MXPA04007345A - Un tratamiento en combinacion para infarto agudo al miocardio. - Google Patents

Abstract

Una terapia en combinacion para el tratamiento de infarto agudo al miocardio comprende administrar una combinacion de un agente trombolitico y levosimendan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a un paciente. La combinacion reduce sinergicamente la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio.

Description

UN TRATAMIENTO EN COMBINACION PARA INFARTO AGUDO AL MIOCARDIO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a un método para tratar infarto al miocardio al administrar una combinación sinérgica de un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. La invención también concierne a un producto médico que comprende un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismos aceptable farmacéuticamente como una preparación combinada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El infarto al miocardio es una complicación importante de la enfermedad de la arteria coronaria y usualmente resulta de una reducción critica del flujo sanguíneo coronario secundario a la trombosis coronaria. Se ha usado ampliamente la terapia con agentes trombolíticos intravenosos para restaurar el flujo a la arteria coronaria ocluida. Un agente trombolitico es un medicamento capaz de lisar el trombo plaqueta-fibrina, y así permitir a la sangre fluir de nuevo a través de los vasos sanguíneos afectados. Dichos agentes incluyen estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, reteplasa, alteplasa y el activador de plasminógeno de tipo tejido (t-PA) . La mortalidad de los pacientes con infarto agudo al miocardio aún si es tratado con agentes tromboliticos permanece alta. El levosimendan, el cual es (-) -enantiómero de {[4- (1, 4, 5, 6- tetrahidro- 4- metil- 6- oxo- 3- piridazinil) fenil]hidrazono) propandinitrilo, y el método para su preparación se describe en EP 565546 Bl. El levosimendan es potente en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y tiene significado en el enlace dependiente del calcio a troponina. El levosimendan está representado por la fórmula : El efecto hemodinámico de levosimendan en el hombre se describe en Sundberg, S. y colaboradores, Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066 y en Lilleberg, J. y colaboradores, J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1) , S63-S69, 1995. La Farmacocinética del levosimendan en el hombre después de dosificación i.v. y oral se describe en Sandell, E. -P. Y colaboradores, J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl. 1), S57-S62, 1995. El uso de levosimendan en el tratamiento de isquemia micoardiaca se describe en O 93/21921. El uso de levosimendan en el tratamiento de hipertensión pulmonar se describe en WO 99/66912. El uso de levosimendan en el tratamiento o la prevención del vasoespasmo por injerto coronario se describe en WO 01/00211. Soluciones de levosimendan adecuadas para uso intravenoso se ha descrito en WO 01/19334. Estudios clínicos han confirmado los efectos benéficos del levosimendan en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que la administración de un agente trombolítico junto con levosimendan tiene un efecto sinérgico benéfico sobre la mortalidad de pacientes tratados por infarto al miocardio. Por consiguiente, la combinación es particularmente útil para el tratamiento de infarto agudo al miocardio. Así, en un aspecto la presente invención proporciona un método para el tratamiento de infarto agudo al miocardio, el cual comprende la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de un agente trombolítico y de levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente a un paciente en necesidad del mismo . En otro aspecto la presente invención proporciona un método para el tratamiento del infarto agudo al miocardio, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un agente trombolitico en combinación con levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. En otro aspecto la presente invención proporciona un método para reducir la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio, el cual comprende la administración simultánea, separada o secuencial de una cantidad efectiva de un agente trombolitico y de levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente a un paciente en necesidad del mismo. En otro aspecto la invención proporciona un método para reducir la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un agente trombolitico en combinación con levosimendan o de una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. En otro aspecto la invención proporciona un producto médico que comprende, separadamente o juntos, como ingredientes activos un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente como una preparación combinada. En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como ingredientes activos un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente como ingredientes activos en la fabricación de una preparación combinada para administración simultánea, separada o secuencial. En aún otro aspecto la invención proporciona el uso de un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente como ingredientes activos en la fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad de pacientes con infarto al miocardio.

DESCRIPCION DETALLADA DE IA INVENCION El método de la invención concierne a una terapia en combinación para el tratamiento más efectivo de infarto agudo al miocardio. El presente método proporciona un tratamiento, que mejora los resultados clínicos globales de pacientes tratados con un agente trombolitico al administrar levosimendan en combinación con un agente trombolitico. En particular, el tratamiento en combinación de la invención es capaz de reducir sinérgicamente la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio. El término "tratamiento" o "tratar" como se usa en la presente se refiere a la reducción en la severidad o la frecuencia de los síntomas y/o su causas fundamentales, mejorando los resultados clínicos de un paciente, la prevención de la ocurrencia de los síntomas y/o sus causas fundamentales, y el mejoramiento o el remedio del daño. El término "infarto agudo al micoardio" se define como infarto inmediato o súbito (no crónico) del músculo cardíaco, es decir, una insuficiencia del flujo sanguíneo arterial como un resultado de la oclusión de una arteria coronaria debido a al menos el bloqueo parcial de la arteria por un émbolo o trombo- Como se usa en la presente, "trombo" o "émbolo". Como se usa en la presente, "trombo" o "émbolo" se refiere a un coágulo sanguíneo en los vasos sanguíneos. Bloqueo "al menos parcial" de la arteria significa que la arteria contiene un émbolo o trombo, que reduce el área de sección transversal de la arteria . El término "agente trombolítico" significa cualquier agente efectivo para ayudar a disolver o fragmentar un trombo ocluyente. Un agente trombolítico puede ser seleccionado de los agentes trombolíticos que son conocidos en el arte. Estos incluyen, pero no se limitan a, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, altepasa, reteplasa, anistreplasa y el activador del plasminógeno de tejido (t-PA) y variantes de los mismos activos biológicamente. Puede usarse también una combinación de dos o varios agentes trombolíticos . Los ingredientes activos son administrados" preferiblemente concurrentemente tan pronto como sea posible, preferiblemente en seis horas, después del principio de los síntomas de un infarto agudo al miocardio. Si se desea evitar otra medicación durante la terapia trombolítica, la cual puede ser dada por ejemplo, como un bolus o infusión intravenosa, levosimendan puede ser administrado secuencialmente después de la administración del agente trombolítico . Aunque se prefiere administrar levosimendan durante o inmediatamente después de la terapia trombolítica, se encontró que se obtiene aún el efecto sinérgico de la combinación, si la administración de levosimendan se inicia no después de cinco días, preferiblemente no después de 48 horas, desde la terapia trombolítica o, preferiblemente, desde el principio de los síntomas de un infarto agudo al miocardio. Si se desea, la administración de levosimendan puede también darse antes de la terapia trombolítica. Sin embargo, en general, la terapia trombolítica deberá comenzarse tan pronto como sea posible una vez que la condición de una arteria bloqueada haya sido diagnosticada . Por consiguiente, se prefiere que, en caso de administración secuencia!, el método de tratamiento de conformidad con la invención comprende una primera etapa de administrar una cantidad efectiva de un agente trombolítico y una segunda etapa de administrar una cantidad efectiva de levosimendan, en donde el periodo de tiempo entre los dos tratamientos no es más de cinco días, preferiblemente no más de tres días, más preferiblemente no más de 48 horas. Las rutas de administración de los ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a, enteral, por ejemplo oral o rectal, por ejemplo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o transdérmica. En el tratamiento de infarto al miocardio, los ingredientes activos preferiblemente son administrados parenteralmente, ruta intravenosa que es particularmente preferida. Pueden darse dosificaciones únicas o múltiples. Preferiblemente, los agentes activos son administrados vía infusión continua . Preferiblemente, el método comprende administrar a un paciente una cantidad de la combinación, la cual es efectiva sinérgicamente en reducir la mortalidad de pacientes con infarto al miocardio. El levosimendan puede ser administrado intravenosamente usando una velocidad de infusión que es desde aproximadamente 0.05 a 0.4 iq/kq/min. Para un bolus intravenoso una dosis adecuada está en el intervalo desde aproximadamente 5 a 30 µg/kg^ Eñ el tratamiento ele pacientes con infarto agudo al miocardio puede ser necesario un bolus intravenoso seguido por infusión continua. El levosimendan puede ser administrado oralmente al hombre en dosis diarias que varían desde aproximadamente 0.1 a 8 mg dados una vez al día o divididos en varias dosis al día, dependiendo de la edad, peso corporal y condición del paciente. La cantidad efectiva de levosimendan a ser administrada a un sujeto depende de la condición a ser tratada, la ruta de administración, edad, peso y la condición del paciente. Los agentes trombolíticos preferidos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, alteplasa, reteplasa, anistreplasa y el activador de plasminógeno de tejido (t-PA) y variantes de los mismos activos biológicos así como también cualquier combinación de éstos. El agente trombolítico puede ser administrado usándolos intervalos de dosificación convencionales para estos agentes, por ejemplo una dosificación diariamente usada cuando el agente es administrado en terapia trombolítica como una monoterapia. El intervalo variará, por supuesto, dependiendo del agente trombolítico empleado. Ejemplos de intervalos de dosificación normal son como sigue: Uroquinasa - 500,000 a 6,250,000 unidades/paciente; estreptoquinasa - 140,000 a 2,500,000 unidades/paciente; prouroquinasa - 5,000 a 100,000 unidades/paciente; anistreplasa - 10 a 100 unidades/ paciente; t-PA - 0.5 a 2.0 mg/kg de peso corporal. La terapia trombolitica se da típicamente como un bolus intravenoso solo o seguido por la infusión intravenosa o como una infusión sola. La infusión es normalmente administrada durante un tiempo que varia desde menos de una hora a aproximadamente 12 horas, típicamente desde aproximadamente 1 a 3 horas. Por ejemplo, la terapia trombolitica puede comprender la administración de hasta 10 % de la dosis total como inyección en bolus durante 1 a 5 minutos y el remanente 90 % luego como una infusión constante durante la hora siguiente. Cuando los síntomas han sido aliviados hasta el nivel deseado, el tratamiento puede ser detenido. La combinación puede ser suplementada con uno o más ingredientes activos diferentes, por ejemplo, anticoagulantes, o métodos quirúrgicos tales como angioplastia . Los ingredientes activos pueden ser formulados en formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de conformidad con la presente invención usando los principios conocidos en el arte. Se dan a un paciente como tales o preferiblemente en combinación con excipientes farmacéuticos adecuados en la forma dlT tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones con las cuales el contenido de compuesto activo en la formulación es desde aproximadamente 0.5 a 100 % en peso. Seleccionar los agentes adecuados para la composición es una rutina para los expertos en la materia. Es evidente que pueden también usarse portadores, solventes, ingredientes formadores de gel, ingredientes formadores de dispersiones, antioxidantes, colores, edulcorantes, compuestos humectantes, componentes controladores de la liberación y otros ingredientes adecuados usados normalmente en este campo de tecnología. Los ingredientes activos pueden ser formulados en la misma formulación farmacéutica. Preferiblemente, dicha composición farmacéutica de agente trombolítico y de levosimendan es adaptada a administración intravenosa. Dichas composiciones pueden prepararse por almacenamiento al mezclar estos compuestos con portadores, excipientes o estabilizadores aceptables farmacéuticamente opcionales, pro ejemplo en la forma de concentrados de infusión o soluciones acuosas, o polvos adaptados para ser reconstituidos con agua estéril o vehículos" "acuosos" ~de infusión para infusión.

Alternativamente, los ingredientes activos son formulados como formas de dosificación farmacéutica separadas. La combinación de dos formas de dosificación farmacéutica puede ser empacada como un producto médico solo o equipo para uso en el método de la invención, opcionalmente junto con un inserto de empaque instructivo para el uso correcto del producto médico. Las formulaciones adecuadas para administración imtravenosa tales como formulación para infusión o inyección, comprende soluciones isotónicas estériles del ingrediente activo y vehículo, preferiblemente soluciones acuosas. Típicamente una solución de infusión intravenosa de levosimendan comprende desde aproximadamente 0.01 a 0.1 mg/ml de levosimendan. La composición de levosimendan como se almacena antes de uso es preferiblemente el producto concentrado, el cual puede ser reconstituido con agua estéril o vehículo de infusión acuosa para infusión. Soluciones de levosimendan adecuadas para uso en la presente invención se describen por ejemplo en WO 01/19334. Para administración oral de levosimendan en forma de tableta, los portadores y excipientes adecuados incluyen por ejemplo lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, fosfato de calcio y talco. Para administración oral en forma de cápsula, los portadores y excipientes adecuados incluyen por ejemplo lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio y talco. Para composiciones orales de liberación controlada puede usarse la liberación de los componentes controladores . Los componentes típicos controladores de la liberación incluyen polímeros formadores de gel hidrofílicos tales como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosas, ácido algínico o una mezcla de éstos; los aceites y grasas vegetales incluyen aceites vegetales sólidos tales como aceite de soya hidrogenado, aceite de ricino endurecido o aceite de semilla de ricino (comercializado bajo la marca comercial Cutina HR) , aceite de semilla de algodón (comercializado bajo los nombres comerciales Sterotex o Lubritab) o mezclas de éstos; ésteres de ácidos grasos tales como triglicéridos de ácidos grasos saturados o de sus mezclas por ejemplo triestearatos de glicerilo, tripalmitatos de glicerilo, trimiristatos de glicerilo, tribehenatos de glicerilo (comercializado bajo la marca comercial de Compritol) y éster del ácido gliceril palmito esteárico. Pueden prepararse tabletas al mezclar levosimendan con los portadores y excipientes y comprimir la mezcla pulverizada en tabletas. Pueden prepararse cápsulas al mezclar levosimendan con los portadores y excipientes y colocar la mezcla pulverizada en cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura. Típicamente una tableta o una cápsula comprende desde aproximadamente 0.1 a 8 mg, más típicamente 0.2 a 5 mg de levosimendan . Las composiciones de agente trombolítico como se usan en la práctica clínica comprenden agua como un portador y los adyuvantes farmacéuticos conocidos en el arte, es decir, agentes isotonizantes; ácidos o bases o substancias reguladoras para ajustar el pH de la solución; y agentes estabilizantes para el agente trombolítico. Dicha composición de agente trombolítico como se almacenó antes de uso es preferiblemente un producto liofilizado estéril, el cual puede ser reconstituido con agua estéril para inyección . La concentración del agente trombolítico en la composición depende de la naturaleza del agente trombolítico. Por ejemplo, el activador de plasminógeno de tejido puede estar presente en una cantidad desde 20 mg a 100 mg por forma de dosificación. La concentración del activador de plasminógeno de tejido en un producto liofilizado está típicamente en el intervalo desde 1.5 a 2 % (en peso) . Como agentes para ajuste de pH, pueden usarse el ácido fosfórico y opcionalmente hidróxido de sodio, de modo de que desde la reconstitución con agua estéril para inyección, se alcanza un pH desde aproximadamente 7.3. Como agente estabilizante para el agente trom olitico, puede usarse un aminoácido, por ejemplo L-arginina en el caso del activador de plasminógeno de tejido. El agente estabilizante compensa la densidad del agente trombolitico liofilizado, típicamente desde aproximadamente 70 % a aproximadamente 80 % (en peso) . Ejemplos de productos preferidos de conformidad con la presente invención con aquellos en los cuales la preparación trombolitica y la solución de levosimendan son miscibles y, cuando se mezclan, forman una formulación estable por hasta ocho horas a temperatura ambiente. Las dos formulaciones pueden entonces ser almacenadas juntas, pero en contenedores separados tales como frasquitos, jeringas prellenadas y los similares y mezcladas inmediatamente antes de uso. Un contenedor preferido comprende la preparación trombolitica (a) y la solución de levosimendan (b) separadamente en un contenedor de dos cámaras que incluyen medios para mezclar ambos líquidos. El contenedor de dos cámaras es idealmente una jeringa de dos cámaras pre-llenada con desviación o medios similares (por ejemplo, un sello rompible) que permita la mezcla de dos soluciones separadas antes de la administración, y la cual está adaptada adicionalmente para uso con dispositivos de infusión. Alternativamente, los contenedores separados pueden adaptarse para permitir la administración de la preparación tromboiítica y leí solución de levosimendan secuencialmente, por ejemplo de modo que la preparación de levosimendan puede ser administrada inmediatamente después de la administración tromboiítica o por ejemplo después de una hora desde la administración del agente trombolítico . Pueden prepararse sales de levosimendan por medio de métodos conocidos. Sales aceptables farmacéuticamente son útiles como medicamentos activos, no obstante, las sales preferidas son las sales con metales alcalinos o alcalino térreos . Ejemplos Farmacéuticos Ejemplo 1. Solución concentrada para infusión intravenosa (a) levosimendan 2.5 mg/ml (b) Kollidon PF12 10 mg/ml (c) ácido cítrico 2.0 mg/ml (d) etanol deshidratado c.b.p. 1 mi (785 mg) Se preparó la solución concentrada al disolver ácido cítrico, Kollidon PF121 y levosimendan en etanol deshidratado en el recipiente de preparación esterilizado bajo agitación. La solución global resultante se filtró a través de un filtro estéril (0.22 µp?) . La solución global Filtrada estéril se llenó entonces asépticamente eñ~ frasquitos de inyección de 8 mi y de 10 mi (con volúmenes de llenado de 5 mi y de 10 mi) y se cerraron con cierres de caucho . La solución concentrada para infusión intravenosa se diluye con un vehículo acuoso antes de uso. Típicamente la solución concentrada es diluida con vehículos isotónicos acuosos, tal como solución de glucosa al 5 % o solución de NaCl al 0.9 % para obtener una solución intravenosa acuosa, en donde la cantidad de levosimendan está generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.001 -1.0 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 0.01 - 0.1 mg/ml . Ejemplo 2. Composición de t-PA en estado liofilizado (a) t-PA 2.0 % (en peso) (b) ácido fosfórico 20 % (en peso) (c) L-arginina 78 % (en peso) Se mezclaron los ingredientes, se liofilizaron y se esterilizaron usando métodos estándares. El producto liofilizado que comprende 20, 50 o 100 mg de t-PA por forma de dosificación (frasquito) se reconstituyó con agua estéril para inyección, por ejemplo para solución que tenga la concentración de 1 mg/ml. Ejemplo 3. Composición oral de levosimendan Cápsula de gelatina dura de tamaño 3 Levosimendan 2.0 mg Lactosa 198.0 mg Se preparó la preparación farmacéutica en la forma de una cápsula, al mezclar levosimendan con lactosa y colocar la mezcla pulverizada en la cápsula de gelatina dura. Experimentos Efecto de la combinación sobre la mortalidad de los pacientes con infarto agudo al miocardio Los pacientes que sufrieron de infarto agudo al miocardio en cinco días recibieron placebo o una infusión de 6 horas de levosimendan usando un bolus de 6, 12 o 24 g/kg e infusión subsecuente de 0.1, 0.2 o 0.4 µg/kg/min. Se dividieron los pacientes de acuerdo a si han recibido terapia trombolítica o no. Se midió la mortalidad en el día 180. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Puede verse que la combinación proporcionó reducción sinérgica en la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio . TABLA 1. La mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio que recibieron levosimendan, un agente trombolítico o una combinación de los mismos.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION Haciendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de infarto agudo al miocardio, caracterizado porque comprende la administración simultánea, separada o secuencial de una cantidad efectiva de un agente trombolitico y levosimendan o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un paciente en necesidad del mismo.

2. Un método para reducir la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio, caracterizado porque comprende la administración simultánea, separada o secuencial de una cantidad efectiva de un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.

3. Un producto médico caracterizado porque comprende separadamente o juntos, como ingredientes activos un agente trombolitico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente como una preparación combinada.

4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingredientes activos un agente trombolítico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente .

5. Uso de un agente trombolítico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente como ingredientes activos en la fabricación de una preparación combinada para administración simultánea, separada o secuencial .

6. Uso de un agente trombolítico y levosimendan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente como ingredientes activos en la fabricación de un medicamento para reducir la mortalidad de pacientes con infarto agudo al miocardio.