MXPA02002659A

MXPA02002659A - Alimento dietetico util para la prevencion de disfunciones del higado y biliares que contiene un extracto de alcanoil l-carnitina y silybum marianum.

Info

Publication number: MXPA02002659A
Application number: MXPA02002659A
Authority: MX
Inventors: Pietro Pola
Original assignee: Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date: 2000-07-14
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2002-10-23
Also published as: NO20021173L; DK1210096T3; PT1210096E; IT1317062B1; EP1210096A1; SK3482002A3; PL352877A1; ATE273015T1; ITRM20000387A1; ES2225576T3; NO20021173D0; AU784780B2; US20020160082A1; HUP0203292A3; DE60104802T2; HUP0203292A2; IL148571A0; AU7099901A; CZ2002774A3; US6552070B2

Abstract

Se describe un complemento dietetico/alimento dietetico dotado con una accion protectora en la funcion del higado contra agentes hepatotoxicos exagenos y endagenos, los componentes caracteristicos del cual son isovaleril L-carnitina y/o propionil L-carnitina y un extracto de Si1ybum marianum (cardo de maria) estandarizado a al menos 70% en peso de silimarina.

Description

ALIMENTO DIETÉTICO UTIL PARA LA PREVENCIÓN DE DISFUNCIONES DEL HÍGADO Y BILIARES QUE CONTIENE UN EXTRACTO DE ALCANOIL L- CARNITINA Y SILYBUM MARIANUM DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un complemento dietético/alimento dietético que contiene como sus componentes característicos una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que comprende isovaleril L-carnitina y propionil L-carnitina o sus sales o mezclas de las mismas farmacológicamente aceptables y un extracto de Silybum marianum (cardo de maría) o sus componentes activos, entre los cuales la silimarina es la más notable. Se ha encontrado que la composición antes mencionada es extremadamente efectiva en ejercer una potente acción protectora en la integridad y función del hígado contra lesiones inducidas por varios agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos debido al inesperado efecto sinergístico ejercido por la interacción de sus componentes. La isovaleril L-carnitina, un componente natural de la combinación de carnitina, presenta una actividad específica a nivel del lisosoma y en los movimientos citosólicos de calcio. Por lo tanto es capaz de intervenir en REF. NO. : 136449 los procesos proteolíticos tal como ocurre durante el esfuerzo intenso y prolongado, y de proteger un número de órganos tal como el hígado contra la acción de substancias tóxicas . La propionil L-carnitina ejerce un efecto antioxidante intenso y particularmente es efectiva en el mejoramiento de la circulación periférica y función cardiaca. Además, la carnitina transferasa muscular tiene más alta afinidad para la propionil L-carnitina que para la L-carnitina, y por consiguiente la propionil L-carnitina tiene un grado más alto de especificidad para el músculo cardíaco y esquelético. Además, la propionil L-carnitina transferasa que transporta el grupo propionilo incrementa la absorción de este componente por las células del músculo, lo cual puede ser particularmente importante para los propósitos de energía, porque el propionato se puede usar por los mitocondrios como un substrato anapleurótico y suministrar energía en la ausencia de oxígeno. El cardo de maría es una planta indígena cultivada por siglos en la región Mediterránea y Europa del Sudoeste y naturalizada en la mayor parte de Europa. También está naturalizada en Norteamérica, particularmente California; en Sudamérica está presente de Uruguay a Chile y Ecuador; en Australia crece en estado silvestre; comúnmente se encuentra en campos abandonados, tierra de pastizal viejo y en las orillas de caminos. La eficacia de las semillas de Silybum marianum o cardo de maría en la prevención o tratamiento de varias formas de disfunción del hígado o biliar se ha conocido durante dos mil años y se fundamenta profundamente en la tradición popular. En 1968, la sili arina, un complejo de flavanolignano se aislo de la planta. Esta consiste principalmente de tres flavanolignanos, silibina (silibinina) , silicristina y silidianina. Otros flavanolignanos presentes son: dehidrosilibina, 3-desoxisilicristina, desoxisilidianina (silimonina) , siliandrina, silibmoma, siliermina y neosiliermina. Otros constituyentes son apigeninina y silibonol; un aceite fijo (16-18%), compuesto principalmente de ácido oleico y ácido lmoleico, además de ácidos mirístico, palmítico y esteárico. En décadas recientes, pocos principios del origen vegetal se han estudiado tan completamente como la silimarina. Su actividad principal es antioxidante y protectora del hígado. La actividad protectora del hígado de silimarina se ha demostrado en numerosos modelos experimentales en los cuales la lesión del hígado se induce por substancias tóxicas, que incluyen tetracloruro de carbono, galactosamina, tioacetamida, virus de rana de sangre fría hepatotóxico, lantánidos y las toxinas de Amani ta phalloides, faloidina y -amanitina. La eficacia protectora del hígado se basa en varios mecanismos de acción diferentes. La silimarina estimula la polimerasa A del ARN, incrementa la síntesis de la proteína del ribosoma y origina la activación de la capacidad regenerativa del hígado a través del desarrollo celular. La silimarina interactúa con las membranas de las células del hígado, bloqueando los sitios de enlace y previniendo la absorción de las toxinas, como se demuestra en los microsomas del hígado de conejo y en las capas del lípido mononuclear. Es fuertemente antioxidativa (actividad limpiadora del radical libre 10 veces mayor que aquella de la Vitamina E) , porque bloquea la liberación de la actividad antiperoxidativa y del malonildialdehído. Los experimentos clínicos han sugerido que los tratamientos preliminares con silimarina inhiben la lesión del hígado inducida por el alcohol, fármacos sicotrópicos y productos químicos industriales, acelerando la normalización de las funciones del hígado perjudicado. Los pacientes que reciben la silimarina muestran un mejoramiento rápido en niveles elevados de suero de transaminasa glutamic-oxalacética (por sus siglas en inglés, GOT) , transaminasa glutamic-piruvica (por sus siglas en inglés, GPT) y ?-glutamil transpeptidasa (?-GT) . La actividad terapéutica de la silimarina como un fármaco está documentada extensamente contra la lesión del hígado, en el tratamiento de apoyo de la inflamación crónica y en cirrosis, incluyendo hepatitis crónica e infiltración grasa del hígado originada por el alcohol y otros productos químicos. Para los propósitos de infusiones, se usaron las preparaciones de silbinina para el tratamiento de apoyo en los casos de envenenamiento debido al hongo venenoso Amani ta . En el sector herbolario o de productos alimenticios, las semillas de la planta o un extracto de las semillas se utilizan en té, cápsulas, tabletas y tés de hierba, principalmente como un desintoxificante del hígado. Las preparaciones comerciales de cardo de maría incluyen extractos de etanol de semillas y/o frutas, pildoras o cápsulas (35-70 mg) estandarizadas a 70% de silimarina, en dosis promedio diariamente de 200-400 mg.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que una composición que contiene como sus componentes característicos una combinación de: (a) una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que consiste de isovaleril L-carnitina, propionil L-carnitina o sus sales o mezclas de las mismas farmacológicamente aceptables; y (b) un extracto de Si lybum marianum estandarizada a al menos 70% de silimarina en peso, constituye un complemento dietético/alimento dietético efectivo que ejerce una potente acción protectora en la integridad y función del hígado contra lesiones inducidas por varios agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos debido al potente e inesperado efecto sinergístico ejercido por sus componentes. El complemento dietético descrito en esta invención puede contener adicionalmente (c) una "carnitina" seleccionada del grupo que comprende L-carnitina, acetil L-carnitina, butiril L-carnitina y valeril L-carnitina, o sus sales o mezclas de las mismas farmacológicamente aceptables. Las relaciones de peso a peso de los componentes (a) : (b) : (c) antes mencionados varían de 1:0.1:1 a 1:1:2.

El inesperado efecto sinergístico el cual se logra con la combinación de "carnitinas" (un término usado para indicar colectivamente tanto la L-carnitina como las alcanoil L-carnitinas), particularmente isovaleril L-carnitina y/o propionil L-carnitina y el extracto de Silybum marianum, se ha demostrado por varias pruebas farmacológicas (algunas de las cuales se describen posteriormente aquí) elegidas de tal manera para la predicción fuertemente del uso práctico de esta composición en los campos preventivos, nutricionales y dietéticos.

Pruebas de protección contra efectos tóxicos inducidos por tetracloruro de carbono en cultivos de células del hígado aisladas En estas pruebas, las células del hígado de rata se aislaron de acuerdo con el método descrito por Segler (Segler P. 0., Methods Cell. Biol. Chem., 264, 4747, 1989) y se utilizaron para determinar los efectos lipoperoxidativos y tóxicos inducidos por la medición de CC14 (100 mg L"1), en el líquido sobrenadante del cultivo de células, los dos marcadores, alanina-aminotransferasa (AlaAT) y aspartato aminotransferasa (AspAT) (Auto-biochemistry Assay System- Beckman 700 - Encoré 2), y malonaldehído, como un indicador de peroxidación, usando el método de ácido tiobarbitúrico (Ohka W. H., Anal. Biochem., 95, 351, 1979). El efecto protector luego se midió contra la toxicidad del CC14 introduciendo en los cultivos de células del hígado tanto isovaleril L-carnitina (100 mg L"1) como propionil L-carnitina (100 mg L"1) o silimarina (50 mg L"1) o una combinación de estos productos en las mismas dosis. La citología de las células del hígado sometidas a este tratamiento también se observó después de la fijación en formalina o glutaraldehído, bajo tanto los microscopios ópticos como electrónicos. Las Tablas 1 y 2 dan los resultados de estas pruebas las cuales muestran que tanto la isovaleril L-carnitina como la propionil L-carnitina son capaces de inhibir parcialmente la toxicidad inducida por CC14, mientras que el efecto protector ejercido por la silimarina es mayor. La protección inducida por la combinación de las alcanoil L-carnitinas y silimarina mencionadas anteriormente es sorpresivamente efectiva. En este caso, en realidad, los efectos tóxicos y lipoperoxidativos causados por el CC14 en los cultivos de células del hígado son casi totalmente inhibidos .

Este efecto significativo y sorpresivamente protector también se detectó' en la examinación citológica realizada en las células del hígado, lo cual revela una reducción en las células necróticas presentes en el cultivo, pero se detectó todo anteriormente en la examinación ultraestructural . En el grupo de control (CC14), las células mostraron anormalidades de heterocromatina, desaparición de las crestas mitocondriales en los mitocondrios y una reducción en el número de ribosomas. En aquellas células las cuales, además del CC14, también se expusieron a las alcanoil L-carnitinas y silimarina, la membrana celular y el núcleo aparecen inesperadamente intactos y tanto las heterocromatinas como los mitocondrios y el número de ribosomas parecen ser regulares.

Tabla 1 Protección contra la toxicidad del CC14 en los cultivos de células del hígado Concentración de AlaAT (nmol .min"1. L"1) en sobrenadante de células del hígado expuestas a CC14 (controles) conjuntamente con isovaleril L-carnitina (I), propionil L-carnitina (P), y silimarina (S) , solas o en combinación Tiempo Controles I p S I +S P+S (ñoras) 4 26.8±3.2 19.412.4 22.3±4.1 20.213.1 10.411.7 12.6+1. S 8 28.612.2 16.713.1 18.412.3 18.812.7 8.513.1 9.812.1 16 32.415.1 15.612.7 16.611.9 16.211.7 5.211.7 6.612.7 Tabla 2 Concentración de AspAT (nmol .min"1. L"1) en sobrenadante de células del hígado expuestas a CC14 (controles) conjuntamente con isovaleril L-carnitina (I), propionil L-carnitina (P), y silimarina (S) , solas o en combinación Tiempo Controles I p S I+S P+S (horas) 4 8.510.6 6.911.1 7.510.9 6.410.7 4.910.8 5.110.9 8 11.610.1 6.210.9 5.511.2 5.112.1 3.710.5 4.010.7 16 12.211.1 5.511.2 5.211.4 4.9+1.5 2.210.8 2.510.9 Pruebas de protección contra efectos hepatotóxicos inducidos por la galactosamina en la rata En estas pruebas, se confirmó la actividad prutectora de isovaleril L-carnitina contra la intoxicación del hígado inducida por galactosamina (Ze za F. , Pharmacol. Res., 27, (Suppl. 1), 85, 1993). Al mismo tiempo, un potente y sorprendente efecto protector sinergístico de la combinación de isovaleril L-carnitina y silimarina se detectó contra tal intoxicación, la cual presenta características similares a aquellas de la hepatitis viral. En estas pruebas el método adoptado es aquel descrito por Reuter (Reuter W., Trends in the Therapy of Liver Diseases Proceeding, Ed. A. Bertelli, pp . 121, 1974, Karger Basel 1975) . Las ratas que pesan aproximadamente 250 g recibieron diariamente administraciones orales por dos días consecutivamente de 200 mg/kg de isovaleril L-carnitina o 200 mg/kg de propionil L-carnitina o 100 mg/kg de silimarina o una combinación de estos compuestos en la misma dosis. Después de 24 horas, a las mismas ratas se administraron 400 mg/kg i.p. de galactosamina. Después de unas 24 horas adicionales, las muestras sanguíneas tomadas de los animales se utilizaron para determinar tanto la transferasa glutamic-oxalacética (GOT) como la bilirrubina presente en el plasma, de acuerdo con el método descrito por Keppler (Keppler D., Exp. Mol. Pathol, 9, 279, 1968). Tanto la actividad de la enzima como la bilirrubina se redujeron por la administración de propionil L-carnitina o, a un grado mayor, por isovaleril L-carnitina y silimarina, pero regresó a niveles cercanos a lo normal con la administración de la combinación de alcanoil L-carnitina/silimariña .

Tabla 3 Pruebas de intoxicación por galactosamina Tratamiento GOT GluDH Bilirrubina Controles 25±4 4.5±0.4 0.12±0.01 Galactosamina 750±68 595±51 1.08±0.51 Isovaleril L-carnitina 215130.5 6416.8 0.1510.04 Silimarina 125115.3 7115.5 0.1410.02 Isovaleril L-carnitina + 34.415.2 5.810.6 0.1110.03 silimarina Propionil L-carnitina + 45.714.4 6.510.7 0.1210.05 silimarina Algunos ejemplos no limitativos de las composiciones de combinación de acuerdo con la presente invención se dan posteriormente en esta: 1) Propionil L-carnitina 500 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg ) Isovaleril L-carnitina 500 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg ) Isovaleril L-carnitina 150 mg Propionil L-carnitina 150 mg Acetil L-carnitina 150 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg 4) Isovaleril L-carnitina 400 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 100 mg Colina 50 mg Arginina 50 mg Lisina 50 mg Ornitina 25 mg Inositol 50 mg Metionina 25 mg 5) Isovaleril L-carnitina 400 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 100 mg Extracto de Cynara scolimus (alcachofa) expresado como cinarina 25 mg Vitamina C 50 mg Vitamina E 5 mg Vitamina PP 25 mg Colina 50 mg -<l i .

Coenzima Qio 25 mg Selenometionina 50 µg Lo que se entiende por una sal farmacológicamente aceptable de las diversas carnitinas antes dichas, mencionadas en la presente especificación es, además de las * sales internas" respectivas, cualquier sal de estas con un ácido el cual no ocasiona efectos laterales o tóxicos no deseados. Estos ácidos son bien conocidos por farmacólogos y por expertos en la tecnología farmacéutica. Los ejemplos no limitativos de tales sales son los siguientes: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metan sulfonato. Entre estas sales, se prefiere particularmente fumarato ácido de isovaleril L-carnitina (US 5,227,518). Una lista de ácidos farmacológicamente aceptables aprobados por la FDA (Administración de Alimentos y Medicinas) se da en Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217, la última publicación que se incorpora en la presente especificación por referencia. El complemento de la invención puede comprender adicionalmente vitaminas, coenzimas, substancias minerales, aminoácidos y antioxidantes. El complemento se puede elaborar en la forma de tabletas, pastillas, cápsulas, pildoras, granulados, jarabes, tés de hierba, ampolletas o gotas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un complemento dietético/alimento caracterizado porque comprende los siguientes ingredientes característicos: (a) una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que comprende isovaleril L-carnitina, propionil L-carnitina o unas sales de las mismas o mezclas de las mismas farmacológicamente aceptables; y (b) un extracto de silybum marianum estandarizado a al menos 70% en peso de silimarina. 2. El complemento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende adicionalmente : (c) una "carnitina" seleccionada del grupo que comprende L-carnitina, acetil L-carnitina, butiril L-carnitina y valeril L-carnitina o las sales de las mismas o mezclas de las mismas farmacológicamente aceptables. 3. El complemento de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende adicionalmente vitaminas, azúcares, coenzimas, substancias minerales, aminoácidos, péptidos y antioxidantes. . El complemento de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sal farmacológicamente aceptable se selecciona del grupo que comprende: cloruro; bromuro; yoduro; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartrato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; glucosa fosfato; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato; oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato y metan sulfonato. 5. El complemento de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene acción protectora en la integridad y función del hígado contra lesiones inducidas por agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos. 6. El complemento de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se elabora en forma sólida o líquida. 7. El complemento de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas, pildoras, granulados, jarabes, tés de hierba, ampolletas o gotas. ,•&.- 8. El complemento de conformidad con alguna de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la relación de peso de los componentes (a) : (b) : (c) varía desde 1:0.1:1 a 1:1:2. 9. El complemento de conformidad con la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, caracterizado porque: Propionil L-carnitina 500 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg 10. El complemento de conformidad con la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, caracterizado porque: Isovaleril L-carnitina 500 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg 11. El complemento de conformidad con la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, caracterizado porque: Isovaleril L-carnitina 150 mg Propionil L-carnitina 150 mg Acetil L-carnitina 150 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 200 mg 12. El complemento de conformidad con la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, caracterizado porque: Isovaleril L-carnitina 400 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 100 mg Colina 50 mg Arginina 50 mg Lisina 50 mg Ornitina 25 mg Inositol 50 mg Metionina 25 mg 13. El complemento de conformidad con la reivindicación 8, en forma de dosificación unitaria, caracterizado porque: Isovaleril L-carnitina 400 mg Extracto de cardo de maría que contiene flavanolignanos expresado como silimarina 100 mg Extracto de Cynara scolimus (alcachofa) expresado como cinarina 25 mg Vitamina C 50 mg Vitamina E 5 mg Vitamina PP 25 mg Colina 50 mg Coenzima Q?0 25 mg Selenometionina 50 µg 14. Un método para la prevención de las lesiones inducidas por la exposición a agentes hepatotóxicos exógenos y endógenos y que ejerce una acción protectora en la integridad y función del hígado, caracterizado porque administrar a un individuo en necesidad de este una composición de combinación que comprende los siguientes ingredientes : (a) una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que comprende isovaleril L-carnitina, propior.il L-carnitina o unas sales de las mismas o mezclas de las mismas farmacológicamente aceptables; y (b) un extracto de si lybum ma rian um estandarizado a al menos 70% en peso de silimarina.