados 2-theta. De forma similar, los resultados de DSC típicamente tienen una precisión de hasta aproximadamente 2°C, preferiblemente de hasta 1.5°C. Además, los resultados de 3C ss-RMN generalmente tienen una precisión de aproximadamente ± 0.2 ppm. El estado cristalino de un compuesto puede describirse por varios parámetros cristalográficos, incluyendo la estructura monocristalina y el modelo de difracción rayos X en polvo. Tal descripción cristalina es ventajosa porque un compuesto puede tener más de un tipo de forma cristalina. Se ha descubierto que hay al menos seis formas cristalinas (formas A, B, C, D, E y F) de [4-carbamoil-1-(3-fluoro-bencil)-2,7-dihidrox¡-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico. Para describir y distinguir las formas cristalinas, en la presente invención se identifican varios parámetros de los cristales: la forma E se ha examinado por análisis de rayos X del monocristal; las formas A-F se han examinado por difracción de rayos X en polvo y calorimetría de exploración diferencial (DSC); y las formas A, B y E se han examinado por resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN). Puede encontrarse una discusión de la teoría de los modelos de difracción de rayos X en polvo en Stout & Jensen, X-Rav Structure Determinatio; A Practical Guide, MacMíllan Co., New York, N.Y. (1968), que se incorpora como referencia en su totalidad para todos los fines. La forma E es la forma cristalina termodinámicamente más estable a temperatura ambiente y es una forma cristalina preferida para el desarrollo de comprimidos. Se examinó un cristal representativo y se recogió una serie de datos de 1 Á (máximo sin ?/?=0.5) en un difractómetro Bruker 2kCCD/R. Los factores de dispersión atómica se tomaron de los cuadros internacionales para cristalografía de rayos X (International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV pág. 55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974). Todos los cálculos cristalográficos se facilitaron por el sistema SHELXTL. (SHELXTL, Versión 5.1 Bruker AXS, 1997). Todos los datos del difractómetro se recogieron a temperatura ambiente. El cristal pertinente, la recogida de datos y el refinado se resumen en el cuadro 1-A. Se obtuvo una estructura de ensayo por métodos directos. Esta estructura de ensayo se refino de forma rutinaria. Siempre que fue posible, se calcularon las posiciones de hidrógeno. Los hidrógenos de metilo y los hidrógenos sobre nitrógeno y oxígeno se localizaron por técnicas de Fourier de diferencia. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos del factor de estructura, pero no se refinaron. Todos los desplazamientos calculados en los ciclos finales del refinado de mínimos cuadrados se distanciaban en menos de 0.1 de las desviaciones típicas correspondientes. El índice R final fue de 3.36%. Un análisis de Fourier de diferencia reveló que no había ninguna densidad de electrones ausente o situada erróneamente. La estructura refinada se presentó usando un paquete de representación SHELXTL; sin embargo, en este análisis no se determinó la configuración absoluta porque en la estructura no estaba presente ningún "átomo pesado" adecuado. Las coordinadas, las distancias y los ángulos están disponibles en los cuadros 1B a 1 D.

CUADRO 1-A Análisis cristalográfico de rayos X de un monocristal de la forma E Código de identificación F804 Fórmula empírica C26H3i 404F Peso de fórmula 482.55 Temperatura 298(2)K Longitud de onda 1.54178 Á Sistema de cristal Ortorrómbico Grupo espacial P2(1)2(1)2(1) Dimensiones de la celdilla unitaria a=6.7678(2) A =90°C b=12.6136(3) Á =90°C c=29.4200(7) Á =90°C Volumen 25 .48(11) Á3 Z (número de unidades de fórmula 4 química por cedilla unitaria) Densidad (calculada) 1.276 Mg/m3 Coeficiente de Absorción 0.759 mm"1 F(000) 1024 Tamaño de cristal 0.03 x 0.06 x 0.15 mm3 Reflexiones recogidas 5416 Reflexiones independientes 2024 [R(int)= 0.0519] Corrección de absorción Ninguna Método de refinado Mínimos cuadrados de matriz completa en F2 Datos/restricciones/parámetros 2024/0/329 Validez del ajuste en F2 0.782 Indices R finales [l>2sigma(l)J R1=0.0036, wR2=0.789 Parámetro de estructura absoluta 0.4(3) Coeficiente de extinción 0.0026(3) Mayor pico dif. y hueco 0.096 y -0. 01 e Á"3 CUADRO 1-B Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (Á2x103) para la forma E. U(eq) se define como un tercio del rastro del tensorial U¡j ortogonalizado.

X y z U(eq) N(1) 1299(5) 2603(3) 828(1) 48(1) C(2) 3009(7) 2115(3) 868(1) 45(1) C(3) 4671(6) 2424(4) 612(2) 60(1) N(4) 4643(5) 3211(3) 319(1) 64(1) C(5) 2878(7) 3731(3) 269(1) 52(1) C(6) 1209(7) 3430(3) 530(1) 48(1) C(7) -555(7) 3985(3) 473(1) 65(1) C(8) -650(7) 4792(4) 172(2) 77(1) C(9) 971(9) 5091(3) -87(2) 79(1) C(10) 2710(7) 4578(4) -36(1) 67(1) C(11) 3206(7) 1213(3) 1196(1) 49(1) 0(12) 4771(4) 748(2) 1249(1) 73(1) N(13) 1540(5) 969(2) 1416(1) 52(1) C(14) 1401(5) 148(3) 1764(1) 48(1) C(15) -621 (6) -385(3) 1740(1) 50(1) 0(16) -2059(4) 387(2) 1858(1) 73(1) C(17) -1070(5) -883(3) 1283(1) 51(1) C(18) 417(5) -1703(3) 1113(1) 44(1) C(19) -146(8) -2034(3) 634(1) 51 (1) N(20) 1345(6) -2001(3) 333(1) 69(1) 0(21) -1830(5) -2301(2) 532(1) 65(1) C(22) 520(5) -2695(3) 1413(1) 56(1) C(23) 1906(5) -3584(3) 1250(1) 58(1) C(24) 4118(6) -3387(3) 1284(1) 56(1) 0(25) 4556(4) -2538(2) 964(1) 73(1) C(26) 4746(5) -3050(3) 1754(1) 83(1) C(27) 5211(6) -4373(3) 1133(1) 84(1) C(28) 1868(6) 620(3) 2236(1) 59(1) C(29) 2164(7) -221 (3) 2587(1) 48(1) C(30) 3962(7) -717(4) 2632(1) 60(1) C(31) 4163(8) -1510(4) 2943(2) 74(1) C(32) . 2671(11) -1843(4) 3218(2) 88(2) C(33) 878(9) -1349(5) 3173(2) 89(2) C(34) 618(7) -556(4) 2864(2) 67(1) F(35) 5963(5) -1976(2) 2992(1) 128(1) CUADRO 1 -C Longitudes de enlace G?? y ángulos ? para la forma E N(1)-C(2) 1.316(4) N(1)C(6) 1.364(4) C(2)-C(3) 1.409(5) C(2)-C(11) 1.497(5) C(3)-N(4) 1.316(5) N(4)-C(5) 1.370(4) C(5)-C(6) 1.418(5) C(5)C(10) 1.400(5) C(6)-C(7) 1.394(5) C(7)-C(8) 1.350(5) C(8)-C(9) 1.389(6) C(9)-C(10) 1.352(5) C(11)-0(12) 1.221(4) C(11)-N(13) 1.336(4) N(13)-C(14) 1.459(4) C(14)-C(15) 1.526(5) C(14)-C(28) 1.545(5) C(15)-0( 6) 1.419(4) C(15)-C(17) 1.516(4) C(17)-C(18) 1.528(4) C(18)-C(19) 1.518(5) C(18)-C(22) 1.533(4) C(19)-0(21) 1.226(4) C(19)-N(20) 1.342(5) C(22)-C(23) 1.538(5) C(23)-1 (24) 1.521(5) C(24)-0(25) 1.456(5) C(24)-C(26) 1.507(5) C(24)-C(27) 1.514(5) C(28)-C(29) 1.494(5) C(29)-C(34) 1.392(5) C(29)-C(30) 1.374(5) C(30)-C(31) 1.364(6) C(31)-F(35) 1.360(5) C(31)-C(32) 1.359(6) C(32)-C(33) 1.370(6) C(33)-C(34) 1.363(6) C(2)-N(1)-C(6) 117.1(3) N(1)-C(2)-C(3) 121.6(3) N(1)-C(2)-C(11) 119.5(4) C(3)-C(2)-C(11) 118.9(4) N(4)-C(3)-C(2) 123.3(4) C(3)-N(4)-C(5) 16.3(3) N(4)-C(5)-C(6) 120.6(4) N(4)-C(5)-C(10) 120.3(5) C(6)-C(5)-C(10) 119.1(4) N(1 )-C(6)-C(5) 121.1(4) N(1 )-C(6)-C(5) 120.0(4) C(5)-C(6)-C(7) 118.8(4) C(8)-C(7)-C(6) 119.9(4) C(7)-C(8)-C(9) 121.8(4) C(10)-C(9)C-(8) 119.8(4) C(9)-C(10)-C(5) 120.5(4) 0(12)-C(11)-N(13) 124.0(4) 0(12)-C(11)-C(2) 121.7(4) N(13)-C(11)-C(2) 114.3(4) C(1 1 )-N(13)-C(14) 123.9(3) N(13)-C(14)-C(15) 109.8(3) N(13)-C(14)-C(28) 110.1(3) C(15)-C(14)-C(28) 113.2(3) 0(16)-C(15)-C(14) 107.5(3) 0(16)-C(15)-C( 7) 111.3(3) C(14)-C(15)-C(17) 113.7(3) C(15)-C(17)-C(18) 116.1 (3) C(19)-C(18)-C(17) 109.0(3) C(19)-C(18)-C(22) 108.7(3) C(17)-C(18)-C(22) 13.2(3) O(21)-C(19)-N(20) 123.1 (4) 0(21 )-C(19)C-(18) 122.4(4) N(20)-C(19)-C(18) 114.5(4) C(18)-C(22)-C(23) 116.4(3) C(24)-C(23)-C(22) 117.4(3) 0(25)-C(24)-C(26) 109.2(3) 0(25)-C(24)-C(27) 108.3(3) C(26)-C(24)-C(27) 111.3(3) 0(25)-C(24)-C(23) 106.2(3) C(26)-C(24)-C(23) 112.6(3) C(27)-C(24)-C(23) 109.1 (3) C(29)-C(28)-C(14) 112.1(3) C(34)-C(29)-C(30) 118.1(4) C(34)-C(29)-C(28) 121.3(4) C(30)-C(29)-C(28) 120.5(4) C(31 )-C(30)-C(29) 119.1 (4) F(35)-C(31 )-C(30) 118.5(6) F(35)-C(31)-C(32 118.06) C(30)-C(31)-C(32) 123.4(5) C(33)-C(32)-C(31) 117.5(5) C(32)-C(33)-C(34) 120.8(5) C(33)-C(34)-C(29) 121.4(4) Transformaciones simétricas usadas para generar átomos equivalentes CUADRO 1-D Coordenadas de hidrógeno (x104) y parámetros de desplazamiento isotrópico (Á2x 103) para la forma E.

X y z U(eq) H(3A) 5846 2054 653 80 H(7A) -1665 3800 641 80 H(8A) -1834 5158 138 80 H(9A) 860 5642 -296 80 H(10A) 3804 4790 -205 80 H(13A) 488 1317 1349 80 H(14A) 2404 -391 1697 80 H(15A) -657 -946 1971 80 H( 6A) -2960(60) 420(40) 1699(14) 80 H(17A) -1163 -322 1059 80 H(17B) -2357 -1220 1301 80 H(18A) 1729 -1374 1104 80 H(20A) 1030(60) -2280(30) 69(13) 80 H(20B) 2720(60) -1900(30) 440(12) 80 H(22A) -802 -2986 1439 80 H(22B) 932 -2481 1715 80 H(23A) 1604 -4218 1424 80 H(23B) 1597 -3735 935 80 H(25A) 5700(60) -2540(30) 873(12) 80 H(26A) 6142 -2914 1756 80 H(26B) 4446 -3604 1967 80 H(26C) 4049 -2416 1838 80 H(27A) 6609 -4247 1147 80 H(27B) 4844 -4543 826 80 H(27C) 4875 -4953 1329 80 H(28A) 3053 1049 2216 80 H(28B) 790 1078 2329 80 H(30A) 5027 -514 2452 80 H(32A) 2859 -2385 3428 80 H(33A) -174 -1558 3355 80 H(34A) -612 -234 2838 80 Los resultados de un análisis de rayos X de un monocristal se limitan a, como implica el nombre, un cristal colocado en el haz de rayos X Los datos cristalográficos sobre una colección de cristales en polvo proporciona la difracción de rayos X en polvo. Las formas A-F tienen modelos de difracción de rayos X en polvo característicos. Los modelos de difracción de rayos X en polvo de las formas A-F se representan, respectivamente, en las figuras 1 , 3, 5, 7, 9 y 11. Las condiciones experimentales en las que se realizó la difracción de rayos X en polvo son las siguientes: ánodo de Cu; longitud de onda 1:1.54056; longitud de onda 2:1.54439 (Intensidad Relativa: 0.500); intervalo n°1 -acoplado: de 3.00 a 40.000; tamaño de etapa 0.040; tiempo de etapa: 1.00; amplitud de nivelado: 0.300; y umbral: .0,. Los modelos de difracción de rayos X en polvo representan picos de alta densidad, que son útiles para identificar una forma cristalina específica. Sin embargo, las intensidades relativas dependen de varios factores, incluyendo, pero sin limitación, el tamaño y la morfología de cristal. Como tales, los valores de intensidad relativa pueden variar de una muestra a otra. Los valores de difracción de rayos X en polvo generalmente tienen una precisión de ± 0.2 grados 2-theta, debido a ligeras variaciones del instrumento y de las condiciones de ensayo. Los modelos de difracción de rayos X en polvo o una colección de los picos de difracción para cada una de las formas cristalinas proporcionan un ensayo cualitativo para la comparación frente a los cristales no caracterizados. En los cuadros 2-7 se proporcionan los picos de difracción detectados con una intensidad relativa mayor de 5%.

CUADRO 2 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma A CUADRO 3 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma B Angulo I Angulo I Angulo I 2-theta (%rel.) 2-theta (% reí.) 2-theta (% reí.) 6.0 26.4 16.6 11 25.0 12.4 7.4 94.5 17.8 100 26.1 44.5 11.0 36 18.6 4.9 27.0 13.4 13.8 31 19.3 5.1 27.3 9.4 14.2 6.7 20.9 32.2 28.1 18.2 14.8 9.8 21.1 26.2 28.7 6.6 15.3 31.1 21.6 10.6 29.7 9.1 15.7 14.8 22.1 24.6 31.2 5 16.1 12.1 23.1 91.8 32.4 8 CUADRO 4 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma C CUADRO 5 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma D Angulo I Angulo I Angulo I 2-theta (%rel.) 2-theta (% reí.) 2-theta (% reí.) 6.0 80.6 16.8 100 24.4 11.3 7.3 6.9 17.4 13.7 25.0 10.7 8.1 7.1 17.8 28.1 25.4 10.1 8.6 6 18.2 92.8 25.7 9.7 10.0 6.9 18.8 70 26.3 17.4 10.3 12.5 19.4 17.2 27.0 12.8 10.7 16.9 20.0 48.5 27.5 8.8 12.1 8.1 20.8 26.8 29.7 10.4 12.5 20.8 21.1 16.2 30.3 10.4 13.2 7.8 21.8 30.5 32.1 12.5 13.5 8.7 22.0 22.3 35.4 8.6 15.1 7.5 22.9 16 36.9 8.3 15.9 13 23.7 12.2 CUADRO 6 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma E CUADRO 7 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma F Además cada forma tiene picos de alta intensidad en dos-theta: Forma A: 10.1 , 13.3, 17.5, 18.2 y 22.0 Forma B. 7.4, 11.0, 17.8, 23.1 y 26.1 Forma C: 16.4, 17.8, 18.1 , 18.7 y 19.7 Forma D: 6.0, 16.8, 18.2, 18.8 y 20.0 Forma E: 15.2, 16.6, 18.5, 20.6 y 21.2 Forma F: 5.4, 15.6, 15.9, 18.1 y 22.3 Los datos de la estructura monocristalina proporcionan las dimensiones de las celdillas y el grupo espacial de una forma cristalina. Estos parámetros se usan como base para simular un modelo en polvo ideal de esa forma cristalina. El cálculo puede realizarse usando el programa informático SHELXTL Plus, Reference Manual by Siemens Analytical X-ray Instrument, Capítulo 10, p. 179-181, 1990. La comparación del modelo de difracción de rayos X en polvo calculado y el modelo de difracción de rayos X en polvo representativo experimental confirma si una muestra de polvo corresponde a una estructura monocristalina asignada. Este procedimiento se ha realizado sobre la forma cristalina E, y una correspondencia entre los modelos de difracción de rayos X en polvo calculado y representativo experimental indica la concordancia entre la muestra de polvo y la estructura monocristalina correspondiente, (véase la figura 13 y los cuadros 1 , 6 y 8). El cuadro 8 proporciona los picos de difracción calculados de la forma E basándose en los datos de un monocristal.

CUADRO 8 Picos de difracción de rayos X en polvo de la forma E procedentes de los datos de un monocristal* *EI modelo de difracción de rayos X en polvo calculado representa todos los picos con un porcentaje de intensidad mayor de 5%. Los picos en cursiva/subrayados estaban ausentes en el modelo experimental de el cuadro 6 debido a que tenían una baja intensidad o no se habían resuelto con el pico adyacente con un error experimental de + 0.2 grados 2-teta. El análisis de calorimetría de exploración diferencial (DSC) se realizó en un TA Instruments DSC2920 o en un Mettler DSC 821 , calibrados con indio. Las muestras de DSC se prepararon pesando 2-4 mg de material en un recipiente de aluminio con una pequeña abertura. La muestra se calentó en una atmósfera de nitrógeno, a una velocidad de 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C. La temperatura de inicio de la endotermia de fusión se presentó como la temperatura de fusión. En las figs. 2, 4, 6, 8, 10 y 12 se muestran, respectivamente, los termogramas de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para las formas A-F. La temperatura de inicio de la endotermia de fusión depende, entre otros factores, de la velocidad de calentamiento, la pureza de la muestra, el tamaño del cristal y el tamaño de la muestra, típicamente, los resultados de DSC tienen una precisión de aproximadamente ± 2°C, preferiblemente de ± 1.5°C. Los termogramas pueden interpretarse como se indica a continuación. Haciendo referencia a la figura 2, la forma A presenta una endotermia principal con una temperatura de inicio de aproximadamente 139°C. Haciendo referencia a la figura 4, la forma B presenta una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 160°C. Haciendo referencia a la figura 6, la forma C presenta una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 154°C. Haciendo referencia a la figura 8, la forma D presenta una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 156°C. Haciendo referencia a la figura 10, la forma E presenta una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 163°C. Haciendo referencia a la figura 12, la forma F presenta una endotermia con una temperatura de inicio de aproximadamente 188°C.

La resonancia magnética nuclear en estado sólido de C (ss-RMN) proporciona un único espectro de desplazamientos químicos de 13C para cada forma cristalina. Las formas A, B y E se han analizado con ss-RMN y se representan, respectivamente, en las figuras 14, 15 y 16. Las condiciones experimentales en las que se realizó la ss-RMN son las siguientes: se recogió en un espectrómetro 11.75 T (Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA), correspondiente a una frecuencia de 125 MHz 13C y se adquirió usando una sonda de giro de ángulo mágico de polarización cruzada (CPMAS) que funcionaba a temperatura y a presión ambientales. Se emplearon sondas BL Bruker de 4 mm, acomodando 75 mg de muestra con una velocidad máxima de 15 kHz. Los datos se procesaron con una función de ensanchamiento de línea exponencial de 5.0 Hz. Se usó un desacoplamiento de protones de 100 kHz. Se promedió un número suficiente de adquisiciones para obtener una relación adecuada entre la señal y las interferencias para todos los picos. Típicamente se adquirieron 1500 exploraciones con un retraso de reciclado de 4.5 s, que correspondían a un tiempo de adquisición total de aproximadamente 2 horas. El ángulo mágico se ajustó usando polvo de kBr de acuerdo con las prácticas convencionales del vendedor de RMN. Los espectros tomaron como referencia la resonancia de campo arriba de adamantano (ADMNT) a 29.5 ppm. La ventana espectral incluía mínimamente la región de espectro de 220 a -10 ppm. Los desplazamientos químicos de 3C comprendidos entre aproximadamente 0 y 50 ppm y aproximadamente 110 y 180 ppm pueden ser útiles en la identificación de la forma cristalina. Los datos de los desplazamientos químicos dependen, entre otros factores, de las condiciones del ensayo (es decir, la velocidad de giro y el soporte de la muestra), del material de referencia, y de los parámetros de procesamiento de los datos. Típicamente, los resultados de ss-RMN tienen una precisión de aproximadamente + 0.2 ppm. En el cuadro 9 se muestran los desplazamientos químicos de 13C de las formas A, B y E.

CUADRO 9 Desplazamientos químicos de 13C ss RMN para las formas A, B y E *Salientes del pico principal Picos de baja densidad.

Las formas cristalinas A-F pueden prepararse usando cualquier método adecuado. La forma A es un hemihidrato y, como tal, tiene aproximadamente 1.5% en peso de agua. Las formas B, C, D, E y F son sustancialmente anhidras. La cristalización de la base libre en un sistema disolvente se realiza a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. La forma B puede formarse cristalizando la base libre de [4-carbamoil-1-(3-fIuorobencil)-2,7-dihidroxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o mezclas de los mismos. El disolvente, tal como metanol, se retira sustancialmente en la destilación y producto se cristaliza en el mismo. Preferiblemente, la cristalización se produce a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. El producto cristalizado puede recogerse usando cualquier método adecuado, incluyendo filtración y centrifugación. El producto cristalizado recogido después se seca, preferiblemente al vacío a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. La forma A puede formarse recristalizando las formas B, C, D ó F en éter isopropílico, tolueno, tetrahidrofurano, ¡sopropanol, etanol, acetona, metanol, metil etil cetona, agua o mezclas de los mismos, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. La presencia de agua en el medio de cristalización facilita la conversión de la forma B, C, D ó F anhidra en la forma A.

Las formas C y D pueden formarse por cristalización de la base libre de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico en acetonitrilo a aproximadamente la temperatura ambiente y en mezclas de acetato de etilo, tetrahidrofurano y metil ferc-butil éter por encima de la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 45°C. Las formas E y F pueden prepararse por recristalización/resuspensión de la [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del. ácido quinoxalina-2-carboxílico cristalina en acetato de etilo a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 45°C. La [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico de fórmula (la-3) se prepara como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos, en trámite junto con la presente, con el número de serie 09/380,269, presentada el 5 de febrero de 1998, y en la solicitud de patente de Estados Unidos con el número de serie 09/403,218 presentada el 18 de enero de 1999. La [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico de fórmula (la-3) también puede prepararse de acuerdo con los esquemas 1 ó 2.

La [4-carbamoil-1-(3-fluorobenc¡l)-2,7-dihiclrox¡-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, (la-3), se forma abriendo el grupo lactona e hidrolizando el grupo trifluoroacetato de 3-(5-{2-(3-fluoro-fenil)-1-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-et¡l}-2-oxo-tetrahidro-furan-3-¡I)-1 ,1-dimetil-propil éster del ácido trifluoroacético, (Ha2-3), como se muestra en la etapa 5 del esquema 1. Esto puede conseguirse haciendo reaccionar el compuesto lla2-3 con amoniaco anhidro en un disolvente orgánico o como una solución acuosa de hidróxido amónico a un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C, preferiblemente a aproximadamente 30°C. Los disolventes adecuados incluyen, alcoholes, tales como un metanol, etanol o butanoles; éteres tales como tetrahidrofurano glyme o dioxano; o una mezcla de los mismos, incluyendo mezclas acuosas. Preferiblemente, el disolvente es matanol. En una realización, el compuesto lla2-3 se disuelve en metanol que se ha saturado con gas amoniaco. En otra realización, el compuesto lla2-3 en metanol se trata con hidróxido amónico en tatrahidrofurano a temperatura ambiente. El compuesto lla2-3 se representa en la etapa 4 del esquema 1 por hidratación del grupo de alquileno de {2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metil-but-2-enil)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]-etil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílo (llla2-3). Esta hidratación puede realizarse por cualquier método adecuado. En una realización. El compuesto llla2-3 se hace reaccionar con ácido trifluoroacético en una solución de cloruro de metilenoa temperatura ambiente para formar el compuesto Ha2-3. La, hidratación puede tardar varias horas en completarse a temperatura ambiente. Puede añadirse una cantidad catalítica de ácido sulfúrico de la solución de reacción para aumentar la velocidad de reacción. El compuesto llla2-3 se forma por acoplamiento de la sal tosilato de 5[1-amino-2-(3-fluorofenil)-etil]-3-(3-metil-but-2-enil)-dihidrofuran-2-ona (IVa2-2) y ácido quinoxalina-2-carboxílico o cloruro de quinoxalina-2-carbonilo como se muestra en la etapa 3 del esquema 1. Esta acción de acoplamiento generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. La reacción de acoplamiento puede realizarse con un reactivo de acoplamiento que activa la funcionalidad ácida. Los reactivos de acoplamiento ilustrativos incluyen diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (EDC/HBT), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonil diimidazol (CDiydimetilaminopiridina (DMAP) y cianuro de dietilfosforino. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, diclorometano, cloroformo o ?,?-dimetilformamida. Un disolvente preferido es cloruro de metileno. En una realización, se combina ácido de quinoxalina con cloruro de metileno, cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida para formar un complejo de cloruro de ácido. El compuesto IVa2-2se añade al complejo de cloruro de ácido seguido de trietilamina a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C para formar el compuesto llla2-3. El compuesto IVa2-2 se forma en la etapa 2 del Esquema 1 por destrucción de la amina protegida con {2-[3-fluorofenil)-1-[4-(3-metil-but-2-enil)-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il]-etil}-t-butoxicarbonilo (IVa1-2). Puede realizarse cualquier reacción de desprotección ácida adecuada. En un ejemplo, se introduce un exceso de ácido p-toluenosulfónico hidratado en acetato de etilo en el compuesto IVa1-2 a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, alcoholes, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Típicamente, se completa sustancialmente en un periodo de dos a doce horas. El compuesto IVa2-2 resultante puede cristalizarse y separarse a la mezcla de reacción, y puede purificarse adicionalmente para retirar las impurezas por recristalización en acetato de etilo caliente. El compuesto IVa1-2 se prepara por reacción de 4-halo-2-metil-2-buteno; donde halo puede ser yodo, bromo o cloro; con amida protegida con [2-(3-fluorofenil)-1-(5-oxo-tetrahidrofuran-2-il)-etilo] (V-2), en presencia de una base adecuada, como se muestra en la etapa 1 del Esquema 1. Las bases ilustrativas incluyen dialquilamidas de litios tales como N-isopropil-N-ciclohexilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, di-isopropilamida de litio, e hidruro potásico. Los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos polares tales como éteres (tales como tetrahidrofurano, glyme o dioxano), benceno o tolueno, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C. En una realización, la alquilación de la lactosa (V-2) se realiza por reacción de la lactosa (V-2) con bis(trimetilsilil)amida de litio y broburo de dimetilalilo en tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente -50°C. Los tiempos de reacción pueden ser de varias horas o, si está presente un aditivo tal como dimetil imidazolidinona, la reacción puede completarse en minutos. El esquema 2 representa una secuencia de reacción alternativa para reproducir 4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (la-3).

ESQUEMA 2 En el esquema 2, se forma [4-carbomil-1-(3-fluorobencil)-2,7- dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (la-3) abriendo el grupo lactosa de la {2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-h¡droxi-3-metil-but¡l)-5- oxo-tetrahidro-furan-2-il]-etil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxilo (lla1-3). Esto puede conseguirse por reacción del compuesto lla1-3 con amoniaco anhidro en un disolvente orgánico o como una solución acuosa de hidróxido amónico añadida a un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C, preferiblemente a aproximadamente 30°C. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol o butanoles; éteres tales como tetrahidrofurano, glyme o dioxano, agua; y mezclas de tales disolventes. Preferiblemente, El disolvente es metanol. En una realización, el compuesto lla1-3 se disuelve en metanol que se ha saturado con gas amoniaco. En otra realización, el compuesto Ila1-3 en metanol se trata con hidróxido amónico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El compuesto lla1-3 se prepara en la etapa 3 del esquema 2 por acoplamiento 5-[1-amini-2-(3-fluoro-fenil)-etil]-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-dihidro-furan-2-ona, (llla1-2), y cloruro de quinoxalina-2-carbonilo del ácido quinoxalina-2-carboxílico. Esta reacción de acoplamiento generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. La reacción de acoplamiento puede realizarse con un reactivo de acoplamiento que activa la funcionalidad ácida. Los reactivos de acoplamiento ilustrativos incluyen diciclohexicarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetilformamida-N'-etilcarbodiimida (EDC/HBT), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonil diimidazol (CDI), y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo o ?,?-dimetilformamida. Un disolvente preferido es el tetrahidrofurano. En una realización, se combina ácido de quinoxalina con CDI en tetrahidrofurano anhidro y se calienta para proporcionar el acil ¡midazol, El compuesto Illa 1-2 se añade al acil imidazol a temperatura ambiente para formar un compuesto lia 1-3. El compuesto Illa 1-2 se forma por hidratación del doble enlace del alquileno y desprotección de la amina protegida con {2-(3-fluorofenil)-1-[4-(3-metil-but-2-enil)-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il}-t-butoxicarbonilo (IVa 1 -2). Típicamente, esta etapa se realiza haciendo reacción ácido fosfórico con el compuesto IVa 1-2. Preferiblemente, esta reacción se realiza en cualquier disolvente adecuado, tal como disolventes no alcohólicos. Dos disolventes preferiodos incluyen tetrahidrofurano y diclometano. La reacción puede tener lugar a cualquier temperatura adecuada, preferiblemente, a una temperatura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 120°C, más preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C. El tiempo de reacción depende entre otros factores, de la temperatura y el tamaño del lote, pero típicamente el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 14 horas. La preparación del compuesto IVa 1-2 representada como la etapa 1 en el esquema 2 en la misma reacción química que usa el compuesto V-2, representada en la etapa 1 del esquema 1. A menos que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizan a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósfera, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente a una atmósfera). El compuesto de la fórmula la-3 es un componente agonista de los receptores CCR1 y, como tal, es útil en el tratamiento o prevención de enfermedades aotoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (de inicio reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), estos inflamatorios agudos y crónicos (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en niños de lesión de repercusión de isquemia y glomerulonefritis), estados alérgicos (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación viral (incluyendo influenza y hepatitis) y Guillian Barre), rechazo de tejidos transplantados, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por HIV (uso de co-representantes) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis). La actividad de este compuesto de la invención puede evaluarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de métodos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1 en Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. Editors: Current Protocols In Immunoloqy, 6.12. 1-6. 12. 3 (John Wiley y Sons, NY, 1991). A continuación se describe con detalle un ejemplo especifico de cómo determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración.

Ensayo de quimiotaxis: La capacidad de los compuestos para inhibir la quimiotaxis a diversas quimioquinas pude elevarse usando cámara Boyden convencionales de 48 ó 96 pocilios con un filtro de policarbonato de 5 micrometros. Todos los reactivos y células pueden representarse en un medio de cultivo de tejidos RPMI convencional (BioWhitikker Inc.) suplementado con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino. En resumen, se pusieron MIP-1oc (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) u otros agonistas de ensayo de las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Después se aplico un filtro de policarbonato y se cerro la cámara superior. La cantidad de antagonista elegida es la determinada para proporcionar la máxima cantidad de quimiotaxis en este sistema(por ejemplo, sería adecuada una concentración 1 nM para MIP-1cc). Después, puede añadirse células TPH-1 (ATCC TIB-202), monocitos humanos primarios o linfocitos primarios, aislados por técnicas convencionales, a las cámaras superiores por triplicado junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Pueden prepararse diluciones del compuesto usando técnicas serológicas convencionales y después se mezclan en las células antes de que estas se añadan a la cámara. Después de un periodo de incubación adecuada a 37 grados centígrados (por ejemplo, de 3.5 horas para células TPH -1 y de 90 minutos para monocitos primarios), la cámara se retira, se aspiran las células de la cámara superior, la parte superior del filtro se saca y el número de células que migran pueden determinarse de acuerdo con el siguiente método.

Para las células THP-1 , la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) puede centrifugarse para retirar las células de la cámara inferior y el número de células puede cuantificarse frente a una curva patrón por un cambio de color del colorante diacetato de fluoresceína. Para los monocitos humanos primarios, o los linfocitos, el filtro puede teñirse con tinte Dif Quik® (American Scientific Products) y el número de células que migran puede determinarse microscópicamente. El número de células que migran en presencia del compuesto se divide por el número de células que migran en los pocilios de control (sin el compuesto). El cociente es el % de inhibición para el compuesto, que después puede representarse usando técnicas de gráficos convencionales frente a la concentración de compuesto usada. Después se determina el punto de inhibición de 50% usando un análisis de ajuste lineal para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste lineal para todos los puntos de datos debe tener un coeficiente de correlación (R cuadro) mayor de 90% para considerarse un ensayo válido. El compuesto de fórmula la-3 tiene una Cl50 menor de 25 µ?, en el ensayo de quimiotaxis. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta forma, los compuestos activos de la invención pueden formularse para, administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.

Los compuestos activos de la invención también pueden formularse para liberación sostenida. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo; almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formulados de una forma convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos estéril, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que se presiona o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse de forma que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la artritis reumatoide) es de 0.1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que pueden administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la artritis reumatoide) en un ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "pulverización" de aerosol contengan de 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total administrada con un aerosol estará dentro del intervalo de 0.1 mg a 100 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez.

Los agentes activos pueden formularse para la liberación sostenida de acuerdo con métodos bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de tales formulaciones en las Patentes de Estados Unidos 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,1 9,742 y 3,492,397. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en terapias de combinación con otros agentes terapéuticos tales como agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina A y FK-506, Cellcept®, rapamicina, leuflonamida, o con agentes anti-inflamatorios clásicos (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa/lipoxigenasa) tales como tenidap, aspirina, acetaminofeno, naproxeno y piroxicam, esteroides incluyendo prednisona, azatioprina y agentes biológicos tales como OKT-3 y anticuerpos monoclonales anti-IL-2 (tales como TAC).

Parte experimental Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los especialistas habituales en la técnica una discusión y descripción completa de cómo se fabrican y se evalúan los nuevos compuestos, composiciones y métodos reivindicados en este documento, y se pretende que sea puramente ilustrativos de la invención y no limitantes del alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se ha intentando asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero deben justificarse algunos errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa, el porcentaje se refiere al porcentaje en peso dado el componente y el peso total de la composición, la temperatura se proporciona en °C o es la temperatura ambiente, y la presión es la presión atmosférica o una presión próxima a ésta. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. Otra abreviaturas usada en este documento son las definidas a continuación: g es gramos, I es litros, mg es miligramo y mi es mililitro. Debe tenerse en cuenta que todos los números proporcionados en este documento son aproximados, aunque se ha intentado asegurar la exactitud con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.); sin embargo, deben justificarse algunos errores y desviaciones.

EJEMPLO 1 Preparación de rf4(R)-carbamoiM(SM3-fluoro-bencil)-2(S), 7-dihidroxi-7- metil-octin-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, (la-3). Forma B: Se disolvieron 2.78 kg. de base libre de [(4(R)-carbamoil-1 (S)-(3-fluoro-bencil)-2(S), 7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxaIina-2-carboxílico en 10 volúmenes de cloruro de metileno y 1 volumen de metanol para producir una suspensión. Se añadió un volumen de metanol para crear una solución y la solución se filtró para producir una solución sustancialmente sin partículas. Esta solución después se destiló azeotrópicamente a presión atmosférica hasta que la temperatura de la parte superior alcanzó aproximadamente 40°C. El contenido se granuló y se filtró para producir aproximadamente 2.5 kg., obteniéndose un rendimiento de 90% de la forma B.

EJEMPLO 2 Preparación de r(4(R)-carbomoil-1(S)-(3-fluoro-benci0-2(S), 7-dihidrox¡-7- metil-octill-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (la-3), Forma E: Se introdujo una porción de la torta de filtro húmeda del ejemplo 1 en un recipiente y se añadieron al recipiente 10 volúmenes de acetato de etilo. La mezcla se calentó a reflujo y después se retiraron por destilación 5 volúmenes de acetato de etilo a presión atmosférica. Después se añadieron cinco volúmenes de hexanos y la mezcla resultante se granuló. Después de la confirmación de la forma polimórfica E, la mezcla se filtró y se aclaró con una mezcla 1 :1 de acetato de etilo/hexanos. La torta de filtró se secó por burbujeo con nitrógeno, se recogió y se secó al vacío a 40-45°C.

EJEMPLO 3 Preparación de r(4(R)-carbomoil-1(SH3-fluoro-benci0-2(S), 7-dihidrox¡-7- metil-octin-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, (la-3). Forma A: Se introdujo una porción de la torta de filtró húmeda del ejemplo 1 en un recipiente y se añadieron 10 volúmenes de acetato de etilo y un volumen de metanol al recipiente para disolver el compuesto. La solución se calentó a reflujo y se añadió acetato de etilo, desplazándose de esta manera el metanol. Se añadió agua y la mezcla resultante se granuló y se filtró. La torta de filtro se secó por burbujeo con nitrógeno, se recogió y se secó al vacío a aproximadamente 30°C durante aproximadamente 24 horas. El producto cristalino de la forma A se consiguió con un rendimiento de aproximadamente 93%.

EJEMPLO 4 Preparación de r(4(R)-carbomoiM(SM3-fluoro-benc¡0-2(S), 7-d¡hidroxi-7- metil-octill-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, (la-3). Forma A: Se añadieron 114 mg de una combinación de formas b, C y D de [(4(R)-carbomoil-1 (S)-(3-fluoro-bencil)-2(S), 7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico a 3-5 mi de hexanos con una pequeña cantidad de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante seis días. El contenido se filtró y se secó sobre una bomba para producir aproximadamente 96 mg de la forma A.

EJEMPLO 5 Preparación de rf4fR)-carbomoil-1(S)-f3-fiuoro-bencil)-2(S), 7-dihidroxi-7- metil-octiH-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, fla-3), Forma B: Se calentaron 1.7 g de la base libre de [(4(R)-carbamoil-(S)-(3-fIuoro-bencil)-2(S),7-d¡hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (en forma de aceite) en acetato de etilo y se enfriaron para dar un sólido amorfo. Este sólido se calentó a reflujo en acetato de etilo y se añadieron hexanos hasta que se volvió turbio. La mezcla se enfrió y se formo un sólido cristalino. El sólido cristalino se filtró para dar .0 g de la forma B. A lo largo de esta solicitud se mencionan diversas publicaciones. Esta solicitud se incorporan las descripciones de estas publicaciones en su totalidad como referencia para todos los fines. Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden realizarse diversas modificaciones y variaciones de la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la Invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los especialistas en la técnica tras la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descrita en este documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos, estando indicado el verdadero alcance y espíritu de la invención o las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dlhidroxi-7-metil-oct¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que comprende la forma A, la forma B, la forma C, la forma D, la forma E o la forma F. 2.- Una forma cristalina de la forma A de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 5.1 , 8.8, 10.1, 13.3, 15.1, 17.5, 18.2, 19.5, 20.2, 20.8, 22.0, 22.6, 23.2, 24.2, 25.3, 26.3, 26.8, 28.2, 33.3, y 38.6. 3.- Una forma cristalina de la forma A de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 3C expresados en partes por millón a aproximadamente 182.5, 166.2, 165.2, 163.2, 39.0, 38.4, 32.6, 30.4, 28.5 y 26.4. 4.- Una forma cristalina de la forma B de [4-carbamo¡l-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 6.0, 7.4, 11.0, 13.8, 14.2, 14.8, 15.3, 15.7, 16.1, 16.6, 17.8, 18.6, 19.3, 20.9, 21.1 ,

21.6, 22.1 , 23.1 , 25.0, 26.1 , 27.0, 27.3, 28.1 , 28.7, 29.7,

3 .2 y 32.

4.

5.- Una forma cristalina de la forma B de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C expresados en partes por millón a aproximadamente 177.9, 165.7, 163.4, 161.4, 40.9, 38.3, 34.8, 31.4 y 26.4. 6.- Una forma cristalina de la forma C de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 4.6, 7.4, 8.4, 10.8, 11.9, 12.6, 13.4, 14.1, 14.8, 15.6, 16.4, 17.4, 17.8, 18.1, 18.7, 19.0, 19.7, 20.6, 21.1, 21.7, 22.1 , 22.6, 23.1, 24.1, 24.5, 25.0, 25.6, 26.2, 27.3, 27.7, 28.3, 29.0, 30.3, 30.6, 31.0, 32.1 , 32.6, 33.3, 34.1 , 34.4, 35.4, 35.7, 37.2, 38.4 y 39.3. 7.- Una forma cristalina de la forma D de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente

6.0,

7.3, 8.1 , 8.6, 10.0, 10.3, 10.7, 12.1 , 12.5, 13.2, 13.5, 15.1, 15.9, 16.8, 17.4, 17.8, 18.2, 18.8, 19.4, 20.0, 20.8, 21.1 , 21.8, 22.0, 22.9, 23.7, 24.4, 25.0, 25.4, 25.7, 26.3, 27.0, 27.5, 29.7, 30.3, 32.1 , 35.4 y 36.9.

8.- Una forma cristalina de la forma E de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxaiina-2-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 5.9, 7.6, 9.2, 12.0, 13.9, 14.3, 15.2, 16.0, 16.6, 17.3, 17.7, 18.0, 18.5, 19.4, 20.1 , 20.6, 21.2, 21.9, 22.3, 22.8, 23.4, 24.3, 24.9, 25.4, 26.0, 26.5, 28.0, 28.7, 29.2, 29.8, 30.9, 32.3, 33.6, 33.9, 35.6, 37.3 y 37,6.

9.- Una forma cristalina de la forma E de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido que comprende desplazamientos químicos de 13C expresados en partes por millón a aproximadamente 181.2, 164.7, 163.8, 162.6, 40.8, 37.3, 35.5, 30.4, 27.6 y 26,0.

10.- La forma cristalina de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-d¡hidroxi-7-metil-octil]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1 , la reivindicación 8 ó 9, que tiene además un termograma de calorimetría de exploración diferencial que comprende un suceso endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 163°C usando una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°C por minuto desde aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 300°C.

11. - Una forma cristalina de la forma F de [4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dih¡droxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico que tiene un modelo de difracción de rayos X en polvo que comprende picos expresados en grados dos-theta a aproximadamente 5.4, 7.8, 10.8, 14.7, 15.6, 15.9, 16.6, 17.4, 18.1 , 18.7, 20.1, 20.6, 21.8, 22.3, 24.2, 25.4, 25.8, 26.6, 29.8 y 31.4. 12. - Una forma cristalina de la forma E de [4-carbamoil-1 -(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico donde el cristal tiene la fórmula empírica C26H3iN404F; un peso de fórmula de aproximadamente 482.55; una temperatura de fusión de aproximadamente 298(2)K; una longitud de onda de aproximadamente 1.54178 Á; un sistema cristalino ortorrómbico; un grupo espacial P2(1)2(1)2(1); unas dimensiones de celdilla unitaria de aproximadamente 6.7678(2) Á = 90°C, b aproximadamente

12.6136(3) Á ß = 90°, y c aproximadamente 29.4200(7) Á ? = 90°; un volumen de aproximadamente 25 1.48(11 ) A3 y un valor de Z de 4.

13. - Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un sujeto, que comprende una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 eficaz en tales trastornos o afecciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. - Un método para preparar [4-carbamoil-1-(3-fIuorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxaIina-2-carboxílico cristalina que comprende: a) mezclar la base libre de 4-carbamoil-1-(3-fluorobencil)-2,7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxíIico en una mezcla disolvente de metanol y cloruro de metileno para crear la mezcla 1; b) destilar la mezcla 1 para retirar sustancialmente el metanol para formar la mezcla 2; y c) cristalizar la mezcla 2 en un sistema disolvente que comprende acetato de etilo.

15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el sistema disolvente de la etapa (c) comprende además metanol.