MXPA03006236A - Metodo de produccion de tabletas porosas con propiedades de disolucion mejoradas. - Google Patents

Abstract

Un metodo para producir un dispositivo de suministro farmaceutico de disolucion rapida de resistencia moderada. El dispositivo de suministro es una tableta completamente formada compuesta de azucares facilmente disponibles, polimeros resistentes y un excipiente volatilizable junto con un ingrediente activo y saborizantes opcionales. La tableta segun se elabora se desintegrara en un medio acuoso tal como saliva en 15 segundos, haciendo el masticado innecesario o al menos requiriendo solamente una o dos mordidas sobre la tableta. Es esencial para la invencion los rangos de tamano de particula facilmente obtenibles de los azucares y el excipiente volatilizable que promueve la Liberacion optima y resistencia de tableta. La invencion tambien permite el masticado de sabor eficaz del ingrediente activo con tecnicas de revestimiento de particulas estandares.

Description

MÉTODO DE PRODUCCION DE TABLETAS POROSAS CON PROPIEDADES DE DISOLUCIÓN MEJORADAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de dispositivos de suministro y. rnás particularmente, a un método de producción de tabletas farmacéuticas que se disuelven rápidamente.

Descripción de la Técnica Relacionada Varias personas, particularmente los jóvenes y los ancianos, tienen dificultad que ingerir medicamentos oralmente administrados. Estas dificultades pueden surgir de una inhabilidad de masticar y/o ingerir pildoras y tabletas. Por lo tanto, las tabletas que se desintegran rápidamente, y preferentemente sin agua, son altamente deseables. Para lograr la disolución rápida, las tabletas necesitan ser suficientemente porosas. Sin embargo, la tableta también debe mantener su integridad antes de la administración. Por lo tanto, existe la necesidad de una tableta de desintegración rápida que tenga integridad estructural mejorada. La Patente de E.U No 4, 134,943 describe un proceso para desarrollar una tableta de disolución rápida que requiere un solvente que es inerte a todos los componentes de la tableta. Después de mezclar todos los componentes en el solvente, la mezcla se congela y se compre en una tableta. El solvente se evapora así para formar la tableta porosa. El proceso es complejo y realmente costoso. Otro proceso de secado por congelación para formar las tabletas porosas se describe en la Patente de E.U. Número 4.371 .516. Una gelatina u otro aglutinante soluble en agua junto con los azúcares aceptables y farmacéuticos se disuelven todos y la mezcla se coloca en un molde adecuado. La mezcla se congela y el solvente se remueve bajo vacío. Las tabletas son caras de preparar y requieren de empaquetamiento especial debido a su falta de resistencia, La Patente de E.U Número 5,516,530 describe un sistema aún más complejo para formar tabletas porosas utilizando la liofilización. La Patente de E.U Número 5,298,261 describe un proceso de congelación seguido por secado al vacío que sé elabora para una tableta menos porosa que la que se observa en los procesos de liofilización anteriores. La Patente de E.U. No 3,885,026 describe la incorporación de un excipiente sólido fácilmente vólatilizable hacia una tableta, produciendo una forma todavía fuerte porosa después de la sublimación. Los tiempos disolución se enlistan a los 105 á 270 segundos, lo cual es demasiado largo para los propósitos a los cuales se dirige la presente invención. Una debilidad adicional en las metodologías de la técnica anterior se refiere a la disolución o suspensión de todos los componentes en agua. Cuando el excipiente así como también los ingredientes activos se disuelven, esto evita el uso de liberación controlada o ingredientes activos cubiertos para la protección de sabor. Más particularmente, durante la preparación de la suspensión acuosa antes del secado por congelación, las partículas revestidas pueden liberar una cantidad suficiente de los ingredientes activos para volver la tableta final, después del secado, insaboreable. De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de una metodología en la que todos los ingredientes secos puedan utilizarse sin la necesidad de agua, a fin de mantener la protección de sabor mientras que todavía se crea la porosidad de tableta requerida para disolución rápida.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN En vista de lo precedente, un objeto de la presente invención es superar las dificultades que algunos pacientes encuentran con los medicamentos administrados oralmente a través de la producción de una tableta que se disuelve rápidamente én la boca, permitiendo la deglución suave sin ninguna necesidad de beber agua. Otro objeto de la invención es producir una tableta de disolución rápida al optimizar los rangos de tamaño de partícula de componente para promover tanto la liberación óptima como la resistencia de la tableta. Un objeto adicional de la invención es producir una tableta que tiene suficiente resistencia ai controlar la cantidad de excipiente dentro de los rangos especificados. Todavía un objetivo más de la invención es una tableta que no requiere la suspensión de todos los compdnentes en agua durante la formación y ppr lo tanto, se permite para la protección de sabor eficaz del ingrediente activo.

Todavía un objeto más de la invención es un proceso de formación de tabletas que es eficaz ai costo, requiriendo solamente materias primas comercialmente disponibles y moldes de tableta estándar y maquinaria asociada. De acuerdo con este y otros objetos, la presente invención se dirige a un método para producir un dispositivo de suministro farmacéutico de disolución rápida de resistencia moderada. La formulación empleada en el método utiliza un carbohidrato, un polímero reforzador, un excipiente de formador de poros volátil, y un ingrediente fisiológicamente activo. Al controlar y optimizar los rangos de distribución de tamaño de partícula de los componentes antes de la formulación de la tableta, particularmente del excipiente formador de poros, se obtiene una tableta de liberación mucho más rápida. Éstos y otros objetos de la invención, así como también varias de las ventajas pretendidas dé la misma, llegarán a ser aparentes más fácilmente cuando se haga referencia a la siguiente descripción tomada junto con los ejemplos acompañantes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Al describir una modalidad preferida de la invención, se concurrirá a terminología específica para el bien de claridad. Sin embargo, no se pretende que la invención se limite a los términos específicos así seleccionados, y se debe entender que cada término específico incluye todos los equivalentes técnicos que operan en una manera similar para lograr un propósito similar.

De acuerdo a la presente invención , el método de formulación utiliza uno o más carbohidratos, un polímero para mejorar la resistencia de la tableta, un excipiente volátil tal como bicarbonato de amonio, junto con los saborizantes de protección de sabor y un ingrediente fisiológicamente activo. Los carbohidratos pueden ser uno o más de los siguientes ejemplos: lactosa, manitol, sorbitol, fructosa u otro azúcar altamente soluble en agua o alcohol de azúcar. Los tamaños de la partícula y la naturaleza del carbohidrato pueden afectar tanto la resistencia como el sabor de la tableta final. Las combinaciones, de sorbitol y lactosa son las, rriás favorables para mejorar la velocidad de disolución, con la concentración de sorbitol a aproximadamente 1 0 a 35% de la masa de la tableta pre-procesada y más específicamente, 1 5 a 20%. La concentración de lactosa de 15 a 50% también se demuestra eficaz, siendo óptima en 30% a 40% de la masa pre-procesada. Él proceso, según se define en la presente es la remoción por sublimación del componenté de tableta volátil. Se emplea sorbitol por sus propiedades de modificación de sabor agradable mientras que se utiliza la lactosa por su propiedad de disolución superior. E1 manitol puede sustituirse por la lactosa con solamente una ligera reducción en tiempo de desintegración. Las cantidades pequeñas de maltodextrina mejoran la resistencia de la tableta pero con el sacrificio de tiempo de liberación. El tamaño de partícula de azúcar se optimiza para mejorar la resistencia y los tiempos de disolución, con un tamaño de partícula debajo de 75 micrones siendo deseables y, más específicamente, 37 a 70 miGrones siendo óptimos. Un excipiente volátil tal como carbonato de amonto o bicarbonato e amonio se conoce por crear porosidad en la tableta después de que se calienta bajo un vacío por diversas horas. Sin embargo, de acuerdo a la présente invención, los tiempos de desintegración de las tabletas finales se reducen notablemente si se utiliza carbonato de amonio finamente triturado. Más particularmente, los tiempos de desintegración según se miden erv un cesto giratorio sumergido en agua se reducen mayormente cuando todas las partículas de carbonato de amonio se encuentran debajo de 70 micrones en tamaño, y preferentemente en el rango de 37 a 70 mierones. El uso de las partículas aún más finas de carbonato produjeron sólo una mejora ligera en ios tiempos de desintegración. El carbonato de amonio y el bicarbonato de amonio pueden utilizarse en cierto modo intercambiablemente de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, las referencias en ia presente al carbonato de amonio deberán entenderse que incluyen el uso de bicarbonato de amonio en luga del mismo, y viceversa. Sin embargo, en la práctica, se señala que se prefiere el carbonato ya que el agua no se presenta durante la descomposición. El controlar el tamaño de partícula de acuerdo con éstos rangos no solamente reduce el tiempo de liberación sino que aumenta la resistencia de tableta final. La apariencia de la tableta también se mejora considerablemente ya que no existen grandes poros evidentes sobre la superficie de la tableta como ocurriría con el uso de partículas más grandes de bicarbonato. Las partículas de bicarbonato de amonio más pequeñas producen en cierto modo tabletas más débiles Las tabletas elaboradas con bicarbonato amonio cribado debajo de 38 micrones fueron aproximadamente 40% más débiles que aquellas que contienen bicarbonato de amonio cribado debajo de 100 micrones (tamaño promedio de aproximadamente 60 micrones). Sin embargo, esta reducción en resistencia se mejoró, sin sacrificar mayormente el tiempo de la desintegración, al emplear bicarbonato de amonio cribado debajo de 53 micrones. La cantidad de bicarbonato utilizada en la formación de una tableta (masa pre-procesada) también tiene un efecto profundo en desintegración, más así que su efecto en resistencia de tableta. Por ejemplo, una tableta media pulgada de diámetro con una masa pre-procesada de 500 mg comprimida a la misma presión mostró un 40% de liberación más lenta en 25% de bicarbonato de amonio que una tableta que contiene 35% de bicarbonato con los otros ingredientes en proporciones iguales. La diferencia en resistencia entre las dos tabletas fue mínima, con el 25% de la tableta siendo ligeramente más fuerte. Por lo tanto, dentro de un rango estrecho de concentración, el contenido de bicarbonato puede aumentarse para mejorar la desintegración sin tener sacrificar indebidamente la resistencia de tableta. Las cantidades pequeñas de celulosa microcristalina, almidón, o maltodextrina pueden mejorar la resistencia de las tabletas sin aumento significante en los tiehipos de desintegración. El tamaño de partícula para estos excipientes fue de menor importancia con respecto al impacto en los tiempos de desintegración. Aproximadamente de 2% a 8% de cada celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® de FMC) y almidón (como por ejemplo, Almidón 1500, Colorcon), más específicamente 5% de cada uno, dieron resistencia de tableta mejorada. Las cantidades pequeñas de pirolidona de polivinilo (ISP K-30), hasta aproximadamente 3%, dieron resistencia mejorada sin afectar mayormente los tiempos de liberación. La adición de manitol también dio resistencia mejorada a las tabletas sin sacrificar mayormente el comportamiento de disolución. Los siguientes ejempíos se dan para el propósito de ilustrar la presente invención. La capacidad de disolución de tableta fue medir utilizando un procedimiento de cesto giratorio. Los tiempos de liberación se midieron al colocar la tableta én un pequeño cesto de alambre colocado soore el extremo de una vara de girando a 100 rpm. Esto sé colocó en agua y el tiempo de disolución se señaló cuando la tableta se desintegró completamente y no hubo pedazos retenidos por la pantalla del cesto.

EJEMPLO 1 El carbonato de amonio, celulosa microcristalina, pirolidona de polivinilo, manitol y sorbitol se combinaron para formar 400 mg de la mezcla como sigue: Ingredientes Porcentaje al Total Carbonato de amonio 35% Celulosa microcristalina 10% (Aviceir 1 01 , FMC) Pirolidona de polivinilo 10% (K-90, ISP) Manitol (según se recibe; Aldrich 20% Chemical) Sorbitol (según se recibe; Aldrich 25% Chemical) La mezcla se colocó en un molde de tableta de 1 cm y aproximadamente se aplicó 3000 libras de fuerza. Las tabletas se calentaron así a 60°C en un horno al vacío durante tres horas. Cuando se utilizó carbonato de amonio molido en molino de bolas, la tableta resultante se desintegró completamente en 5 segundos. Cuando se utilizó carbonato de amonio según se recibe del suministrador, la tableta resultante se desintegró en aproximadamente 7 segundos. EJEMPLO 2 El carbonato de amonio, celulosa microcristalina, pirolidona de polivinilo, manitol y sorbitol se combinaron para formar 1 gm de la mezcla como sigue: Ingredientes Porcentaje al Total Carbonato de amonio 25% (triturado y cribado debajo de 53 micrones) Celulosa microcristalina 10% (Avicell® 1 01 ) Pirolidona de polivinilo 10% (K-90, ISP) Manitol (según se recibe) Sorbitol (según se recibe) La mezcla se presionó en un molde de tableta de 21 mm (0.875 pulgadas) y se aplicó aproximadamente 2000 libras de fuerza. Las tabletas se calentaron así bajo vacío a 60°C por tres horas. EJ tiempo de desintegración para el promedio de tres tabletas fue sólo de más de 3 segundos. EJEMPLO 3 El carbonato de amonio, celulosa microcristalina, lactosa, sorbitol y almidón se combinaron para formar 800 mg de la mezcla como sigue: Ingredientes Porcentaje al Total Carbonato de amonio 15% Celulosa microcristalina 5% Lactosa 50% Sorbitol 25% Almidón 5% (Almidón 1 500, Colorcon) La mezcla se colocó en un molde de tableta de 5/8 pulgadas y tableta y se aplicó aproximadamente 2000 libras de fuerza. Las tabletas se calentaron así bajo vacío a 60°C por cuatro horas. Cuando el carbonato de amonio utilizado se había triturado y cribado debajo de 53 micrones, las tabletas resultantes se desintegraron en 30 segundos. Cuando el carbonato de amonio se utilizó según se recibe (sin triturar), las tabletas resultantes se desintegraron en 42 segundos. EJEMPLO 4 El carbonató de amonio, celulosa microcrístalina, lactosa, sorbitol y almidón se combinaron para formar 800 mg de la mezcla cómo sigue: Ingredientes Porcentaje al Total Carbonato de amonio 25% (triturado y cribado debajo de 53 micrones) Celulosá microcrístalina 5% Lactosa 42% Sorbitol 23% Almidón 5% (Almidón 1500, Colorcorv) La mezcla se colocó en un molde de tableta de 5/8 pulgadas y tableta y se aplicó aproximadamente 2000 libras de fuerza. Las tabletas se calentaron así bajo vacío a 60°C por cuatro horas. Las tabletas resultantes se desintegraron en 13 segundos. Esto es más rápido qué las tabletas en el Ejemplo 3, en donde solamente se utilizó 15% de carbonato, aún cuando el carbohato de amonio se había triturado y cribado debajo de 53 micrones. EJ EMPLO 5 El carbonato de amonio, celulosa microcristalina, lactosa, sorbitol y almidón se combinaron para formar 1 gm de la mezcla como sigue: Ingredientes Porcentaje al Total Carbonato de amonio 25% (triturado y cribado debajo de 53 micrones) Celulosa microcristalina 5% (Avicell® 101 , FMC) Lactosa 40% Sorbitol 25% Almidón 5% (Almidón 1 500, Colorcon) La mezcla se presionó en un molde de tableta de 5/8 pulgadas y se comprimió. Un grupo de tabletas de esta mezcla se presionó a 2000 psi y otro grupó se presionó a 2500 psi. Todas las tabletas se calentaron así en un horno al vacío a 65°C por cuatro horas. Las tabletas presionadas a más baja presión se desintegraron en 1 3 segundos, mientras que aquellas presionadas a más alta presión se desintegraron en 26 segundos. EJEMPLO 6 El carbonato de amonio, celulosa microcristalina, manitol, sorbitol y almidón se combinaron para formar 800 mg de la mezcla como sigue: Ingredientes Porcentaje al Total Carbonato de amonio 25% (triturado y cribado debajo de 53 micrones) Celulosa microcristalina 5% (Avicell® 101 , FMC) Granulos de manitol 40% (SD200, Roquete America) Sorbitol 25% Almidón 5% (Almidón 1500, Coiorcon) Una mezcla de manitol, sorbitol, y almidón se granuló en un pequeño mezclador de impulsión planetaria por la adición de agua atomizada sobre la mezcla a medida que se mezcló. Después del secado, los gránulos se mezclaron con el carbonato y la celulosa microcristalina, y 800 mg de la mezcla se cümprimieron en un molde de tableta de 5/8 pulgadas y se comprimieron a 2000 psi. Las tabletas se calentaron así en un horno al vacío a B0°C por cuatro horas. El tiempo de desintegración fue de aproximadamente 10 segundos. Los dibujos y descripciones precedentes deberán considerarse como ilustrativos solamente de los principios de la invención. La invención puede configurarse en una variedad de formas y tamaños y no se limita por las dimensiones de la modalidad preferida. Numerosas aplicaciones de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a aquellos expertos en la materia. Por lo tanto, no se desea limitar la invención a los ejemplos específicos descritos o la operación y construcción exacta mostrada y descrita. De preferencia, puede concurrirse a todas las modificaciones y equivalentes adecuados, que caigan dentro del alcance de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . En la producción de tabletas farmacéuticas que tienen un excipiente volátil el cual es para superar la descomposición y remoción , la mejora que comprende controlar un tamaño de partícula del excipiente volátil dentro de las tabletas por debajo de 70 micrones. 2. La mejora según la reivindicación 1 , caracterizada porque el excipiente volátil es uno de bicarbonato de amonio y carbonato de amonio, y el tamaño de partícula de tal excipiente se controla al triturarse y cribarse para obtener partículas en un rango de 37 a 70 micrones. 3. La mejora según la reivindicación 1 , caracterizada porque el excipiente volátil es uno de bicarbonato de amonio y carbonato de amonio, y el tamaño de partícula de tal excipiente se controla al triturarse y cribarse para obtener una fracción útil debajo de 53 micrones. 4. Un dispositivo de suministro poroso comprendiendo: aproximadamente 35% de carbonato de amonio, triturado y cribado debajo de 53 micrones; aproximadamente 1 0% de celulosa microcristalina; aproximadamente 1 0% de pirolidona de polivinilo; aproximadamente 20% de maríitol;' y aproximadamente 25% de sorbitol. 5. En la producción de una tableta de disolución rápida, porosa, en donde los componentes dé la tableta se mezclan y se presionan en una forma, la mejora comprendiendo la incorporación en la mezcla de aproximadamente 35% de carbonato de amonio o bicarbonato de amonio que se ha triturado y bribado debajo de 70 micrones, aproximadamente 10% de celulosa microcristalina, aproximadamente 10% de pirolidona de polivinilo, aproximadamente 20% de manitol, y aproximadamente 25% de sorbrtol, y de allí en adelante presionar la mezcla hacia un molde de tableta y después calentar a una temperatura de aproximadamente 60°C bajo vacío por aproximadamente tres horas, mediante io cual las tabletas resultantes son porosas, fuertes y fácilmente desintegrabas. 6. El proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el carbonato de amonio p bicarbonato de amonio se criba debajo de 53 micrones. 7. El proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el carbonato de amonio o bicarbonato de amonio se criba para producir partículas de aproximadamente 37-70 micrones. 8. El proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque la mezcla se presiona en dicho molde de tableta con aproximadamente 2000 psi. 9. En la producción de una tableta de disolución rápida, porosa, en donde los componentes de la tableta se mezclan y se presionan en una forma, la mejora comprendiendo el proceso de incorporación en la mezcla de aproximadamente 25% de carbonato de amonio o bicarbonato de amonio que se ha triturado y cribado debajo de 70 micrones, aproximadamente 5% de celulosa microcristalina, aproximadamente 42% de lactosa, aproximadamente 23% de sofbitol, y aproximadamente 5% de almidón, y de allí en adelante presionar la mezcla hacia un molde de tableta y después calentar a una temperatura de aproximadamente 60°C bajo vacío por aproximadamente cuatro horas, mediante lo cual las tabletas resultantes son porosas, fuertes y fácilmente desintegrables. 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el carbonato de amonio o el bicarbonato de amonio se criba debajo de 53 micrones. 1 1 . El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el carbonato de amonio o el bicarbonato de amonio se criba para producir partículas de aproximadamente 37-70 micrones. 12. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque la mezcla se comprime en dicho molde de tableta con aproximadamente 2000 psi. 13. En la producción de tabletas farmacéuticas de una mezcla de ingredientes incluyendo al menos un carbohidrato, un polímero para mejorar la resistencia de tableta, un excipiente volátil, y un ingrediente fisiológicamente activo, cuyas tabletas son para superar la desintegración en uso, la mejora que comprende el excipiente volátil siendo al menos 25% de la mezcla y teniendo un tamaño de partícula de menos de 70 micrones. 14. La mejora según la reivindicación 13, caracterizada porque el excipiente volátil es 35% de la mezcla. 1 5. La mejora según la reivindicación 13, caracterizada porque el excipiente volátil es carbonato de amonio cribado debajo aproximadamente de 37-70 micrones. 16. La mejora según la reivindicación 13, caracterizada porque el excipiente volátil es carbonato de amonio cribado debajo de 53 micrones. 17. La mejora según la reivindicación 14, caracterizado porque el excipiente volátil es carbonato de amonio cribado debajo aproximadamente de 37-70 micrones. 18. La mejora según la reivindicación 14, caracterizada porque el excipiente volátil es carbonato de amonio cribado debajo de 53 micrones. 19. La mejora según la reivindicación 13, caracterizada porque el polímero para mejorar la resistencia de la tableta incluye gránulos de manitol y es aproximadamente 40% de la mezcla. RESUME N Un método para producir un dispositivo de suministro farmacéutico de disolución rápida de resistencia moderada. El dispositivo de suministro es una tableta completamente formada compuesta de azúcares fácilmente dispónibies, polímeros resistentes y un excipiente volatilizablé junto con un ingrediente activo y saborizantes opcionales. La tableta según se elabora se desintegrará en un medio acuoso tal como saliva en 15 segundos, haciendo el masticado innecesario o al menos requiriendo solamente una o dos mordidas sobre la tableta. Es esencial paraja invención los rangos de tamaño de partícula fácilmente obtenibles de los azúcares y el excipiente volatilizablé que promueve la liberación óptima y resistencia de tableta. La invención también permite el masticado dé sabor eficaz del ingrediente activo con técnicas de revestimiento de partículas estándares.