MXPA04012147A - Metodo para reducir el hidrocefalo obstructivo. - Google Patents

Abstract

Un proceso para reducir la obstruccion de flujo de fluido cerebroespinal incluye la administracion de una dosis terapeutica de un agente reductor de coagulos a un sujeto que tiene precondiciones o sintomas de hidrocefalo obstructivo. La dosis se mantiene dentro del sujeto por un periodo de tiempo suficiente para reducir la obstruccion de flujo cerebroespinal. El agente reductor de coagulos incluye un accionador plasminogen, un agente desfibrinogenico, un anticoagulante, un inhibidor de plaquetas y una combinacion de los mismos. Se proporciona un equipo comercial, que contiene un agente reductor de coagulos, un aparato de administracion, junto con instrucciones para uso del equipo.

Description

M ÉTODO PARA REDUCIR EL HIDROCÉ FALO OBSTRUCTIVO SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U . No. de Serie 60/384,973 presentada el 3 de Junio del 2002, la cual se incorpora en la presente para referencia.

CAM PO DE LA I NVENCIÓN La invención se refiere al uso de agentes farmacológicos en la reducción del bloqueo de flujo de fluido cerebroespinal (FCE). En particular, la invención se refiere al uso de agentes reductores de coágulos para la reducción del hidrocéfalo obstructivo.

ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN El hidrocéfalo obstructivo se define como una patología que se da como resultado de la obstrucción del flujo de FCE. La consecuencia de tal obstrucción puede ser un aumento en espacio ocupado por ventrículos u otros conductos de FCE, los cuales inciden así en los tejidos cerebrales. Una causa de hidrocéfalo es la hemorragia. Siguiente a la hemorragia, puede formarse un coág ulo de sangre y bloq uear un conducto de FCE, cond uciendo de tal modo al hidrocéfalo obstructivo. S i no se trata, este bloqueo puede conducir de manera rápida a la m uerte de presión intracraneal excesiva. El hidrocéfalo obstructivo se trata comúnmente al drenar el fluido desde los ventrículos cerebrales o canal espinal. Existen varios problemas con el manejo actual del hidrocéfalo obstructivo . Primero, no existe evidencia de q ue el drenaje ventricular externo temporal que utiliza los catéteres de ventriculostom ía actuales acelera la resolución del coágulo. En realidad, existe cierta evidencia de que el drenaje ventricular externo puede retardar la resolución de bloqueo debido a la hemorragia intraventricular u otro caso de bloq ueo. Queda claro que el d renaje ventricular externo debe mantenerse hasta que el coágulo que obstruye los conductos del FCE, se resuelve. Además, el drenaje ventricular externo frecuentemente es terapia inadecuada para el hidrocéfalo obstructivo. De esta manera, existe una necesidad continúa para el tratamiento eficaz de hidrocéfalo obstructivo y en particular, las obstrucciones siguientes a los casos de hemorragia intraventricular.

BREVE DESCRI PCIÓN DE LA INVENCIÓN Un proceso para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal incluye la administración de una dosis terapéutica de un agente reductor de coágulos a un sujeto que tiene precondiciones o síntomas de hidrocéfalo obstructivo. La dosis se mantiene dentro del sujeto por un período de tiempo suficiente para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal. Se proporciona un equipo comercial, que contiene un agente reductor de coág ulos , un aparato de administración, junto con instrucciones para el uso del equipo. Un aparato de administración es opcionalmente un catéter para el suministro del agente reductor de coágulos para el FCE de un sujeto. En una opción adicional, un aparato de adm in istración es una jeringa. Un eq uipo inventivo incluye un agente reductor de coágulos seleccionado del grupo que incl uye un accionador plasminogen, un agente desfibrinogénico, un anticoagulante, un inhibidor de plaquetas y una combinación de los mismos. Un agente particularmente preferido es un ancrod.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El FCE se produce por el plexo de las coroides y fluye a través de los ventrículos laterales, el agujero de onro, el tercer ventrículo, el acued ucto de Silvio, el cuarto ventrículo, los espacios subaracnoides y hacia las vellosidades aracnoides del seno sagital superior. Las vellosidades aracnoides en el seno sagital superior son el sitio principal de absorción del FCE en la corriente sangu ínea venosa. Si cualq uiera de los espacios anteriormente mencionados a través de los cuales el FCE fluye se ocluye por un coágulo, por ejem plo, después de una hemorragia en un ventrículo, la reabsorción de FCE puede impedirse y se da como resultado el hidrocéfalo. Un coág ulo de sangre puede formarse cuando se activa la cascada de coagulación en respuesta a la hemorragia. Los componentes principales de un coágulo de sangre incluyen fibrina y plaquetas. En una etapa de la cascada de coagulación, el fibrinogen se activa para formar fibrina. El fibrinogen inactivo se compone de pares de polipéptido designados a, ß, y ? los cuales se unen por medio de los enlaces de disulfuro. La hidrólisis mediada por trombina de fibrinogen produce monómeros de fibrina que pueden agregarse para formar un coágulo de fibrina. El coágulo se degrada así por el factor XI 11 a , una transglutaminasa, y agregaciones de plaquetas y otros factores forman parte de la masa de coágulo. La agregación de plaqueta se media típicamente a través de un cambio conforme en un receptor l lb/l la glicoproteína (GP). La obstrucción vascular tam bién puede originarse por el bloq ueo conocido como un trombo. Usualmente un trombo se forma en ausencia de la ruptura de vaso sangu íneo, para en caso de respuesta a la ruptura de placa. Según se utiliza en la presente, el término "coágulo" se refiere tanto a la coagulación sanguínea típicamente referida como un coágulo y a un trombo. El término "agente reductor de coágulos" según se utiliza en la presente se pretende que signifique una proteína o molécula de carbohidrato , o combinación de las mismas, tales como una proteína glicosilatada, que reduce el hidrocéfalo obstructivo. Por ejemplo, un agente red uctor de coágulos puede reducir la obstrucción al reducir un coágulo existente por medio de estimulación, directa o indirecta , o lisis de coágulo. Un agente reductor de coágulos puede además reducir la obstrucción al desfavorecer la formación de coágulos. Los coágulos se degradan en el cuerpo mediante un proceso que incluye la acción de agentes reductores de coágulos fibrinolíticos endógenos. Típicamente, una proteasa de serina, plasmina, que debe convertirse desde su forma inactiva, plasminogen , es responsable de digerir fibrina y de tal modo reducir los coágulos. Los agentes reductores de coágulos fibrinolíticos exógenos, naturales y sintéticos, pueden administrarse a un individuo para estimular la degradación de coág ulos. Por ejemplo, un accionador piasminogen puede administrarse como un agente reductor de coágulos. Los accionadores piasminogen ilustrativamente incluyen accionador piasminogen de tejido (tPA) y sus variantes recombinantes conocidas en la materia tales como alteplasa, reteplasa, saruplasa, tenecteplasa, (TNK-asa) y lanoteplasa descritas en Ross, Clinical Cardiology, 1999, 22: 165. Los accionadores de piasminogen también incluyen estreptoq uinasa, estrafiloq uinasa, uroquinasa, pro-uroquinasa y bat-PA. Los accionadores piasminogen difieren en el mecanismo de sus efecto sobre piasminogen. Por ejemplo, seg ún se describe en Tsikouris y Tsikouris, alteplasa, reteplasa y tenecteplasa directamente dividen el piasminogen en plasmina. Sin embargo, la estreptoquinasa induce cambios conformes en piasminogen que dan como resultado su actividad similar a plasmina sin la división . (Tsikouris, JP, Tsikouris, AP, A review of avaüable fibrin-specific thrombolytic agents used in acute myocard ial infarction. Pharmacotherapy 2001 :21 (2):207-217. El piasm inogen se activa por la división enzimática para producir plasmina, la cual incluye una cadena pesada unida por enlaces de disulfuro a una cadena ligera. El piasminogen y plasmina puede dividirse para producir las enzimas catalíticamente activas q ue tienen el tamaño más pequeño, por ejem plo, ver Patente de E. U. No. 4,774,087; No. de Solicitud de Patente de E. U. No. 20030096247; y oroz, LA, Blood, 58:97-1 04 (1981 ). Tales enzimas y proenzimas más pequeñas se incluyen en un método inventivo como agentes reguladores de coágulos. Además, se aprecia que los complejos de enzima-sustrato, tales como un complejo de accionador plasminogen/plasminogen, tienen actividad como agentes reductores de coágulos y como tales estos complejos se encuentran dentro del alcance contemplado del término "agente reductor de coágulos". Un agente reductor de coágulos también incluye una molécula que desfavorece la formación de coágulos, tal como un anticoagulante y un inhibidor de plaquetas. Un anticoagulante clásico es un inhibidor de trombina. La trombina usualmente divide el fibrinogen para producir la fibrina que puede incorporarse así en un coágulo. La trom bina también activa varios factores incluidos en la formación de coágulos, tales como la conversión de factor V a Va, factor VI I I a Vi l la, factor XI II a XI 11 a y la activación de plaquetas. De esta manera, la inhibición de trombina , ya sea directamente o indirectamente, inhibe la formación de coág ulos. Los ejemplos de inhibidores de trombina incluyen los derivados de coumarina bishidroxicoumarina (Dicumarol) y warfarina (Coumadin); trombato y lepirudin . Los inhibidores ad icionales incluyen hirudina, bivalirudin, melagatran y H376/95. Argatroban, un derivado de arginina sintética que actúa como un inhibidor de trombina directa, también conocida como Novastan®, Texas Biotechonology Corp. , es un agente reductor de coágulos particularmente preferido en un método de la presente invención. La información adicional en argatroban y agentes relacionados, tales como efegatran , inogatran y napsagatran, pueden encontrarse en Swan, SK y H ursting, MJ, The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Argatroban: Effects of Age, Gender, and Hepatic or Renal Dysfunction, Pharmacotherapy, 20(3):31 8-329, 2000; Hauptmann J, Pharmacokinetics of an Emerging New Class of Anticoagulant/Antithrombotic Drugs. A Review of Small-Molecule Thrombin Inhibitors, Eur J Clin Pharmacol, 57( 1 1 ):751 -8, 2002. Los ejemplos adicionales de agentes reductores de coágulos se encuentran en Colman RW, Hirsh, J , Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and Thrombosis:Baslc Principies and Clinical Practice. 3rd ed. Philadelphia, PA; JB Lippincott Co. ; 1994: 1638-1660; Hirsh, J. New Anticoagulants, Am Heart J 2001 : 142(2):s3-s8 y Tsikouris, JP, Tsikouris, AP, A review of available fibrin-specific thrombolytic agents used in acute myocardial infarction . Pharmacotherapy 2001 :21 (2):207-217. Un número de toxinas producidas por reptiles se han encontrado que tienen efectos en la coagulación en humano y otros mam íferos. Un subgrupo de estos reducen la coagulación y por lo tanto son agentes reductores de coágulos. La reducción de coágulos se logra además por la admin istración de un agente que inhibe la formación de coágulos al inhibir la producción de componentes formadores de coág ulos. Por ejemplo, el fibrinogen puede red ucirse eficazmente en el plasma, haciéndolo no disponible como una fuente de fibrina. Tal como un agente reductor de coágulos se refiere como desfibrinogénico. Los ejemplos de tales agentes reductores de coág ulos desfibrinogénicos se incluyen en un subgrupo de venomas de reptil que incluyen agentes reductores de coágulos que son agentes desfibrinogénicos. Estos incluyen calobin I , calobin II, batroxobin, giroxin, acutin, Venzima, asperaza, reptilasa, botropasa, defibrasa, crotalasa, flavoxobin y gabonasa. Los ejemplos adicionales de toxinas de reptil que son agentes reductores de coágulos se encuentran en las referencias: Pirkle, H and I Theodor: Thrombin-like encimes, in "Snake Venom Enzymes" , GS Bailey (ed . ), Alaken , Inc. , Fort Collins, CO, 1998; Snake Venom Fibrinogenolytic and Fibrinolytic Enzymes: An Updated Inventory, FS Markland, Jr. , Trombosis, Marzo 1998; Thrombin-like Enzymes from Snake Venoms: An Updated Inventory, H Pirkle, Thrombosis, Marzo1998, así como también en H Pirkle, K Stocker, Thrombin-like enzymes from snake venoms: an inventory. For the Subcommittee on Nomenclature of Exogenous Hemostatic Factors of the Scientific and Standardizaron Committee of the Intestinal Society on Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis and Haemostasis, 65(4):444-450, 1 991 and H Pirkle, Thrombin-like venom enzymes: structure and function. Adv Exp Med Biol 281 : 165-175, 1990. Los agentes reductores de coágulos se producen en numerosas especies de víbora incluyendo Agkistrodon acutus, Agkistrodon contortrix contortrix, Agkistrodon halys pallas, Bothrops asper, Bothrops insularis, Bothrops jararaca, Lachesis muta muta, Crotalus adamanteus, Bothrops atrox, Bothrops moojeni, Bothrops marojoensis, Bothrops maranhao, Bothrops asper, Bothrops pradoi, Crotalus atrox, Crotalux durissus terrificus, Trimeresurus flavoviridis, Trimeresurus gramineus, Viper aspis, Viper berus, Denisonia superba, Notechis scutatus, Bitis gabonica y Pseudechis porphyriacus. Además, las versiones sintéticas de agentes reductores de coágulos de venoma tales como las versiones recombinantes y variantes de mutante de los mismos se prefieren en un método inventivo. Los venomas de otros reptiles son útiles como agentes reductores de coágulos en donde un efecto sobre la coagulación se muestra utilizando los ensayos de coagulación estándar conocidos por aquellos expertos en la materia. Un ejemplo de tal ensayo se detalla en la Patente de E. U. No. 4, 154,656. Un agente red uctor de coágulos de venoma de víbora desfibrinogénica particularmente preferido es ancrod. El ancrod es una proteína aislada del venoma de la víbora de agujero alayan, Calloselasma rhodostoma o Agkistrodon rhodostoma. Esta proteína es una proteasa de serina g licosilatada q ue divide el fibrinogen según se describe en Wright JG and Geroulakos G , Seminars in Vascular Surg 1996; 9:31 5-318 y en Soutar RL, Ginsberg JS, Crit Rev Oncol Hematol, 1993, 15:23-33. Ancrod puede tener acciones adicionales en moléculas de la trayectoria fibrinolítica que contribuye a sus propiedades reductoras de coágulos según se detalla en Wright and Geroulakos (supra). El ancrod se encuentra disponible comercialmente de Knoll GMBH, Alemania. Mientras que no se desee someterse por consideraciones teóricas, se ha tenido como hipótesis que ancrod actúa para reducir el fibrinogen en la circulación mediante división para producir los monómeros de fibrina que no forman coágulos de fibrina usual debido a una inhabilidad de unirse a otros monómeros de fibrina. En este contexto, ancrod se cree que divide preferentemente A-fibrinopéptidos en lugar de B-fibrinopéptidos de fibrinogen. Los agentes desfibrinogénicos de venomas de reptil son distintos en sus efectos enzimáticos en fibrinogen. Por ejemplo, atroxasa, una proteasa aislada de Crotalus atrox divide las cadenas A y B de fibrinogen pero no la cadena G. (Wiliis y Tu , Biochemistry, 1988, 27:4769-77). En contraste, el venoma de Naja nigricollis contiene una enzima q ue preferentemente divide la cadena A de fibrinogen. (Evans, HJ, Biochem Biophys Acta, 1984, 802:49-54). De esta manera, diferentes clases de agentes desfibrinogénicos de venomas se definen por su acción proteolítica. Los ejemplos adicionales de esta clasificación de enzimas de venoma se encuentra en H Pirkle, K Stocker, Thrombin-like enzymes from snake venoms: an inventory. For the Subcommittee on Nomenclature of Exogenous Hemostatic Factors of the Scientific and Standardization Committee of the Intestinal Society on Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis and Haemostasis, 65(4):444-450, 1 991 and H Pirkle, Thrombin-like venom enzymes." structure and function. Adv Exp Med Biol 281 : 165-175, 1990. En otra modalidad de un proceso de la presente invención , batroxobin, especialmente de Bothrops atrox, Bothrops mojen, Bothrops maranhao es un agente reductor de coágulos. Un agente reductor de coágulos de venoma se prefiere particularmente ya que solamente se requiere que se administren pequeños volúmenes. Típicamente, menos de un mililitro se administra en el fluido cerebroespinal. Además de la acción de un agente reductor de coágulos en la ruptura de un coágulo, un subgrupo de los agentes reductores de coágulo actúa para reducir los coágulos al prevenir la coagulación o prevenir mayor coagulación. En este contexto, la administración de un anticoagulante se incluye opcionalmente en un método para reducir el hidrocéfalo obstructivo. Un anticoagulante incluye heparinas altas de bajo peso molecular tales como ardeparin, dalteparin, y enoxaparin así como también heparina heterogenia q ue tienen componentes de alto peso molecular, según se conoce en la materia y según se describe en Lañe DA, Lindahl U , eds. Heparin: Chemical and Biological Properties, Clínica! Applications. London, England : Edward Arnold ; 1989. Los nombres comerciales para las heparinas de bajo peso molecular incluyen Fragmin (sodio de dalteparin-MW aproximadamente 2000-9000 daltonas), Lovenox (sodio de enoxaparin-MW aproximadamente 2000-8000 daltonas), Normiflo (sodio ardeparin-MW aproximadamente 5650-6350 daltonas). Orgaran (sodio danaparoide) es representativo de un agente reductor de coágulos antitrombótico de no heparina, siendo una composición de glicosaminoglicuronanos sulfatados de bajo peso molecular. El grupo de agentes reductores de coágulos también incluye inhibidores de plaquetas. Los inhibidores de plaquetas pueden oponerse a la agregación de plaquetas en cualquier número de etapas en el proceso formador de coágulos incluyendo la inhibición de activación de plaquetas y la inhibición de reclutamiento de plaquetas. Los inhibidores de plaquetas bloquean un cambio en la conformación del receptor GPI Ib/l l la que usualmente se origina debido a la acción de trombina. Los antagonistas incluyen bloqueadores de síntesis de tromboxano A2 tales como aspirina, los inhibidores de la unión de ADP tales como ticlopidine y clopidogrel, y los inhibidores de unión al receptor GPIlb/II Ia tal como tirofiban y eptifibatide. El mecanismo de acción de algunos inhibidores de agregación de plaquetas, tales como dipiridamol, se caracteriza de manera incompleta, pero no limita el uso en un método de la presente invención. Se reconocerá por un experto en la materia que ni el mecanismo mediante el cual actúa un agente reductor de coágulos ni la etapa en la cascada de coagulación que éste afecta es limitante en un proceso de la presente invención mientras que el agente reductor de coágulos actúa para reducir el hidrocéfalo obstructivo. Se aprecia que la administración de inhibidores de trombina inhibe la inflamación y que la administración de inhibidores de trombina según se describe en la presente para la reducción de coágulos y la reducción de hidrocéfalo obstructivo también tendrá efectos anti-inflamatorios. (Patente de E.U. 6,232,315).

Métodos de Tratamiento Un agente reductor de coágulos puede introducirse en el FCE mediante vías que incluyen de manera ilustrativa las intraventricular e intratraqueal. El agente también se administra sistém icamente, por ejem plo, intravenosamente, en donde el agente pasa hacia el FCE. Opcionalmente, un agente o com binación de agentes se administra tanto hacia el FCE como hacia un vaso sanguíneo para lograr un efecto sinerg ístico en el tratamiento de hidrocéfalo obstructivo. La hemorragia de un vaso sanguíneo es un factor de predisposición para el hidrocéfalo obstructivo. En particular, el sangrado en un conducto de FCE crea un riesgo de hidrocéfalo obstructivo como resultado de la coagulación subsecuente y bloqueo de un cond ucto de FCE. Un ind ividuo se trata típicamente sig uiendo una hemorragia que da como resultado la coagulación q ue obstruye el flujo de FC E. Además, un individuo puede tratarse de acuerdo a un método inventivo a fin de prevenir la coagulación q ue podría originar la obstrucción de flujo FCE en donde se indica. Por ejemplo, en el caso en el cual un individuo ha tenido una hemorragia cerebral, el suministro de un agente reductor de coág ulos en el FCE puede ser deseable para prevenir la obstrucción de flujo de FCE. La cantidad exacta del agente reductor de coágulos requerida como una dosis terapéutica y la cantidad terapéutica mantenida en el sujeto para reducir la obstrucción de flujo FCE variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad, peso y condición general del sujeto, la severidad de la condición que se está tratando, la ubicación y tamaño del coágulo, el agente reductor para coágulos particular o la combinación de agentes utilizados, el modo de administración , y lo sim ilar. Una dosis terapéutica adecuada y la cantidad terapéutica a mantenerse en el sujeto puede determinarse por un experto en la materia utilizando solamente la experimentación rutinaria dada las enseñanzas aqu í. Por ejemplo, un agente reductor de coágulos se administra y el n ivel del agente en el FCE se monitorea por extracción periódica de FCS y el ensayo para el agente. Esto se logra mediante un método que incluye de manera ilustrativa la extracción de FCE a través de un catéter intraventricular o intratraqueal, o por punción lumbar. A fin de determinar un período adecuado de tiempo suficiente para reducir la obstrucción de flujo de FCE/hidrocéfalo obstructivo, un sujeto se mon itorea por técnicas conocidas por aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, las imágenes de un área obstruida se obtienen por MR) y se m onitorean tiempo extra del tratamiento. Además, ios niveles de un indicador de lisis de coágu lo se ensayan para determinar el grado de acción del agente reductor de coágulos. Otras técnicas para determinar el grado de obstrucción y su reducción se conocen en la materia, por ejemplo, según se detalla en Sanders, RC, Clinical Sonography: A Practical Guide 3rd Edition, Lippincott and Sq uire, LF, Novelline, RA; Sq uire's Fundamentáis of Radiology, 1997 , Fifth Edition . En general, una dosis terapéutica es 1 /2 a 1 /1 000 de la dosis de un agente reductor de coágu los dada sistém icamente. Preferentemente, una dosis terapéutica es 1 /4 a 1 /500 de la dosis sistémica. Más preferentemente todavía, una dosis terapéutica es 1 /6 a 1 /250 de la dosis sistémica. Las dosis ejemplares y modos de administración incluyen: Ancrod :2-5 I U (unidades ¡nternacionales) de dosis de bolo q (cada) 12 horas por 48 horas por medio del filtro de microporo a través de un catéter, el catéter es para permanecer cerrado por una hora no permitiendo el drenaje de FCE al menos q ue ICP aumente >20 mm de Hg; Uroq uinasa: 5000-25000 I U de dosis de bolo q (cada) 12 horas por 48 horas, por medio del filtro de m icroporo a través de un catéter, el catéter es para permanecer cerrado por una hora no permitiendo el drenaje de FCE al menos que ICP alcance >20 mm de Hg. Ver por ejemplo Naff et al. ; Estreptoquinasa: 1 00,000-250,000 IU en 1 -2 ce. La dosis de bolo de salina libre conservadora q (cada) 12 horas por 48 horas, por medio de filtro de microporo a través de un catéter, el catéter es para permanecer cerrado por una hora no perm itiendo el drenaje FCE al menos q ue I CP alcance >20 mm de Hg ; Argatroban 1 75-250 µg (microgramo) de dosis de bolo a (cada) 1 2 horas por 48 horas, por medio de filtro de m icroporo a través de un catéter, el catéter es para permanecer cerrado por una hora no permitiendo el drenaje de FCE al menos que ICP alcance >20 mm de Hg. Una combinación de agentes reductores de coágulos puede utilizarse en un método de la presente invención y cualquier combinación de los agentes reductores de coágulos que son compatibles entre sí, se adm in istra para reducir el h idrocéfalo obstructivo. En algunas modalidades, se prefiere co-administrar los agentes reductores de coagulación que tienen acciones complementarias sobre un coág ulo. Por ejemplo, puede ser preferible co-administrar un agente desfibrinogénico y un accionador de plasminogen . La co-administración incluye la administración a un paciente individual y el suministro de los agentes reductores de coágulos seleccionados puede ser sim u ltáneo o secuencial. Dependiendo del modo pretendido de administración, el agente reductor de coág ulos puede encontrarse en una composición farmacéutica en la forma de formas de dosificación sólida, semi-sólida o líquida, tal como, por ejemplo, líquidos, o suspensiones. La dosis puede darse en forma de dosis de unidad adecuada para la administración única de una dosis precisa. Preferentemente, un agente reductor de coágulos se da por un catéter intraventricular o intratraqueal. La adm inistración por medio de esta vía perm ite el suministro de peq ueños volúmenes de un agente terapéutico a la proximidad de la acción deseada y disminuye la exposición de otros tejidos al fármaco. Una instalación de catéter CNS preferido incluye ramificaciones y un cuerpo principal que define al menos el lumen a través del mismo. Las ramificaciones y el cuerpo de catéter principal preferentemente son tubulares en forma. La ramificación incl uye un puerto o una abertura colocada de manera próxima que proporciona acceso al lumen. La ramificación se diseña preferentemente para la introd ucción o suministro de los fármacos a través de la m isma. La ramificación tam bién puede incluir un conecto o adaptador asociado directamente adyacente a o alrededor del puerto o abertura próxima que se permite para la conexión o unión de un dispositivo de suministro de fluido, tal como una jeringa, para la ramificación para suministro de un agente terapéutico y/o un fármaco a través de la misma. La administración particularmente preferida es el catéter descrito en la Solicitud Internacional PCT/USOO/05740 que se incorpora en la presente para referencia. Un catéter se inserta ya sea en el canal espinal o un ventrículo del cerebro a fin de remover el fluido cerebroespinal (FCE), monltorear la presión intracraneal (ICP), y/o suministrar los agentes terapéuticos y/o fármacos de manera ¡ntratratecal y/o de manera intraventricular, directamente hacia el fluido cerebroespinal. Una cantidad terapéutica se mantiene en el sujeto, por ejemplo, mediante la administración continua por un catéter intratecal o intraventricular. El agente reductor de coágulos se administra en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, puede incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, o diluyentes. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de otra forma indeseable, el cual puede administrarse a un individuo junto con el agente reductor de coágulos seleccionado sin originar los efectos biológicos indeseables importantes o interactuar en una manera nociva con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la cual se contiene.

Las com posiciones adecuadas para la administración de un agente reductor de coág ulos al FCE puede comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones , acuosas, no acuosas, estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones administrables estériles. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o veh ículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen ag ua, etanol, polioles (propilenog licol , polietilenoglicol , glicerol , y lo similar), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de ol iva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestim iento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícu la requerido en el caso de d ispersiones y por el uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, em ulsificadores, y de distribución. La prevención de la acción de los microorganismos puede aseg urarse por varios agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, y lo similar. También puede ser deseable incl uir los agentes isotónicos , por ejem plo, azúcares , cloruro de sodio, y lo similar. Las formas de dosificación líquida incluyen emulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líq uida pueden contener diluyentes inertes com únmente utilizados en la materia, tal como agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores, así como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenoglicol, 1 ,3-butilenoglicol, dimetilformamida, aceite, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de nuez triturada, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenoglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de estas sustancias, y lo similar. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilatado, sorbitol polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y lo similar. El término "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables" según se utiliza en la presente se refiere a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, ésteres, amidas, y profármacos de los agentes reductores de coágulos que son, dentro del alcance de juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de pacientes sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, conmensurados con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como también las formas de iones anfotéricos, en donde son posibles, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a sales de adición ácida orgánica e inorgánica, relativamente no tóxica de los compuestos de la presente invención . Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o al reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido inorgánico u orgánico adecuado y aislar la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen sales de h id robromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, mesilato naftilato, glucoheptonato, lactobionato, sulfonato metano y laurilsulfonato, y lo similar. Estas pueden incluir cationes basados en los metales de tierra alcalina y álcali, tal como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo sim ilar, así como también amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina incluyendo, pero no lim itándose a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina , dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y lo similar. (Ver, por ejemplo, SM Berge eí al. , " Pharmaceutical Sálts" , J Pharm Sc¡ , 1977; 66: 1 -19 la cual se incorpora en la presente para referencia). El térm ino "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto principal de la fórm ula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T Higuchi y V Stel la, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed . Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas se incorporan en la presente para referencia. Un agente reductor de coágulos se administra a un paciente en niveles de dosificación adecuada para reducir la obstrucción de flujo de FCE debido al hidrocéfalo obstructivo. La dosificación depende de un número de factores incluyendo los requisitos del paciente, la severidad de la condición que se trata, y la actividad farmacológica del compuesto que se utiliza. En general, la dosificación para reducir la obstrucción de flujo FCE será bajo un octavo de la dosis introducida en el sistema arterial o venoso para la reducción de coagulación aguda en un vaso sanguíneo. La determinación de dosificaciones óptimas para un paciente en particular se conoce bien por aquellos expertos en la materia. La presente invención proporciona un eq uipo que contiene un agente reductor de coágulos y que incluye cualquiera de los reactivos o componentes necesarios para la administración de los compuestos, junto con las instrucciones para uso del eq uipo. Un equipo inventivo incluye un aparato de administración para el suministro de un agente reductor de coágulos. El equipo opcionalmente incluye un catéter para el suministro del agente reductor de coágulos para el FCE de un sujeto. Un catéter preferido para la inclusión en un equipo se describe en la presente y en la Solicitud Internacional PCT/US00/05740. En una opción adicional, un aparato de administración es una jeringa.

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Cualquiera de las patentes o publicaciones mencionadas en esa especificación son indicadoras de los niveles de aquellos expertos en la materia a la cual pertenece la invención. Estas patentes y publicaciones se incorporan en la presente para referencia al mismo grado como si cada publicación individual se indicará específica e individualmente que se incorpora para referencia. Un experto en la materia apreciará fácilmente que la presente invención se adapta bien para llevar a cabo los objetos y obtener los puntos finales y ventajas mencionadas, así como también aquellas inherentes a la misma. Los presentes métodos, procedimientos, tratamientos, moléculas, aparato y compuestos específicos descritos en la presente son actualmente representativos de modalidades preferidas, son ejemplares, y no se pretenden como limitantes de alcance de la invención. Los cambios en la presente y otros usos se les ocurrirán a aquellos expertos en la materia, los cuales se comprenden dentro del espíritu de la invención según se define por el alcance de las reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un proceso para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal comprendiendo: administrar una dosis terapéutica de un agente reductor de coágulos a un sujeto que tiene precondiciones o síntomas de hidrocéfalo obstructivo; y mantener una cantidad terapéutica del agente reductor de coágulos dentro del sujeto por un período de tiempo suficiente para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal. 2. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración es mediante catéter. 3. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración es mediante un dispositivo seleccionado del grupo que consiste de: catéter intratecal, catéter intraventricular, y una inyección. 4. El proceso según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente reductor de coágulos se selecciona del grupo que consiste de: un accionador plasminogen, un agente desfibrinogénico, un anticoagulante, un inhibidor de plaquetas y una combinación de los mismos. 5. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el accionador plasminogen se selecciona del grupo que consiste de: alteplasa, reteplasa, saruplasa, tenecteplasa, lanoteplasa, bat-PA, una combinación de las mismas, un fragmento adicional de las mismas, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármacos de las mism as. 6. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porq ue el accionador plasminogen es accionador plasminogen de tejido, un fragmento funcional del m ismo, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 7. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porq ue el accionador plasminogen se selecciona del grupo que consiste de: estreptoquinasa, estafiioq uinasa , una combinación de las mismas, un fragmento adicional ya sea de estreptoq uinasa o estafiioq uinasa, una sal farmacológicamente aceptable ya sea de estreptoquinasa o estafiioquinasa, éster ya sea de estreptoquinasa o estafiioquinasa, amida ya sea de estreptoquinasa o estafiioquinasa, o profármaco ya sea de estreptoq uinasa o estafiioquinasa. 8. El proceso seg ún la reivindicación 4, caracterizado porq ue el accionador plasminogen se selecciona del grupo que consiste de: uroquinasa y pro-uroquinasa, una combinación de las mismas, un fragmento funcional ya sea de uroquinasa y pro-uroquinasa, una sal farmacológicamente aceptable ya sea de uroq uinasa y pro-uroq uinasa, éster ya sea de uroquinasa y pro-uroq uinasa, amida ya sea de uroq uinasa y pro-uroq uinasa o profármaco ya sea de uroq uinasa y pro-uroq uinasa. 9. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente desfibrinogénico es un péptido de reptil sintético o natural, una combinación del mismo, un fragmento funcional del mismo , una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el péptido de reptil es un enzima de venoma de víbora, un fragmento funcional del mismo, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 1 1 . El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque la enzima de venoma de víbora se selecciona del grupo que consiste de calobin I, calobin I I , giroxin , acutin, venzima, asperaza, reptilasa, botropasa, defibrasa, crotalasa, favoxobin, gabonasa, hannahpep, una combinación de las mismas, un fragmento funcional de las mismas, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco de las mismas. 12. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente desfibrinogénico es ancrod, un fragmento funcional del mismo, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 13. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente desfibrinogénico es batroxobin, un fragmento funcional del mismo, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 14. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente desfibrinogénico es argatroban, un fragmento funcional del mismo, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 15. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el anticoagulante se selecciona del grupo que consiste de: heparina, un inhibidor de trombina y una combinación de la misma. 16. El proceso según la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor de trombina se selecciona del grupo que consiste de: un derivado de coumarina, trombato, lepirudin, hirudin, bivalirudan, melagatran y H376/95. 17. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el anticoagulante es una heparina de bajo peso molecular. 18. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de plaqueta es antagonista GPIIb/ll la. 19. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de plaqueta inhibe la síntesis de tromboxano A2. 20. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de plaqueta es aspirina, una sal farmacológicamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo. 21 . El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de plaqueta se selecciona del grupo que consiste de: ticlopidine y clopidogrel. 22. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de plaqueta se selecciona del grupo que consiste de: tirofiban y eptifibatide. 23. El proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de plaqueta es dipyridamole. 24. Un proceso para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal comprendiendo: administrar una dosis terapéutica de un agente reductor de coágulos que comprende ancrod a un sujeto que tiene hidrocéfalo obstructivo; y mantener u na cantidad terapéutica del agente reductor de coágulos que comprende ancrod dentro del sujeto por un período de tiempo suficiente para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal. 25. Un proceso para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal comprendiendo: administrar una dosis terapéutica de un agente reductor de coágulos que comprende batroxobin a un sujeto que tiene precondiciones o síntomas de hidrocéfalo obstructivo; y mantener una cantidad terapéutica del agente reductor de coágulos que comprende batroxobin dentro del sujeto por un período de tiempo suficiente para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal. 26. Un equipo comercial para reducir el hidrocéfalo obstructivo comprendiendo: un agente reductor de coág ulos; y instrucciones para uso en la reducción de hidrocéfalo obstructivo. 27. El equipo comercial según la reivindicación 26 comprendiendo además un catéter para el suministro del agente reductor de coágulos hacia el fluido cerebroespinal de un sujeto. 28. El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente reductor de coágulos se selecciona del grupo que consiste de: un accionador plasminogen, un agentes desfibrinogénico, un anticoagulante, un inhibidor de plaquetas y una combinación de los mismos . 29. El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el accionador plasminogen se selecciona del grupo q ue consiste de: un accionador plasminogen de tejido, alteplasa, reteplasa, saruplasa, tenecteplasa, lanoteplasa, estreptoq uinasa, estafiloquinasa, uroquinasa, pro-uroq uinasa y bat-PA. 30. El proceso según la reivindicación 26, caracterizado porque el anticoagulante se selecciona del grupo que consiste de: heparina, un inhibidor de trombina y un inhibidor de plaquetas. 31 . El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente reductor de coágulos es ancrod. 32. El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente reductor de coágulos es batroxobin. 33. El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente reductor de coágulos es argatroban. 34. El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente reductor de coágulos es estreptoquinasa. 35. El equipo comercial según la reivindicación 26, caracterizado porque el agente reductor de coágulos es uroquinasa. 36. Un proceso para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal sustancialmente según se describe en la presente. 37. Un equipo comercial para reducir el hidrocéfalo sustancialmente según se describe en la presente. 38. Un proceso de suministro de agente reductor de coágulos sustancialmente según se describe en la presente. RESUM EN Un proceso para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal incluye la administración de una dosis terapéutica de un agente reductor de coág ulos a un sujeto q ue tiene precondiciones o síntomas de hidrocéfalo obstructivo. La dosis se mantiene dentro del sujeto por un período de tiempo suficiente para reducir la obstrucción de flujo de fluido cerebroespinal . El agente reductor de coágulos incluye un accionador plasminogen, u n agente desfibrinogéníco, un anticoagulante, un inhibidor de plaquetas y una combinación de los mismos. Se proporciona un equipo comercial, que contiene un agente reductor de coágulos, un aparato de admin istración , junto con instrucciones para uso del equipo.