MXPA01007112A - Tratamiento nuevo - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona un paquete farmacéutico que comprende como ingredientes activos (1) un agente antiviral activo contra el virus de hepatitis B y (2) una vacuna para la profilaxis y/o tratamiento de la infección de hepatitis B, los ingredientes activos siendo para uso simultáneo o secuencial. Los componentes preferidos son un análogo de nucleósido como el agente antiviral, junto con una vacuna de virus de hepatitis B que comprende un antígeno de superficie del virus de hepatitis B.

Description

TRATAMIENTO NUEVO Esta invención se refiere al uso de un análogo de nucleósido activo contra el virus de hepatitis (HBV), u otra clase de antiviral activo contra HBV, tal como interferón ? o un análogo de nucleótido" y una vacuna HBV en el tratamiento de infecciones por virus de hepatitis B. La infección crónica por el virus de hepatitis B (HBV), para el cual actualmente no existe una cura eficaz, constituye un problema de salud global de enormes dimensiones. Los vehículos crónicos de HBV, estimados a un número de más de 300 millones por todo el mundo, se encuentran en riesgo de desarrollar hepatitis activa crónica, cirrosis y carcinoma heptocelular primario. EP-A-388049 (Becham Group p.l.c) describe el uso de penciclovir/famciclovir en el tratamiento de la infección por el virus de hepatitis B. Todas las referencias en la presente a penciclovir/famciclovir incluyen sales farmacéuticamente aceptables, tales como el hidrocloruro, y solvatos, tales como hidratos. EP-A-494119 (IAF Biochem, International, Inc) describe el uso de análogos de nucleósido de 1 ,3-oxatiolano, incluyendo lamivudina, en el tratamiento de Hepatitis B. La presente invención proporciona un paquete farmacéutico que comprende como ingredientes activos (1 ) un agente antiviral activo contra el virus de hepatitis B y (2) una vacuna para la profilaxis y/o tratamiento de la infección de hepatitis B, los ingredientes activos siendo para uso simultáneo o secuencial.

Por paquete farmacéutico se entiende un paquete o dispositivo distribuidor que puede contener una o más formas de dosis única que contienen los ingredientes activos. El paquete puede, por ejemplo, comprender lámina metálica o plástica, tal como un paquete de ampolla. El paquete o dispositivo distribuidor puede acompañarse por las instrucciones de administración. Cuando el agente antiviral y la vacuna HBV se proponen para su administración como dos composiciones separadas estas pueden presentarse en la forma de, por ejemplo, un paquete gemelo. La invención puede utilizarse para ya sea el tratamiento o profilaxis de infecciones por hepatitis B. La invención es de manera más particular de valor para el tratamiento, por ejemplo, de infecciones crónicas por hepatitis B. En un aspecto, el agente antiviral como se utiliza en el paquete farmacéutico es un agente de nucleósido. Los agentes adecuados para el uso en la invención incluyen, penciclovir, famciclovir, lamivudina, ganciclovir, lobucavir, adefovir, ribavirin, BMS200.475, vidarabin o ARA-AMP. Los análogos de nucleósidos preferidos incluyen penciclovir, famciclovir y lamivudina. Un agente antiviral potencial, adicional es un interferón. Alfa-interferón es especialmente preferido. La información con respecto a la estructura y actividad de análogos de nucleósido puede obtenerse de referencias de la industria farmacéutica bien conocidas, tales como "Pharmaprojects", PJB Publications Limited, Richmond, Surrey, R.U. o de 'R&D Focus', presentada por IMS World Publications, 364 Euston Road, Londres NW1 3BL. Las referencias a un análogo de nucleósido del virus antihepatitis B, incluyendo los compuestos específicos mencionados anteriormente y sales de los mismos, incluyen solvatos tales como hidratos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son como se describe en la referencia de Patente anteriormente mencionada a nombre de Beecham Group p.l.c y referencias citadas en la misma, la materia sujeto de la cual se incorpora en la presente para referencia. Se apreciará que el análogo de nucleótido o nucleósido del virus anti-hepatitis B y la vacuna HBV de esta invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacológicamente activos, en particular, otros antivirales. En esta invención la vacuna para la profilaxis y/o tratamiento de infección por el virus de hepatitis B incluye todas las vacunas que contienen antígenos HBV (tales como antígeno de superficie, núcleo y polimerasa) y vacunas terapéuticas. En un aspecto de la invención, el antígeno del virus de hepatitis B es el antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg). La precipitación del antígeno de superficie de Hepatitis B se documenta bien. Ver, por ejemplo, Hardford er al., en Develop. Biol. Standard 54, página 125 (1983), Gregg et al., en Biotechnology, 5, página 479 (1987), EP-A-0 226 846, EP-A-0 299 108 y referencias en la misma. Como se utiliza en la presente la expresión 'antígeno de superficie de Hepatitis B' o 'HBsAg' incluye cualquier antígeno HBsAg o derivado inmunogénico del mismo, particularmente fragmentos del mismo, que muestran la antigenicidad del antígeno de superficie de Hepatitis B. se entenderá que además de la secuencia de 226 aminoácidos del antígeno HBsAg S (ver Tioallis et al., Nature, 317, 489 (1985) y referencias en la misma( HBsAg como se describe en la presente puede, si se desea, contener toda o parte de una pre-secuencia S como se describe en ias referencias anteriores y en EP-A-0 278 940. HBsAg como se describe en la presente también puede referirse a variantes, por ejemplo, el 'mutante de escape' descrito en WO 91/14703. En un aspecto adicional, HBsAg puede comprender una proteína descrita como L* en la Solicitud de Patente Europea Número 0 414 374, que es a decir una proteína, la secuencia de aminoácidos de la cual consiste de partes de la secuencia de aminoácidos de la proteína larga (L) de virus de hepatitis B (subtipo ad o ay), caracterizada en que la secuencia de aminoácidos de la proteína consiste de ya sea: (a) residuos 12-52, seguidos por residuos 133-145, seguidos por residuos 175-400 de dicha proteína L; o (b) residuo 12, seguido por residuos 14-52, seguido por residuos 133-145, seguido por residuos 175-400 de dicha proteína L. HBsAg también puede referirse a polipéptidos descritos en EP 0 198 471 o EP 0 304 578. Normalmente, el HBsAg se encontrará en la forma de partícula. Puede comprender proteína S sola o puede encontrarse como partículas compuestas, por ejemplo, (S, L*), en donde L* es como se define arriba y S denota la proteína S del antígeno de superficie de hepatitis B. Un antígeno preferido de hepatitis B es esta partícula compuesta, definida como S, L*. Un antígeno de hepatitis B preferido, adicional es la secuencia de 226 aminoácidos del antígeno de superficie HBV, en forma de partícula. Tal vacuna puede incluir ventajosamente un excipiente farmacéuticamente aceptable como un adyuvante adecuado. Los adyuvantes adecuados incluyen una sal de aluminio tal como gel de hidróxido de aluminio (alum) o fosfato de aluminio (como se describe en WO93/24148), pero también puede ser una sal de calcio, hierro o zinc, o puede ser una solución insoluble de tirosina acilada, o azúcares adiadas, polisacáridos catiónica o aniónicamente derivados, o polifosfazenos. Ventajosamente, el virus de hepatitis B puede formularse con sistemas adyuvantes fuertes. De esta manera, en la formulación de la invención, se prefiere que la composición adyuvante induzca una respuesta inmune que comprende aspectos TH1. El sistema adyuvante adecuado incluye, por ejemplo una combinación de lípido A de monofosforilo, preferentemente lípido A de monofostoril 3-de-O-acilado (3D-MPL) junto con una sal de aluminio. Una vacuna que comprende el antígeno de superficie de hepatitis B junto con 3D-MPL se describe en la Solicitud de Patente Europea 0 633 784. Un sistema aumentado incluye la combinación de lípido A de monofosforilo y un derivado de saponina particularmente la combinación de QS21 y 3D-MPL como se describe en WO 94/00153, o una composición menos reactogénica en donde QS21 se enfría con colesterol como se describe en WO 96/33739. Otros adyuvante conocidos que pueden incluirse son los oligonucleótidos que contienen CpG (ver Universidad cte lowa; WO 9602555). En una modalidad preferida de la presente invención se proporciona una vacuna que comprende un antígeno HBV, adyuvantado con un lípido A de monofosforilo o un derivado del mismo. Preferentemente, la vacuna adicional comprende una saponina, más preferentemente QS21. Preferentemente, la formulación adicional comprende un aceite en emulsión de agua y tocoferol. Una formulación adyuvante particularmente potente que incluye QS21 , 3D-MPL & tocoferol en un aceite en emulsión de agua se describe en WO 95/17210. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o profilaxis de infecciones por virus de hepatitis B, que comprende administrar a un sujeto animal o humano, que padece de o es susceptible a la infección por virus de Hepatitis V, ya se simultánea o secuenciaimente en cualquier orden, una cantidad eficaz y segura de 1 ) un agente antiviral activo contra el virus de hepatitis B y 2) una vacuna para la profilaxis y/o tratamiento de infección de hepatitis B. El antiviral, tal como penciclovir/famciclovir y la vacuna HBV o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede co- administrarse en la forma de dos composiciones farmacéuticas separadas para uso simultáneo o secuencial. Normalmente, los ingredientes activos se administrará por separado de acuerdo con la dosis normal y régimen de administración para los ingredientes dados solos. El inicio de administración puede ser ya sea con la vacuna o el antiviral. * La presente invención también proporciona el uso de un compuesto antiviral en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de paciente ya alistados con una vacuna de hepatitis B y que padecen de una infección por el virus de hepatitis B. La invención también proporciona además el uso de una vacuna de hepatitis B en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes ya alistados con un compuesto antiviral y que padecen de una infección por el virus de hepatitis B. El antiviral preferido es un análogo de nucleósido, más preferentemente penciclovir/famciclovir o lamivudina. Las vacunas preferidas de hepatitis B se identifican anteriormente. Las dosis unitarias de análogo de nucleótido o nucleósido pueden administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces ai día. La dosis exacta dependerá de la vía de administración y la severidad de la condición que se trata, y se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones de rutina a la dosis dependiendo de la edad y peso del paciente y los pacientes inmunocomprometidos pueden requerir una dosis incrementada. Las vacunas se administran en múltiples dosis en varios intervalos. Es decir, usualmente de 6-12 dosis en intervalos quincenales o mensualmente. Los ingredientes preferidos en el paquete farmacéutico cuando se administran simultáneamente se dan como preparaciones separadas, por ejemplo, como vacunaciones en cada brazo. Sin embargo, es posible considerar la administración simultánea al mezclar los ingredientes antes I» de su administración. Los ingredientes pueden darse completamente, tal como oral o parenteralmente (por ejemplo, intramuscular o, más particularmente, intravenosamente). Los agentes antivirales de la invención pueden formularse como una tableta preparada por medios convencionales. Las composiciones para uso oral tales como tabletas y cápsulas pueden prepararse por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o metilcelulosa de hidroxipropil); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa micro-cristalina o fosfato de hidrógeno de calcio); lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); agente humectante (por ejemplo, sulfato lauril de sodio). Las tabletas pueden revestirse por los métodos conocidos en la materia. Las preparaciones líquidas para administración orla pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, metilo o propil-p_-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales reguladoras, agentes saborizantes, colorantes y endulzantes según sea apropiado. Las preparaciones para administración orla pueden formularse para dar liberación controlada de uno o ambos ingredientes activos. Para administración parenteral, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la inyección de bolus o infusión continua. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en forma de dosis única, por ejemplo, en jeringas, ampolletas o en contenedores de múlti-dosis, con un conservador'agregado. El agente antiviral activo puede tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y puede contener agentes formuladores tales como de suspensión, estabilización y/o distribución. Alternativamente, los ingredientes activos pueden encontrarse en la forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirogen estéril, antes de utilizarse. Para administración rectal, los agentes antivirales activos pueden formularse como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao y otros glicéridos. Los agentes antivirales activos de la invención pueden prepararse de acuerdo a las técnicas convencionales bien conocidas en la industria farmacéutica. De esta manera, por ejemplo, pueden mezclarse lamivudina/penciclovir/famciclovir, si se desea, con excipientes adecuados. Las tabletas pueden prepararse, por ejemplo, por compresión directa de tal mezcla. Las cápsulas pueden prepararse al rellenar la mezcla junto con excipientes adecuados en cápsulas* de gelatina, utilizando una máquina de relleno adecuada. Las formas de liberación controlada para la administración oral o rectal pueden formularse en una manera convenciona! asociada con formas de liberación controlada. Los análogos del virus anti-hepatitis B pueden identificarse por métodos estándar, tales como pruebas que incluyen estudios en cultivos de hepatocito d epato primarios in vitro infectados con el virus de hepatitis B de pato (DHBV). Los cambios en los niveles de preS1 y/o ADN antiviral en cultivos tratados con tales análogos podrían indicar actividad. Alternativamente, los análogos pueden identificarse por la capacidad de interferir con acilación normal de péptídos sintéticos que representan los aminoácidos de terminal N de DHBV o virus de hepatitis B en hombre, marmotas, ardillas terrestres u otros animales. EJEMPLOS Estudio de interacción de vacuna del antígeno de superficie de Hepatitis B/farmacocinéticas de lamivudina en perros MÉTODOS Se empleó la siguiente composición de vacuna. El antígeno de superficie HBV fue equivalente al antígeno empleado en la vacuna comercialmente disponible Engerix-B™ (Smithkiine Beecham Biologicals), excepto que se liofilizó.

Ag Liofilizado HBsAg 100 µg Sucrosa 12.6 mg NaCI 20.3 mM NaH2PO4/Na2HPO4 1.35 mM Sistema adyuvante aceite en emulsión de agua: 250 µl - Escualeno 10.7 mg -a-tocoferol D 1 1.9 mg -monooleato de polioxietilenosorbitan (Tween 80) 4.8 mg Lípido A de monofosforil 100 µg QS21 100 µg Agua para inyección q.s.ad. 0.5 m Na2HPO4 575 µg KH2PO 100 µg KCl 100 µg NaCI 4 mg pH 6.8 +/-0.2 Lamivudina (Zeffix™, GlaxoWeIlcome) se administró diariamente por cápsula oral a tres perros hembra y tres perros macho en un nivel de dosis de 100 mg/perro/día por 6 semanas. Los días 14, 28, y 42 la vacuna de HBs/adyuvante como se describe arriba se administró por inyección intramuscular inmediatamente antes de la administración de Lamivudina. Las muestras sanguíneas se tomaron en pre-dosis, 0.5, 0.75, 1 , 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación de Lamivudina los días 7, 14, 28 y 42. El plasma separado se congeló a -20°C antes de mandarlo a Pharma Bio-Research para su análisis de concentraciones de plasma de Lamivudina. Los sueros se recolectaron los días 0, 29 y 43 para la evaluación del anti-anticuerpo HBs. RESULTADOS Farmacocinéticas de Lamivudina Las muestras sanguíneas se tomaron los días 7, 14, 28 y 42 para un estudio de toxicidad de 6 semanas con objeto de valorar la exposición sistémica de los perros, machos y hembras, a Lamivudina después de la administración oral de Lamivudina en nivel de dosis de 100 mg/perro/día y administración intramuscular de la vacuna HBs los días 14, 28 y 42 inmediatamente antes de la administración de Lamivudina. Las concentraciones de plasma de Lamivudina en muestras tomadas hasta 24 horas después de la dosis se midieron por Pharma Bio-Research. Las concentraciones de plasma promedio, máximas de Lamivudina ocurrieron 2 horas después de la dosis en todas los días de muestreo excepto para las hembras el día 7, en donde la concentración de Lamívudina en plasma ocurrió 1 hora después de la dosis. El día 28, las concentraciones de plasma promedio, máximas de Lamivudina fueron inferiores que aquellos valores los días 7, 14 y 42. Después de las concentraciones de plasma promedio, máximas, las concentraciones de plasma promedio de Lamivudina disminuyeron en una manera aparentemente bioexponencial. ** Las concentraciones de plasma máximas promedio (Cmax) de Lamivudina y las áreas bajo las curvas de concentración-tiempo de Lamivudina en plasma se estimaron hasta 24 horas después de la dosis (AUC2 ) los días 7, 14, 28 y 42 y se resumen abajo con desviaciones estándar en paréntesis: Cmax (ng/ml) AUC24 (ng.h/ml) Los tiempos en los cuales ocurrieron las concentraciones de plasma máximas (Tmax) en perros individuales fueron generalmente 2 horas, y en un rango de 0.75 a 4 horas y parecieron se independientes de la administración de la vacuna HBs. Las concentraciones de plasma de Lamivudina fueron cuantificables los números de animales macho 71 y 73 y en el número de animal hembra 70 en todos los puntos de tiempo los días 7, 14, 28 y 42, por lo tanto, estos animales se expusieron continuamente a concentraciones cuantificables de Lamivudina durante un intervalo de dosis. La velocidad (Cmax) de exposición sístémica de perros hembra a Lamivudina fue ligeramente más elevada que en perros macho. El grado i» (AUC2 ) de exposición sistémica de perros hembra a Lamivudina fue ligeramente más elevado que en perros macho. Sin embargo, ni hubo evidencia estadísticamente significativa para cualquier diferencia relacionada con el seco en exposición sistémica (p > 0.57). Los días 14, 28 y 42, la velocidad (Cmax) y grado (AUC2 ) de exposición sistémica de los perros a Lamivudina fueron generalmente similares a aquello valores del día 7, sin embargo, los valores Cmax en perros hembra los días 14, 28 y 42 parecen ser inferiores a aquellos valores el día 7. En resumen, no hubo evidencia estadísticamente significativa de cualquier diferencia relacionada con el tiempo (día de muestreo) en la velocidad y grado de exposición sistémica (p > 0.08). Los valores promedio de proporciones de acumulación, en base a valores AUC24 se resumen abajo: Proporción de acumulación Machos Hembras Día 14/Día 7 1.0 1.2 Día 28/Día 7 0.9 0.8 Día 42/Día 7 1.0 1.0 !• Las proporciones de acumulación promedio fueron generalmente cercanas o menores a una que indica poca o nada de acumulación de Lamivudina ocurrida después de la administración de vacuna HBs. Las constantes de velocidad terminal, y las vidas medias terminales correspondientes, de Lamivudina los días 7, 14, 28 y 42 se presentan en las Tablas 5-8. La constante de velocidad terminal, en donde podría calcularse varía de 0.3239 a 0.1364 horas'1 que corresponde a una vida media terminal de Lamivudina de 2.1 a 5.1 horas. Serología Metodología La cuantificación del anticuerpo anti-HBs se llevo a cabo por ELISA utilizando HBs (Hep 286) como antígeno de revestimiento. Las soluciones de antígeno y anticuerpo se utilizaron en 100 µl por cavidad. El antígeno se diluyó en una concentración final de 1 µg/ml en PBS y se absorbió durante la noche a 4°C a las cavidades de placas de microconcentración de 96 cavidades (Maxisorb Immuno-plate, Nunc, Dinamarca). Las placas se incubaron entonces por 1 h 30 min a 37°C con PBS que contiene 5% de leche en polvo sin grasa y 0.1 % de Tween 20. Las diluciones de dos veces de suero (iniciando en 1/50 o 1/200 dilución) en PBS que contienen 0.5% de leche Gloria y 0.1 % de Tween 20 se agregaron a las placas revestidas de HBs e incubaron por 1 h a 37°C. las placas se enjuagaron cuatro veces con PBS 0.1 % de Tween 20. IgG antiperro conjugado HRPO (Rockland, USA) diluido 1/4000 en 0.5% de leche en polvo sin grasa y 0.1 % de regulador Tween 20 se agregó a cada cavidad y se incubó por 1 h a RT. Después de una etapa de enjuague, las placas se incubaron por 10 min a RT con una solución de bencidina de tetrametilo (TMB) (Biorad, USA) 2 veces diluida en regulador de citrato (0.1 M pH=5.8). La reacción se detuvo con 0.5 N de H2SO4 y las placas se leyeron a 450/630 nm. Las concentraciones de ELISA se expresaron como concentraciones de punto medio. I» Resultados La respuesta anti-HBs serológica se midió por ELISA los días 0, 29, y 43. Las concentraciones de punto medio se presentan en la siguiente tabla: De punto medio de valoraciones de anticuerpo anti-HBs Las concentraciones promedio del punto medio en los diferentes puntos de tiempo son respectivamente 25 el día 0 (1/2 arbitrario de la primer dilución), 383 el día 289 y 5321 el día 43. Esto indica claramente la inducción de una respuesta inmune. CONCLUSIÓN En conclusión, la velocidad y grado de exposición sistémica de perros a Lamivudina después de la administración repetida de Lamivudina en un nivel de dosis de 100 mg/perro/día parece ser independiente de la administración de la vacuna HBS los días 14, 28 y 42 en el estudio de irfteracción farmacocinético de 6 semanas. No hubo evidencia de una diferencia en la velocidad y grado de exposición sistémica a Lamivudina entre perros hembra y macho. La administración de la farmacina parecer ser inmunogénica e induce niveles de circulación elevados de anticuerpos anti-HBs, validando el uso del perro Beagle como una especie animal para el estudio de interacción PK.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Un paquete farmacéutico que comprende como ingredientes activos (1) un agente antiviral activo contra el virus de hepatitis B y (2) una vacuna para la profilaxis y/o tratamiento de la infección de hepatitis B, los ingredientes activos siendo para uso simultáneo o continuo.
2. 2. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 1 , para utilizarse en el tratamiento de infecciones por hepatitis B.
3. 3. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 1 , para utilizarse en la prevención de infecciones por hepatitis B.
4. 4. Un paquete farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el agente antiviral es un análogo de nucleósido.
5. 5. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente antiviral se selecciona del grupo que comprende: penciclovir, famciclovir o lamivudina.
6. 6. Un paquete farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque el agente antiviral es un análogo de nucleótido.
7. 7. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 4 o la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste de: ganciclovir, lobucavir, adefovir, ribavirin, BMS200.475, vidarabin o ARA-AMP.
8. 8. Un paquete farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado porque el agente antiviral es alfa- interferón.
9. 9. Un paquete farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la vacuna activa contra hepatitis B comprende antígeno de superficie de hepatitis B.
10. 10. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 9, caracterizado porque la vacuna activa contra hepatitis B comprende el antígeno SL*.
11. 1 1. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 9, caracterizado porque la vacuna activa contra hepatitis B comprende el a itígeno S de 226 aminoácidos.
12. 12. Un paquete farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la vacuna comprende un adyuvante.
13. 13. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 12, caracterizado porque el adyuvante se selecciona del grupo de adyuvantes que comprende: 3D-MPL, QS21 , una mezcla de QS21 y colesterol, un oligonucleótido CpG, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, tocoferol, y un aceite en emulsión de agua o una combinación de dos o más de dichos adyuvantes.
14. 14. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 13, caracterizado porque el adyuvante comprende 3D-MPL, QS21 y un aceite en emulsión de agua.
15. 15. Un paquete farmacéutico según la reivindicación 14, caracterizado porque el aceite en emulsión de agua comprende escualeno, tocoferol y monooleato de polioxietilenosorbitan (Tween 80).
16. 16. Un método para tratar a un paciente que padece de o es susceptible a la infección por el virus de Hepatitis B, que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, ya sea simultánea o secuencialmente en cualquier orden, una cantidad eficaz y segura de 1 ) un agente antiviral activo contra el virus de hepatitis B y 2) una vacuna para la profilaxis y/o tratamiento de infección de hepatitis B.
17. 17. Un método según la reivindicación 13, que comprende el uso de un paquete farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
18. 18. El uso de un compuesto antiviral en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes ya alistados con una vacuna de hepatitis B y que padecen de una infección por el virus de hepatitis B.
19. 19. El uso de una vacuna de hepatitis B en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes ya alistados con un compuesto antiviral y que padecen de una infección por el virus de hepatitis B.