EA007795B1 - Новый способ синтеза (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина - Google Patents
Новый способ синтеза (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA007795B1 EA007795B1 EA200500202A EA200500202A EA007795B1 EA 007795 B1 EA007795 B1 EA 007795B1 EA 200500202 A EA200500202 A EA 200500202A EA 200500202 A EA200500202 A EA 200500202A EA 007795 B1 EA007795 B1 EA 007795B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- linear
- accordance
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 ethyl (7-methoxy-3, 4-dihydro-1 (2H) -naphthalenylidene) ethanoate Chemical class 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)Применение при синтезе агомелатина.
Description
Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза (7-метокси-3,4-дигидро-1нафталинил)ацетонитрила и к его применению при промышленном получении агомелатина, или Ν-[2-(7метокси-1 -нафтил )этил] ацетамида.
В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I)
Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом по изобретению, пригодно для синтеза агомелатина, или Ж[2-(7-метокси-'1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (II)
Агомелатин, или Ж[2-(7-метокси-'1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.
Действительно, он имеет двойственное свойство, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а, с другой стороны, - антагонистом 5-НТ2С рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе, и в частности при лечении тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологии сердечно-сосудистой системы, патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описаны в заявке на европейский патент ЕР 0 447 285.
В связи с ценными фармацевтическими свойствами этого соединения является важным получать его при помощи эффективного способа промышленного синтеза, который легко заменим в промышленном масштабе и обеспечивает получение агомелатина с высоким выходом и очень хорошей степенью очистки.
В заявке на патент ЕР 0 447 285 описано получение агомелатина посредством восьми стадий, исходя из 7-метокси-1-тетралона, что обеспечивает, в среднем, выход меньше чем 30%.
В этом способе предусматривается взаимодействие этилбромацетата с последующей ароматизацией и омылением, что приводит к образованию соответствующей кислоты, которую потом превращают в ацетамид и затем дегидратируют, получая (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил, который после этого восстанавливают, и затем конденсируют ацетилхлорид.
При смещении к осуществлению способа в промышленном масштабе быстро выявляются трудности его выполнения, вызванные в большинстве случаев сложностями воспроизводимости первой стадии, которая предусматривает воздействие этилбромацетата на 7-метокси-1-тетралон в соответствии с реакцией Реформатского с получением этил (7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинилиден)этаноата.
Кроме того, последующая стадия ароматизации этил (7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинилиден)этаноата очень часто осуществляется не полностью, что приводит к образованию, после омыления, смеси продуктов, которую сложно очистить.
Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, который приводит к получению агомелатина чистоты, совместимой с его применением в качестве фармацевтически активного компонента, и этот способ воспроизводим и не требует трудоемкой очистки.
Альтернативно по отношению к трудностям, которые встречаются при осуществлении способа, описанного в заявке на патент ЕР 0 447 285, синтез осуществляют путем прямой конденсации цианосоединения с 7-метокси-1-тетралоном. Также необходимо, чтобы соединение, полученное при конденсации, быстро могло быть подвергнуто ароматизации, что приводит к получению (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила.
Очевидно, что (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрил будет являться идеальным промежуточным продуктом для синтеза, который соответствует требованиям для осуществления прямого синтеза из 7-метокси-1-тетралона и представляет собой очень хороший субстрат для стадии ароматизации.
Реакции прямой конденсации тетралонов с ацетонитрилом или соединениями ацетонитрила описаны в литературе. В частности, в патенте ϋδ 3 992 403 описана конденсация цианометилфосфоната с 6фтор-1-тетралоном, и в патенте ϋδ 3 931 188 описана конденсация ацетонитрила с тетралоном, которая приводит к образованию промежуточного цианопродукта, который непосредственно применяют в последующей реакции.
Применительно к 7-метокси-1-тетралону, конденсация ацетонитрила приводит к образованию смеси изомеров, в которой экзо соответствует основной части и эндо - второстепенной части в соответствии со схемой
- 1 007795
Получение такой смеси вызывает необходимость последующей ароматизации в жестких условиях, что не совместимо с требованиями осуществления промышленного синтеза агомелатина.
Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, который предоставляет возможность получения (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила воспроизводимым спосо-
и эта примесь не может подвергаться последующей ароматизации в рабочих условиях, что совместимо с промышленными требованиями для осуществления синтеза агомелатина.
В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I)
который отличается тем, что 7-метокси-1-тетралон формулы (IV)
подвергают взаимодействию с цианоуксусной кислотой формулы (V)
в условиях, когда образованную воду удаляют, в присутствии каталитического количества соединения формулы (VI)
в которой К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждая представляет собой линейную или разветвленную (С3-С1о)алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную арил(С1-С6)алкильную группу, получая соединение формулы (I) после фильтрации и промывания раствором гидроокиси натрия, где соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества после перекристаллизации, причем:
под арилом подразумевают фенильную, нафтильную или бифенильную группу, термин «замещенный», охватывающий 'термины «арил» и «арилалкил», обозначает, что ароматическая часть этих групп может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, гидрокси и линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси.
Более предпочтительно воду, образованную при реакции, удаляют путем перегонки. Предпочтительно применять в реакции растворитель, который имеет температуру кипения выше, чем температура кипения воды, или такую же, и наиболее предпочтительно, чтобы он образовывал азеотропную смесь с водой, такой как, например, ксилол, толуол, анизол, этилбензол, тетрахлорэтилен, циклогексен или мезитилен.
Реакцию предпочтительно осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом или ксилолом и более предпочтительно с нагреванием в колбе с обратным холодильником с то луолом.
Предпочтительно одна из групп К или К' применяемого катализатора представляет собой линейную или разветвленную (С3-С10)алкильную группу, а другая представляет собой арильную или арилалкиль- 2 007795 ную группу. Более предпочтительно, применяемый катализатор представлен формулой (У1а)
О в которой К'а представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, η представляет собой 0 или 1 и Ка представляет собой линейную (С3-Сю)алкильную группу.
Предпочтительно К'а представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу, более предпочтительно, незамещенную фенильную группу.
Предпочтительно группа Ка представляет собой гексильную группу.
Предпочтительно η равен 1.
Предпочтительный катализатор, который применяется в способе согласно изобретению, представляет собой гептаноат бензиламмония формулы (VII)
Предпочтительно соединение формулы (VI) получают после фильтрации и промывания раствором неорганического или органического основания, такого как ΝαΟΗ, КОН, Са(ОН)2, 8г(ОН)2 или ΝΗ4ΟΗ, и более предпочтительно раствором гидроокиси натрия.
Этот способ представляет особый интерес в связи со следующими основаниями.
Он приводит к получению исключительно эндо соединения в промышленном масштабе. Этот результат является совершенно неожиданным, принимая во внимание тот факт, что в литературе для реакций такого типа наиболее часто описано получение экзо/эндо смесей (ТсйаЬсбгои, 1966, 22, 30213026). Этот результат обеспечивается применением в качестве катализатора реакции соединения формулы (VI) вместо ацетатов аммония, которые в настоящее время применяются в таких реакциях (Ви11. 8ос. СЫш. Рг., 1949, 884-890).
Степень осуществленного превращения является очень высокой, более 97%, в отличие от наблюдаемой при использовании уксусной кислоты, для которой она не превышает 75%.
Таким образом полученное соединение формулы (I) является новым и пригодно в качестве промежуточного продукта при синтезе агомелатина, при котором его подвергают ароматизации, затем восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом.
Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1. (7-Метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрил.
В реактор объемом 670 л вносили 85,0 кг 7-метокси-1-тетралона, 60,3 кг цианоуксусной кислоты и 15,6 кг гептановой кислоты в толуоле в присутствии 12,7 кг бензиламина. Смесь нагревали с обратным холодильником. После того как все исходные вещества исчезали, раствор охлаждали и фильтровали. Полученный осадок промывали толуолом и после этого полученный фильтрат промывали 2н. раствором гидроокиси натрия и затем водой до тех пор, пока он не становился нейтральным. После удаления растворителя путем выпаривания полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20), получая указанный в заглавии продукт при выходе 90% и с химической чистотой, превышающей 99%.
Точка плавления: 48-50°С.
Пример 2. (7-Метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрил.
В реактор объемом 670 л вносили 85,0 кг 7-метокси-1-тетралона, 60,3 кг цианоуксусной кислоты и 15,6 кг гептановой кислоты в толуоле в присутствии 11,0 кг анилина. Смесь нагревали с обратным холодильником. После того как все исходные вещества исчезали, раствор охлаждали и фильтровали. Полученный осадок промывали толуолом и после этого полученный фильтрат промывали 2н. раствором гидроокиси натрия и затем водой до тех пор, пока он не становился нейтральным. После удаления растворителя путем выпаривания полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20), получая указанный в заглавии продукт при выходе 87% и с химической чистотой, превышающей 99%.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)- 3 007795 отличающийся тем, что 7-метокси-1-тетралон формулы (IV) в условиях, когда образованную воду удаляют, в присутствии каталитического количества соединения формулы (VI) в которой К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждая представляет собой линейную или разветвленную (С3-С10)алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную арил(С1-С6)алкильную группу, получая соединение формулы (I) после фильтрации и промывания раствором гидроокиси натрия, где соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества после перекристаллизации, причем под арилом подразумевают фенильную, нафтильную или бифенильную группу, термин «замещенный», охватывающий термины «арил» и «арилалкил», обозначает, что ароматическая часть этих групп может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, гидрокси и линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси.
- 2. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
- 3. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что применяе- в которой Ка' представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, η представляет собой 0 или 1 и Ка представляет собой линейную (С3-С10)алкильную группу.
- 4. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что К представляет собой гексильную группу.
- 5. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что К' представляет собой бензильную группу.
- 6. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что применяемый катализатор представляет собой гептаноат бензиламмония формулы (VII)
- 7. Соединение формулы (I), которое представляет собой (7-метокси-3,4-дигидро-1нафталинил)ацетонитрил, для применения в качестве промежуточного продукта при синтезе агомелатина.
- 8. Способ синтеза агомелатина, исходя из соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают путем способа синтеза в соответствии с любым из пп.1-6 и подвергают аро матизации, затем восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401436A FR2866336B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500202A1 EA200500202A1 (ru) | 2005-08-25 |
| EA007795B1 true EA007795B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=34685016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500202A EA007795B1 (ru) | 2004-02-13 | 2005-02-14 | Новый способ синтеза (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479569B2 (ru) |
| EP (1) | EP1564204B1 (ru) |
| JP (1) | JP4192155B2 (ru) |
| KR (1) | KR100682699B1 (ru) |
| CN (1) | CN1293048C (ru) |
| AR (1) | AR048235A1 (ru) |
| AT (1) | ATE382603T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005200618B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0501093B1 (ru) |
| CA (1) | CA2495628C (ru) |
| CY (1) | CY1107156T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005004044T2 (ru) |
| DK (1) | DK1564204T3 (ru) |
| EA (1) | EA007795B1 (ru) |
| ES (1) | ES2298964T3 (ru) |
| FR (1) | FR2866336B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20063955B (ru) |
| HK (1) | HK1078565A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20080134T3 (ru) |
| MA (1) | MA27515A1 (ru) |
| ME (1) | ME01401B (ru) |
| MX (1) | MXPA05001632A (ru) |
| MY (1) | MY143266A (ru) |
| NO (1) | NO333483B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ538194A (ru) |
| PL (1) | PL1564204T3 (ru) |
| PT (1) | PT1564204E (ru) |
| RS (1) | RS50545B (ru) |
| SG (1) | SG114704A1 (ru) |
| SI (1) | SI1564204T1 (ru) |
| UA (1) | UA76649C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005077888A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501254B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2007079317A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-07-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of sedative hypnotics for treating obesity or maintaining weight loss |
| CN101638376B (zh) * | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| CN102276492B (zh) * | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| WO2011154140A2 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide and new crystalline form |
| CN102060733B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-01-29 | 威海迪素制药有限公司 | (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| WO2013080095A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| WO2014001939A1 (en) * | 2012-06-30 | 2014-01-03 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of agomelatine and crystalline form i thereof |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU255294A1 (ru) * | Я. Г. Нехлин, Л. К. Старкова , В. А. Засосов | |||
| US432702A (en) * | 1890-07-22 | Car-seat | ||
| US5194614A (en) * | 1990-02-27 | 1993-03-16 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2866334B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401436A patent/FR2866336B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-01 CA CA002495628A patent/CA2495628C/fr active Active
- 2005-02-04 US US11/051,869 patent/US7479569B2/en active Active
- 2005-02-07 SG SG200500678A patent/SG114704A1/en unknown
- 2005-02-07 MY MYPI20050475A patent/MY143266A/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001632A patent/MXPA05001632A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01254A patent/ZA200501254B/en unknown
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0039A patent/RS50545B/sr unknown
- 2005-02-11 SI SI200530155T patent/SI1564204T1/sl unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200618A patent/AU2005200618B8/en active Active
- 2005-02-11 ME MEP-2008-946A patent/ME01401B/me unknown
- 2005-02-11 PL PL05290309T patent/PL1564204T3/pl unknown
- 2005-02-11 MA MA28098A patent/MA27515A1/fr unknown
- 2005-02-11 DK DK05290309T patent/DK1564204T3/da active
- 2005-02-11 AR ARP050100499A patent/AR048235A1/es unknown
- 2005-02-11 EP EP05290309A patent/EP1564204B1/fr active Active
- 2005-02-11 DE DE602005004044T patent/DE602005004044T2/de active Active
- 2005-02-11 PT PT05290309T patent/PT1564204E/pt unknown
- 2005-02-11 AT AT05290309T patent/ATE382603T1/de active
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000324 patent/WO2005077888A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 NO NO20050738A patent/NO333483B1/no unknown
- 2005-02-11 NZ NZ538194A patent/NZ538194A/en unknown
- 2005-02-11 UA UAA200501279A patent/UA76649C2/uk unknown
- 2005-02-11 ES ES05290309T patent/ES2298964T3/es active Active
- 2005-02-11 GE GEAP8622A patent/GEP20063955B/en unknown
- 2005-02-12 KR KR1020050011750A patent/KR100682699B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 EA EA200500202A patent/EA007795B1/ru unknown
- 2005-02-14 BR BRPI0501093-4A patent/BRPI0501093B1/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 JP JP2005035755A patent/JP4192155B2/ja active Active
- 2005-02-16 CN CNB2005100077521A patent/CN1293048C/zh active Active
- 2005-11-21 HK HK05110486A patent/HK1078565A1/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100095T patent/CY1107156T1/el unknown
- 2008-03-25 HR HR20080134T patent/HRP20080134T3/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU255294A1 (ru) * | Я. Г. Нехлин, Л. К. Старкова , В. А. Засосов | |||
| US432702A (en) * | 1890-07-22 | Car-seat | ||
| US5194614A (en) * | 1990-02-27 | 1993-03-16 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA007795B1 (ru) | Новый способ синтеза (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина | |
| JP4252040B2 (ja) | （７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの新規製法及びアゴメラチンの合成におけるその使用 | |
| JP4316517B2 (ja) | アゴメラチンの新規合成法及び新規結晶形ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| US7994359B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine |