MXPA04006494A - Metodos para valorar y tratar cancer. - Google Patents

Abstract

Metodos para tratar pacientes con cancer, y preferiblemente con malignidad hematologica, incluyen analizar los perfiles de expresion del gen y/o marcadores moleculares de un paciente para determinar si el paciente es probable que responda al tratamiento con el inhibidor de farnesil transferasa (FTI) y, opcionalmente, otros terapeuticos; los metodos tambien son utiles para monitorear la terapia del paciente y para seleccionar un curso de terapia; los genes modulados en respuesta en tratamientos FTI son provistos y son utilizados para formular los perfiles.

Description

METODOS PARA VALORAR Y TRATAR CANCER ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a diagnósticos, pronósticos y tratamientos para cáncer con base en la detección de marcadores moleculares y/o análisis de la expresión génica. Algunas moléculas, tales como Ras, que están implicadas en cánceres deben ser farnesiladas a través de la enzima farnesil transferasa con el fin de interactuar con la hoja interna de la membrana de plasma de la célula e involucrarse en diversas trayectorias de señalización. Sin embargo, Ras no es la única proteína implicada en cáncer que tenga una caja CAAX que esté prenilada. Los inhibidores de farnesil transferasa (FTI) son agentes terapéuticos que inhiben la unión covalente de las porciones carbono farsenil al motivo CAAX C-terminal de diversas proteínas. Tienen utilidad en el tratamiento de cánceres y trastornos proliferativos tales como malignidades hematológicas. Las malignidades hematológicas tales como leucemias, linfomas y mielomas (por ejemplo, leucemia mielogenosa aguda; AML) se encuentra entre las enfermedades que pueden ser tratadas con FTI de manera más benéfica.. Los tumores sólidos tales como el cáncer de mama y glioblastomas también pueden tratarse con FTI. Como es cierto en el caso de muchos regímenes de tratamiento, algunos pacientes responden a tratamiento con FTI y otros no. No es aconsejable prescribir el tratamiento a un paciente que probablemente no responderá al mismo. De esta forma, sería útil saber cómo se puede esperar que un paciente responda a dicho tratamiento antes de que se administre un fármaco, de modo que los que no respondan no sean innecesariamente tratados y para que aquellos con la mejor oportunidad de beneficiarse del fármaco sean debidamente tratados y monitoreados. Además, de aquellos que respondan al tratamiento, puede haber grados variables de respuesta. El tratamiento con terapéuticos diferentes a FTI o tratamiento con terapéuticos además de FTI, puede ser benéfico para aquellos pacientes que no respondan a FTI o de quienes no se desea su respuesta a FTI solos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención es un método para tratar a un paciente con cáncer con un FTI. En dicho método, la presencia o ausencia de un marcador molecular es determinante si el paciente está propenso a responder al FTI. El paciente es tratado con un FTI si son propensos a responder. Si el paciente no es propenso a responder al tratamiento con un FTI, entonces puede contenerse. En un aspecto de la invención, los perfiles de expresión génica se obtienen para un conjunto de genes que son proféticos de la respuesta de FTI. En otro aspecto de la invención, la presencia de un marcador molecular y perfiles de expresión génica se utilizan en combinación para determinar la probabilidad de respuesta al tratamiento con FTI. En aún otro aspecto de la invención, los perfiles de expresión se utilizan en combinación con conteos de blastos leucémicos y/o expresión antigénica celular leucémica para determinar la probabilidad de la respuesta al tratamiento con FTI. En aún otro aspecto de la invención, las muestras utilizadas en las pruebas se obtienen a partir de la médula ósea. En otro aspecto de la invención, un paciente con cáncer es monitoreado para tratamiento con un FTI en donde el perfil de expresión génica del paciente y/o la presencia de un marcador molecular se analiza para determinar si el paciente responde al FTI y tratar a un paciente con FTI si están propensos a responder en una manera conveniente. En aún otro aspecto de la invención, un paciente es tratado si el perfil de expresión génica muestra modulación de uno o más genes particulares que indican los respondedores de FTI. En aún otro aspecto de la invención, un paciente es tratado si el perfil de expresión génica muestra modulación de uno o más genes particulares que indican los respondedores de FTI y si un conteo de célula de blasto de médula ósea de 0-60%, o la presencia de menos de 60% de las células que tienen una expresión positiva del antígeno superficial de la célula CD33 y/o la presencia de menos del 0% de las células que tienen expresión positiva del antígeno superficial de la célula CD34. En aún otro aspecto de la invención, el marcador molecular es uno de los siguientes: oncogen Ibc, AHR, DKFZp66G2110, IDS, GPR105, TEM6, TNFSF13, SVIL, K1AA0680, FRAG1 , DKFZp566B213, K1AA1036, BTG3, MAPK81 P3, ARHH, NPTX2. El marcador también puede ser OPN3 y/o IL3RA en combinación con uno o más de los anteriores. En aún otro aspecto de la invención, el FTI es una quinolina o derivado de quinolina. En aún otro aspecto de la invención, el FTI es (R)-6-[amino(4- clorofenin(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metin-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)- quinolinona). Los artículos utilizados para practicar los métodos también son un aspecto de la invención. Dichos artículos incluyen perfiles de expresión génica o representaciones de los mismos. Las representaciones pueden fijarse en un medio que se puede leer por computadora. Otros artículos de conformidad con la invención incluyen disposiciones de ácido nucleico utilizadas para determinar los perfiles de expresión génica de la invención y dispositivos y componentes para practicar otras tecnologías de detección de ácido nucleico. Los equipos también son un aspecto de la invención. Dichos equipos incluyen reactivos para detectar la expresión de genes y/o la presencia de un marcador molecular que distingue respondedores de no respondedores al tratamiento con FTI. Los equipos pueden incluir instrucciones. En otro aspecto de la invención, un método para tratar un paciente con cáncer comprende administrar un FTI y una composición terapéutica que modula las trayectorias de señalización de MAPK/ERK, TGF , WNT, Rho, o trayectorias apoptóticas. En otro aspecto de la invención, el paciente es tratado con un FTI y una composición terapéutica seleccionada del conjunto que consiste en inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de MEK cinasa, inhibidores de P13K cinasa, inhibidores de MAP cinasa, moduladores de apoptosis y combinaciones de los mismos. En aún otro aspecto de esta invención, el perfil de expresión génica y/o la presencia o ausencia de un marcador molecular de un paciente es analizado para determinar si es probable que el paciente se beneficie de la combinación de un FTI y otro fármaco. El paciente es entonces tratado con dicha combinación o, si no es probable que el paciente responda a un FTI, el paciente es tratado con fármaco seleccionado del conjunto que consiste en inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de MEK cinasa, inhibidores de P13K cinasa, inhibidores de MAP cinasa, moduladores de apoptosis y combinaciones de los mismos. En aún otro aspecto de esta invención, el perfil de expresión génica y/o la presencia de un marcador molecular de un paciente se analiza para determinar si es probable que el paciente se beneficie de la combinación de un FTI y otra forma de terapia. El paciente posteriormente es tratado con dicha combinación o, si no es probable que el paciente responda con un FTI, el paciente es tratado con otra terapia sin la inclusión de un FTI.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una presentación gráfica de un análisis de Kaplan- Meier de pacientes con expresión antigénica CD33 alta y baja. La figura 2 es una presentación gráfica de un análisis de Kaplan- Meier de pacientes con conteos de blastos altos y bajos. La figura 3A es una presentación gráfica de un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes que utilizan clasificadores de respuesta clínica. La figura 3B es una presentación gráfica de un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de pacientes que utilizan expresión génica oncoLBC para clasificar pacientes. La figura 3C es una presentación gráfica de un análisis de supervivencia Kaplan-Meier de pacientes que utilizan expresiones génicas oncoLBC y AHR para clasificar pacientes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los agentes terapéuticos referidos en esta especificación son FTI. Tienen una multitud de formas, pero comparten la función inhibidora esencial de interferir con o reducir la farnesilación de proteínas implicadas en cáncer y enfermedades proliferativas. De preferencia, los FTI son aquellos indicados para el tratamiento de tumores sólidos tales como gliobiastoma y cáncer de mama. Más preferiblemente, los FTI se indican para el tratamiento de malignidades hematológicas, tales como leucemias, linfomas, y mielomas. Más preferiblemente, los FTI se contemplan para utilizarse en AML, síndrome mielodisplástico (MDS), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), y mieloma múltiple (MM). En el caso de malignidades hematológicas, un paciente que responde a un FTI es uno en el cual se observa una reducción de más del 50% del reticulocito en la médula ósea después del tratamiento con el FTI. En tumores sólidos, un paciente que responde a un FTI es uno en el cual su tumor deja de crecer. La respuesta en pacientes con tumores sólidos puede medirse alternativamente de conformidad con el criterio RECIST (Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos), dicho término utilizado comúnmente en oncología. Numerosos FTI están dentro del alcance de la invención e incluyen aquellos descritos en las patentes de E.U.A.: 5,976,851 para Brown et al; 5,972,984 para Anthony et al.; 5,972,966 para deSolms; 5,968,965 para Dinsmore et al.; 5,968,952 para Venet et al.; 6,187,786 para Venet et al.; 6,169,096 para Venet et al.; 6,037,350 para Venet et. al.; 6,177,432 para Angibaud et al.; 5,965,578 para Graham et al.; 5,965,539 para Sebti et al.; 5,958,939 para Afonso et al.; 5,939,557 para Anthony et al.; 5,936,097 para Commercon et al.; 5,891 ,889 para Anthony et al.; 5,889,053 para Baudin et al.; 5,880,140 para Anthony; 5,872,135 para deSolms; 5,869,682 para deSolms; 5,861 ,529 para Baudoin; 5,859,015 para Graham et al.; 5,856,439 para Clerc; 5,856,326 para Anthony et al.; 5,852,010 para Graham et al.; 5,843,941 para Marsters et al.; 5,807,852 para Dolí; 5,780,492 para Dinsmore et al.; 5,773,455 para Dong et al.; 5,767,274 para Kim et al.; 5,756,528 para Anthony et al.; 5,750,567 para Baudoin et al.; 5,721 ,236 para Bishop et al.; 7,700,806 para Dolí et al.; 5,661 ,161 para Anthony et al.; 5,602,098 para Sebti et al.; 5,585,359 para Breslin et al.; 5,578,629 para Ciccarone et al.; 5,534,537 para Ciccarone et al.; 5,532,359 para Marsters et al.; 5,523,430 para Patel et al.; 5,504,212 para deSolms et al.; 5,491 ,164 para deSolms et al.; 5,420,245 para Brown et al.; y 5,238,922 para Graham et al, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Se prefieren terapéuticos no peptídicos, llamados de "molécula pequeña". Los FTI de mayor preferencia son quinolinas o derivados de quinolina tales como: 7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -ilmetil]-2,3-dihidro-1 H,5H-benzo[ij]quinolizin-5-ona, 7- (3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -ilmetil]-1 ,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, 8- [amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il),metil]-6-(3-clorofenil)-1 ,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 8-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-6-(3-clorofefenil)-2,3-dihidro- H-5H-benzo[ij]quinozilin-5-ona. El FTI de mayor preferencia es (R)-6-[amino(clorofenil)(1-metil-lH)-imidazol-5-il)metil]-4-(3-dorofenil)-1-metil-2ilH)-quinolinona) que se describe en la patente de E.U.A. 6,420,387 para Venet et al como el enantiómero (+).

Otro FTI preferido es (-)-5-(3-clorofenil)-a-(4-clorofenil)-a-(1 - metil-1 H-imidazol-5-il)tetrazolo[1 ,5-a]quinazolin-7-metanamina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, descritas en WO 01/98302. Otros FTI útiles incluyen arglabina (es decir 1 (R)-10-epox¡-5(S),7(S)-guaia3(4),1 1 (13)-dien-6,12-ol¡da descrita en WO-98/28303; alcohol de perrililo descrito en WO-99/45912; SCH-66336, es decir (+)-(R)-4-[2-[4-(3,10-dibromo-8-cloro-5,6-dihidro-11 H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil]piperidin-1-carboxamida, que se describe en la patente de E.U.A. No. 5874442; L778123, es decir 1 -(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona que se describe en WO-00/01691 ; el compuesto 2(S)-[2(S)-[2(R)-amino-3-mercapto]propilamino-3(S)-metil]-pentiloxi-3-fenilprop¡onil-metionin sulfona descrito en WO-94/10138; y BMS 214662, es decir (R)-2,3,4,5-tetrahidro-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-(fenilmetil)-4-(2-tienílsulfonil)-1 H-1 ,4-benzodiazapin-7-carbonitrilo que se describe en WO 97/30992; CP 609754, es decir N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, que se describe en la patente de E.U.A. 5,747,498; y 6-[amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metil]-4-(3-etinil-fenil)-1-metil-1 H-quinolin-2-ona que se describe en WO-00/12499: La simple presencia de secuencias de ácidos nucleicos que tienen el potencial de expresar proteínas o péptidos ("genes") dentro del genoma no determina si una proteína o péptido se expresa en una célula determinada. Si un gen determinado capaz de expresar proteínas o péptidos o transcribir ARN lo hace o no y hasta qué grado ocurre dicha expresión, si acaso, es determinado a través de una variedad de factores complejos. Sin embargo, el análisis de expresión génica puede proveer información útil acerca de la respuesta celular a un estímulo determinado tal como la introducción de un fármaco u otro agente terapéutico. Las indicaciones relativas del grado en el cual los genes son activos o inactivos, se pueden encontrar en perfiles de expresión génica. En algunos casos, la presencia de un marcador molecular puede, por sí mismo o con el uso de información de la expresión génica, proveer información útil también sobre la eficacia del tratamiento. Los perfiles de expresión génica y marcadores moleculares de esta invención se utilizan para identificar y tratar pacientes que probablemente se beneficiarán de la terapia con FTI o excluir pacientes de la terapia con FTI en donde el paciente probablemente experimentará una respuesta baja o no benéfica al fármaco o terapia. Los cánceres, incluyendo malignidades hematológicas, típicamente surgen de mutaciones en una variedad de genes. El mismo tipo de cáncer puede surgir como un resultado de, o coincidir con, una o más mutaciones que difieren de aquellas de otro paciente que tiene el mismo tipo de cáncer. El hecho de que con frecuencia existan bases moleculares múltiples, que son la base de los mismos cánceres es consistente con la observación de que muchas terapias que afectan a un paciente no afectan necesariamente de igual forma a otro paciente con el mismo tipo de cáncer. Además, desde un punto de vista de diagnóstico, la presencia de mutaciones particulares tales como translocaciones, deleciones, o SNP pueden tener complicaciones poderosas. En algunos casos, dichos marcadores moleculares son por sí mismos útiles indicadores para diagnóstico, pronóstico, o determinaciones de respuesta de tratamiento. Esto es particularmente cierto en donde las mutaciones moleculares pueden relacionarse con la respuesta a tratamientos particulares. En la invención en cuestión, los cánceres coincidentes con la ausencia del oncogen Ibc (el oncogen de crisis de blasto linfoide) responde al tratamiento con FTI. Por lo tanto, la expresión de este gen, la falta de expresión génica y su presencia o ausencia son útiles para predecir la resistencia al tratamiento con FTI antes de prescribir realmente dicho tratamiento.

El oncogen Ibc (Seq. ID No. 2) es una quimera derivada de la fusión de un proto-oncogen Ibc (Seq. ID No. 23-27) en el cromosoma 15q con una secuencia no relacionada que se origina en el cromosoma 7q. El truncamiento del proto-oncogen en la terminal C de la secuencia da como resultado que el gen gane capacidad de transformación. Este truncamiento puede también surgir de otros mecanismos diferentes a una translocación. Por ejemplo, el empalme aberrante puede dar como resultado transcritos de ARN con truncamientos en la terminal C. El gen tiene un número de productos de expresión que incluyen ARNm y una proteína (Seq. ID No. 29, proteína LBC de humano, número de acceso del Genbank Gl: 29791897). Aunque la manera precisa en la cual el oncogen Ibc funciona no se entiende completamente, es claro que puede estar presente en una escala de tejidos incluyendo músculo esquelético, corazón, pulmones, próstata, ovarios, intestino delgado, y células hematopoyéticas. El tratamiento de cánceres que se originan en tejidos en donde el oncogen puede ser manifestado (pero no lo es) se encuentra dentro del alcance de esta invención. Existe una gran flexibilidad disponible para dar formato de las pruebas de esta invención ya que el gen es el producto de un truncamiento y porque produce productos de expresión reconocibles. No sólo puede utilizarse la ausencia del gen o sus productos, sino también la detección de la expresión modulada de este gen. De esta manera, un perfil de expresión génica puede incluir este gen. Preferiblemente, la ausencia o modulación del gen se utiliza como un indicador de la respuesta del tratamiento con FTI en malignidades hematológicas, más preferiblemente en leucemias, y más preferiblemente en AML. En donde se practica la identificación del oncogen Ibc como un marcador molecular, cualquier método adecuado de detección puede ser utilizado. La presencia del marcador molecular es indicativa de un pronóstico deficiente para tratamiento con un FTI y su ausencia es indicativa de una probabilidad mayor de repuesta a dicho tratamiento. Los métodos útiles para detectar la presencia del oncogen Ibc incluyen cualquier método para detectar genes mutantes conocidos o secuencias que incluyen, sin limitación, la técnica de polimorfismo de conformación de una sola cadena, análisis de gradiente de desnaturalización química y térmica, métodos de desdoblamiento químicos y enzimáticos, espectrometría en masa, RFLP, amplificación específica de alelos, PCR radiométrica, sistemas a base de microdisposiciones y a base de perlas como también hibridación in situ, análisis heterodoble, y análisis de microdisposición, ELISA, western, FACS, técnicas a base de anticuerpos, PCR a base de metilacion, y detección de SNP: El método más preferido para detectar la presencia o ausencia del oncogen Ibc es por medio de PCR. En este método, las células primero se obtienen del paciente de conformidad con los métodos de preparación de muestra de rutina. En donde la malignidad es hematológica, una muestra se sangre periférica simple o una muestra de médula ósea se prefiere. El ARN entonces de extrae de conformidad con procedimientos bien aceptados y se amplifica de la siguiente manera. Las secuencias objetivo se amplifican utilizando, por ejemplo, 250nM de iniciadores y 250nM de sonda Taqman en un regulador de pH ABI Taqman. Las delación térmica se realiza 50°C durante 2 minutos, 95°C durante 10 minutos, seguido por 50 ciclos de 95°C durante 15 minutos y 62°C durante 1 minuto. Ejemplos de iniciadores y sonda se muestran el cuadro 1. Esta técnica mide la cantidad de transcrito de LBC presente en la muestra. Las cantidades medidas pueden normalizase al hacer funcionar experimentos de RT-PCR similares en donde las mismas muestras se utilizan para amplificar genes de control endógenos tales como HPRT.

CUADRO 1 Nombre Secuencia (5'-3') LBC delantero GGTCAGATGTTTGCCAAGGAA LBC inverso TCTTCAGAAACACACTCCCATCAC Sonda LBC TaqMan TGAAACGGAAGAAGCTTGTA Otro método para determinar la presencia o ausencia del oncogen Ibc es valorar la longitud del transcrito de ARN. Ya que oncogén de LBC tiene una translocación 3' la longitud del transcrito será menor al transcrito del proto-oncogen LBC. Este punto final es favorecido como un diagnóstico. Para diagnosticar el tamaño del transcrito un iniciador delantero homólogo a los transcritos de proto-y onco LBC se utiliza (por ejemplo iniciador delantero LBC hacía adelante del cuadro 1 anterior) junto con un iniciador inverso homólogo a la cola poli A universal de los transcritos de ARN. Preferiblemente la síntesis de ADNc inicial se incorporará a una etiqueta 3' de secuencia única adicional de la secuencia poliA para conferir especificidad adicional para la reacción de PCR. Si la translocación genómica entonces se mide el ADN genómico se aislará utilizando técnicas estándares y iniciadores de PCR se utilizarán que son específicos para el oncogen Ibc. Por ejemplo, el iniciador delantero homólogo tanto para el onco- como para proto-LBC gen puede utilizarse junto con la secuencia poli A como se describió anteriormente. Alternativamente, el iniciador de reversa puede ser homólogo a la secuencia translocada 3'. La lectura puede ser el tamaño del amplicón en donde la presencia del oncogen es consistente con un producto más corto al proto oncogen, o presencia o ausencia de un amplicón específico de oncoLBC. Las pruebas para el estado del oncogen Ibc de la célula también pueden determinar distribución de tejido normal/anormal para propósitos de diagnóstico utilizando técnicas tales como análisis inmunohistoquímico (IHC). Por ejemplo, los anticuerpos para la proteína Ibc pueden utilizarse junto con bloques de tejido fresco-congelado y fijado con formalina, incrustado con parafina preparado para estudio mediante inmunohistoquímica (IHC). Cada bloque de tejido puede consistir en 50 mg de tumor "pulverizado" residual. En resumen, las secciones congeladas pueden prepararse al rehidratar 50 ng de tumor pulverizado congelado a temperatura ambiente en PBS en pequeñas cápsulas de plástico; comprimiendo las partículas mediante centrifugación; suspendiéndolas de nueva cuenta un medio de incrustación viscoso (OCT); invirtiendo la cápsula y comprimiéndolas de nueva cuenta mediante centrifugación; congelando a presión en isopentano -70%; cortando la cápsula de plástico y removiendo el cilindro congelado de tejido; asegurando el cilindro de tejido en un choque de microtomo criostático; y cortando 25-50 secciones en serie que contienen células de tumores intactas. Las secciones permanentes pueden prepararse mediante un método similar que implica la rehidratación de 50 mg de la muestra en un tubo de microfuga de plástico; comprimiendo; resuspendiendo en formalina al 10% durante 4 horas de fijación; lavando/comprimiendo; resuspendiendo en agar al 2.5% caliente; comprimiendo; enfriando en agua con hielo para endurecer el agar; removiendo el tejido/bloque de agar del tubo; infiltrando e incrustando el bloque en parafina; y cortando hasta 50 secciones permanentes en serie. Para la prueba inmunohistoquímica, las secciones se cubren con una solución de bloqueo que contiene: albúmina de suero de bovino al 3% (BSA) en PBS u otros reactivos de bloqueo. Los reactivos de bloqueo incluye suero no específico o leche seca. Se permite el tratamiento de bloqueo durante una hora a temperatura ambiente. En anticuerpo de proteína anti-lbc se diluye con regulador de PBS que contiene BSA al 3%, TRITON X.TM.-100 al 0.1 %, t-octilfenoxipolietoxietanol, a una relación de 1 :100. Las secciones de la muestra generalmente se cubren con la solución de anticuerpo durante 16 horas a 4°C. Las condiciones de duración y temperatura pueden variar de conformidad con el anticuerpo y el material analizado. Las condiciones óptimas deben ser determinadas empíricamente. Las secciones tratadas con el anticuerpo entonces se lavan tres veces en PBS durante 15 minutos, cada una para remover el anticuerpo no unido y posteriormente cubrirlo con BSA al 3% que contiene PBS y un anticuerpo secundario a una dilución de 1 :2000. Los anticuerpos secundarios pueden acoplarse a una enzima cromogénica tal como: peroxidasa de rábano picante, fosfatasa alcalina, iso-tiocianato de fluoresceina, u otras enzimas adecuadas. Alternativamente, el anticuerpo secundario puede conjugarse a la biotina y utilizarse junto con la avidina marcada con cromóforo. Otro método ejemplar para detectar la presencia del oncogen Ibc es por medio de hibridación in situ. Generalmente, la hibridación in situ comprende los siguientes pasos principales: (1 ) fijación de tejido o estructura biológica a analizar; (2) tratamiento de prehidratación de la estructura biológica para incrementar el acceso de ADN objetivo, y para reducir el enlace no específico; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura biológica o tejido; (4) lavados de post-hibridación para remover los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. El reactivo utilizado en cada uno de estos pasos y las condiciones para utilizar varían dependiendo de la aplicación particular. En este caso, una solución de hibridación que comprende por lo menos una sonda de ácido nucleico detectable capaz de hibridar al oncogen Ibc (en su locus cromosómico) se pone en contacto con la célula bajo condiciones de hibridación. Cualquier hibridación entonces se detecta y se compara a un patrón de hibridación predeterminado a partir de células normales o de control. Preferiblemente, las sondas son sondas alfa- centroméricas. Dichas sondas pueden hacerse comercialmente disponibles a partir de un número de fuentes (por ejemplo, de Visys Inc., Downers Grove, IL). En una modalidad preferida, la solución de hibridación contiene una multiplicidad de sondas, específicas para un área en el cromosoma que corresponde a la translocación de las secuencias que conforman la quimera (por ejemplo, 15q24-25). Los protocolos de hibridación adecuados para utilizarse con los métodos de la invención son descritos, por ejemplo en Albertson (1984) EMBO J. 3:1227-1234; Pinkel (1988) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 85:9138-9142; EPO Pub. No. 430,402; Methods in Molecular Biology, Vol. 33: In situ Hybridization Protocols, Choo, ed., Humana Press, Totowa, N.J. (1994), etc. En una modalidad particularmente preferida, se utiliza el protocolo de hibridación de Pinkel et al. (1998) Nature Genetics 20:207-21 1 o de Kallioniemi (1992) Proc. Nati Acad Sci Usa 89:5321 (1992). Los métodos para optimizar las condiciones de hibridación son bien conocidos (véase, por ejemplo Tijssen (1993) Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biologu, Vol. 24: Hybridization With Nucleic Acid Probes, Elsevier, N.Y.). En una modalidad preferida, la señal de fondo se reduce mediante el uso de un detergente (por ejemplo, C-TAB) o un reactivo de bloqueo (por ejemplo, sperm ADN, cot-1 ADN, etc.) durante la hibridación para reducir el enlace no específico. En una modalidad particularmente preferida, la hibridación se realiza en presencia de alrededor de 0.1 a aproximadamente 0.5 mg/ml de ADN (por ejemplo, cot-1 ADN). Las sondas pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica, incluyendo sintéticamente o crecimiento en un hospedero biológico. Los métodos sintéticos incluyen síntesis de oligonucleótidos, ribosondas, y PCR. La sonda puede marcarse con un marcador detectable mediante cualquier método conocido en la técnica. Los métodos para marcas las sondas incluyen iniciación aleatoria, marcación final, PCR y traducción de mella. La marcación enzimática se realiza en presencia de polimerasa de ácido nucleico, tres nucleótidos no marcados y un cuatro nucleótido que se marca directamente, contienen un brazo enlazador para unir una marca, o se une a un hapteno u otra molécula a la cual puede unirse una molécula de unión marcada. Las marcas directas adecuadas incluyen marcas radioactivas tales como 32P, 3H, y 35S y marcas no radioactivas tales como marcadores fluorescentes, tal como fluoresceína, rojo Texas, azul AMCA, amarillo lucifer, rodamina, y similares; colorantes de cianina los cuales son detectables con luz visible; enzimas y similares. También se pueden incorporar químicamente marcas en sondas de ADN mediante transaminación mediada por bisulfito o directamente durante síntesis de oligonucleótidos.

Los marcadores fluorescentes se pueden unir fácilmente a nucleótidos con brazos enlazadores activados los cuales han sido incorporados en la sonda. Las sondas se pueden marcar indirectamente a través de los métodos antes descritos, al incorporar un nucleótido covalentemente unido a un hapteno u otra molécula tal como biotina o digoxigenina, y realizar una hibridación de inserción con un anticuerpo marcado dirigido a este hapteno u otra molécula, o en el caso de biotina, con avidina conjugada con una marca detectable. Los anticuerpos y avidina se pueden conjugar con un marcador fluorescente, o con un marcador enzimático tal como fosfatasa alcalina o peroxidasa de rábano picante para hacerlos detectables. La avidina y anticuerpos conjugados están comercialmente disponibles de compañías tales como Vector Laboratories (Burlingame, Calif.) y Boehringer Mannheim (Indianapolis, Ind.). La enzima se puede detectar a través de una reacción colorimétrica al proveer un substrato para la enzima. En presencia de diversos substratos, se producen colores diferentes mediante la reacción, y estos colores se pueden visualizar para detectar por separado sondas múltiples. Se puede utilizar cualquier substrato conocido en la técnica. Los substratos preferidos para fosfatasa alcalina incluyen 5-bromo-4-cloro-3-indolilfosfato (BCIP) y azul de nitro-tetrazolio (NBT). El substrato preferido para peroxidasa de rábano picante es diaminobenzoato (DAB). Las sondas fluorescentemente marcadas adecuadas para uso en los métodos de hibridación in situ de la invención están de preferencia en la escala de 150-500 nucleótidos de longitud. Las sondas pueden ser ADN o ARN, de preferencia ADN. La hibridación de las sondas detectables para las células se realiza con una concentración de sonda de 0.1 -500 ng/.mu.l, preferiblemente 5-250 ng/.mu.l. La mezcla de hibridación preferiblemente contendrá un agente desnaturalizante tal como formamida. En general, la hibridación se realiza a 25C.-45C, de preferencia a 32C.-40C., y preferiblemente a 37C.-38C. El tiempo requerido para hibridación es de aproximadamente 0.25-96 horas, de preferencia 1-72 horas, y particularmente durante 4-24 horas. El tiempo de hibridación variará con base en la concentración de sonda y el contenido de solución de hibridación que puede contener aceleradores tales como proteína de unión a hnRNP sales de trialquilamonio, lactamas y similares. Los portaobjetos luego son lavados con soluciones que contienen un agente desnaturalizante, tal como formamida, y concentraciones decrecientes de cloruro de sodio o en cualquier solución que remueva la sonda no unida y no apareada. La temperatura y concentración de sal variará dependiendo de la astringencia de hibridación deseada. Por ejemplo, se pueden realizar lavados de alta astringencia a 42C.-68C, mientras que la astringencia intermedia puede estar en la escala de 37C.-55C, y la astringencia baja puede estar en la escala de 30C.-37C. La concentración de sal para un lavado de alta astringencia puede ser 0.5-1 veces SSC (0.15M NaCI, 0.015M citrato de Na), mientras que la astringencia media puede ser 1.-4 veces, y la baja astringencia puede ser 2-6 veces SSC. Los pasos de incubación de detección, si se requiere, de preferencia deben ser realizados en una cámara de humedad a 23C.-42C, de preferencia 25C.-38C, y preferiblemente a 37-38C. Los reactivos marcados de preferencia deben ser diluidos en una solución que contiene un reactivo de bloqueo, tal como albúmina de suero de bovino, leche seca sin grasa, o similares. Las diluciones pueden variar de 1 :10-1 :10,000, preferiblemente 1 :50-1 :5,000, y particularmente a 1 :100-1 :1 ,000. Los portaobjetos u otro soporte sólido deben ser lavados entre cada paso de incubación para remover el exceso de reactivo. Los portaobjetos pueden ser posteriormente montados y analizados mediante microscopía en el caso de un marcador detectable visible, o mediante exposición a película autorradiográfica en el caso de un marcador radioactivo. En el caso de un marcador fluorescente, los portaobjetos de preferencia se montan en una solución que contiene un reactivo antidesvanecimiento, y se analizan utilizando un microscopio de fluorescencia. Se pueden examinar múltiples núcleos para precisión incrementada de detección. Además, también se pueden utilizar pruebas para el producto de expresión del oncogen Ibc para determinar si ha ocurrido la mutación del oncogen Ibc. Preferiblemente, dichas pruebas son inmunoensayos. Los inmunoensayos, en su sentido más simple y directo, son pruebas de unión.

Ciertos inmunoensayos preferidos son los diversos tipos de pruebas inmnoabsorbentes enlazadas con enzimas (ELISA) y radíoinmunoensayos (RIA) conocidos en la técnica. También es particularmente útil la detección inmunohistoquímica utilizando secciones de tejido. En un ejemplo de ELISA, los anticuerpos específicos de proteína anti-oncolbc son ¡nmobilizados sobre una superficie seleccionada que presenta afinidad de proteína, tal como un pozo en una placa de microtítulo de poliestireno. Luego, se añade a los pozos una composición de prueba que contiene el antígeno deseado, tal como una muestra clínica. Después de unir y lavar para remover complejos inmunes no específicamente unidos, se puede detectar el antígeno unido. La detección generalmente se consigue mediante la adición de otro anticuerpo, específico para el antígeno deseado, que está enlazado a una marca detectable. Este tipo de ELISA es una simple "ELISA de inserción". La detección también se puede conseguir mediante la adición de un segundo anticuerpo específico para el antígeno deseado, seguido por la adición de un tercer anticuerpo que tiene afinidad de unión para el segundo anticuerpo, con el tercer anticuerpo estando enlazado a una marca detectable. Se conocen las variaciones de técnicas de ELISA. En una de esas variaciones, las muestras que contienen el antígeno deseado son inmovilizadas sobre la superficie del pozo y luego se ponen en contacto con los anticuerpos de la invención. Después de unir y de lavar de manera adecuada, se detectan los complejos inmunes unidos. Cuando los anticuerpos específicos de antígeno iniciales están enlazados a una marca detectable, los complejos inmunes pueden ser detectados directamente. Nuevamente, los complejos inmunes pueden ser detectados utilizando un segundo anticuerpo que tiene afinidad de unión para el primer anticuerpo específico de antígeno, con el segundo anticuerpo estando enlazado a una marca detectable. También son posibles ELISA competitivos en los cuales las muestras de prueba compiten para unión con cantidades conocidas de antígenos o anticuerpos marcados. La cantidad de especies reactivas en la muestra desconocida se determina al mezclar la muestra con las especies marcadas conocidas antes o durante incubación con pozos revestidos. La presencia de especies reactivas en la muestra actúa para reducir la cantidad de especies marcadas disponibles para unión al pozo y de esta manera, reduce la señal final. El antígeno o anticuerpos también se pueden enlazar a un soporte sólido, tal como en forma de placa, perlas, varilla para medir la profundidad, membrana o matriz de columna, y la muestra que será analizada se aplica al antígeno o anticuerpo inmovilizado. Al revestir una placa ya sea con anticuerpo o antígeno, generalmente se incubarán los pozos de la placa con una solución del antígeno o anticuerpo, ya sea durante la noche o durante un período especificado. Los pozos de la placa luego serán lavados para remover material absorbido de manera incompleta. Cualquier superficie disponible restante de los pozos es posteriormente "revestida" con una proteína no específica que es antigénicamente neutra con respecto a los antisueros de prueba. Estos incluyen albúmina de suero de bovino (BSA), caseína y soluciones de leche en polvo. El revestimiento permite bloquear los sitios de absorción no específicos en la superficie de inmovilización y de esta manera, reduce el ruido de fondo causado por unión no específica de antisueros a la superficie. En ELISA, es habitual utilizar un medio de detección secundario o terciario en lugar de un procedimiento directo. De esta manera, después de unión del antígeno o anticuerpo al pozo, revistiendo con un material no reactivo para reducir el ruido de fondo, y lavado para remover material no unido, la superficie de inmovilización se pone en contacto con la muestra clínica biológica que será probada bajo condiciones efectivas para permitir el complejo inmune (antígeno/anticuerpo). Esto puede incluir diluir los antígenos de anticuerpos con soluciones tales como BSA, globulina gamma de bovino (BGG) y solución regulada de fosfato (PBS)/Tween. Estos agentes agregados también tienden a ayudar en la reducción de ruido de fondo no específico. La detección del complejo inmune prefiere entonces un ligando o anticuerpo de unión secundario marcado, o un ligando o anticuerpo de unión secundario junto con un anticuerpo terciario marcado o tercer ligando de unión. Después de todos los pasos de incubación en una ELISA, la superficie puesta en contacto se lava para remover material no formado en complejos. El lavado con frecuencia incluye lavar con una solución de PBS/Tween, o regulador de borato. Después de la formación de complejos inmunes específicos entre la muestra de prueba y el material originalmente unido, y lavado posterior, se puede determinar la ocurrencia de cantidades incluso menores de complejos inmunes. Para proveer un medio de detección, el segundo o tercer anticuerpo tendrán una marca asociada para permitir la detección. De preferencia, ésta será una enzima que generará desarrollo de color al incubarse con un substrato cromogénico adecuado. De esta manera, por ejemplo, se deseará poner en contacto e incubar el primer o segundo complejo inmune con una ureasa, glucosa oxidasa, fosfatasa alcalina o anticuerpo conjugado con peroxidasa ácida durante un período y bajo condiciones que favorezcan el desarrollo de formación de complejo inmune adicional, por ejemplo, incubación durante dos horas a temperatura ambiente en una solución que contiene PBS tal como PBS-Tween. Después de la incubación con el anticuerpo marcado, y después de lavado para remover material no unido, se cuantifica la cantidad de marca, por ejemplo, mediante incubación con un substrato cromogénico tal como urea y púrpura de bromocresol y H202, en el caso de peroxidasa como la marca enzimática. La cuantificación luego se consigue al medir el grado de generación de color, por ejemplo, utilizando un espectrofotómetro de espectros visibles. Alternativamente, la marca puede ser una marca quimioluminiscente. El uso de dichas marcas se describe en las patentes de E. U. A. Nos. 5,310,687, 5,238,808 y 5,221 ,605. En modalidades de la invención en las cuales la expresión génica es detectada para determinar respuesta a FTI, se prefiere el uso de carteras de expresión génica. Una cartera de genes es un conjunto de genes agrupados de modo que la información de expresión obtenida acerca de ellos provee la base para hacer un juicio clínicamente relevante tal como un diagnóstico, pronóstico, o selección de tratamiento. En este caso, las carteras de expresión génica pueden ser modalizadas para ayudar a tomar decisiones terapéuticas con respecto al uso de FTI en pacientes con cáncer. Tiene mayor preferencia detectar la expresión del oncogen Ibc como parte de un perfil de expresión génica con uno o más de otros genes cuya expresión diferencial indica probabilidad de respuesta a tratamiento de FTI. En este aspecto de la invención, los perfiles de expresión génica están conformados por el oncogen Ibc (también referido como AKAP13). Se pueden también utilizar uno o más de los siguientes genes, de preferencia, en combinación con el oncogen Ibc: AHR, DKFZp667G21 10, IDS, OPN3, GPR105, TEM6, TNFSF13, SVIL, IL3RA, K1AA0680, FRAG1 , DKFZp566B213, KIAA1036, BTG3, MAPK8IP3, ARHH, NPTX2 (Seq ID No. 1 , 3-18). OPN3 y IL3RA se utilizan en combinación con uno o más de otros genes y de preferencia, el perfil incluye dos o más de cualquiera de los genes. El perfil de expresión génica de mayor preferencia detecta la expresión diferencial del oncogen Ibc y AHR. Las variantes, tales como variantes de empalme, de los genes antes mencionados también son útiles en esta solicitud. Los métodos preferidos para establecer perfiles de expresión génica (incluyendo aquellos utilizados para llegar a la explicación de las trayectorias biológicas relevantes) incluyen determinar la cantidad de ARN que se produce por un gen que puede codificar para una proteína o péptido o transcribir ARN. Esto se realiza mejor mediante PCR de transcripción inversa (RT-PCR), RT-PCR competitiva, RT-PCR de tiempo real, RT-PCR de despliegue diferencial, análisis Northern Blot y otras pruebas relacionadas. Cuando es posible realizar estas técnicas utilizando reacciones de PCR individuales, con frecuencia es aconsejable amplificar ADN de copia (ADNc) o ARN de copia (ARNc) producido a partir de ARNm y analizarlo mediante microdisposición. Los expertos en la técnica conocen un número de diferentes configuraciones de disposición y métodos para su producción y se describen en las patentes de E. U. A. tales como: 5,445,934; 5,532,128; 5,556,752; 5,242,974; 5,384,261 ; 5,405,783; 5,412,087; 5,424,186; 5,429,807; 5,436,327; 5,472,672; 5,527,681 ; 5,529,756; 5,545,531 ; 5,554,501 ; 5,561 ,071 ; 5,571 ,639; 5,593,839; 5,599,695; 5,624,71 1 ; 5,658,734; y 5,700,637; cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia. La tecnología de microdisposición permite la medición del nivel de ARNm de estado estacionario de miles de genes de manera simultánea presentando así una poderosa herramienta para identificar el efecto de FTI en biología celular y el probable efecto del tratamiento con base en análisis de dichos efectos. Actualmente están en uso dos tecnologías de microdisposición. La primera son disposiciones de ADNc y la segunda son disposiciones de oligonucleótidos. Aunque existen diferencias en la construcción de estos fragmentos, esencialmente todo el análisis y resultado de los datos corriente abajo son los mismos. El producto de estos análisis típicamente son mediciones de la intensidad de la señal recibida de una sonda marcada utilizada para detectar una secuencia de ADNc a partir de la muestra que híbrida una secuencia de ácidos nucleicos en un lugar conocido en la microdisposición. Por lo regular, la intensidad de la señal es proporcional a la cantidad de ADNc, y por lo tanto ARNm, expresado en las células de muestra. Un gran número de dichas técnicas están disponibles y son útiles. Los métodos preferidos para determinar la expresión génica se pueden encontrar en las patentes de E. U. A. 6,271 ,002 para Linsley, et al.; 6,218,122 para Friend, et al.; 6,218, 14 para Peck, et al.; y 6,004,755 para Wang, et al.; cuya descripción de cada una se incorpora a la presente como referencia. El análisis de los niveles de expresión se realiza al comparar dichas intensidades. Esto se realiza mejor al generar una matriz de relación de las intensidades de expresión de genes en una muestra de prueba contra aquellas en una muestra de control. Por ejemplo, las intensidades de expresión génica de un tejido que ha sido tratado con un fármaco se pueden comparar con las intensidades de expresión generadas del mismo tejido que no ha sido tratado con el fármaco. Una relación de estas intensidades de expresión indica las veces de cambio en expresión génica entre las muestras de prueba y de control. Los perfiles de expresión génica también se pueden desplegar en un número de formas. Un método común es disponer una matriz de relación en un dendograma gráfico en donde las columnas indican muestras de prueba y las hileras indican genes. Los datos están dispuestos de manera que los genes que tienen perfiles de expresión similares estén próximos uno al otro. La relación de expresión de cada gen se visualiza como un color. Por ejemplo, una relación inferior a uno (indicando subregulación) puede aparecer en la porción azul del espectro, mientras que una relación mayor a uno (indicando sobrerregulación) puede aparecer como un color en la porción roja del espectro. Los programas de software de computadora comercialmente disponible están a disposición para desplegar dichos datos incluyendo el software "GENESPRINT" de Silicon Genetics, Inc. y "DISCOVERY" e "INFER" de Partek, Inc. Los genes que son diferencialmente expresados son ya sea subregulados o sobrerregulados en células enfermas siguiendo tratamiento con un FTI, o en respondedores contra no respondedores antes de tratamiento, como se deduce mediante una valoración de expresión génica como se describió anteriormente. La sobrerregulación y subregulación son términos relativos que significan que una diferencia detectable (más allá de la contribución de ruido en el sistema utilizado para medirla) se encuentra en la cantidad de expresión de los genes con relación a alguna línea de base. En este caso, la línea de base es la expresión génica medida de la célula enferma no tratada. Los genes de interés en las células tratadas son posteriormente ya sea sobrerregulados o subregulados con relación al nivel de línea de base utilizando el mismo método de medición. De preferencia, los niveles de sobre y subregulación se distinguen con base en las veces de cambio de las mediciones de intensidad de sondas de microdisposición hibridadas. Se prefiere una diferencia de 1.5 veces para hacer dichas distinciones. Es decir, antes de que se diga que un gen es diferencialmente expresado en células enfermas tratadas contra no tratadas, se encuentra que la célula tratada produce por lo menos 1.5 más o 1.5 veces menos intensidad que las células no tratadas. Una diferencia de 1.7 veces tiene mayor preferencia y se prefiere particularmente una diferencia de 2 o más veces en medición de expresión génica. Un método de la invención involucra comparar perfiles de expresión génica para diversos genes para determinar si es probable que una persona responda al uso de un agente terapéutico. Habiendo establecido los perfiles de expresión génica que distinguen al respondedor del no respondedor, los perfiles de expresión génica de cada uno se fijan en un medio tal como un medio legible por computadora como se describe más adelante. Se obtiene una muestra del paciente que contiene células enfermas (tales como reticulocitos hematopoyéticos en el caso de A L). Preferiblemente, las muestras son de medula ósea y se extraen del esternón o borde iliaco del paciente de acuerdo con métodos rutinarios antes de que el paciente haya sido tratado con fármaco. Preferiblemente, el aspirado de la medula ósea se procesa para enriquecer los reticulocitos leucémicos utilizando métodos rutinarios. Luego se obtiene ARN de muestra y se amplifica a partir de la célula del paciente enferma y se obtiene un perfil de expresión génica, de preferencia (en el caso de una gran cartera génica) mediante microdisposición, para genes en las carteras adecuadas. Las carteras de expresión de las muestras son entonces comparadas con aquéllas previamente determinadas como respondedor y no respondedor. Si los patrones de expresión de muestra son consistentes con un patrón de expresión de respondedor a FTI, entonces se puede indicar el tratamiento con un FTI (en ausencia de consideraciones médicas de compensación). Si los patrones de expresión de muestra son consistentes con un patrón de expresión de no respondedor a FTI, entonces no se indicaría tratamiento con un FTI. Cuando un pequeño número de genes se utiliza en la cartera tal como cuando se utiliza el único gen, oncogen de crisis de blasto linfoide (oncoLBC, Seq. ID No. 2), una simple amplificación de ácidos nucleicos y esquema de detección son los métodos más preferidos para medir la modulación del gen. En tal caso, PCR, NASBA, círculo rodante, LCR, y otros esquemas de amplificación conocidos para los expertos en la técnica pueden ser utilizados, prefiriéndose PCR. Cuando las carteras incluyen un gran número de genes o es conveniente medir la expresión de otros numerosos genes, entonces se prefiere valorar los patrones de expresión con base en mediciones de intensidad de microdisposiciones como se describió anteriormente. De manera similar, el análisis del perfil de expresión génica se puede realizar para monitorear respuesta al tratamiento. En un aspecto de este método, el análisis de expresión génica como se describió anteriormente se realiza en un paciente tratado con un FTI en diversos períodos durante el curso del tratamiento. Si los patrones de expresión génica son consistentes con un respondedor, entonces continúa la terapia del paciente. Si no es así, la terapia del paciente es entonces alterada con terapéuticos adicionales tales como inhibidor de tirosina cinasa, cambios en la dosificación, o eliminación de tratamiento de FTI. Dicho análisis permite la intervención y ajuste de terapia antes de indicaciones clínicas detectables o frente a indicaciones clínicas de otra manera ambiguas. Con respecto a los marcadores moleculares de la invención, se dispone de un número de otros formatos y métodos para uso de diagnóstico. La metilación de regiones genómicas puede afectar los niveles de expresión génica. Por ejemplo, la hipermetilaclón de regiones promotoras de genes pueden subregular de manera constitutiva la expresión génica mientras que la hipometilación puede conducir a un incremento en niveles de ARNm en estado estacionario. Como tal, la detección de regiones metiladas asociadas con genes predictivos de respuesta de fármacos se puede utilizar como un método alternativo para diagnosticar niveles de expresión génica. Dichos métodos son conocidos para los expertos en la técnica. Alternativamente, los polimorfismos de nucleótidos sencillos (SNP) que están presentes en regiones promotoras también pueden afectar la actividad transcripcional de un gen. Por lo tanto, la detección de estos SNP a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica, también se puede utilizar como un diagnóstico para detectar genes que están diferencialmente expresados entre respondedores y no respondedores.

La distinción entre respondedor y no respondedor también se puede hacer de manera ventajosa con la prueba adicional de la proporción de blastos leucémicos de médula ósea presentes antes de tratamiento y/o la presencia de antígenos de superficie celular tales como CD33 y/o CD34. La baja expresión de antígenos de superficie CD33 y CD34 indica una probabilidad incrementada de respuesta a tratamiento de FTI. Esto se mide de manera conveniente como el porcentaje de células en una muestra que expresan dichos antígenos con respondedores teniendo aproximadamente 60% o menos de dichas células que expresan CD33 y aproximadamente 15% o menos que expresan CD34. Un porcentaje de dichas células que exceden 60% que expresan CD33 o 15% de antígenos de CD33 indica que es probable que el paciente sea un no respondedor a tratamiento de FTI. Además, una muestra tomada como se describió anteriormente, en la cual el porcentaje de células que son reticulocitos es inferior a aproximadamente 60% es probable que responda a tratamiento de FTI, mientras que no así aquéllas con conteos de reticulocitos que exceden este porcentaje. Las determinaciones de porcentaje de CD33+, CD34+, y conteo de reticulocitos se realizan de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos y se realizan de manera más eficiente utilizando pruebas patológicas estándares y preparaciones realizadas en la mayoría de laboratorios clínicos. Los artículos de esta invención son representaciones de los perfiles de expresión génica útiles para tratar, diagnosticar, pronosticar, graduar, y de otra manera valorar enfermedades. De preferencia, se reducen a un medio que puede ser automáticamente leído tal como un medio legible por computadora (magnético, óptico, y similar). Los artículos también pueden incluir instrucciones para valorar los perfiles de expresión génica en dichos medios. Por ejemplo, los artículos pueden comprender un CD ROM que tenga instrucciones de computadora para comparar perfiles de expresión génica de las carteras de genes antes descritas. Los artículos también pueden tener perfiles de expresión génica digitalmente grabados en el mismo de modo que puedan ser comparados con datos de expresión génica a partir de muestras de pacientes. Alternativamente, los perfiles pueden ser grabados en diferentes formatos de representación. Los algoritmos de agrupamiento tales como aquellos incorporados en software "DISCOVERY" e "INFER" de Partek, Inc. antes mencionados pueden ayudar mejor en la visualización de dichos datos. Los artículos adicionales de acuerdo con la invención son equipos para realizar las pruebas antes descritas. Cada equipo de preferencia incluye instrucciones en forma legible por humano o máquina, así como los reactivos típicos para el tipo de prueba descrita. Estos pueden incluir, por ejemplo, disposiciones de ácidos nucleicos (por ejemplo, disposiciones de ADNc u oligonucleótidos), como se describió anteriormente, configurados para discernir los perfiles de expresión génica de la invención. También pueden contener reactivos utilizados para realizar amplificación y detección de ácidos nucleicos que incluyen, por ejemplo, transcriptasa inversa, iniciador de transcriptasa inversa, un conjunto de iniciadores de PCR correspondiente, una ADN polimerasa termoestable, tal como Taq polimerasa, y reactivos de detección adecuados tales como, sin límite, una sonda scorpion, una sonda para prueba de 5' nucleasa fluorescente, una sonda molecular beacon, un iniciador de colorante sencillo o un colorante fluorescente específico para ADN de doble cadena, tal como bromuro de etidio. Los equipos para detectar antígenos de superficie contienen materiales de tinción o están encerrados en anticuerpos incluyendo componentes tales como regulador de pH, anticuerpo antiantigénico, enzima de detección y substrato tal como peroxidasa de rábano picante o reactivos a base de biotina-avidina. Los componentes de equipo para detectar reticulocitos generalmente incluyen reactivos para realizar citometría de flujo, pruebas de adhesión de reticulocitos, y otras pruebas de reticulocitos comúnmente practicadas. Como se describe en la solicitud pendiente del inventor titulada, METHODS FOR ASSESSING AND TREATING LEUKEMIA, y presentada el 30 de octubre del 2002 ( número de serie 10/283975), además de los FTI que se prefieren, los fármacos preferidos de esta invención son aquellos que modulan la trayectorias de señalización de MAPK/ERK, TGF , WNT o trayectorias apoptóticas. Estas incluyen, sin límite, inhibidores de tirosina cinasa, inhibidores de MEK cinasa, inhibidores de P13K cinasa, inhibidores de MAP cinasa, modulares de apoptosis y combinaciones de los mismos. Los fármacos ejemplares que tienen mayor preferencia entre éstos son el inhibidor de tirosina cinasa "GLEEVEC" de Novartis, inhibidor de U-0126 MAP cinasa, inhibidor de PD-098059 MAP cinasa, inhibidor de SB-203580 MAP cinasa, y antisentido, ribozima, y ADNzima, Bcl-XL, y antiapoptóticos. Los ejemplos de otros fármacos útiles incluyen, sin límite, los calanolides de la patente de E.U.A. 6,306,897; los bicícllcos sustituidos de la patente de E.U.A 6,284,764; las indolinas de la patente de E.U.A. 6,133,305; y los oligonucleótidos antisentido de la patente de E.U.A. 6,271 ,210. El FTI también se puede utilizar en combinación con otros agentes anticáncer convencionales por ejemplo seleccionados de compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatina o carboplatina, compuesto de taxano por ejemplo paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina por ejemplo irinotecano o topotecano, alcaloides vinca antitumor por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina, derivados de nucleosidos antitumor por ejemplo 5-fluorouracil, gemcitabina o capecitabina, mostaza de nitrógeno o agentes de alquilación de nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina, derivados de antraciclina de antitumor por ejemplo daunorubicina, doxorubicina o idarubicina; anticuerpos de HER2 por ejemplo trastzumab; y derivados de podofilotoxina antitumor por ejemplo etopósido o tenipósido; y agentes antiestrógeno que incluyen antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores del receptor de estrógeno selectivos, de preferencia tamoxifen o alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno o inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol. El TFI puede ser administrado a un paciente como se describe anteriormente junto con irradiación; dicho tratamiento puede ser especialmente benéfico ya que los inhibidores de farnesil transferasa pueden actuar como radiosensibilizadores, por ejemplo como se describe en la especificación de patente internacional WO 00/0141 1 , incrementando el efecto terapéutico de dicha irradiación. La irradiación significa radiación de ionización y en particular radiación gamma, especialmente aquella emitida por aceleradores lineales o por radionúclidos que se encuentran actualmente en uso común. La irradiación del tumor mediante radionúclidos puede ser externa o interna. De preferencia, la administración del inhibidor de farnesil transferasa comienza hasta un mes, en particular hasta 10 días o una semana, antes de irradiación del tumor. Además, es conveniente fraccionar la irradiación del tumor y mantener la administración del inhibidor de farnesil transferasa en el intervalo entre la primera y la última sesión de irradiación. La cantidad de inhibidor de proteína farnesil transferasa, la dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación dependerá de una serie de parámetros tales como el tipo de tumor, su ubicación, la reacción del paciente a quimio- o radioterapia y finalmente para que el médico y radiólogos determinen cada caso individual. De esta manera, la terapia de cáncer de acuerdo con el método inventivo también incluye, para un hospedero que aloja un tumor, administrar una cantidad efectiva de sensibilización a radiación de un inhibidor de proteína farnesil transferasa de acuerdo con la invención antes, durante o después de administrar radiación a dicho hospedero en la proximidad del tumor.

Como se mencionó, los fármacos de la presente invención pueden ser terapéuticos dirigidos a terapia génica o terapia antisentido o interferencia de ARN. Los oligonucleótidos con secuencias complementarias a una secuencia de ARNm se pueden introducir en células para bloquear la traducción del ARNm bloqueando así la función del gen que codifica el ARNm. El uso de oligonucleótidos para bloquear la expresión génica se describe, por ejemplo, en Strachan and Read, Human Molecular Genetics, 1996, que se incorpora para referencia en la presente. Estas moléculas antisentido pueden ser ADN, derivados estables de ADN tal como fosforotioatos o metilfosfonatos, ARN, derivados estables de ARN tal como ARN2'-0-alquilo, u otros miméticos de oligonucleótido antisentido. Las moléculas antisentido se pueden introducir en células a través de la microinyección, encapsulación de liposoma o mediante la expresión de vectores que albergan la secuencia antisentido. En el caso de la terapia con gen, el gen de interés puede ser ligado en vectores virales que median la transferencia del ADN terapéutico a través de la infección de células huésped de recipiente. Los vectores virales adecuados incluyen retrovirus, adenovirus, virus asociados con adeno, virus del herpes, virus de vaccinia, virus de la polio y lo similar. Alternativamente, el ADN terapéutico puede ser transferido en células para la terapia con gen a través de técnicas no virales que incluyen transferencia de ADN objetivo mediado por receptor usando conjugados de ADN-ligando o conjugados de ADN-ligando adenovirus, fusión de membrana de lipofección o microinyección directa. Estos procedimientos y variaciones de los mismos son adecuados para la terapia con gen ex vivo, así como in vivo. Los protocolos para la metodología molecular de la terapia con gen adecuados para su uso con el gen se describe en Gene Therapy Protocols, editado por Paul D. Robbins, Human press, Totawa NJ, 1996. El FTI se puede usar para tratar diversos tipos de cáncer incluyendo el cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma e incluyendo cáncer de pulmón de células que no son pequeñas), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático, tal como, por ejemplo carcinoma pancreático exocrina), cánceres del colon (por ejemplo, carcinomas coloreactales, tal como por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata incluyendo la enfermedad avanzada, tumores hematopoiéticos de linaje linfoide (por ejemplo, leucemia linfocítica aguda, linfoma de célula B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloide (por ejemplo, leucemia mielógeno aguda (AML)), cáncer tiroides folicular, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimal (por ejemplo, fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (por ejemplo, queratocantomas), carcinoma de pecho (por ejemplo, cáncer de pecho avanzado), carcinoma de riñon, carcinoma de ovario, carcinoma de vesícula y carcinoma epidérmico. Las composiciones farmacéuticamente útiles que comprenden los fármacos de esta invención se pueden formular de acuerdo a los métodos conocidos tal como mediante la mezcla que un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de estos portadores y métodos de formulación se pueden encontrar en emington's Pharmaceutical Sciences. Para formar una composición farmacéuticamente aceptable para una administración efectiva, tales composiciones pueden contener una cantidad efectiva del fármaco. La cantidad efectiva del fármaco puede variar de acuerdo a una variedad de factores tal como la condición, peso, sexo y edad del individuo. Otros factores incluyen el modo de administración. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar al individuo mediante una variedad de vías tal como la subcutánea, local, oral e intramuscular. Los fármacos de esta invención incluyen derivados químicos de las moléculas base del fármaco. Es decir, pueden contener radicales químicos adicionales que normalmente no son parte de la molécula base. Tales radicales pueden mejorar la solubilidad, vida media, absorción etc. de la molécula base. Alternativamente los radicales pueden atenuar efectos secundarios indeseables de la molécula base o disminuir la toxicidad de la molécula base. Ejemplos de tales radicales se describen en una variedad de textos, tal como Remington's Pharmaceutical Sciences. Los compuestos identificados de acuerdo a los métodos descritos en la presente se pueden usar en forma individual en dosificaciones apropiadas definidas por el análisis rutinario a fin de obtener una inhibición óptima o actividad mientras se minimiza cualquier toxicidad potencial.

Además, la co-administración o administración secuencial de otros agentes puede ser deseable. Los fármacos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación terapéuticas en vehículos convencionales para su administración. Por ejemplo, los fármacos se pueden administrar en las formas de dosificación oral tal como tabletas, cápsula (cada una incluyendo una liberación determinada y formulaciones de liberación prolongada), pildoras, gránulos, elixires, tintas, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones, o mediante inyección. Oralmente, también se pueden administrar por la vía intravenosa (tanto de bolo e infusión), intraperitoneal, subcutánea, local con o sin oclusión o la forma intramuscular, todas usando formas que son conocidas por aquellos que tienen experiencia en la técnica farmacéutica. Una cantidad deseada efectiva pero no tóxica del compuesto se puede emplear como un agente de modulación. La dosificación diaria de los productos puede ser variada sobre una amplia escala de 0.01 a 1 ,000 mg por paciente, por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan en la forma de tabletas marcadas o no marcadas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, y 50.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco es ordinariamente suministrada en un nivel de dosificación de cerca de 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. La escala es más particularmente de cerca de 0.001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones se ajustan cuando se combinan para alcanzar los efectos deseados. Por otra parte, la dosificación de diversos agentes puede ser optimizada de manera independiente y combinada para lograr un resultado sinergístico en donde la patología se reduce más de los que pudiera ser si el agente se usara solo. Convenientemente, los compuestos o moduladores usados en la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis dividas de dos, tres ó cuatro veces al día. Además, los compuestos o moduladores de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso local de vehículos intranasales adecuados, o a través de vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches para la piel transdérmicos muy bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Al administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, se preferirá, por supuesto, que la administración de la dosis sea continua y no intermitente durante todo el régimen de dosificación. Para el tratamiento de combinación con más de un ingrediente activo, donde los agentes activos se encuentran en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos se pueden administrar concurrentemente, o cada uno de ellos puede ser administrado en momentos escalonados separados. El régimen de dosificación que utilizan los compuestos o moduladores en la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a ser tratada; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el fármaco particular empleado. Un médico o un veterinario con experiencia en la técnica determinará fácilmente y prescribirá la cantidad efectiva del fármaco que se requiere para prevenir, o contrarrestar el progreso de la condición. Una precisión óptima al lograr las concentraciones de fármaco dentro de una escala que produce eficacia sin toxicidad, requiere un régimen basado en las características cinéticas de la disponibilidad del fármaco a los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la distribución, equilibrio y eliminación de un fármaco. Los fármacos de esta invención pueden formar el ingrediente activo, y normalmente se administran en mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, excipientes o portadores (referidos colectivamente en la presente como materiales "portadores") seleccionados adecuadamente con respecto a la forma propuesta de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes y lo similar, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco se puede combinar con un portador inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como el etanol, glicerol, agua y lo similar. Además, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración también se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azucares naturales, tal como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y lo similar. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen, sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y lo similar. Para las formulaciones líquidas el componente acitvo del fármaco se puede combinar en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente saborizados tal como gomas sintéticas o naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y lo similar. Otros agentes de dispersión que se pueden emplear incluyen glicerina y lo similar. Para la administración parenteral se desean suspensiones estériles y soluciones. Las preparaciones isotónicas, que generalmente contienen conservadores adecuados, se emplean cuando se desea una administración intravenosa. Los fármacos en la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los fármacos en la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales tales como portadores individuales a los cuales las moléculas del compuesto se acoplan. Los fármacos en la presente invención también pueden estar acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco con la capacidad de ser objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, políhidroxipropilmetacril-amidofenol, polihidroxi-etilaspartamidefenol, o polietil-enooxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los fármacos en la presente invención se pueden acoplar a un tipo de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, el ácido poliláctico, caprolactona poliepsilón, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, políacetales, polidhidro-piranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles. Para la administración oral, los fármacos se pueden administrar en forma de cápsula, tableta, o bolo o alternativamente se pueden mezclar con la alimentación. Las cápsulas, tabletas y bolos comprenden el ingrediente activo en combinación con un vehículo portador apropiado tal como el almidón, talco, estearato de magnesio, o fosfato dicálcico. Las formas unitarias de dosificación se preparan al mezclar íntimamente el ingrediente activo con ingredientes inertes divididos finamente en polvo, adecuados, incluyendo diluyentes, sustancias de relleno, agentes de desintegración, y/o aglutinantes de manera tal que se obtiene una mezcla uniforme. Un ingrediente inerte es uno que no reaccionará con los fármacos y que no es tóxico para el animal que será tratado. Los ingredientes inertes adecuados incluyen almidón, lactosa, talco, estearato de magnesio, gomas vegetales y aceites, y lo similar. Estas formulaciones pueden contener una cantidad ampliamente variable de los ingredientes activos e inactivos dependiendo de diversos factores tal como tamaño y tipo de especie animal que será tratada y el tipo y severidad de la infección. El ingrediente activo se puede administrar también al mezclar simplemente el compuesto con el forraje o al aplicar el compuesto a la superficie del forraje. Los compuestos o moduladores alternativamente se pueden administrar en forma parenteral a través de una inyección de una formulación que consta del ingrediente activo disuelto en un portador inerte líquido. La inyección puede ser intramuscular, intrarruminal, intratraqueal o subcutánea. La formulación inyectable consiste del ingrediente activo mezclado con un portador líquido, inerte, apropiado. Los portadores líquidos aceptables incluyen los aceites vegetales tal como el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí y lo similar así como solventes orgánicos tal como cetal sol, glicerol formal y lo similar. Como una alternativa, se pueden usar las formulaciones parenterales acuosas. Los aceites vegetales son los portadores líquidos preferidos. Las formulaciones se preparan al disolver o suspender el ingrediente activo en el portador líquido de manera tal que la formulación final contenga de 0.005 a 10% en peso del ingrediente activo. La invención además es ilustrada a través de los siguientes ejemplos no limitadores.

EJEMPLOS En los ejemplos no proféticos, a los pacientes con AML se les administran 600 mg de (R)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2ÍJJH)-quinolinona) (referido como Zarnestra) con una dosis oral de inicio de 600 mg b.i.d. para los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días en AML. Los sujetos fueron enrolados en dos grupos, aquellos con AML recurrente y aquellos con AML refractaria. Se trató un total de 250 pacientes (135 recurrentes y 1 17 refractarios). La respuesta al tratamiento con Zarnestra se define como pacientes que han tenido una respuesta objetiva (CR, CRp, o PR) como se muestra en el cuadro 2, o pacientes que demuestran una enfermedad estable y actividad antileucémica (disminución de >50% de reticulocito leucémico) como se determina a través de una revisión central o en el sitio clínico. La actividad antileucémica se define como cualquier conteo de biasto de la médula ósea de menos de 5% o una reducción en los blastos de la médula ósea por al menos la mitad.

Respuesta Criterios Respuesta Conteo de neutrófilos > 1 ,0007µ?_ ADN < 5% blastos en el completa (CR) conteo de plaqueta de ADN extraída de la médula ósea > 100,???/µ1_ sin enfermedad extramedular. Respuesta Satisface todos los criterios para CR excepto en la completa- recuperación de hasta 10?,000/µ?_ de plaquetas, pero Recuperación tiene suficiente recuperación de médula ósea para ser incompleta de independiente de la transfusión de plaqueta. plaqueta (CRp) Respuesta parcial Por lo menos una disminución de 50% en la recuperación (PR) parcial de ADN de blastos de médula ósea del conteo de neutrófilos (>500/µ?) conteo de plaqueta de ADN > 50,000/µ?_ Enfermedad Cualquier repuesta no satisface los criterios de ausencia estable (SD) de ADN de los criterios CR, CRp, PR o PD del deterioro clínico.

Enfermedad > 50% incremento en el desarrollo del intervalo de progresiva (PD) blastos OR de circulación de blastos OR de médula ósea de blastos de circulación que persisten en por lo menos dos ocasiones consecutivas OR del desarrollo del intervalo de la enfermedad extramedular.

EJEMPLO 1 Análisis de microdisposición Muestras de médula ósea son recolectadas de pacientes que dieron su consentimiento, antes y después del tratamiento con FTI zarnestra (ingrediente activo, (R)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metill-4- (3-clorofen¡l)-1-metil-2£1 Hj-quinolina), diluido con PBS y centrifugado con Ficoll-diatrizoato (1.077 g/ml). Los glóbulos blancos son lavados dos veces con PBS, suspendidos nuevamente en FBS con DMSO al 10% e inmediatamente congelados a -80°C. Las muestras son derretidas a 37°C y un volumen 10X de RPMI con FBS al 20%, se añade gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Las células son centrifugadas a 500 g durante 10 minutos y suspendidas nuevamente en 10 mi de PBS con EDTA 2 mM y BSA al 0.5%. Las muestras entonces son pasadas a través de un filtro de 70 µ? (Becton Dickinson Labware, Franklin lakes, NJ) para retirar cualquier montón de células. La viabilidad de la célula se determina a través de un ensayo de exclusión de colorante azul tripano. La viabilidad promedio de las muestras de médula ósea durante el derretimiento es de 35% (en una escala de 0 a 96%). Debido al número relativamente bajo de células viables presentes, las muestras no fueron enriquecidas para las células mieloide. Aproximadamente 2 x 105 células son marcadas por doble con anticuerpos CD33-FITC y CD34-PE (Becton Dickinson Biosciences Pharmingen, San Diego, CA) y se realiza el análisis FACS. El ARN total es extraído de muestras celulares usando el equipo RNeasy (Qiagen, Santa Clarita, CA). La síntesis de ADNc y ARNc se realiza de acuerdo a los protocolos Affymetrix (Santa Clara, CA). Dos rondas de amplificación lineal se realizan debido a que el rendimiento de ARN para las diversas muestras es menor a 1 µg. Para la hibridízación, 1 1 µg de ARNc son fragmentados al azar mediante incubación a 94°C durante 35 minutos en Tris acetato 40 mM, pH 8.1 , acetato de potasio 100 mM y acetato de magnesio 30 mM. El ARNc fragmentado es hibridizado a las disposiciones U133A a 45°C durante 16 horas en un horno de rotisería regulado a 60 rpm. Después de la hibridización, las disposiciones son lavadas (con SSPE 6x y SSPE 0.5x que contiene Tritón X-100 (0.005%)), y manchados con estreptavidin-ficoeritrina (SAPE; Molecular Probes, Eugene, OR). La cuantificación de la sonda marcada de enlace se conduce usando el explorador GeneArray Agilent G2500A (Agilent Technologies, Palo Alto, CA). La intensidad de fluorescencia total para cada disposición se iguala al valor uniforme de 600. El desempeño del fragmento es cuantificado al calcular una proporción de señal a ruido (promedio señal/ruido sin procesar). Los fragmentos son retirados del análisis si tienen una proporción señal a ruido de menos de 5. Los genes sólo se incluyen en el análisis si son llamados (presentes) en por lo menos 10% de los fragmentos. Aproximadamente 12,000 conjuntos de sonda Affymetrix permanecen después de este corte. La calidad de los datos de expresión génica además se controla al identificar ausentes, con base al análisis de componentes principales y al analizar las distribuciones normales de las intensidades del gen. Las pruebas chi-cuadrada y la prueba t de Student se usan para identificar correlaciones entre la respuesta del paciente y co-variantes del paciente, estado mutacional, expresión antigénica CD33 y CD34, conteos de blasto leucémico, y expresión génica. Para identificar los genes que pueden predecir la respuesta con una alta sensibilidad, un análisis percentil es empleado. Por ejemplo, los genes que son sobre- o sub-regulados en todos los respondedores comparados en por lo menos 40% de los no respondedores, son identificados. Los genes que no revelaron valores p significativos (P < 0.05) con base en una prueba t de Student de dos extremos (varianza desigual) se retiraron. El valor predictivo del o los genes superiores se analizó a través de un método de validación cruzado dejando uno fuera. En la presente, se retira una muestra del conjunto de datos y el marcador es seleccionado nuevamente de los 12,000 genes. El valor predictivo de éste gen entonces es analizado en la muestra dejada fuera usando un análisis discriminante lineal. La sensibilidad se calcula como el número de positivos verdaderos divididos por la suma de positivos verdaderos más negativos falsos. La especificidad se calcula como el número de negativos verdaderos dividido por la suma de negativos verdaderos y positivos falsos. El valor predictivo positivo se calcula como el número de positivos verdaderos dividido por la suma de positivos verdaderos y positivos falsos. El valor predictivo negativo se calcula como el número de negativos verdaderos dividido por la suma de negativos falsos y negativos verdaderos. Los modelos de riesgo proporcional cox univariante se usan para valorar la asociación de cada parámetro (conteos de genes o blasto) con pacientes con un resultado de supervivencia. El estimado del coeficiente de cada parámetro del modelo cox mide la resistencia de cada asociación. Cuando más de un gen se usa, un modelo de riesgo multivariante es empleado. El clasificador que distingue los respondedores de los no respondedores es definido como: b1 *x1 + b2*x2 + b3*x3 + ... donde b1 , b2, b3 son estimados de coeficiente del modelo cox, y x2, x2, x3 son valores de parámetro estandarizados (conteos de blasto o logio de valores de expresión génica). Las curva del operador receptor (ROC) se usan para seleccionar los límites apropiados para cada clasificador, requiriendo una sensibilidad de por lo menos 90%. El diagnóstico de ROC calcula la sensibilidad y especificidad para cada parámetro. Además, los marcadores génicos primero se clasifican por su capacidad para estratificar un buen resultado de un resultado deficiente usando un conjunto entrenado de 29 muestras seleccionadas al azar. El valor predict'ivo de cada gen entonces es analizado en las 29 muestras restantes. Esto permite la identificación de genes con los valores predictivos más robustos.

EJEMPLO 2 Expresión antiqénica de células leucémicas Los reticulocitos leucémicos se conocen porque expresan los antígenos superficiales CD33 y CD34. 95% y 55% de células leucémicas de médula ósea de pacientes son positivas para CD33 y CD34, respectivamente. El porcentaje promedio de las células que expresan los antígenos en cada muestra es del 13% para CD34 y 43% para CD33. El análisis chi-cuadrada se realiza para investigar la correlación entre el nivel de expresión antigénica y el resultado del paciente. Los cortes de 15% y 60% se seleccionan para niveles CD34 y CD33, respectivamente. La expresión baja (positivo en menos de cerca del 15% de la población celular para CD34 y positivo en menos del 60% de la población celular para CD33) de CD33 y CD34 correlacionados con pacientes que responden a Zarnestra™ (p= 0.137, p= 0.052, respectivamente). La expresión alta de ambos antígenos (positivo en más de cerca del 15% de la población celular para CD34 y positivo en menos de cerca del 60% de la población celular para CD33) también es correlacionado en forma positiva con altos conteos de blasto. Un análisis Kaplan Meier también indica que una alta expresión CD33 es correlacionada con una supervivencia total deficiente (figura 1 ).

EJEMPLO 3 Análisis de conteo de blasto leucémico El análisis de expresión antigénica CD33 y CD34 sugiere que el nivel de reticulocitos leucémicos se correlacionen con la respuesta del paciente. El valor promedio del sitio y mediciones del conteo de blasto DCL se calcula y se realiza una prueba t de Student para investigar si los conteos de blasto correlacionados con la respuesta del paciente en los pacientes con AML. De un total de 199 pacientes evaluados, 24 de los cuales tienen un CR, CRP> PR, o SD, el porcentaje de blastos se correlacionan de manera significativa con el resultado del paciente (p=0.0006). Los respondedores tienen un número más bajo de blastos (promedio 34%) que aquellos con una enfermedad progresiva (promedio 51 %). Sólo uno de los 24 respondedores totales (definido como si tuviera SD) tiene un conteo más alto de blasto del 60%. Un análisis chi-cuadrada para todos los pacientes evaluados también encuentra una correlación significativa entre los conteos de blasto superiores y la resistencia al tratamiento (^2=9.53). Un análisis Kaplan-Meier encuentra que aquellos pacientes con un nivel bajo de conteos de blasto (<60%) tienen una supervivencia total significativamente mejor que aquellos con conteos de blasto altos (figura 2). Estos análisis indican que pacientes con conteos de blasto más altos que aproximadamente 60% muy poco probable serán respondedores a Zarnestra™.

EJEMPLO 4 Identificación de genes que son expresados diferencialmente entre respondedores y no respondedores Se obtienen muestras de médula ósea para el análisis de expresión génica de 80 pacientes antes del tratamiento con el fármaco. De las 80 muestras de línea de base, 14 son retiradas del análisis debido a que vienen de pacientes no evaluables. Las muestras son enriquecidas para las células mieloide, procesadas para el ARN mensajero (las moléculas que codifican para las proteínas específicas del gen), e hibridizadas al fragmento génico Affymetrix U133A. 58 de las 66 muestras pasan las mediciones de control de calidad adicionales después de la hibridización al fragmento U133A. Los datos de expresión génica se integran con la información clínica y análisis retrospectivos se realizan para identificar genes que puedan estratificar a los respondedores de los no respondedores con un alto nivel de sensibilidad. Diversos marcadores génicos se identifican debido a que son útiles para predecir la respuesta a Zarnestra™ (cuadro 3). En el caso del oncogen de crisis de blasto linfoide (oncoLBC) el valor predictivo de este gen es calculado para el conjunto de datos usando una validación cruzada dejando uno fuera (cuadro 3). Los niveles de expresión génica oncoLBC tienen la capacidad de capturar todos los respondedores identificados clínicamente mientras se retira más de la mitad de los no respondedores.

CUADRO 1 genes expresados díferencialmente en respondedores contra no respondedores 'Proporciones que indican el cambio de pliegue en respondedores en comparación a no respondedores.

CUADRO 4 Validación cruzada tipo "dejando una afuera" utilizando oncoLBC como marcador de respuesta Estándar Gold Resp. Sin respuesta Prueba Pronosticar respuesta 14 20 Pronosticar no respuesta 0 24 Total 14 Sensibilidad =100% Especificidad =55% Valor pronosticare =41 % Valor pronosticable negativo =100% Un análisis de supervivencia mostró que los pacientes que estaban clasificados como respondedores con base en la expresión de oncoLBC (Fig. 3A, p = 0.00841 ) superaron de manera importante la clasificación de pacientes utilizando los datos clínicos (Fig. 3B, p = 0.0827). Esto se debió al marcador de oncoLBC que identifica un subconjunto de no respondedores con una mayor supervivencia global. Con base en el modelo de riesgo Cox, combinando el oncoLBC y un segundo marcador de gen, el receptor de hidrocarburo de arilo (AHR), incrementó la especificidad y valor pronosticable positivo a 75% y 56% respectivamente (Fig. 3C). Estos resultados indicaron que utilizar ya fuera el oncoLBC solo o en combinación con el gen AHR presenta una disposición efectiva para pronosticar la respuesta al tratamiento con Zamestra™.

También se llevó a cabo una validación cruzada "deja uno fuera" utilizando el oncoLBC y el receptor de hidrocarburo de arilo (AHR) como marcadores. Cuando se utilizó el valor discriminante para identificar la sensibilidad más alta y mejor especificidad, la PPV y sensibilidad permanecieron iguales. Los resultados de la validación cruzada "deja uno fuera" de otras combinaciones de genes se muestran en el cuadro 5. Esto ilustra que las combinaciones de marcadores pueden mejorar el valor pronosticable de este método.

CUADRO 5 Marcadores sensibi Especi PPV NPV Probab lidad ficidad previa LBC, AHR, catanina, IDS, 100 73 54 100 0.32 DKFZp667G2110 LBC, catanina, DKFZP667G2110 100 70 52 100 0.47 LBC, AHR, DKFZp667G2110 100 66 48 100 0.23 LBC, AHR, IDS, DKFZp667G2110 100 66 48 100 0.28 LBC, AHR, IDS 100 61 45 100 0.2 LBC, catanina 100 61 45 100 0.41 LBC, DKFZp667G2110 100 57 42 100 0.2 Catanina 100 56 42 100 0.49 LBC 100 55 41 100 0.4 LBC, AHR 100 55 41 100 0.19 LBC, IDS, Catanina 100 55 41 100 0.38 LBC, AHR, Catanina 100 52 40 100 0.18 LBC, IDS 100 50 39 100 0.38 IDS 100 50 39 100 0.42 DKFZp667G2110 100 45 37 100 0.39 AHR 100 45 37 100 0.17 AHR, catanina 100 43 36 100 0.17 Aún más, la estratificación de pacientes utilizando el clasificador LBC y AHR mostró una diferencia similar en el tiempo de supervivencia medio entre las dos poblaciones de pacientes en comparación con el uso del gen oncoLBC o las definiciones de respuesta clínica (Fig. 4C). Estos resultados indicaron que utilizar ya fuera oncoLBC solo o en combinación con el gen AHR servirían como biomarcadores efectivos para pronosticar la respuesta a ZARNESTRA en el conjunto de datos actual. Se utilizó un modelo de riesgo Cox para analizar otras combinaciones de marcadores al estratificar sobrevivientes deficientes de los sobrevivientes buenos (cuadro 6). Aquí, se utilizaron datos de 51 pacientes ya que únicamente en este número de muestras de pacientes se midieron los niveles de antígenos CD33 y CD4. Se utilizó una sensibilidad mayor a 90% para determinar los valores discriminantes apropiados para los marcadores. El uso de marcadores múltiples puede mejorar la diferencia en tiempos de supervivencia medios de los 2 grupos de supervivencia.

CUADRO 6 EJEMPLO 5 Anticuerpos (Profético) Se sintetiza un péptido Ibc derivado de oncogen, se acopla a hemocianina de lapa californiana y se utiliza para inmunizar conejos para la producción de cuerpos policlonales. Se prueba la reactividad de los sueros contra el péptido correspondiente con ELISA y los lotes positivos se purifican por afinidad. El anticuerpo purificado detecta específicamente el péptido que tiene el epítope en secciones de tejido. Esto se verifica mediante la abolición completa de la señal si el péptido correspondiente se añade simultáneamente con el anticuerpo. Adicionalmente a este anticuerpo policlonal, el cual funciona bien en ¡nmunohistoquímica, se producen anticuerpos monoclonales capaces de detectar la proteína en su pliegue natural. Para producir anticuerpos monoclonales, se genera un antígeno purificado producido en células de mamífero para asegurar el pliegue natural y modificaciones postraslacionales.

El antígeno, la proteína de fusión de parte constante de onco proteína-lgG Ibc, se expresa en células de mieloma de ratón y la proteína se purifica utilizando la parte Fe como anzuelo. Se reconoce este antígeno purificado en Western blot mediante el anticuerpo policlonal C-terminal. El antígeno se utiliza para generar anticuerpos monoclonales de ratón contra péptidos Ibc al separar de los clones positivos aquellos que producen anticuerpos que reaccionan contra el péptido Ibc en vez de la parte constante IgG. Se pueden crear equipos para la identificación clínica del oncogen Ibc fácilmente empleando éstos y anticuerpos similares. Dichos equipos podrían incluir anticuerpos dirigidos a la identificación del péptido Ibc (y sin duda el oncogen Ibc), agentes reactivos indicadores apropiados (por ejemplo enzima, marcas y similares) y (opcionalmente) otros agentes reactivos útiles en la aplicación clínica de dicho equipo como soluciones reguladoras de dilución, estabilizadores y otros materiales típicamente utilizados en dichos ensayos.

EJEMPLO 6 Hibridación en sitio (Profética) Se cortan muestras de tejido incrustados con parafina fijadas con formalina en secciones de 5-7 µp? de grosor, montadas sobre portaobjetos de vidrio recubiertos con silano e incubadas a 37°C de la noche a la mañana y 65°C durante 30 minutos antes de desparafínarlas dos veces durante 10 minutos en xileno. Posterior a esto las muestras se rehidratan a través de una serie graduada de soluciones de etanol (100 a 70%) y se enjuagan dos veces durante 5 minutos en usa solución salina regulada de fosfato (PBS pH 7.0), se tratan dos veces durante 5 minutos con 0.1 moles/L de glicina en PBS, se permeabilizan durante 15 minutos con Tritón X-100 al 0.3% en PBS. Las secciones se tratan con un tratamiento de proteinasa K (Finnzymes, Helsinki, Finlandia) ^g/ml, en solución reguladora de TE; 100 mmoles/L Tris-HCI, 50 mmoles/L EDTA, pH 8.0) a 37°C durante 30 minutos, se fijan posteriormente en paraformaldehído al 3% en PBS a 4°C durante 5 minutos y se enjuagan dos veces en PBS. Se bloquean las cargas positivas al empapar los portaobjetos en anhídrido acético al 0.25% (v/v), 100 mmoles/L trietanolamina, pH 8.0, dos veces durante 5 minutos. Los portaobjetos se equilibran en formamida desionizada 4xSSC, 50% (v/v) a 37°C durante 10 minutos. Se preparan las sondas al ligar un inserto de ADNc de oncogen Ibc de 0.4 kb en el vector pCR-ll utilizando un equipo de clonación TA (Invitrogen, San Diegop CA, E.U.A). Las plantillas para sondas ARN antisentido o sentido de oncogen Ibc se generan al liberalizar la construcción de vector apropiada (en dirección 3' a 5' o dirección 5' a 3', respectivamente). Se utiliza un equipo de mareaje ARN (Boehringer-Mannheim) para generar sondas de ARN marcadas con digoxigenina mediante transcripción in vitro. La hibridación se lleva a cabo de la noche a la mañana a 45°C utilizando una mezcla de hibridación que contiene una solución IxDenhar's (0.2g/L Ficoll Type 400, Pharmacia), 0.2 g/L de polivinilpirrolidona, 0.2 g/L de albúmina de suero bovino (fracción V; Sigma), formamida al 40%, sulfato de dextrano al 10%, 4Xssc, 10 mmoles/L de ditiotreitol, 1 mg/mL de ARNt de levadura, 1 mg/mL de ADN de esperma de arenque y 300 ng/mL de sonda de ARN marcada con digoxigenina. Después de la hibridación, las secciones de tejido se lavan a 37°C dos veces durante 5 minutos en 2xSSC y una vez durante 15 minutos en formamida al 60%, 0.2xSSC, seguido por dos enjuagadas de 5 minutos en 2xSSC a temperatura ambiente y dos lavadas de 10 minutos en 100 mmoles/L Tris-HCI, pH 8.0, 150 mmoles/L NaCI. La detección de señal se lleva a cabo utilizando fragmentos de fab con antidigoxigenina de borrego conjugada con fosfatasa alcalina en una proporción de 1 :250 (Boehringer Mannheim).Se visualiza la señal al incubar las secciones con una solución de abastecimiento NBT/BCIP (Boehringer Mannheim) durante 1 .5 horas. Las células positivas de oncogen Ibc que se observaron en las células tumorgénicas de pacientes con cáncer indican que la respuesta a un FTI es improbable.

EJEMPLO 7 Inmunohistoquímica (profética) Se utiliza un anticuerpo policlonal purificado por afinidad contra el péptido C-terminal del oncogen Ibc para la detección y localización inmunohistoquímica del oncogel Ibc. Se montan cuatro secciones en µ?t? de tejido normal y de tumor incrustado con parafina y fijado con formalina en portaobjetos recubiertos con 3-aminopropil-trietoxi-silano (APES, Sigma, St. Louis, MO, E.U.A). Las secciones se desparafinan y se rehidratan en concentraciones gradadas de etanol y se tratan con peróxido metanólico (peróxido de hidrógeno al 0.5% en metanol absoluto) durante 30 minutos a temperatura ambiente para bloquear la actividad endógena de peroxidasa. La recuperación del antígeno se lleva a cabo en un horno de microondas dos veces durante 5 minutos (650 W). Se utiliza un equipo Elite ABC (Vectastain, Vector Laboratories, Burlingame, CA, E.U.A.) para la tinción de inmunoperoxidasa. Se utiliza el anticuerpo de péptido Ibc en una dilución óptima de 1 :2000. Tanto el segundo anticuerpo biotinilado y el complejo de avidin-biotina marcado con peroxidasa se encuban en las secciones durante 30 minutos. Las diluciones se llevan a cabo en PBS (pH 7.2) y todas las incubaciones se llevan a cabo en una cámara de humedad a temperatura ambiente. Entre los diferentes pasos de tinción los portaobjetos se enjuagan tres veces con PBS. Se visualiza la tinción con peroxidasa con una solución de 3-amino-9-etilcarbazol (Sigma) (0.2 mg/ml en solución reguladora de acetato 0.05 M que contiene peróxido de hidrógeno al 0.03%, pH 5.0) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Finalmente, las secciones se contratiñen ligeramente con hematoxilina de Mayer y se montan con un medio de montaje acuoso (Aquamount, BDH). En experimentos de control los anticuerpos primarios se reemplazan con la fracción IgG de suero de conejo normal o el anticuerpo primario se preabsorbe con el péptido Ibc. Estas tinciones indican las presencia del oncogen Ibc en un subconjunto de células.

EJEMPLO 8 Inmunoensayo de enzima (Profético) Se preparan inmunoensayos para la proteína Ibc o péptidos característicos relacionados con el oncogen Ibc. Se utilizan estándares de antígeno que comprenden una digestión de especímenes de tumor de colon (que se muestra contiene el antígeno mediante tinción por inmunoperoxidasa). Se utilizan glóbulos blancos de humano de pacientes A L. Los especímenes se mezclan y homogeneizan en 10 volúmenes de solución reguladora Tris 10 mM, pH 7.4, que contiene deoxícolato de sodio al 0.2% (p/p) a 4C. El homogeneizado se sube rápidamente a 37C y se añaden mientras se agitan los siguientes agentes reactivos (concentración final): císteina 1 mM (Sígma), EDTA 1 mM (Sigma), y papaína (0.8 unidades/ml) (Boehringer-Mannheim, Indianapolís, Ind.). Después de 5 minutos, se detiene la digestión mediante la adición de yodoacetamida 5 mM (Sigma). El homogeneizado se centrifuga a 100,000Xg durante 1 hora a 4C, posteriormente se dializa extensivamente contra Tris 10 mM/solución reguladora de NaCI al 0.9%, pH 7.4, que contiene fluoruro de fenilmetilsulfonilo y ácido aminocaproico, cada uno con 10 mM. El homogeneizado se congela en alícuotas pequeñas en una concentración de 0.5 mg de proteína/min. La curva de respuesta a la dosis que se generará para el procedimiento de inmunoensayo que mide la proteína Ibc o péptido demuestra linealidad entre la introducción de antígeno de 100 nm a 100 µg/ml. Para análisis de suero, la escala es de 1 ng a 1000 ng/ml, ya que estas muestras se diluyen 10 veces previo al ensayo. Se preparan las preparaciones de fase sólida de los anticuerpos descritos en los ejemplos anteriores utilizando sefarosa activada con CNBr (Pharmacia). Se recubren placas de microtitulación (inmunoplaca Nunc I; Grand Island Biological Co., Grand Island, N.Y.) con los anticuerpos (200 µ?/????) en una solución reguladora de carbonato-bicarbonato 50 mM, pH 9.6 durante 18 horas a 4C. Después de la remoción de la solución de anticuerpo, se bloquearon los sitios de unión de proteína residual en el plástico mediante la adición de 200 µ? de solución reguladora [PBS que contenía suero de conejo al 1 % (v/v) y albúmina de bovino al 1 % (p/v]. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se utilizan las placas recubiertas inmediatamente para el procedimiento de ensayo. Para llevar a cabo el ensayo, se aplican muestras de 200 µ?, diluidas en solución reguladora de ensayo, durante 1-5 horas a 37C. Después de 3 lavados utilizando solución reguladora de ensayo, se aplican 200 µ? del anticuerpo conjugado de manera covalente con peroxidasa de rábano picante (Sigma, tipo VI) a cada pozo durante 1.5 horas a 37C. El conjugado se diluye a una concentración de 0.5 µg de ¡nmunoglobulina por mi de PBS que contiene suero de murino al 10% (v/v). Después de un procedimiento de lavado como el anterior, se aplica 200 µ? de substrato por pozo durante 0.5 horas a temperatura ambiente. La solución de substrato contiene 0.4 mg de o-fenilendiamina por mi de solución reguladora de citrato pH 5.0 y peróxido de hidrógeno al 0.003%. Se detiene la reacción mediante la adición de 50 µ? de ácido sulfúrico 2N y se monitorea la absorbancia a 488 nM utilizando un lector de placa de ensayo de enzima (Fisher Scientific Co., Pittsburgh, Pa). Se calcula el porcentaje de conjugado de enzima unido mediante la fórmula: (?-?0)-(?,-?0)(100) En donde B = absorbancia de la muestra, Bt = absorbancia máxima y B0 = absorbancia del blanco. Cada ensayo se lleva a cabo por triplicado utilizando una digestión estándar y muestras de suero diluido de 26 pliegues diluidos en solución reguladora de ensayo. Se examina la especificidad del ¡numoensayo al sustituir varios agentes reactivos de anticuerpos en la fase sólida, incluyendo un anticuerpo a una proteína no relacionada y suero de conejo no inmune. De los anticuerpos de fase sólida únicamente el anticuerpo preparado de conformidad con los ejemplos anteriores une el antígeno en altas diluciones. Se detectan niveles de proteína Ibc de suero para sujetos de control normal, pacientes con trastornos hematológicos benignos y malignos. Los sueros obtenidos a partir de individuos aparentemente sanos no muestran proteínas Ibc. Unicamente 5% de las muestras expresan antígeno de suero en el límite de detección o superior, y este valor se elige como el valor discriminante para niveles de suero elevados. Los pacientes con cáncer por debajo del valor discriminante son propensos a responder al tratamiento con un FTI.

LISTADO DE SECUENCIAS <110> Ortho-Clinical Diagnostics RAPONI, MITCH <120> METODOS PARA VALORAR Y TRATAR CANCER <130> ADS5001 <160> 28 <170> Patentln versión 3.1 <210> 1 <211> 5496 <212> ADN <213> Humano <400> 1 attcagccgg tgcgcgcggc ggcgggaggc agtggctggg gagtcccgtc gacgctctgt tccgagagcg tgccccggac cgccagctca gaacaggggc agccgtgtag ccgaacggaa gctgggagca gccgggactg gtggcccgcg cccgagctcc gcaggcggga agcaccctgg atttgggaag tcccgggagc agcgcggcgg cacctccctc acccaagggg ccgcggcgac ggtcacgggg cgcggcgcca ccgtgagcga cccaggccag gattctaaat agacggccca ggctcctcct ccgcccgggc cgcctcacct gcgggcattg ccgcgccgcc tccgccggtg tagacggcac ctgcgccgcc ttgctcgcgg gtctccgccc ctcgcccacc ctcactgcgc caggcccagg cagctcacct gtactggcgc gggctgcgga agcctgcgtg agccgaggcg ttgaggcgcg gcgcccacgc cactgtcccg agaggacgca ggtggagcgg gcgcggcttc gcggaacccg gcgccggccg ccgcagtggt cccagcctac accgggttcc ggggacccgg ccgccagtgc ccggggagta gccgccgccg tcggctgggc accatgaaca gcagcagcgc caacatcacc tacgccagtc gcaagcggcg gaagccggtg cagaaaacag 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(23) <223> n=cualquier nucleótido <220> <221> característica diversa <222> (26) .. (26) <223> n=cualquier nucleótido <400> 3 agtaaatcag gtaggaaatc acnttngwyt twkcttccag tagtcattac caccttttac tgcacaattc acaagcatgt tttcctggtg aattggactg aaaattacat tttgacaact ttttttcctt ttatccccaa cttttgccag aaagcagaaa aatgctctat ttttataaag aaagattaaa ttctccaatg atattttaaa aaatatcaac ctacatgccc tttagaatgt taaataacaa tgactatttt aagactcgaa gacccactat tttgagtatt ttttatagac tttaaatact gggttttttt cctccttcaa tctcaggctt ttctccatct tttaagcggc ctctgtkact cccttttgtc cataggtgtt gcgtgcctct catctgtggg gaagtattat ttaataaaat ttatgttaca ggataacttt attttaatgg gcatgggctt gtctatacac aaaggtatgt atattttcat tataaaaaac cagtttaaaa ttttttctta ttttaattgt ttgaaatttt tctagagcca aagaagctct ttaaagaagt tgtttcttcc aaagaacaaa gccaggttaa tgacattcaa ttctaaatga tacattggaa ttgtgccttt tctaccacac tggattaaat aaacttgtca aaatatggtt ttgtcatttt ctgagacact tggtaatttg ctgttctttc tttcatgtgc ccgttagta atttggccaa ctgamcdkct gtaacaggga ggtctcatgt ttgttagtag atacgcaggt aaggraactt gaattcatcc tctcctcggc tcaggtcttt gcttttcttt taatatatgc atataaaata gtaggcattt gattctgcsa aggcactaga ctacttgaaw ttaacattcc gtccagaggg ataataccag gctttccttt tccttcatct gttgtaagtt tcaggtcctt gacagaaata gctggactat tccaaatttg ctcagtgcat caaatgtgma aagggagcgg a <210> 4 <211> 1098 <212> AD <213> Humano <400> 4 ggccgcgtcg aagccgaaat gccgccaccc cggaccggcc gaggccttct ctggctgggt 60 ctggttctga gctccgtctg cgtcgccctc ggatccgaaa cgcaggccaa ctcgaccaca 120 gatgctctga acgttcttct catcatcgtg gatgacctgc gcccctccct gggctgttat 180 ggggataagc tggtgaggtc cccaaatatt gaccaactgg catcccacag cctcctcttc 240 cagaatgcct ttgcgcagca agcagtgtgc gccccgagcc gcgtttcttt cctcactggc 300 aggagacctg acaccacccg cctgtacgac ttcaactcct actggagggt gcacgctgga 360 aacttctcca ccatccccca gtacttcaag gagaatggct atgtgaccat gtcggtggga 420 aaagtctttc accctggtac tgctccatgt ccagagtctg ggttctcttg gtttgtggtg 480 tctgaatcca gcattcccat cctggggatg gggctgtctt tgcagagccc tcttctggct 540 gggcgagtcc ctcgctagtc agtgcttcct ttctaaaaaa ctgacttgtc aacccagcca 600 cgttttcacc caaagtgaaa aagggtagaa agagctttgc ttcctttcag aaaccactga 660 gggtgtgctg ttgggtcttt cagctcctcg ggtggtaggg aggacacagg ctggggaggt 720 ggcagtgttg ggtggagtcc agctcagggc cccaccctct cccctgcagg gtacctgtca 780 gtaaacctag gggtggggtg aggacacctg agggcctccc gtgtggccag cattgctgtt 840 gctgacttat tgcccaatga gggggctgtg cttaggtagg ggctgctatc cactctggaa 900 attaagtcag aaagatgagt gtaatctggt acccaggatc tatagggtcc cagagacgga 960 cattccttac ctcaaatgct gcctgataaa ctggctctct ttaatgccaa tatggggata 1020 gtgaaaagca aacaaacttt aaaacttttt atttatagaa gtaatgcatg agtatttgag 1080 aaaaaaaaaa aaaaaaaa 1098 <210 5 <211> 2110 c212> ADN <213> Humano <400> 5 cgagccccgc cgcaagctga gcgcctccgc ccgccaggcg cgccggcgcc gggccatgta 60 ctcggggaac cgcagcggcg gccacggcta ctgggacggc ggcggggccg cgggcgctga 120 ggggccggcg ccggcgggga cactgagccc cgcgcccctc ttcagccccg gcacctacga 180 gcgcctggcg ctgctgctgg gctccattgg gctgctgggc gtcggcaaca acctgctggt 240 gctcgtcctc tactacaagt tccagcggct ccgcactccc actcacctcc tcctggtcaa 300 catcagcctc agcgacctgc tggtgtccct cttcggggtc acctttacct tcgtgtcctg 360 cctgaggaac ggctgggtgt gggacaccgt gggctgcgtg tgggacgggt ttagcggcag 420 cctcttcggg attgtttcca ttgccaccct aaccgtgctg gcctatgaac gttacattcg 480 cgtggtccat gccagagtga tcaatttttc ctgggcctgg agggccatta cctacatctg 540 gctctactca ctggcgtggg caggagcacc tctcctggga tggaacaggt acatcctgga 600 cgtacacgga ctaggctgca ctgtggactg gaaatccaag gatgccaacg attcctcctt 660 tgtgcttttc ttatttcttg gctgcctggt ggtgcccctg ggtgtcatag cccattgcta 720 tggccatatt ctatattcca ttcgaatgct tcgttgtgtg gaagatcttc agacaattca 780 agtgatcaag attttaaaat atgaaaagaa actggccaaa atgtgctttt taatgatatt 840 caccttcctg gtctgttgga tgccttatat cgtgatctgc ttcttggtgg ttaatggtca 900 tggtcacctg gtcactccaa caatatctat tgtttcgtac ctctttgcta aatcgaacac 960 tgtatacaat ccagtgattt atgtcttcat gatcagaaag tttcgaagat cccttttgca 1020 gcttctgtgc ctccgactgc tgaggtgcca gaggcctgct aaagacctac cagcagctgg 1080 aagtgaaatg cagatcagac ccattgtgat gtcacagaaa gatggggaca ggccaaagaa 1140 aaaagtgact ttcaactctt cttccatcat ttttatcatc accagtgatg aatcactgtc 1200 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(252) <223> n=cualquier nucleótido <400> 13 ttttttataa ttaaataaat aactttattt atgatacttc agattttata aatgccaact 60 acatagcaaa gtcccataaa ttttaaccga gacacaacca ccaatcaagg ccctttgaaa 120 aatcaaagat aataaagtgt caagggagaa aagttttgtt ctcccaacag agaatttaat 180 caatgaactt acttctctga tcatttaagg ttcacaatgg gaaaacttct tttcttttaa 240 gggtaccctg anatcaatta acagtcaatc aacccacatt tagaaaaata aaccccatag 300 ttaagaaaaa tatatcaaat gcccttcaca cccataatgt aacaaaactt tgacaccaga 360 atgaaaaact tctcagtctc tgtaccaaac caggtgttag tccacccatg agcaagttcg 420 cctgaataac agcatctata caccatgatg tagctgagaa ctacagctga tatcctttta 480 ttgcctgtgg ctcggactga agccaatact ataaatacca cagtgaattc caatggtgaa 540 gagcagcagt gtagatgt 558 <210> 14 <211> 5481 <212> ADN <213> Humano <400> 14 ccgctggtcc gagctgtctg gcctcagttt ccctccgact tttctccgct ctgccagccc tcactgctgc ccgtcattgt tctcgcagtt agatgggggt gctttgtgac ggctgccaag 120 ttggggtgtg ttctctttat tccgtttttc aaacagaaca aggcctccaa ggctgacccc 180 agacaaccca ccccctcgga ccctaattca ccttattgca 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3120 ataaatgagg tggagatcct tcagggtttg gtgagtggaa atctgggagg cacacttggg 3180 ccgactgtca gcagccccat tgagcaagat gtggtcagtc ccgtttccct gccccggaga 3240 gcagagacct ttggaggatt tgacagccat cagatgaatg cttcaaaagg aggcgagaag 3300 j gaagagggag gtgatggcca agatcttagg agaacggaat cagatagtgg cctaaaaaag 3360 ggtggaaatg ctaacctggt atttatgctt aaaagaaaca gtgagcaggt tgtccagagc 3420 gttgttcatc tctacgagct cctcagcgct ctgcagggtg tggtgctgca gcaggacagc 3480 tacattgagg accagaaact ggtgctgagc gagagggcgc tcactcgcag cttgtcccgc 3540 ccgagctccc tcattgagca ggagaagcag cgcagcctgg agaagcagcg ccaggacctg 3600 gccaacctgc agaagcagca ggcccagtac ctcgaggaga agcgcaggcg cgagcgtgag 3660 tgggaagctc gtgagaggga gctgcgggac gggaggccct cctggcccag cgcgaggagg 3720 aggtgcagca ggggcagcag gacctggaaa aggagcggga ggagctccag cagaagaagg 3780 gcacatagcc agtatgacct ggagcgactg cgtgctgccc agaaacagct tgagagggaa 3840 caggagcacg tgcgccggga ggcagagcgg ctcagccagc ggcagacaga acgggacctg 3900 tgtcaggttt cccatccaca taccaagctg atgaggatcc catcgttctt ccccagtcct 3960 gaggagcccc cctcgccatc tgcaccttcc atagccaaat cagggtcatt ggactcagaa 4020 ctttcagtgt ccccaaaaag gaacagcatc tctcggacac acaaagataa ggggcctttt .4080 cacatactga gttcaaccag ccagacaaac aaaggaccag aagggcagag ccaggcccct 4140 gcgtccacct ctgcctctac ccgcctgttt gggttaacaa agccaaagga aaagaaggag 4200 aaaaaaaaga agaacaaaac cagccgctct cagcccggtg atggtcccgc gtcagaagta 4260 tcagcagagg gtgaagagat cttctgctga 4290 <210> 28 <211> 424 <212> PRT <213> Humano <400> 28 Met Ser Asn Thr Trp Lys Phe Leu Ser His Ser Thr Asp Ser Leu Asn 1 5 10 15 Lys lie Ser Lys Val Asn Glu Ser Thr Glu Ser Leu Thr Asp Glu Gly 20 25 30 Thr Asp Met Asn Glu Gly Gln Leu Leu Gly Asp Phe Glu lie Glu Ser 35 40 45 Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ser Trp Ser Arg lie lie Asp Ser Lys Phe 50 55 60 Leu Lys Gln Gln Lys Lys Asp Val Val Lys Arg Gln Glu Val lie Tyr 65 70 75 80 Glu Leu Met Gln Thr Glu Phe His His Val Arg Thr Leu Lys lie Met 85 90 95 Ser Gly Val Tyr Ser Gln Gly Met Met Ala Asp Leu Leu Phe Glu Gln 100 105 110 Gln Met Val Glu Lys Leu Phe Pro Cys Leu Asp Glu Leu lie Ser lie 115 120 125 His Ser Gln Phe Phe Gln Arg lie Leu Glu Arg Lys Lys Glu Ser Leu 130 135 140 Val Asp Lys Ser Glu Lys Asn Phe Leu lie Lys Arg lie Gly Asp Val 145 150 155 160 Leu Val Asn Gln Phe Ser Gly Glu Asn Ala Glu Arg Leu Lys Lys Thr 165 170 175 Tyr Gly Lys Phe Cys Gly Gln His Asn Gln Ser Val Asn Tyr Phe Lys 180 185 190 Asp Leu Tyr Ala Lys Asp Lys Arg Phe Gln Ala Phe Val Lys Lys Lys 195 200 205 Met Ser Ser Ser Val Val Arg Arg Leu Gly lie Pro Glu Cys lie Leu 210 215 220 Leu Val Thr Gln Arg lie Thr Lys Tyr Pro Val Leu Phe Gln Arg 225 230 235 Leu Gln Cys Thr Lys Asp Asn Glu Val Glu Gln Glu Asp Leu Ala Gln 245 250 255 Leu Ser Leu Val Lys Asp Val lie Gly Ala Val Asp Ser Lys Val 260 265 270 Ala Ser Tyr Glu Lys Lys Val Arg Leu Asn Glu lie Tyr Thr Lys Thr 275 280 285 Asp Ser Lys Ser lie Met Arg Met Lys Ser Gly Gln Met Phe Ala Lys 290 295 300 Glu Asp Leu Lys Arg Lys Lys Leu Val Arg Asp Gly Ser Val Phe Leu 305 310 315 320 Lys Asn Ala Ala Gly Arg Leu Lys Glu Val Gln Ala Val Leu Leu Thr 325 330 335 Asp lie Leu Val Phe Leu Gln Glu Lys Asp Gln Lys Tyr lie Phe Ala 340 345 350 Leu Asp Gln Lys Ser Thr Val lie Ser Leu Lys Lys Leu lie Val 355 360 365 Arg Glu Val Ala His Glu Glu Lys Gly Leu Phe Leu lie Ser Met Gly 370 375 380 Met Thr Asp Pro Glu Met Val Glu Val His Ala Ser Ser Lys Glu Glu 385 390 395 · 400 Arg Asn Ser Trp lie Gln lie lie Gln Asp Thr lie Asn Thr Leu Ser 405 410 415 Gly Asn Gly Trp Arg Cys Phe 420

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Un método para determinar si un paciente responderá al tratamiento con un FTI al analizar la presencia o expresión del oncogen Ibc. 2. - El método de conformidad con la reivindicacióri 1 , caracterizado además porque también incluye el análisis de la expresión de un gen que es modulado diferencialmente en presencia de un FTI. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el análisis es de la expresión de más de un gen adicionalmente al oncogen Ibc. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el gen se selecciona del grupo que consiste de Seq. ID. No. 1-18. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque también comprende el paso de determinar si las muestras del paciente utilizadas para determinar la respuesta al FTI incluyen antígenos superficiales de célula seleccionadas del grupo que consiste de CD33 y CD34. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la presencia de células que tienen dichos antígenos de superficie es pronóstico de respuesta al tratamiento FTI. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque también comprende el paso de determinar el porcentaje de células en la muestra del paciente utilizada para diseminar la respuesta al FTI que incluye reticulocitos. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque en la presencia de menos de 60% de reticulocitos en dicha muestra es pronóstico de respuesta al FTI. 9.- Un método para monitorear la terapia de un paciente que está siendo tratado con un FTI al analizar la presencia o expresión del oncogen Ibc. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque también incluye el análisis de la expresión de un gen que es modulado diferencialmente en presencia de un FTI. 1 1. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el análisis es de la expresión de más de un gen adicionalmente al oncogen Ibc. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el gen se selecciona del grupo que consiste de Seq. ID No. 1 y Seq. ID No. 3-18. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque un paciente en el cual se ha determinado la ausencia del oncogen Ibc o que no se expresa se trata como un paciente que responde al FTI. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque también comprende el paso de determinar si las muestras de paciente utilizadas para determinar la respuesta al FTI incluyen antígenos de superficie de células seleccionadas del grupo que consiste de CD33 y CD34. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la presencia de células que tienen dichos antígenos de superficie que comprenden menos de 15% en el caso de CD33 o menos de 60% en el caso de CD34 indica respuesta al tratamiento FTI. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la ausencia de células que tienen dichos antígenos de superficie indica la respuesta al tratamiento FTI. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque también comprende el paso de determinar el porcentaje de células en la muestra de paciente utilizada para determinar la respuesta al FTI que incluye reticulocitos. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque en presencia de menos de o igual a 60% de reticulocitos en dicha muestra indica respuesta al FTI. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque en la presencia de más de 60% de reticulocitos en dicha muestra indica la no respuesta al FTI. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque en un paciente en el cual se ha determinado la presencia del oncogen Ibc o que se expresa sin una reducción en la cantidad se trata como de no respuesta al FTI. 21 . - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el FTI es (R)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-iH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2X1 H]-quinolina). 22. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el FTI es (R)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolina). 23. - Artículos para valorar la eficacia de tratamiento de un paciente con FTI que comprende un medio con el cual se determinan los perfiles de expresión de gen en un paciente que indican respuesta a FTI. 24. - Los artículos de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados además porque los perfiles de expresión de gen se obtienen a partir de un grupo de genes que se correlacionan con más de una secuencia de ácido nucleico de Seq. ID. No. 1-18. 25. - Los artículos de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados además porque comprenden representaciones de perfiles de expresión de gen fijados a un medio. 26. - Equipos que comprende agentes reactivos para determinar la respuesta al tratamiento FTI. 27. - Los equipos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados además porque dichos agentes reactivos sirven para detectar la presencia o expresión del oncogen Ibc. 28. - Los equipos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados además porque dichos agentes reactivos para detectar la expresión de genes se seleccionan del grupo que consiste de Seq. ID No. 1- 18 y sus variantes. 29. - Los equipos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados además porque también comprenden agentes reactivos para detección de antígenos de superficie de células seleccionados del grupo que consiste de CD33 y CD34. 30. - Los equipos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados además porque también comprenden agentes reactivos para la detección de reticulocitos. 31. - Los equipos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados además porque dichos agentes reactivos incluyen iniciadores PCR. 32. - Los equipos de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizados además porque comprenden sondas. 33. - Uso de un FTI para la preparación de un medicamento para tratar un paciente en el cual se ha determinado, o posteriormente será determinada la ausencia del oncogen Ibc o que no está expresado. 34. - El uso de FTI para la preparación de un medicamento para tratar un paciente el cual es monitoreado posteriormente para buscar la presencia o expresión del oncogen Ibc. 35. - Un equipo de diagnóstico para analizar una muestra de un paciente con el cual se determina la presencia o expresión del oncogen Ibc. 36. - Una combinación para tratar un paciente que comprende: medios para determinar el perfil de expresión del gen o la presencia del oncogen Ibc en dicho paciente para determinar si el paciente responderá al tratamiento con FTI; y el uso de un FTI para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento terapéutico de dicho paciente si el análisis indica que el paciente responderá.