MXPA02001902A - Dispositivo radioactivamente cubierto y metodo para elaborar el mismo para la prevencion de restenosis. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo electroquimico rapido y reproducible que conduce a la produccion de un dispositivo angioplastico radioactivo tales como micro-andamios, basado en la electrodeposicion o deposicion rapida y eficaz de la molecula radioactivamente cubierta, cargada en superficies opuestamente cargadas (de acero inoxidable u oro).

Description

DISPOSITIVO RADIOACTIVAMENTE CUBIERTO Y MÉTODO PARA ELABORAR EL MISMO PARA LA PREVENCIÓN DE RESTENOSIS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN (a) Campo de la Invención La invención se refiere a un dispositivo radioactivamente cubierto y a un método para elaborar ei mismo mediante la deposición de una molécula que contiene radioisótopo en el dispositivo, (b) Descripción de la Técnica Anterior Aunque el procedimiento de angioplastia coronaria reduce los síntomas anginales, una incidencia elevada de restenosis (30 a 40% dentro de 6 meses) es el "talón de Aquiles" de la cardiología intervencional. Con más de un millón de procedimientos coronarios realizados anualmente alrededor del mundo, el efecto económico de restenosis es substancial. Se estima que una estrategia eficaz para evitar la restenosis, que tendría que aplicarse después de todos los procedimientos coronarios, representaría un mercado de al menos un billón de dólares U.S. (US$) por año. Los planteamientos farmacológicos para prevenir la restenosis han fallado en ser eficaces y solamente el procedimiento de micro-andamiaje coronario redujo las velocidades de restenosis (pruebas STRESS y BENESTENT). El despliegue del micro- andamiaje, sin embargo, frecuentemente induce una nueva oclusión coronaria conocida como restenosis en el micro-andamio. Aproximadamente 20% de pacientes con micro-andamios desarrollan restenosis en los micro-andamios. Para prevenir la ocurrencia de estenosis, se han propuesto recientemente nuevas estrategias terapéuticas en la base de radiación de ionización. La terapia de radiación intracoronaria se reporta que previene la hiperplasia íntima en varios modelos animales (Raizner et al., Cap. 3: 287-296, Vascular Brachytheraphy, Segunda Edición, Armonk, NY, 1999). En el desarrollo clínico, la radioterapia vascular (en base al alambre y micro-andamiaje) en pacientes se reporta que es segura y eficaz para prevenir la restenosis después de la angioplastia (Condado er al., Circulation, 90(3):727-732, 1997; Teirstein et al., N. Engl. J. Med. 336(24): 1697-1703; 1997; King eí al., Circulation, 97:2025-2030, 1 998; Waksman eí al., Circulation, 101 : 1 895-1898, 2000). A la fecha, no existe consenso en el uso de fuentes beta o gama y en la elección de energía media o energía beta más elevada (Coursey y Ravinder, Physics Today, vol. 53(4):25-30, 2000) para prevenir la restenosis. Sin embargo, la fuente emisora beta (es decir, 32P, 90Y, 90Sr/Y) reduce significativamente la exposición del operador en comparación con las pruebas previas con los isótopos emisores gama (192lr). En comparación con el planteamiento de braquiterapia, la radioterapia a base de micro-andamio actúa al prevenir tanto el encogimiento del vaso como la proliferación excesiva neoíntima. Una de las principales limitaciones del uso extensivo del micro-andamio radioactivo en cardiolog ía intervencional es la prescripción clínica compleja de la prótesis metálica (diámetro, longitud, tipo, etc), asociada con la elección del radioisótopo y la actividad en función de la vida media física. Considerando esas especificaciones, la producción de un invento activo de tal dispositivo en de una práctica diaria puede ser difícil y problemática. Una dificultad mayor por superar es la necesidad de cargar cualquier micro-andamio pre-fabricado con cantidades definidas de radioactividad en el momento de uso. El uso de micro-andamios que se precargan por el fabricante no es ideal debido a que las especificaciones del micro-andamio (radioactividad específica, longitud, diámetro, etc) pueden diferir de la necesidad. Háfeli eí al. (Biomaterials 19:925-933), 1998) sugiere un método para electrodepositar Renio (186Re o 188Re) en un micro-andamio. Sin embargo, HSfeli et al., enseñan que el renio solo no se electropora bien por sí mismo, y que tienen que co-depositar el renio con cobalto. De nuevo, la co-deposición con cobalto causó la fisuración y exfoliación de la capa depositada. Para superar estos problemas, Háfeli eí al. depositaron sobre la capa de cobalto renio previamente depositada una segunda capa de oro para cubrir el cobalto y de esta manera evitar la fisuración. Háfeli eí ai, también enseñan que el oro, siendo un metal noble compite con el renio durante la deposición de manera que el oro se deposita preferentemente sobre renio. En la Publicación Internacional WO 98/17331 , se describe un dispositivo médico implantable, en el cual un material bioactivo puede depositarse sobre el mismo y retenerse con una capa porosa depositada sobre la capa de material bioactivo. Sin embargo, tal procedimiento se complica y en cada caso puede no ser confiable y reproducible. La Publicación Internacional WO 98/23299 solamente describe la preparación y uso de un oligonucleótido de ADN radioma cado, sin proporcionar además ningún método para preparar un dispositivo angioplástico como se describe en la presente solicitud. Además, la Pubücacidn Internacional WO 99/02195 describe un micro-andamio con una cubierta radiopaca, radioactiva. Sin embargo, la radioactividad necesita depositarse en el material radiopaco, que por sí mismo se deposita en el micro-andamio, volviendo al método más complicado que uno descrito de aquí en adelante en la presente solicitud. Consecuentemente, sería altamente deseable proporcionarse con un proceso de deposición fuerte y rápido de la fuente emisora de radioactividad (tal como en base al 32P-oligonucleótido) en la superficie de un dispositivo tal como un micro-andamio para prevenir la restenosis después de la angioplastia, y que no se rompería o exfoliaría. La habilidad del oligonucleótido marcado como 32P para inhibir la hiperplasia .neoíntima ya se demostró en un modelo in vitro (Farré eí al., Circulation, 99:1477-1484, 1999).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso de deposición fuerte y rápido de molécula radioactiva en la superficie de un dispositivo angioplástico para prevenir la restenosis después de ia angioplastia. De acuerdo con la presente invención se proporciona un método para depositar una molécula cargada en un dispositivo angioplástico. Este método comprende la etapa de contactar el dispositivo angioplástico con una solución que contiene la molécula cargada bajo condiciones adecuadas para la deposición de la molécula cargada en el dispositivo angioplástico. La molécula cargada es preferentemente una molécula radioactiva cargada. La deposición puede ser pasiva o activa. Por deposición activa se entiende que comprende electrodeposición. En deposición pasiva, el dispositivo angioplástico tiene preferentemente acero inoxidable u oro en su superficie. Para superficie de oro, la molécula cargada preferentemente comprende un grupo que contiene tiol para unir el oro en el dispositivo angioplástico. Para acero inoxidable, la superficie se cubre preferentemente con óxido de silicón (SiO2) o silicón (Si) para modificarse con tratamientos químicos o electroquímicos para su funcionalización. La superficie de acero inoxidable puede también utilizarse directamente para funcionalización electroquímica. También de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para inmovilizar una molécula cargada en un dispositivo angioplástico utilizando electrodeposición o deposición pasiva. Para el planteamiento eléctrico (electrodeposición), el método comprende la etapa de aplicar una diferencia potencial eléctrica entre el dispositivo angioplástico y una solución que contiene la molécula cargada, dicha molécula cargada teniendo una carga opuesta a la diferencia potencia eléctrica y electrodepositándose así en el dispositivo angioplástico. La diferencia potencial eléctrica puede hacerse positiva o negativa, dependiendo de la carga de la molécula a cubrirse en el dispositivo. Preferentemente la molécula radioactiva comprende un emisor ß. Preferentemente, los emisores ß se seleccionan del grupo que consiste de Antimonio-124, Cesio-134, Cesio-137, Calcio-45, Calcio-47, Cerio 141 , Cloro-36, Cot>alto-60, Europio-1 52, Oro-198, Hafnio-1 81 , Holmio-166, Yodo-131 , lridio-192, Hierro-59, Lutecio-177, Mercurio-203, Neodimio-147, Níquel-63, Fósforo-32, Fósforo-33, Renio-186, Rodio-106, Rubidio-86, Rutenio-106, Samario-1 53, Escandio-46, Plata-1 10m, Estroncio-89, Estroncio-90, Azufre-35, Tecnecio-99, Terbio-160, Tulio-170, Tungsteno-188, ltrio-90 y Xenón-133. Cuando la diferencia potencial eléctrica aplicada es positiva, la molécula radioactiva se selecciona preferentemente del grupo que consiste de un ADN radioactivo o un análogo del mismo, un ARN radioactivo, un nucleótido radioactivo, un oligonucleótido radioactivo, H3PO4 radioactivo, ácido dietilenotriaminapenta-acético radioactivo, y un complejo polianiónico radioactivo. Más preferentemente, la molécula radioactiva es un oligonucleótido radioactivo. El oligonucleótido es preferentemente un oligonucleótido 8- a 35-mer, más preferentemente un oligonucleótido 8- a 20-mer, y más preferentemente un oligonucleótido de 15-mer. Estas moléculas forman iones negativos en soluciones y por lo tanto se atracan en el dispositivo angioplástico.. Cuando la diferencia potencial eléctrica aplicada es negativa, las moléculas se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de polipéptidos catiónicos conjugados, péptidos catiónicos, dextrano, poliaminas y quitosano. Estas moléculas son preferentemente moléculas radioactivas. Estas moléculas forman iones positivos en soluciones y por lo tanto se atracan sobre el dispositivo angioplástico.

El dispositivo angioplástico puede ser por ejemplo un micro-andamio. Preferentemente, el dispositivo angioplástico tiene una superficie metálica, tal como acero inoxidable, oro, tántalo, níquel y titanio o cualquier aleación de los mismos. El método de la presente invención puede comprender además antes de la etapa de aplicar una diferencia potencial eléctrica, una etapa de limpieza de la superficie del dispositivo angioplástico con un solvente, electroquímico o tratamientos de deposición electrónica de ion de argón para remover impurezas en la superficie de dicho dispositivo angioplástico, o, después de la etapa de aplicar una diferencia potencial eléctrica, una etapa adicional de enjuagar el dispositivo angioplástico para remover molécula libre en la superficie de dicho dispositivo angioplástico. En una modalidad preferida de la presente invención, la superficie del dispositivo angioplástico es funcionaliza para la cubierta de la molécula. El dispositivo angioplástico puede funcionalizarse por ejemplo con un tratamiento de diazonio. Todavía de acuerdo con la presente invención, se proporciona un dispositivo angioplástico para prevenir la restenosis en una arteria coronaria y/o periférica, dicho dispositivo comprendiendo una molécula cargada, radioactiva depositada en su superficie. Además, de acuerdo con la presente invención , se proporciona un método para prevenir la restenosis en una arteria coronaria y/o periférica que comprende implantar un dispositivo angioplástico como se define arriba en un sitio de restenosis potencial tal como arteria coronaria y/o periférica en un paciente en necesidad de tal tratamiento.

El método de la presente invención es rápido y permite obtener un dispositivo radioactivamente cubierto, en el cual una molécula que contiene un radioisótopo se deposita eficaz y uniformemente. Ningún efecto adverso del tratamiento de deposición se observa en el micro-andamio cubierto in vitro (propiedades sin color y mecánicas) y in vivo (coagulación, trombogenicidad). La unión fuerte y eficaz de 32P-oligonucleótidos en superficie metálica se obtiene. Ya que el método de la presente invención es rápido, también permite el uso de manera simultánea de un micro-andamio con radioterapia para prevenir la restenosis. Ahora es posible con el método de la presente invención unir una molécula que lleva el radioisótopo en un dispositivo tal como un micro-andamio, de acuerdo a un método simple. La simplicidad del método permite que ese método prepare un micro-andamio radioactivamente cubierto por utilizarse para ia implantación justo momentos después de su preparación. Por el término funcionalización, se propone significar la aplicación de un reactivo a una superficie sólida que permitirá la cobertura de la molécula. Por el término dispositivo radioactivamente cubierto, se propone significa cualquier dispositivo utilizado en la materia para tratar restenosis. Tal dispositivo puede ser sin limitación un micro-andamio o un filamento radioactivo para radioterapia en el sitio de restenosis o en el sitio de angioplastia para prevenir la restenosis en vasos periféricos o coronarios. Por el término dispositivo angioplástico, se propone significar cualquier dispositivo utilizado para angioplastia, para el cual la radioterapia sería benéfica. Tal dispositivo puede ser sin limitación un micro-andamio o un alambre o cualquier otro dispositivo que una persona de la técnica puede pensar para la prevención de una lesión proliferativa sin controlar. El término dispositivo angioplástico también significa incluir cualquier prótesis por implantarse dentro de un vaso o dentro de otro conducto corporal tal como, pero no limitándose a, el ducto biliar o uretra para el propósito de tratamiento endovascular. Por el término análogo de ADN, se propone significar secuencias de ácido nucleico tales como secuencias de ADN de doble filamento, secuencias de ADN de un solo filamento, ARN o cualquier combinaciones de las mismas. Por el término complejo polianiónico radioactivo, se propone significar una molécula que lleva al menos un elemento radioactivo y que porta al menos una carga negativa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Habiendo descrito de esta manera de manera general la naturaleza de la invención, se harán ahora referencias a los dibujos acompañantes, que muestran a manera de ilustración una modalidad preferida de la misma, y en donde: La Figura 1 ilustra un sistema de electrodeposición esquemático de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención; La Figura 2 es una cámara de reacción esquemática para la modificación por glicidoxi-propiltrietoxi silano (GPTS) para la deposición pasiva; La Figura 3 ilustra un sistema de electrodeposición esquemático para la funcionalización de diazonio de superficies de acero inoxidable y silicón para la deposición pasiva; La Figura 4 muestra el efecto de duración de la deposición pasiva del 32P-oligonucleótido en superficie de acero inoxidable cubierta de bromobencenodiazonio; La Figura 5 es una gráfica de líneas de la electrodeposición del oligonucleótido de 15-mer en el electrodo de oro como una función de potencial; La Figura 6 ilustra el isotermo de absorción del oligonucleótido de 15-mer en el electrodo de oro en diferente pH de las soluciones de electrolito; La Figura 7 ilustra el isotermo de absorción del oligonucleótido de 8-mer en diferentes concentraciones en el electrodo de oro; La Figura 8 ilustra el efecto de duración de la polarización en el nivel de cubierta del oligonucleótido de 1 5-mer radioactivo sobre el micro-andamio laminado con oro; La Figura 9 ilustra el efecto de incrementar la actividad del oligonucleótido de 15-mer radioactivo en la cubierta sobre el micro- andamio laminado de oro; La Figura 10 ilustra el efecto de duración de la polarización en el nivel de cubierta del oligonucleótido de 1 5-mer radioactivo sobre micro- andamio de acero inoxidable; La Figura 1 1 ilustra el efecto de incrementar la actividad del oligonucleótido de 1 5-mer radioactivo al cubrirse sobre el micro-andamio de acero inoxidable; La Figura 12 es una gráfica de exploración de micro-andamios laminados de oro, cubiertos con el método electroquímico de la presente invención, que ilustra la distribución de las moléculas radioactivas sobre la superficie metálica a lo largo de la longitud del micro-andamio. La Figura 1 3 es una gráfica de exploración de micro-andamios de acero inoxidable cubiertos con el método electroquímico de la presente invención, que ilustra láF distribución de las moléculas radioactivas sobre la superficie metálica a lo largo de la longitud del micro-andamio; La Figura 14 es una gráfica de líneas del perfil de retención in vitro del 32P-oligonucleótido cubierto sobre la superficie de un micro-andamio laminado de oro; La Figura 15 es una gráfica de líneas del perfil de retención in Wíro del 32P-oligonucleótido cubierto sobre la superficie de un micro-andamio de acero inoxidable; La Figura 1 6 es una gráfica de líneas del perfil de retención del micro-andamio de oro cubierto de 32P-oligonucleótido (16 mm) cuando se implanta en coronaria porcina; y La Figura 17 es una gráfica de líneas del perfil de retención del micro-andamio de acero inoxidable cubierto de 32P-oligonucleótido (18 mm) cuando se implanta en la arteria coronaria porcina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para electrodepositar una molécula radioactiva en un dispositivo para prevenir la restenosis. En una modalidad preferida de la invención, la deposición es una electrodeposición como se ilustra en la Figura 1 con el potencioestato/galvanoestato (EG&G modelo 273A) 20, referido de aquí en adelante como el potencioestato. De hecho, la Figura 1 ilustra el dibujo esquemático del dispositivo angioplástico y célula electroquímica utilizada para la cubierta de la molécula radioactiva sobre superficies de acero inoxidable y oro. En esta modalidad, la electrodeposición se efectúa bajo una atmósfera de nitrógeno (N2), en una célula de vidrio 22. El micro-andamio 24, que actúa como el electrodo de trabajo, se sumerge en el electrolito 26 con un electrodo de referencia 28 (preferentemente un electrodo PdH2) y un electrodo contador 30 (Placa Pt). Los tres electrodos se conectan al potencioestato 20, que por sí mismo se conecta a una computadora 32 para registrar las condiciones de trabajo. La célula 22 se proporciona con una cubierta 34 proporcionada con agujeros para permitir que los alambres de los electrodos pases a través de ellos. La cubierta 34 también se proporciona con una entrada de gas 36 y una salida de gas 38 para permitir que el nitrógeno circule. En otra modalidad preferida de la invención, la deposición es un deposición pasiva en cuyo caso el sistema es similar a aquel ilustrado en la Figura 1 , con la excepción de que no se necesita ningún potencioestato 20. En tal modalidad, el método alterno de depositar un complejo polianiónico radioactivo, tal como un oligonucleótido radioactivo, comprende la etapa de modificar el oligonucleótido al agregar un grupo que contiene tiol. El grupo que contiene tiol puede ser por ejemplo una cadena C8 que lleva una función de tiol en su extremidad y que se agrega en el extremo 5' del oligonucleótido. El oligonucleótido así modificado puede marcarse con 32P u otros elementos radioactivos. Un micro-andamio de oro o cubierto de oro se incuba en ya sea 0.1 M de regulador de fosfato de potasio (KH2PO pH 7.0) o tetrahidrofurano puro que contiene el oligonucleótido radiomarcado. Después de un periodo de incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, el micro-andamio se enjuaga con agua destilada. El oligonucleótido radioactivo se une al oro por el grupo tiol, produciendo un micro-andamio radioactivamente cubierto. Esta modalidad preferida es solamente un ejemplo (referirse al ejemplo I) de deposición pasiva causada por la alta afinidad del oro para el grupo tiol. Otro ejemplo de deposición pasiva se basa en el la cubierta de la superficie con silicón (Si) u óxido de silicón (SiO2), seguida por la funcíonalización de la superficie con substratos. En esta otra modalidad preferida de la invención, la superficie tratada con SiO2 se modifica entonces con glicidoxi-propiltrietoxi silano (GPTS), mientras que la superficie tratada con Si se funcionaliza con 4-bromobencenodiazonio tetrafluoroborato (diazonio). La superficie de acero inoxidable puede activarse directamente con 4-bromobencenodiazonio tetrafluoroborato sin pre-tratamiento con Si/SiO2. La modificación por GPTS es pasiva (Figura 2), mientras que la deposición de diazonio es una funcionalización electroquímica, en cuyo caso el sistema es similar a uno ilustrado en la Figura 3. La Figura 2 ilustra un dibujo esquemático de la cámara de reacción para la modificación por glicidoxi-propiltrietoxi silano (GPTS) de superficies tratadas con óxido de silicón. En la Figura 2, los substrato se sacan de la estufa y se colocan en las diversas ranuras de los 2 sostenedores de vidrio 50. Cada sostenedor se engancha a la cámara de reacción 52 donde la silanización tendrá lugar. El lote completo se coloca entonces dentro de una caja de manipulación con guantes que se encuentra bajo atmósfera de N2 seca. Una vez dentro de la caja de manipulación con guantes, se agregan entonces los compuestos de ia reacción GPTS, en secuencia, a la cámara de reacción. Un barra de agitación magnética 54 se agrega a la mezcla de reacción, la cámara de reacción se cierra entonces y remueve de la caja de manipulación con guantes. La cámara de reacción se conecta a un circulador de agua 56 con control de temperatura. La agitación se inicia y la reacción se deja proceder por 4 horas a 70°C, bajo flujo de N2 continuo 58 que se origina de un tanque de gas. La Figura 3 ilustra el dibujo esquemático de la célula electroquímica utilizada para la funcionalización de bromobencenodiazonio de superficies de acero inoxidable y silicón. En la Figura 3, la célula electroquímica 22 fue un sistema de tres electrodos estándar. El electrodo de referencia 28 utilizado fue un electrodo Caiomel saturado (SCE) y el electrodo contador 30 fue una 2 ' lámina de platino (1 cm ). La solución de bromo-arildiazonio se utilizó como el electrolito para la voltametria cíclica con objeto de unir el bromo- arildiazonio a la superficie (área de 0.5 cm2) de los substratos de Si o 316L que actúan como los electrodos de trabajo 24. Un potencioestato de exploración se utiliza para aplicar potenciales de cd a los electrodos de trabajo. La respuesta de corriente-voltaje se registra en un registrador XY. En esta modalidad preferida de la invención , el método alterno de depositar un complejo polianiónico radioactivo, tal como un oligonucleótido radioactivo, comprende la etapa de modificar el oligonucleótido al agregar un grupo que contiene amina. El grupo que contiene amina puede ser por ejemplo una cadena C6 que lleva una función de amina en su extremidad y que se agrega al extremo 5' del oligonucleótido. El oligonucleótido así modificado puede marcarse con 32P u otros elementos radioactivos. Esta modalidad preferida es solamente un ejemplo de la deposición pasiva causada por la alta afinidad de GPTS y substratos de diazonio para el grupo amina. En otra modalidad de la ¡nvención, el radioisótopo puede unirse a otra molécula que lleva el radioisótopo. Por ejemplo, en la modalidad preferida de un sistema de electrodeposición (Figura 1 ) donde el micro-andamio juega el papel del ánodo (positivamente cargado), una molécula negativamente cargada puede utilizarse para una electrodeposición eficaz sobre la superficie del micro-andamio. Las moléculas negativamente cargadas, preferidas pueden por ejemplo ser sin limitación ARN o ADN marcado, o análogos marcados de los mismos, nucleótidos marcados, H3PO radioactivo, ácido dietileno triamina pentaacético marcado (DTPA) o complejos polianiónicos marcados. En otra modalidad preferida de un sistema de electrodeposición en donde el micro-andamio juega el papel del cátodo (negativamente cargado), una molécula positivamente cargada puede utilizarse para una electrodeposición eficaz sobre la superficie del micro-andamio. Tal molécula positivamente cargada puede ser por ejemplo sin limitación polipéptidos conjugados marcados, péptidos catiónicos marcados, dextrano marcado, quitosano marcado o poliaminas marcadas. De acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un proceso que puede realizarse en una práctica diaria, momentos antes de la implantación del dispositivo en un laboratorio de cateterización o en el departamento de oncología de radiación , y administrarse al paciente de acuerdo con la especificación deseada. El vehículo que lleva la fuente radioisotópica tal como una fuente beta (32P) es preferentemente una secuencia de ADN corta (oligonucieótidos 1 5-mer enlazados por 1 1 enlaces de fosforotioato), volviendo a la molécula estable por un largo periodo. La unión fuerte de los oligonucleótidos de ADN se reporta en oro (Sellergen et al., Anal. Chem. 68(2): 402-407, 1 996). Cuando se utiliza ácido nucleico de doble filamento para cubrirse en el micro-andamio, una primer filamento no radiomarcado de este ácido nucleico de doble filamento puede cubrirse en el micro-andamio de acuerdo con una modalidad de la invención. El segundo filamento complementario del ácido nucleico de doble filamento puede marcarse y fortalecerse al primer filamento. Tal modalidad también se considera por la presente invención , y también se comprende en el término de un dispositivo radioactivamente cubierto. Aunque una fuente emisora ß de radioisótopo se prefiere , también pueden utilizarse otras fuentes de radioisótopo de acuerdo con la presente invención . La fuente radioisot?pica se determina de acuerdo al tratamiento determinado. Dependiendo de los casos, la radioterapia puede variar de un paciente a otro. De acuerdo con lo anterior, la fuente radioisotópica se determinará en base a la vida media de la fuente radioisotópica, su energía y la actividad específica de la fuente radioisotópica deseada. La determinación de la fuente radioisotópica se encuentra dentro de la experiencia de una persona de la materia . Preferentemente, la molécula radioactiva comprende un emisor ß. Los emisores ß preferidos se seleccionan del grupo que consiste de Antimonio-1 24, Cesio-1 34, Cesio-1 37, Calcio-45, Calcio-47 , Cerio 141 , Cloro-36, Cobalto-60, Europio-1 52, Oro-1 98, Hafnio-1 81 , Holmio-1 66, Yodo-131 , lridio-1 92, Hierro-59, Lutecio-1 77, Mercurio-203, Neodimio-147, Níquel-63, Fósforo-32, Fósforo-33, Renio-1 86, Rodio-1 06, Rubidio-86 , Rutenio-1 06, Samario-1 53, Escandio-46, Plata-1 1 0m, Estroncio-89, Estroncio-90, Azufre-35, Tecnecio-99, Terbio-1 60, Tulio-1 70, Tungsteno-1 88, ltrio-90 y Xenón-1 33. Electrodeposición Características del micro-andamio de acero inoxidable y pretratamiento de la superficie. En una modalidad preferida, los micro-andamios de mú ltiples enlaces ACS RX DUET™ (Guidant Vascular Intervention , Santa Clara, CA) de 1 3 a 23 mm de longitud se utilizaron de acuerdo con la presente invención . También se utilizaron muestras de acero inoxidable comerciales 31 6 L, en la forma de discos de 1 cm de diámetro, 0.02 mm de grosor (Goodfellow Cambridge Ltd . , Huntingdon , Inglaterra). La deposición o electrodeposición es más eficaz cuando la superficie a cubrirse se limpia para remover los contaminantes. Al hacer esto, los micro-andamios a cubrirse se enjuagaron primero con solventes orgánicos (acetona o metanol) para remover los contaminantes y después se secaron al aire. Otro ejemplo de la limpieza de superficie es la deposición electrónica por ion de argón . La deposición electrónica de los micro-andamios o discos se lleva a cabo bajo las siguientes condiciones. Presión inicial de la cámara 1 ,3x1 0-8 torr Presión después de la introducción de argón 1 ,3x1 0-5 torr Energ ía 2 keV Voltaje de foco 1 keV Corriente 4 µ Tiempo 20 min (discos) 5 min (micro-andamios) De nuevo, la transferencia de discos y micro-andamios se lleva a cabo al vacío. Un método electroquímico también puede utilizarse para limpiar la superficie de acero inoxidable (micro-andamios o discos). El electropulido se lleva a cabo en la caja de manipulación con guantes utilizando un generador de voltaje. La solución de limpieza se compone de 1 M de ácido oxálico 1 5% de peróxido de hidrógeno. Solamente se utilizaron dos electrodos: la muestra fue una y el otro, un disco Pt. Un potencial de 1 0 V se aplica por 1 0 minutos entre estos electrodos, seguido por el enjuague extensivo y transferencia a la célula de deposición electroqu ímica de la figura 1 . Características del micro-andamio de oro y pre-tratamiento de la superficie En una modalidad preferida, los micro-andamios laminados de oro de 24 k NIROYAL™ (Boston Scientific Ireland Ltd . , Ballybrit Business Park, Galway, Ireland) de 1 3 a 23 mm de longitud se utilizaron de acuerdo con la presente invención . También se utilizaron discos cubiertos de oro 316 L en la forma de discos de 1 cm de diámetro (Goodfellow). La superficie de oro puede utilizarse directamente para la electrodeposición o limpiarse con deposición electrónica por ion de argón en condiciones, como se describe previamente para metal de acero inoxidable. Compuestos de 32P-oligonucleótido En una modalidad de la invención , el vehículo elegido pa ra llevar la fuente beta (32P) es una secuencia de ADN corta (oligonucleótidos 1 5 mer enlazados juntos por 1 1 enlaces de fosforotiodato, número de patente 5,821 ,354). Esta secuencia de ADN corta se reporta que es altamente estable y eficaz en la prevención de proliferación celular sin efectos secundarios (Fareh eí al. , Circulation 99: 1477-1484, 1 999). Para modalidad de deposición pasiva, la molécula radioactiva tiene en su extremo 5' cualquiera de un grupo que contiene amina como por ejemplo una cadena C6 que lleva una función de amina o una cadena C6 que lleva una función de tiol. Los oligonucleótidos modificados por tiol y amina pueden marcarse con 32P u otros elementos radioactivos. Electrodeposición de 3 P-oligonucleótido ' La electrodeposición se efectúa en una célula electroqu ímica que contiene los 3 P-oligonucleótidos (75 µC¡/50 µL de agua, diluidos en 250 µL de regulador de sodio acetato (CH3CH2C02Na .3H2O en 0.2 M) en pH 8.5. En la célula electroqu ímica que contiene tanto las soluciones del 32P-oiigonucleótido como electrolito, un micro-andamio metálico se fija al ánodo y el cátodo se compone de un alambre de platino de 2 mm de diámetro y 5 cm de longitud o una placa Pt. La electrodeposición se realiza al aplicar un voltaje de 1 Volt (50-60 mA) por 1 5 minutos utilizando un potencioestato estándar 20 a temperatura ambiente. La electrodeposición tiene éxito al unir 2.5% de los 32P-oligonucleótidos iniciales en la superficie del micro-andamio, cuando se aplica cualquier tratamiento posterior. Otro ejemplo de electrólitos para la electrodeposición eficaz son las soluciones de fosfato acuosas. Para evaluar la electrodeposición del oligonucleótido de 1 5-mer sobre la superficie de oro (electrodos y micro-andamios laminados) en soluciones de fosfato acuosas como electrolitos, se utiliza un método para estudiar la absorción de ADN. Brevemente, se utiliza voltametría cíclica (CV) acoplada al sistema del nanobalance de cristal de cuarzo electroquímico para estudiar la absorción de moléculas orgánicas en la superficie de oro. Ya que la variación de frecuencia del cristal y el voitalogramo cíclico se registran simultáneamente, este método permite medir la cantidad de moléculas absorbidas en el oro en la ventana potencial completa y en solamente un ciclo. La figura 5 ilustra una concentración de superficie (t) del oligbnucleótido de 1 5-mer (3.8 µM) en electrodos de oro como una función de potencial en la solución regulada de fosfato de pH 6.98-7.0. La velocidad de exploración es de 1 00 mV/s. Una flecha indica el comienzo de la exploración. Como se ilustra en la figura 5, la electroabsorción de 1 5-mers incrementa al medida que el potencial de polarización se aumenta y alcanza un E máximo de 1 .1 -1 .2 V vs. SCE (electrodo de referencia calomel) (ver en la Figura 5). En el potencial más elevado a 1 .1 -1 .2 V, la concentración de la superficie de la molécula comienza a disminuir. Este fenómeno puede explicarse por la oxidación del oro, que ocurre en estos potenciales cuando se utiliza regulador de fosfato como la solución de electrolito. Después de repetir el mismo procedimiento por varias diferentes concentraciones de molécula 1 5-mer, el isotermo de absorción a potencial constante se obtiene en esas condiciones. Para ese ejemplo , los micro-andamios laminados de oro (NYROYAL™) y los electrodos comerciales de oro (0.1 684 cm2, Aldrich Canadá) se utilizaron . Los alambres de oro se insertan en una varilla Kel-F con objeto de tener solamente una punta del alambre en contacto con la solución . Kel-F se elige como el material de soporte debido a que es inerte en medios acuosos, básicos y ácidos. El electrodo se pule con una suspensión de aluminio de 0.5 µM. Las soluciones de fosfato acuosas se prepararon de soluciones Na2HPO4 7 H2O (17.8897 g/L) y soluciones de un KH2PO4 (9.0725 g/L). La figura 6 ilustra el isotermo de absorción del oligonucleótido de 1 5-mer en electrodos de oro a E-1 . Í V, SCE (electrodo de referencia calomel) en soluciones reguladas de fosfato a pH=6.98-7.0 , pH=8.04 y pH=5.59. En la figura 6, el isotermo de absorción del oligonucleótido de 1 5-mer no radioactivo en oro a 1 .1 V vs. SCE se presenta para las tres soluciones reguladas estudiadas. Uno puede observar que a pH=6.98-7.0, un incremento de la concentración de oligonucleótido conduce a un incremento de la concentración de superficie, hasta que se logra un altiplano en una concentración de aproximadamente 20 µM. Más allá de este punto , un incremento en la concentración de oligonucleótido de 1 5-mer no aumenta la concentración de superficie. Los experimentos similares se realizaron a pH=5.59 y pH=8.04 mostrando que la electroabsorción del oligonucleótido de 15-mer en oro es más eficaz a pH=6.98-7.0. La electroabsorción más elevada se obtiene cuando se realiza la polarización a 60°C. La figura 7 ilustra el isotermo de absorción del oligonucleótido de 8-mer en electrodos de oro a E-1 .1 V, SCE (electrodo de referencia calomel) en soluciones reguladas de fosfato a pH=6.98-7-0. Como se muestra en la figura 7, la electroabsorción de los oligonucleótidos de 8-mer es eficaz sobre la superficie del electrodo de oro, cuando se aplica un voltaje de 1 .2 V durante 1 5 minutos a temperatura ambiente. La electroabsorción más elevada se obtiene cuando a polarización se realiza a 60°C. El isotermo de absorción similar de un oligonucleótido 35-mer se reporta. Cuando los micro-andamios de oro (1 6 mm) se polarizan a 1 .2 V durante 15 a 30 minutos en presencia del 32P-oligonucleótido (800 µCi)1 a temperatura ambiente, se detectaron 2.5 a 3 µCi de radioactividad sobre la superficie del micro-andamio (correspondiendo al 0.3% de eficacia de la cobertura) y no se reportó alteración de la integridad de la superficie. Otro electrolito útil para la presente invención Las deposiciones del 32P-oligonucleótido se llevan a cabo en 0.1 M de HCIO bajo nitrógeno (borboteador) en un potencial de 1 .45 V vs. SCE (electrodo calomel saturado) y a una temperatura de 60 + 1 0°C. Para esa modalidad preferida, la cobertura más elevada se obtiene a 60°C. Sin embargo, la cobertura del 3 P-oligonucleótido sobre superficies de oro o acero inoxidable también es factible y eficaz a temperatura ambiente. La célula electroquímica (figura 1 ) se compone de tres electrodos: i) el electrodo de trabajo (nuestra muestra); ii) el electrodo contador (disco Pt); iii) y el electrodo de referencia (Pd/PdH2) calibrados antes de cada medida. Ei electrodo de referencia se hace al fluir hidrógeno en un disco Pd en 0.1 M de HCIO4 por 30 minutos. Los efectos de la duración de polarización y la actividad inicial se valora con micro-andamios de oro nativo de 1 6 mm donde no se realiza la limpieza de la superficie. De manera similar, el micro-andamio de acero inoxidable de 1 8 mm previamente limpiado con 1 M de ácido oxálico 1 5% de peróxido de hidrógeno también se utilizaron . Se utilizó una serie de tiempo de electrodeposición (5 , 1 5, 30 y 60 minutos). La figura 8 ilustra el efecto de la duración de la cobertura en el nivel de electrodeposición (micro-andamios laminados de oro de 1 6 mm). Como se ilustra en la Figura 8 la cobertura máxima se alcanzó en' 5 a 1 5 minutos en la superficie de oro, realzando la rápida y eficaz electrodeposición del 32P-oligonucleótido sobre el micro-andamio de oro (promedio de 1 .6%). La figura 9 reporta la cobertura dependiente de la actividad sobre la superficie de oro cuando la actividad creciente del 32P-oligonucleótido (0.25, 0.5, 1 y 2 mCi) se probo durante 5 minutos. Sin embargo, la cobertura eficaz más elevada se obtiene a baja actividad inicial (1 .9%, 1 .2%, 0.8% y 0.5% para 0.250, 0.500, 1 .0 y 2.0 mCi respectivamente). En aquellas condiciones (5 minutos de cobertura), se obtuvo una cobertura eficaz de 0.5% (promedio), correspondiendo, por ejemplo, a una actividad de 1 0 µCi sobre un micro-andamio de oro de 1 6 mm. Se obtuvieron niveles similares cuando la superficie de oro se limpio con deposición electrónica por ion de argón . La figura 1 0 ilustra el efecto de la duración de la cobertura en el nivel de electrodeposición (micro-andamios de acero inoxidable de 1 0 mm). Como se ilustra en la figura 1 0, una cobertura similar de 0.5% se obtiene en 5 a 1 5-20 min. para alcanzar una cobertura máxima (1 .0%) en 60 minutos en la superficie de acero inoxidable, realzando la rápida y eficaz electrodeposición del 32P-oligonucleótido sobre el micro-andamio de acero inoxidable. Cuando la actividad creciente del oligonucleótido 32P 32P-oligonucleótido (0.25, 0.5, 1 y 2 mCi) se prueba la cobertura similar con actividad de 0.25 a 1 .0 mCi (promedio de 2.5-3.0 µCi) se obtiene, mientras que la actividad más elevada (2.0 mCi) conduce a la cantidad significativa de 32P-oligonucleótido sobre la superficie del micro-andamio de acero inoxidable (Figura 1 1 ). En esas condiciones (1 5 minutos de cobertura) una cobertura eficaz de 0.5% (promedio), se obtiene correspondiendo, por ejemplo, a la actividad de 1 0 µCi sobre un micro-andamio de acero inoxidable de 1 8 mm . La Fig ura 1 1 ilustra el efecto de la actividad creciente del 32P-oligonucleótido en la eficacia de cobertura (micro-andamios de acero inoxidable de 1 8 mm). Se obtuvieron niveles similares cuando la superficie de acero inoxidable se limpió con disposición electrónica de ion de argón. Distribución de 32P-oligonucleótido sobre la superficie Los micro-andamios cubiertos (n = 6 micro-andamios laminados en oro y n = 6 de acero inoxidable), mediante el uso de HCIO como electrolitos se exploraron durante 4 horas para visualizar la distribución de 32P-oligonucleótidos sobre la superficie metálica a lo largo de la longitud del micro-andamio. La uniformidad de radiación del micro-andamio se midió mediante el uso de una división de 0.5 mm en frente de un contador Geiger que se movió sobre el micro-andamio en etapas de 0.5 mm mediante un motor de escalonamiento controlado por computadora . Con respecto a la gráfica de exploración del micro-andamio cubierto, la electrodeposición fue altamente uniforme sobre la superficie metálica de micro-andamios laminados en oro (figura 9) y de acero inoxidable (figuras 12 y 1 3). Las figuras 1 2 y 1 3 ilustran gráficas de exploración de un micro-andamio laminado en oro o de un micro-andamio de acero inoxidable, respectivamente, cubierto con 32P-oligonucleótido .

La distribución uniforme similar de radioactividad también se obtuvo cuando el regulador de sodio de acetato como electrolitos se utilizó para llevar a cabo la electrodeposición en lo establecido en la figura 1 . Post-tratamiento de los micro-andamios radioactivos (retención 'in vitro) Después de la electrodeposición en el electrolito de regulador de sodio de acetato, los micro-andamios radioactivos se enjuagaron en agua destilada durante 24 horas a temperatura ambiente y se secaron por aire o sonificaron durante 30 minutos. Los tratamientos biológicos se investigaron al incubar micro-andamios radioactivos con DMEM complementado con una solución de enzima que consiste en 5 µl de Nucleasa S Í (332 U/µl), 1 µl de Exonucleasa III (E. coli; 1 00 U/µl) y 1 µl de fosfodiesterasa (0.5 U/µl) en presencia de 1 0% de Suero Bovino Fetal (FBS , Gibco) durante la noche a 37°C. Después de la incubación de los micro-andamios cubiertos en agua durante 24 horas, 80% de la solución de cubierta inicial permaneció en la superficie metálica, mientras que el procedimiento de sonificación adicional (30 minutos) redujo hasta el 50% la tasa de retención. Después de un tratamiento biológico (solución de enzima imitadora sanguínea) de micro-andamios cubiertos a 37°C durante 14 a 1 6 horas, 1 2% de la cantidad de radioactividad permaneció en el micro-andamio, cuando se comparó con el nivel de electrodeposición inicial. Después de la electrodeposición en el electrolito de 0. 1 M de HCIO , los micro-andamios cubiertos radioactivos (n = 8 micro-andamios laminados en oro de 16 mm) se incubaron en medio biológico compuesto de DMEM en presencia de 20% de Suero Bovino Fetal (FBS, Gibco) a 37°C con agitación constante. Aquellas condiciones físicas y biológicas se utilizaron para imitar las condiciones in vivo. Una muestra de medio (50 µL) se cuantificó después de 1 5, 30, 60, 1 20, 240 minutos y 24 horas de incubación . La figura 14 ilustra el perfil de retención de 32P-oligonucleótido cubierto sobre una superficie de micro-andamio laminado en oro de 1 6 mm en condiciones in vitro (condiciones imitadoras sanguíneas). Como se ilustra en la figura 1 4, después de la incubación de los micro-andamios cubiertos de oro a 37°C, se reportó una levigación progresiva del 32P-oligonucleótido, correspondiente a una actividad restante de un promedio de 50, 40 y 35% después de 60, 1 20 y 240 minutos, respectivamente. Una actividad prolongada significativa de 1 0-1 2% se reporta hasta 8 días de tratamiento en condiciones imitadoras sanguíneas, cuando se comparan con el nivel de electrodeposición inicial (figura 14). De manera similar, los micro-andamios cubiertos radioactivos (n = 8 micro-andamios de acero inoxidable de 1 8 mm) se incubaron en medio biológico compuesto de DMEM en presencia de 20% de Suero Bovino Fetal (FBS , Gibco) a 37°C con agitación constante. Una muestra de medio (50 µL) se cuantificó después de 1 5, 30, 60, 120, 240 minutos y 1 8 horas de incubación . La figura 1 5 ilustra el perfil de retención de 32P-oligonucleótido cubierto sobre una superficie de micro-andamio de acero inoxidable de 1 8 mm en condiciones in vitro (condiciones imitadoras sanguíneas). Como se ilustra en la figura 1 5, después de la incubación de micro-andamios cubiertos de acero inoxidable a 37°C, se reportó una levigación progresiva del 32P-oligonucleótido, correspondiente a la actividad restante de un promedio de 45 a 37-40% después de 60 hasta 240 minutos. Se reportó una actividad prolongada significativa de 40% después de 1 día de tratamiento en condiciones imitadoras sanguíneas; ún promedio de menos de 1 0% de nivel de electrodeposición inicial permaneció hasta 7 días de incubación . Con respecto a la combinación de un método simple para producir el micro-andamio radioactivo y una liberación bien definida de la molécula radioactiva del dispositivo angioplástico, pueden preverse una radiación en base a micro-andamio clásico así como también un enfoque farmacológico en base k micro-andamio para prevenir la restenosis. Para reforzar la resistencia de la cubierta radioactiva propuesta, la superficie metálica puede incrustarse en una manera simple. Una serie de cubiertas bioestables y solución de agar de 1 a 2% se examinaron y demostraron mejorar la retención molecular al reducir la eliminación del 32P-oligonucleótido de la superficie metálica. La cubierta de polímero (tal como parileno) ya utilizada en aplicaciones médicas se propone para incrustar el dispositivo angioplástico. Para dar soporte al enfoque farmacológico, la levigación bien definida de los micro-andamios cubiertos puede servir como un dispositivo de suministro de fármaco local para prevenir la restenosis, en base a los datos obtenidos sobre la liberación prolongada intra-arterial de las partículas beta. En ese caso no se lleva a cabo ninguna incrustación de dispositivo. Propiedades mecánicas de los micro-andamios cubiertos radioactivos Se realizaron observaciones generales sobre los micro-andamios cubiertos tales como la determinación del color y la rigidez. Las propiedades mecánicas se estimaron al imitar el despliegue in vivo del micro-andamio. Después del montar el micro-andamio sobre un balón desinflado, el balón se infló hasta 1 0-14 atmósferas y se evaluó la capacidad de despliegue del micro-andamio. No se observó ninguna alteración física (color y habilidad de despliegue, deterioro superficial , fisuración y exfoliación , de la superficie) en micro-andamios cubiertos de acuerdo con la presente invención . Bajo fluoroscopia, la visibilidad del micro-andamio cubierto no se modificó. Implantación del micro-andamio cubierto radioactivo en arterias coronarias porcinas Los cerdos domésticos se sedaron con inyección intramuscular de acetamina, azaperon y atropina para experimentar anestesia con sodio tiopental (iv). Los cerdos se intubaron y ventilaron con una mezcla de isoflurano al 2% y oxígeno durante el procedimiento. Un catéter Francés de guía de No. 8 se adelantó a través de un revestimiento femoral con un cable guía de 0.035 J , bajo monitoreo fluoroscópico en la aorta ascendente. El cable guía se retiró entonces, permitiendo que el catéter guía se colocara en la ostia del vaso seleccionado. Antes de llevar a cabo la angiografía, se inyectó un bolo de 1 ml de solución de nitroglicerina con una concentración de 0.32 mg/mL de manera intra-coronaria. La angiografía se llevó a cabo entonces en al menos dos vistas casi ortogonales que visualizan el sitio objetivo de la arteria coronaria derecha (RCA) o de la arteria circunfleja izquierda (LCX) del cerdo. Se realizó una medición de angiografía coronaria cuantitativa (QCA) para determinar el tamaño del vaso para la implantación del micro-andamio adecuado. El micro-andamio se adelantó hasta el sitio objetivo y se llevó a cabo la inflación del balón a 1 0 hasta 1 2 atmósferas durante 30 segundos paf-a desplegar de manera adecuada el micro-andamio (2 micro-andamios por cerdo). Después de la implantación del micro-andamio, el balón se desinfló y se separó el catéter. Se llevó a cabo entonces una angiografía de control para documentar cualquier estenosis luminal residual o disección de pared de vasos. Si se documentaba un espasmo, se inyectaba de manera intra-coronaria 1 ml de solución de nitroglicerina a una concentración de 0.3 mg/mL. Observaciones macroscópicas Después de la implantación del micro-andamio, los cerdos tratados se mantuvieron durante 6 horas en observación . Después de la eutanasia de los cerdos con una dosis letal de KCl, el miocardio se diseccionó para retirar las arterias unidas por el micro-andamio. Se llevó a cabo una observación macroscópica del corazón y la arteria unida por el micro-andamio para explorar los efectos colaterales potenciales de la implantación del micro-andamio de cubierta (trombogenicidad , coagulación , etc.). Los micro-andamios se retiraron entonces de la arteria para cuantificarse a fin de determinar la retención in vivo de 32P-oligonucleótido sobre la superficie del micro-andamio. Para ese ejemplo, los micro-andamios cubiertos generados con regulador de sodio de acetato como electrolitos y la figura 1 como parámetro electroquímico, se utilizaron para implantación coronaria.

Después de la fluoroscopia y las observaciones macroscópicas, no se observó ningún efecto lateral relacionado con la implantación de un micro-andamio tratado radioactivo de acuerdo con la presente invención , ya sea en tejido del miocardio o en la arteria implantada. Las mediciones del nivel de radioactividad de los micro-andamios cubiertos reveló que 6 horas después de la implantación del micro-andamio 45% de actividad cubierta inicial permaneció en la superficie del micro-andamio, mientras que se detectó baja radioactividad en la arteria objetivo (menos de 3%), sugiriendo que el enjuague coronario elimina más de 44% del fármaco de la superficie del micro-andamio dentro de 6 horas. La vida medio biológica de 32P-oligonucleótidos cubiertos sobre el micro-andamio superficial en arterias coronarias porcinas se estimó en aproximadamente 5.5 hasta 6 horas. El tiempo de residencia de los 32P-oligonucleótidos cubiertos es de 1 1 a 1 2 veces mayor que la administración intra-mural directa de 32P-oligonucleótidos líquidos mediante el uso del catéter Infiltrator® (0.51 horas) . Seguimiento in vivo de levigación de 32P-oligonucleótido de micro-andamios cubiertos La detección de radiación en base a catéter a través del detector endovascular permite la determinación fina y continua del perfil de levigación de la molécula radioactiva del micro-andamio. Para ese tejido, se utilizaron los micro-andamios laminados en oro (16 mm) y de acero inoxidable (1 8 mm). Los micro-andamios cubiertos con 32P, generados con HCIO como electrolitos, se implantaron en arterias coronarias porcinas (LCX y RCA) durante 3 horas como se describió previamente. Mediante el uso del detector endovascular, las mediciones de los niveles de radioactividad se realizaron cada 30 segundos para seguir la levigación local de 32P-oIigonucleótido del micro-andamio. Al final del monitoreo endovascular continuo (hasta 3 horas), el cerdo se sacrificó con una dosis letal de KCl, se diseccionó el miocardio para retirar las arterias unidas por el micro-andamio. La sangre se recolectó durante el experimento. Las figuras 1 6 y 17 ilustran el perfil de retención de micro-andamio laminado en oro de 32P-oligonucleótido cubierto (1 6 mm) y micro-andamio de acero inoxidable de 32P-oligonucleótido cubierto (1 8 mm) , respectivamente, cuando se implantaron en la arteria coronaria porcina . Como se ilustra en las figuras 1 6 y 1 7, el perfil de levigación de los micro-andamios laminados en oro y de acero inoxidable, electrocubiertos con 32P-oligonucleótido, se caracteriza por dos componentes: una rápida levigación durante los primeros 30 minutos y una radioactividad prolongada significativa que se mantiene hasta 3 horas. Se detectó poca radioactividad en las muestras sanguíneas, la coronaria unida por el micro-andamio y el miocardio adyacente. La presente invención se entenderá más fácilmente al referirse a los siguientes ejemplos, los cuales se dan para ilustrar la invención en vez de para limitar su alcance.

EJEMPLO I Deposición Pasiva Mediante el Uso de Oligonucleótido Modificado con Tiol 32 , Cubierta de micro-andamios laminados en oro con 0 P-oligonucleótido que contiene un elemento de tiol de extremo 5' Los micro-andamios de oro N IROYAL TI M (6 mm) se colocaron en una solución de piranha (3:7 v/v, 30% de H2O2: 98% de H2SO4) a 70°C durante 20 minutos. Los micro-andamios se enjuagaron con H2O, acetona , etanol y H2O y se secaron bajo una corriente de gas de N2. Los micro-andamios pre-limpiados se colocaron entonces ya sea en regulador de fosfato de potasio (K2HPO - KH2PO ; pH 7.0) o en tetrahidrofurano (TH F) que contiene 100µC¡ de 32P-oligonucleótido que contiene un elemento tiol de extremo 5' para incubarse 60 minutos a temperatura ambiente. Los micro-andamios radioactivos se enjuagaron entonces 3 veces con 50 mi de H2O. Los niveles de radioactividad de micro-andamios de oro N IROYAL™ después de la deposición pasiva fueron de 1 .1 5 µCi cuando se incubaron en tetrahidrofurano puro y de 0.02 µCi cuando se incubaron en regulador de fosfato de potasio, correspondiendo " a una eficiencia de deposición pasiva de 1 .1 5% y de 0.02% , respectivamente. Después de la inmovilización, los micro-andamios se incubaron 2 días en sangre de cerdo a 37°C con agitación constante. Los micro-andamios se retiraron entonces de las condiciones biológicas para enjuagarse con agua y se determinó la radioactividad remanente mediante cuantificación de destello. Los micro-andamios de oro NIROYAL™ incubados en la solución de tetrahidrofurano complementada con 32P-oligonucleótido perdieron 33% (0.80 µCi de actividad residual) y 66% (0.34 µCi de actividad residual) de su actividad inicial después de 1 y 2 d ías de incubación , respectivamente. Los micro-andamios incubados en regulador de fosfato de potasio perdieron 1 00% de su actividad inicial después de 1 d ía de incubación.

EJEMPLO II Deposición Pasiva mediante el Uso de Modificación de GPTS Habilitación de substratos de Si/Si0 mediante el uso de glicidoxi-propiltrietoxi silano (GPTS) Substratos: Los substratos de Si/SiO2 fueron placas de 1 cm x 1 cm tomadas de microplaquetas a cuadros de 1 0.16 cm (Tronics Microsystems, Grenoble). El Si (1 00) es de fósforo de tipo n adulterado hasta una densidad de 1 015 cm"3 y tiene un grosor de 0.3 µm. El Si se cubre con una capa de SiO2 térmicamente desarrollada que tiene un grosor de 1 50 Á. La parte posterior de las placas de Si se cubre con un contacto óhmico de Cr/Au. Limpieza Los substratos se colocaron en acetona en ebullición (Spectrograde, Aldrich) durante 5 minutos, seguidos por otros 5 minutos en metanol en ebullición (Spectrograde, Aldrich). Los substratos se sumergieron entonces en ácido sulfocrómico (preparado al agregar 95 mL de ácido sulfúrico concentrado (H2SO ) a 5 mL de una solución acuosa saturada de dicromato de potasio (K2Cr2O ) durante 4 minutos a temperatura ambiente . Los substratos se enjuagaron durante 1 5 segundos con agua destilada-desionizada (d-d) y después se colocaron en agua d-d- en ebullición durante 1 0 minutos. Después de esto, los substratos se secaron con flujo de N2 y se colocaron en un horno limpio (atmósfera cambiante) a 140°C durante 1 hora. - Modificación de GPTS : Los substratos, con la cámara de reacción ilustrada en la figura 2, se colocan en el interior de una caja sellada con guantes la cual se encuentra bajo una atmósfera seca de N2. Una vez dentro de la caja sellada con guantes, los substratos se colocaron en la cámara de reacción y los compuestos de reacción de GPTS se agregaron entonces, en secuencia, a la cámara de reacción . La mezcla de reacción consistió en 1 1 1 mL de o-xileno (98% sellado bajo nitrógeno, Aldrich), seguida por 1 2.5 mL de GPTS (98% de pureza, Fluka) y después 1 .5 mL de diisopropil-etil amina (99.5% de pureza sellada bajo nitrógeno, Aldrich) (para un lote de 8 substratos). Se agrega una barra de agitación magnética a la mezcla de reacción , la cámara de reacción se cierra entonces y se retira de la caja sellada con guantes. La cámara de reacción se conecta a un circulador de agua con control de temperatura. La agitación se inicia y se permite que la reacción proceda durante 4 horas a 70°C, bajo condiciones de flujo continuo de N2. Los substratos se retiran de la cámara de reacción, se sumergen en etanol (Spectrograde, Aldrich) durante 5 minutos (a temperatura ambiente) y se permiten secar bajo atmósfera ambiental . Los substratos se almacenan finalmente de manera individual en frascos de vidrio que contienen 5 mL de éter de etilo (99.9% de pureza de grado HPLC, Aldrich). Inmovilización de 3 P-oligonucleótido sobre substratos de Si/SiO2 modificados con G PTS El 32P-oligonucleótido (40 µCi, con o sin un enlazador amino C6 en el extremo 5') se deposita directamente sobre la superficie de un substrato modificado con GPTS . La solución de 32P-oligonucleótido se dejó reaccionar durante 2 horas sobre la superficie de GPTS en 0.01 M en KOH, bajo atmósfera húmeda. La superficie del substrato se enjuagó entonces con agua d-d . Resultados Cuando se llevó a cabo la deposición pasiva sobre substratos de Si/SiO2 habilitados con GPTS, se obtuvo un incremento de 5 veces la cubierta con el 32P-oligonucleótido con enlazador amino, cuando se comparó con 32P-oligonucleótido simple (0.1 0% contra 0.02% de actividad inicial, respectivamente), correspondiendo a una mejor afinidad de 32P-oligonucleótido con enlazador amino a la superficie de GPTS que el 32P-oligonucleótido no modificado. Además, el nivel de radioactividad debido al 32P-oligonucleótido inmovilizado con enlazador amino se incrementa con la concentración inicial de 32P-oligonucleótido hasta 300 µCi, en cuyo punto parece nivelarse. La eficiencia de inmovilización fue mejor a una temperatura de reacción de 52°C (2.1 9% de actividad inicial), en comparación con 22°C (0.16% de actividad inicial), 37°C (0.1 9% de actividad inicial) y 70°C (1 .0% de actividad inicial). Se reportó un incremento de cubierta de 1 2 a 1 3 veces cuando se llevó a cabo la deposición a 52°C, en comparación con las condiciones de temperatura ambiente.

EJ EMPLO lll Deposición Pasiva Mediante el Uso de Modificación de Diazonio Habilitación electroquímica de substratos de Si y acero inoxidable (discos y micro-andamios) con bromobenzenodiazonio e inmovilización de 32P-oligonucleótido El procedimiento utilizado para modificar electroquímicamente los substratos de Si y de Acero Inoxidable 316L se describe en C. Henry de Villeneuve eí al. , (J. Phys. Chem. B. , 1 01 , 241 5-241 9 (1 997)). Pureza de químicos y solventes Substratos: Los substratos de silicio (Si, 1 00) fueron de 1 x3 cm2 tomados de una microplaqueta a cuadros adquirida en Tronics Microsystems (Grenoble, Francia). El Si fue fósforo adulterado (de tipo n) hasta una densidad de 1015cm"3. Se depositó una película de oro/cromo al vacío en el lado posterior del substrato de Si, proporcionando un contacto óhmico . Los substratos de acero inoxidable fueron de tipo 31 6L (Fe/Cr1 8/Ni 1 0/Mo3), 1 0 mm de diámetro y 0.2 mm de grosor, de Goodfellow Cambridge Ltd. (Huntingdon, Inglaterra). En una modalidad preferida, los micro-andamios de RX de DUET™ de múltiple enlace de ACS (Guidant Vascular Intervention, Santa Clara, CA) de 1 8 mm de longitud se utilizaron de acuerdo con la presente invención . Los micro-andamios se cortaron para tener 9 mm de longitud para los experimentos. Antes de la habilitación electroqu ímica, ambos tipos de substratos se sometieron a un procedimiento de limpieza/grabado químico. Los substratos de Si se limpiaron al sumergirse en tricloroetileno, acetona y metanol durante 1 minuto cada uno, respectivamente. Se enjuagaron en agua destilada-desionizada (d-d) y se secaron con flujo de N2. Los substratos de Si se grabaron entonces químicamente durante un minuto en ácido hidrofluórico y seis minutos en fluoruro de amoniaco regulado, se enjuagaron una vez más y se secaron mediante el uso de N2. Los substratos de 31 6L (discos y micro-andamios) se sumergieron en 50 mL de agua regia (HCl concentrado: HNO3, 4: 1 (v/v)) durante 1 minuto, se enjuagaron con agua d-d y se secaron con flujo de N2. Solución de sal de bromo-arildiazonio 20 mM de una solución acuosa de tetrafluoroborato de 4-bromobenzenodiazonio en 0.1 M de H2SO4 y 2% de HF se prepararon al disolver 0.54 g de tetrafluoroborato de bromobenzenodiazonio, 0.56 mL de H2SO concentrado y 4 mL de HF concentrado en 1 00 mL de agua d-d. La solución se desaireó al burbujear N2 durante aproximadamente 20 minutos. Habilitación electroquímica: La célula electroquímica fue un parámetro estándar de tres electrodos. El electrodo de referencia utilizado fue un electrodo Calom'el saturado (SCE) adquirido en Fisher Scientific y el electrodo contador fue una hoja de platino (1 cm2). Las células electroqu ímica se ilustra en la figura 3. La solución de bromo-arildiazonio se utilizó como el electrolito para la voltametría cíclica con objeto de anexar el bromo-arildiazonio a la superficie del Si o substratos de 31 6L que actúan como el electrodo en funcionamiento. Se utilizó un potenciostato de exploración (EG&G Princeton Applied Research Model 362) para aplicar potenciales de cd a los electrodos en funcionamiento. La respuesta actual del voltaje se registró en una registradora XY (Phillips, Modelo PM 8143). Un voltamogramo de un solo ciclo se ejecutó en cada substrato. El rango de corriente se fijó en 1 mA. La exploración reductiva se ejecutó desde un potencial inicial de -0.3 V hasta un potencial final de —1 .9 V contra SCE, y de regreso. La velocidad de exploración se fijó en 1 00 mV/s. Se observó una onda reductiva típica (a ~ -1 .5 V) durante la modificación de un substrato de Si. La densidad de corriente es mayor para el substrato de 31 6L debido a su mayor conductividad y la onda de reducción se observa a — 0.95 contra SCE. Resultados En esa serie de experimentos, toda la superficie de acero inoxidable (discos y micro-andamios) se habilitó con diazonio y después se cubrió en presencia de 50 µL (50 µCi) de 32P-oligonucleótido/solución eniazadora amino. Se enjuagaron como se describió previamente. El 32P-oligonucleótido con un enlazador amino C6 en el extremo 5' se utilizó para esa modalidad. Utilizando la superficie de los discos, la eficiencia de inmovilización alcanzó un nivel de 9.5 µCi/cm2 con actividad inicial de 50 µCi de 32P-oligonucleótido/solución enlazadora amina (9.5% de eficiencia). El incremento de la actividad inicial hasta 300 µCi mejoró la eficiencia de cubierta hasta 1 5.8 µCi/cm2. La cubierta fue mejor a una temperatura de reacción de 52°C, en comparación con 22 y 70°C. Se reportó un incremento de 2 a 3 veces la cubierta cuando la deposición se llevó a cabo a 52°C (8 a 1 8 µCi/cm2), en comparación con condiciones de temperatura ambiente. Como se muestra en la figura 4, el nivel de cubierta se incrementó con el tiempo de reacción (5, 1 5, 30, 60 y 1 20 minutos). La radioactividad experimenta un incremento gradual con el tiempo de reacción, yendo desde aproximadamente 6 µCi/cm2 en 5 minutos hasta 17.5 µCi/cm2 en 1 20 minutos. Cuando se comparó con la habilitación del disco, la eficiencia de inmovilización se incrementó 1 .4 veces sobre la superficie de micro-andamio de acero inoxidable. Se cubrió un promedio de 2.93 µCi de 32P-oligonucleótido/solución enlazadora amino sobre un micro-andamio de acero inoxidable de 9 mm, correspondiente a un nivel de 24.5 µCi/cm2 o una actividad de 5.9 µCi para un micro-andamio de 1 8 mm. Aquellas condiciones experimentales subrayaron la rapidez de la cubierta de 32P-oligonucleótido/solución enlazadora amino de la superficie de micro-andamio.

La figura 4 ilustra el efecto de la duración de la deposición pasiva en una cubierta de 32P-oligonucleótido sobre la superficie de acero inoxidable tratada con bromobenzenodiazonio. Aunque la invención se ha descrito en conexión con las modalidades específicas de la misma , se entenderá que es capaz de modificaciones adicionales y esta solicitud intenta cubrir cualquier variación, uso o adaptación de la invención siguiendo, en general , los principios de la invención e incluyendo tales apartados de la presente exposición según vienen dentro de la práctica conocida o acostumbrada dentro de la materia a la cual pertenece la invención y según puede aplicarse a las características esenciales establecidas hasta el momento y como sigue en el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para depositar una molécula cargada en un dispositivo angioplástico, consistiendo dicho método esencialmente en la etapa de contactar el dispositivo angioplástico con una solución qde contiene la molécula cargada bajo condiciones adecuadas para la deposición de la molécula cargada sobre el dispositivo angioplástico. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la deposición es una deposición pasiva. 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque el dispositivo angioplástico tiene oro en su superficie y en donde la molécula cargada comprende un grupo que contiene tiol para anexarse al oro en el dispositivo angioplástico. 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la deposición es una electrodeposición . 5. Un método para electrodepositar una molécula cargada sobre un dispositivo angioplástico, consistiendo dicho método esencialmente en la etapa de aplicar una carga a dicho dispositivo angioplástico para depositar la molécula cargada , teniendo dicha molécula cargada una carga opuesta a la carga del dispositivo angioplástico para electrodepositar así la molécula cargada sobre el dispositivo angioplástico. 6. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque la carga del dispositivo angioplástico es positiva. 7. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque la carga del dispositivo angioplástico es negativa. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque ia molécula radioactiva se selecciona a partir del grupo que consiste en polipéptidos conjugados , péptidos catiónicos, dextrano , poliaminas y quitosano . 9. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque el dispositivo angioplástico es un micro-andamio. 1 0. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo angioplástico tiene una superficie metálica. 1 1 . El método según la reivindicación 1 0, caracterizado porque la superficie metálica se selecciona a partir del grupo que consiste en acero inoxidable, oro, tántalo, n íquel y titanio o cualquier aleación de los mismos. 12. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque comprende además, antes de ia etapa de aplicar carga al dispositivo angioplástico, una etapa de enjuagar el dispositivo angioplástico con un solvente para retirar las impurezas en la superficie de dicho dispositivo angioplástico. 13. El método según la reivindicación 5, caracterizado porque comprende además de la etapa de aplicar una carga al dispositivo angioplástico, una etapa de enjuagar el dispositivo angioplástico para retirar las moléculas libres en la superficie de dicho dispositivo angioplástico. 14. Un dispositivo angioplástico para prevenir la restenosis en una arteria coronaria y/o periférica, conteniendo dicho dispositivo solamente una molécula cargada depositada en su superficie. 1 5. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 14, caracterizado porque el dispositivo angioplástico es un micro-andamio o un cable de microcatéter. 16. Un método para depositar una molécula cargada radioactiva sobre un dispositivo angioplástico, consistiendo dicho método en la etapa de contactar ei dispositivo angioplástico con una solución que contiene la molécula cargada radioactiva bajo condiciones adecuadas para la deposición de la molécula cargada radioactiva sobre el dispositivo angioplástico. 17. El método según la reivindicación 1 6, caracterizado porque la deposición es una deposición pasiva. 1 8. El método según la reivindicación 1 7 , caracterizado porque el dispositivo angioplástico tiene oro en su superficie y en donde la molécula cargada radioactiva comprende un grupo que contiene tiol para anexarse al oro en el dispositivo angioplástico. 1 9. El método según la reivindicación 1 6, caracterizado porque la deposición es una electrodeposición. 20. " Un método para electrodepositar una molécula cargada radioactiva en un dispositivo angioplástico, consistiendo dicho método esencialmente en la etapa de aplicar una carga a dicho dispositivo angioplástico para depositar la molécula cargada radioactiva , teniendo dicha molécula cargada una carga opuesta a la carga del dispositivo angiopiástico, electrodepositando así la molécula cargada sobre el dispositivo angioplástico. 21 . El método según la reivindicación 20, caracterizado porque la carga del dispositivo angioplástico es positiva. 22. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque la molécula radioactiva comprende un emisor ß. 23. El método según la reivindicación 22, caracterizado porque el emisor ß es Antimonio 1 24, Cesio 1 34, Cesio 1 37, Calcio 45, Calcio 47, Cerio 141 , Cloro 36, Cobalto 60, Europio 1 52, Oro 1 98, Hafnio 181 , Holmio 166, Yodo 1 31 , Iridio 1 92, Hierro 59, Lutecio 1 77, Mercurio 203, Neodimio 147, Níquel 63, Fósforo 32, Fósforo 33, Renio 1 86, Rodio 1 06, Rubidio 86, Rutenio 1 06, Samario 1 53, Escandio 46, Plata 1 1 0 , Estroncio 89, Estroncio 90, Azufre 35, Tecnecio 99, Terbio 1 60, Tulio 170, Tungsteno 1 88, Itrio 90 y Xenón 1 33. 24. El método según la reivindicación 21 , caracterizado porque la molécula radioactiva se selecciona a partir del grupo que consiste en ADN radioactivo o un análogo del mismo, un ARN radioactivo, un nucleótido radioactivo, un oligonucleótido radioactivo , H3PO radioactivo, ácido dietilenotriaminopentaacético radioactivo, y un complejo polianiónico radioactivo. 25. El método según la reivindicación 24, caracterizado porque la molécula radioactiva es un oligonucleótido radioactivo. 26. El método según la reivindicación 25, caracterizado porque el oligonucleótido es un oligonucleótido de 8 a 35 mer. 27. El método según la reivindicación 25, caracterizado porque el oligonucleótido es un oligonucleótido de 8 a 20 mer. 28. El método segú n la reivindicación 25, caracterizado porque el oligonucleótido es un oligonucleótido de 1 5 mer. 29. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque la carga del dispositivo angioplástico es negativa. 30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque la molécula radioactiva se selecciona a partir del grupo que consiste en polipéptidos conjugados radioactivos, péptidos catiónicós radioactivos, dextrano radioactivo, poliaminas radioactivas y quitosano radioactivo. 31 . El método según la reivindicación 20, caracterizado porque el dispositivo angioplástico es un micro-andamio . 32. El método según la reivindicación 31 , caracterizado porque el dispositivo angioplástico tiene una superficie metálica . 33. El método según la reivindicación 32, caracterizado porque la superficie metálica se selecciona a partir del grupo que consiste en acero inoxidable, oro, tántalo, níquel y titanio o cualquier aleación de los mismos. 34. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además, antes de la etapa de aplicar carga al dispositivo angioplástico, una etapa de enjuagar el dispositivo angioplástico para retirar impurezas en la superficie de dicho dispositivo angioplástico. 35. El método según la reivindicación 34, caracterizado porque el dispositivo angioplástico se limpia con un solvente. 36. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque comprende además, después de la etapa de aplicar una carga al dispositivo angioplástico, una etapa de enjuagar el dispositivo angioplástico para retirar las moléculas radioactivas libres en la superficie de dicho dispositivo angioplástico. 37. Un dispositivo angioplástico para prevenir la restenosis en una arteria coronaria y/o periférica, conteniendo dicho dispositivo solo una molécula cargada radioactiva depositada en su superficie. ' 38. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 37, caracterizado porque la molécula radioactiva comprende un emisor ß. 39. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 38, caracterizado porque el emisor ß se selecciona a partir del grupo que consiste en Antimonio-1 24, Cesio-1 34, Cesio-1 37, Calcio-45 , Calcio-47, Cerio 141 , Cloro-36, Cobalto-60, Europio-1 52, Oro-1 98, Hafnio-1 81 , Holmio-166, Yodo-1 31 , lridio-1 92, Hierro-59, Lutecio-1 77, Mercurio-203, Neodimio-147, Níquel-63, Fósforo-32, Fósforo-33, Renio-1 86, Rodio-1 06, Rubidio-86, Rutenio-1 06, Samario-1 53, Escandio-46, Plata-1 1 0m , Estroncio-89, Estroncio-90, Azufre-35, Tecnecio-99, Terbio-1 60, Tulio-1 70, Tungsteno-1 88, ltrio-90 y Xenón-1 33 40. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 37 , caracterizado porque la molécula radioactiva se selecciona a partir del grupo que consiste en ADN radioactivo o un análogo del mismo, un ARN radioactivo, un nucleótido radioactivo, un oligonucleótido radioactivo, H3PO radioactivo, ácido dietilenotriaminopentaacético radioactivo, y un complejo polianiónico radioactivo. 41 . El dispositivo angioplástico según la .reivindicación 37 , caracterizado porque la molécula radioactiva es un oligonucleótido radioactivo. 42. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 41 , caracterizado porque el oligonucleótido es un oligonucleótido de 1 0 a 30 mer. 43. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 41 , caracterizado porque el oligonucleótido es un oligonucleótido de 8 a 20 mer. 44. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 41 , caracterizado porque el oligonucleótido es un oligonucleótido de 1 5 mer. 45. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 37 , caracterizado porque la molécula radioactiva se selecciona a partir del grupo que consiste en polipéptidos conjugados radioactivos, péptidos catiónicos radioactivos, dextrano radioactivo, poliaminas radioactivas y quitosano radioactivo. 46. El dispositivo angioplástico según la reivindicación 37 , caracterizado porque el dispositivo angioplástico es un micro-andamio o un cable de microcatéter. 47. Un método para prevenir la restenosis en una arteria coronaria y/o periférica que comprende implantar un dispositivo angioplástico según la reivindicación 37 en un sitio de restenosis potencial en una arteria coronaria y/o periférica de un paciente que necesita tal tratamiento. 48. El método según la reivindicación 20, caracterizado porque antes de la etapa de aplicar una carga al dispositivo angioplástico, la superficie del dispositivo angioplástico se habilita para la cubierta de molécula. 49. El método según la reivindicación 48, caracterizado porque el dispositivo angioplástico se habilita con un tratamiento de diazonio. 50. El uso de un dispositivo angioplástico según se define en la reivindicación 14, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45 o 46, pafa prevenir la restenosis en una arteria coronaria y/o periférica.