MXPA05001632A - Nuevo proceso para la sintesis de (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrilo y su aplicacion en la sintesis de agomelatina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe un proceso para la sintesis industrial del compuesto de formula (I): (Ver formula). Tambien describe su aplicacion en la sintesis de agomelatina.

Description

NUEVO PROCESO PARA LA SINTESIS DE (7-METOXI-3 , - DIHIDRO-1-NAFTALENIL) ACETONITRILO Y Sü APLICACIÓN EN LA SÍNTESIS DE AGOMELATINA · , La presente invención se relaciona con un proceso para la .síntesis industrial de (7-metoxi- 3, 4-dihidro-l-naft alenil ) acetonitrilo, y con su ·.. aplicación " en , la producción * industrial de agomelatina, o N-[2- ( 7 -met oxi - 1-naft il ) et il]-'- acetamida. ' - - .'. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis .indu según el p sis de agom et il]- acet -l-naftil ) -eti macológicas val acterística de ser,., por un lado, un. agon sta e los receptores del sistema melatoninérgico y, .por otro lado, un antagonista del. receptor de 5-HT2c- Estas propiedades le ' confieren actividad en el sistema nervioso central y, más especialmente, en . el tratamiento. de . la depresión severa, trastornos afectivos estacionales,- trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo,. insomnio · y. fatiga que. resultan del desfase de horario, trastornos del apetito y la obesidad . " · . : La agomelatina,' su- preparación y su uso terapéutico han sido- descritos en la Especificación de Patente Europea EP 0 447 285.. E vista del valor farmacéutico de este compuesto, ha sido importante poder obtenerlo por un proceso, de síntesis industrial efectivo, que se ¦pueda transportar fácilmente a una escala industrial y que resulte en agomelatina en buen rendimiento y con una excelente pureza.' La Especificación de' Patente EP 0 447. 285 describe la preparación de . agomelatina en ocho etapas, partiendo de 7 -metoxi - 1 -tetralona , dando un rendimiento promedio de menos de 30%. Este proceso involucra * la acción de bromoacetato de -etilo,- seguido por aromatización y saponificación para proporcionar el ácido correspondiente, el cual "se convierte luego a la acetamida y subsecuentemente se , deshidrata para proporcionar ( 7 -metoxi- 1 -naftil ) acetonitrilo , y esto es- seguido por reducción y ' luego condensación del cloruro de acétalo. La transposición a una escala industrial ha demostrado rápidamente las •dificultades de llevar a cabo el- proceso, y estas son provocadas principalmente por problemas de eproducibilidad de la primera etapa, que constituye la acción de bromoacetato de etilo sobre 7-metoxi-l-tetralona de acuerdo con la' reacción de Reformatzky que resulta en' ( 7-metoxi-3 , 4-dihidrp-l ( 2H) -naftaleniliden) - etanoato de etilo. ¦ " Por otro lado, la etapa subsiguiente de aromatización del . ( 7-metoxi-3, 4-dihidro-l (2H) -naftaleniliden ) etanoato de etilo frecuentemente ha sido incompleta y resultó, después de saponificación, en una mezcla de productos que es difícil de purificar. La Solicitante ha desarrollado ahora un nuevo proceso de síntesis industria*!, que resulta, de una manera réproducible- y sin necesidad de una purificación laboriosa, . en . agomelatina de una pureza compatible con su uso- como . un ingrediente activo farmacéutico . . . Una alternativa a las dificultades encontradas con . el .proceso descrito en la Especificación de Patente EP 0 447. 285 ha sido obtenida condensando, directamente un ciano compuesto con 7-metoxi-l-tetralona . Fue una adición necesaria que el compuesto de condensación obtenido se pudiéra someter - . fácilmente '¦ a una "aromatización para, proporcionar ( 7-metoxi- 1-naftil ) acetonitri lo.. Es aparente que el ( 7-metoxi.-3 , 4-dihidro-l-naft alenil ) acetonitrilo constituiría un intermediario de' síntesis ideal que satisface los requerimientos para la síntesis directa a partir de 7 -metoxi-1 -tetralona , y seria un substrato excelente para la etapa de aromatización. Las reacciones para la condensación directa de tetralonas con acetonitrilo o compuestos de acetonitrilo están descritas en la literatura. En particular, la Especificación de Patente US 3 992 403 describe la. -condensación de fosfonato . de cianometilo con 6-.fluoro-l-tetrralona , y la Especificación de Patente US 3 -931 188 describe la ¦condensación, de acetonitrilo con tetralona, que da lugar a un intermediario de ciano que . se usa directamente en la reacción subsiguiente. Aplicada a la 7-metoxi-l-tetralona, la condensación de acetonitrilo proporciona una mezcla de isómeros en la cual- el wexo" constituye la porción principal y el vendo" la porción menor, de acuerdó con la. Figura 1: o s n a e n e - a , a a e s e n s el cual está caracterizado porque la. 7-metoxi-l-tetralona de fórmula (IV) : se hace reaccionar con ácido cianoacético de fórmula en condiciones en donde el agua formada se elimina, en presencia de una. cantidad catalítica de un compuesto -de fórmula (VI) : (VI) d en donde . R y Rf , los' cuales pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de C3-C10 lineal' o ' ramificado, un grupo' arilo no substituido -o substituido,- o un grupo aril-alquilo de Ci-C6 lineal - o ramificado no substituido o subs ituido,- para proporcionar el compuesto de fórmula (I) después .. de filtración y lavado con una solución de hidróxido de sodio, * el ... compuesto de fórmula (I) se aisla en forma de un sólido después de recristalización, en donde : - se entiende que arilo significa un grupo fenilo, naftilo ó. bifenilo, " . . - el término "substituido"; que gobierna los términos "arilo" . y"-' "arilalquilo"' denota que la porción aromática de estos grupos puede estar substituida por desde l a 3 grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de . Cx-C6 lineal o ramificado, hidroxi . y alcoxi de x- 5 lineal o ramificado. . Más especialmente, el agua . formada durante la reacción se - elimina por- destilación. Preferentemente se usa u ' di s ol en e de reacción que tenga una temperatura de- ebullición más alta o igual que aquella del agua, y aun más preferentemente que forme un azeótropo con. el-', agua, tal como, por ejemplo,' xileno, tolueno., ahisol, etilbenceno, tetracloroetileno, ciclohexeno o mesitileno. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con reflujo de tolueno ' o xileno y, más especialmente, con reflujo de tolueno. Ventajosamente uno de los grupos R o R' del catalizador empleado representa un* grupo alquilo de C3-C10 lineal o ramificado y el otro representa un grupo arilo o arilalquilo. Más. especialmente, un catalizador preferido es aquel dé fórmula (VIa) : (CH2) (V1J o en donde R' a representa un . grupo fenilo no substituido o .substituido po uno '-o más grupos alquilo de Ca-C5. lineal o ramificado, n es 0 o 1, y Ra represen-ta un grupo alquilo de C3-C10 lineal. Ventajosamente, R' = representa un grupo fenilo no. substituido o substituido, más especialmente un grupo fenilo no substituido. El grupo Ra preferido es el grupo hexilo. Ventajosamente, n es 1. el de la on mo ás de or el te e, te te o" El de en os actualmente en tales; reacciones (Bull. Soc. Chim. Fr.r 1949, 884-890) . la proporción de conversión obtenida es muy alta, excediendo , el 97%, '. a diferencia de aquella que se pudo . observar usando ácido acético, para la cual la proporción no excede de 75% . El compuesto de fórmula (G) asi- obtenido es nuevo, y es útil como un intermediario en la síntesis de agomelatina, en la cual se somete a aromatización seguida , por . reducción y luego a . acoplamiento con anhídrido acético. Los Ejemplos de abajo ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.

Ej emplo 1 : ( 7-metoxi-3 , 4-dihidro-l-naftalenil) - acetonitrilo Se introdujeron en un. reactor.de 670 litros 85.0 kg de 7-metoxi-l-tetralona , 60.3 kg de ácido cianoacético y .15.6 kg - de ácido heptanoico en tolueno en .presencia de 12.7 .kg de bencilamina. La mezcla se calentó a reflujo. Cuando desapareció todo el substrato de partida, la solución se enfrió y se filtró. El ' precipitado obtenido se lavó con tolueno y. luego el filtrado .obtenido se lavó con una solución de hidróxido' de sodio 2 N y subsecuentemente con agua hasta neutralización. Después de " la eliminación - del disolvente por evaporación, el- sólido resultante se recristalizó de una mezcla de etanol/agua (80/20) "para proporcionar el producto del, titulo en un rendimiento de 90% y con una pureza química que excedía del 99%. Punto de fusión :" 48 -500 C ¦' Ejemplo 2: (7-metoxi-3 , 4 -dihidro-l-naftalenil) - acetonitrilo Se introdujeron en un reactor de 670 litros 85.0. kg de 7-metoxi-l-tetralona-, 60.3 kg de ácido cianoacético y ' 15.6 kg de ácido heptanoico en tolueno en presencia de 11.0 kg de anilina. La mezcla se ' calentó a reflujo. Cuando desapareció todo el substrato de partida, la solución se enfrió. y se filtró. El precipitado obtenido se lavó con tolueno y luego el filtrado obtenido se . lavó con una solución de' hidróxido . de. sodio 2 y subsecuentemente con' agua hasta neutralización. Después de · la - eliminación del disolvente por evaporación, el sólido/ resultante se recristalizó de una mezcla de etanol/agua (80/20) para proporcionar el producto del -titulo en un rendimiento de 87% y con una pureza 'química que excedía del 99%. Punto de fusión: 48-50° C.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. ·; Proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) : el cual está' caracterizado porque la "7-metoxi-l-tetralona de fórmula (IV) : se hace reaccionar con ácido cianoacético de fórmula (V) : . en condiciones en donde el agua formada se elimina, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de. fórmula (VI) : R1— ??3 . (VI) ¦ ' '. ' ¦ ¦'·. ' ' -:" O · en donde R y R/ , los- cuales 'pueden ser ig ales o diferentes, representan cada uno' un grupo alquilo de C3-C10 lineal o ramificado, · un grupo arilo . no substituido ' o substituido, o ün grupo aril-alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado nü . substituido o substituido, para proporcionar .el compuesto de fórmula (I) después de filtración y lavado con una solución, de hidróxido .de sodio, el compuesto de •fórmula (I) se aisla en forma de un sólido después de recristalización, en donde - se entiende, que arilo significa un grupo fenilo, naftilo o'bifenilo, - el término "substituido" que gobierna los términos ¦"arilo" y "arilalquilo" denota - que la porción aromática de estos- grupos puede estar substituida por des'de 1 a 3 ' grupos idénticos o diferentes seleccionados- de . alquiló de Ci-C6 lineal o ramificado, hid'roxi y ' alcoxi de Ci-Cs lineal o ramificado . 1.6 2. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula . (?), según la reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo con reflujo de tolueno. 3. Pr compuesto de fórmula (I) en donde el catalizador (VIa) : en donde · R' a representa un grupo fenilo no substituido o" substituido por uno o más grupos alquiló de Ci-C6 lineal o ramificado, n es 0 o 1, y Ra representa un grupo, alquilo de C3-C10 lineal. 4. Proceso para la- síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R representa un grupo hexilo. 5. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula (I)- según, la reivindicación 1, en -donde Rr representa un grupo bencilo. sto nde nio (7- ara de agomelatina. 8. Proceso para la síntesis de agomelatina partiendo del compuesto: de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) se obtiene por el proceso de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y se somete a aromatización seguida por reducción y : luego a- acoplamiento con anhídrido acético. -