MXPA01005828A - Inhibidores de virus del herpes a base de tiourea que contiene carboxamida heterociclica, y un grupo fenilendiamina substituido - Google Patents

Inhibidores de virus del herpes a base de tiourea que contiene carboxamida heterociclica, y un grupo fenilendiamina substituido

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MXPA01005828A
MXPA01005828A MXPA/A/2001/005828A MXPA01005828A MXPA01005828A MX PA01005828 A MXPA01005828 A MX PA01005828A MX PA01005828 A MXPA01005828 A MX PA01005828A MX PA01005828 A MXPA01005828 A MX PA01005828A
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carboxylic acid
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MXPA/A/2001/005828A
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Jonathan David Bloom
Kevin Joseph Curran
Martin Joseph Digrandi
Russell George Dushin
Thomas Richard Jones
Stanley Albert Lang
Adma Antonia Ross
Eugene Anthony Terefenko
Hara Bryan Mark O
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Wyeth
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Abstract

Compuestos de la fórmula (1) en donde de R1 a R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, o los substituyentes de R9 a R12 son independientemente hidrogeno. o substituyentes con la condición de que al menos uno del R9 al R12 no sea hidrógeno;G es un heteroarilo monociclico;X es un enlace, -NH, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono. o tioalquilo de 1 a 6átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6átomos de carbono, o (CH) J;J es alquilo de 1 a 6átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7átomos de carbono, fenilo o bencilo,útil en el tratamiento de enfermedades asociadas con virus del herpes que incluyen el citomegalovirus humano, los virus del herpes simple, el virus de Epstein-Barr, el virus zóster de la varicela, los virus del herpes 6 y 7 humano y los virus del herpes de Kaposi.

Description

INHIEIIDORES DE VIRUS DEL HERPES A BASE DE TIOUREA QUE CONTIENE CARBOXAMIDA HETEROCICLICA, Y UN GRUPO FENILENDLAMINA SUBSTITUIDO CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han identificado ocho virus que son miembros de la familia Herpesviridae (revisada en Roizman, B. 1996. Herpesviridae, p. 2221-2230. En B.N. Fields, D.M. Knipe, P.M. Howley (ed.), Fields Virology), 3ra. ed. Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA) . Cada miembro de esta familia se caracteriza por un virus envuelto que contiene un tegumento proteínico y nucleocápside, el último de los cuales aloja el genoma de ADN de doble hebra, relativamente grande, de los virus (es decir de aproximadamente 80-250 kilobases) . Los miembros de la subfamilia del virus alfa del herpes humano son neurotrópicos e incluyen el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) y tipo 2 (HSV-2) y el virus zóster de la varicela (VZV) . Lss virus beta del herpes humano son citomegalovirus (HCMV) , el virus del herpes humano 6 (HHV-6) y el virus del herpes humano 7 (HHV-7) . Los virus gamma del herpes son linfotrópicos e incluyen el virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus de L herpes de Kaposi (HHV-8). Cada uno de estos virus del herpes está relacionado causalmente con la enfermedad REF: 129685 humana, incluyendo el herpes labial y el herpes genital (HSV-1 y HSV-2 [Whitley, R.J. 1996, Virus del Herpes Simple, p. 2297-2342. En B.N. Fields. D. M. Knipe, y P. M. Howley (ed) . Fields Virology, 3ra edición, Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA] ) ; erupción y purgaciones en el pollo (VZV [Arvin, A. 1996 Varicella-Zóster Virus, p. 2547-2585. En B. N. Fields, D. M. Knipe, y P. M. Howley (ed. ) , Fields Virology, 3ra. edición. Lippincott-Raven Publisher, Filadel.zia, PA] ) ; mononucleosis infecciosa (EBV [Rickinson, A.B. and Kieff, E. 1996. Epstein-Barr Virus, p. 2397-2446. En B. N. Fields, D. M. Knipe, y P. M. Howley (ed. ) , Fields Virology, 3ra. edición. Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA] ) ; neumonía y retinitis (HCMV [ (Britt, W. J. , y Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, p. 2493-2523. En B. N. Fields, D. M. Knipe, y P. M. Howley (ed. ) , Fields Virology, 3ra. edición Lippincott-Raven Publisher, Filadelfia, PA] ) ; exantema súbito (HHV-6 [ (Pellet, P. E. and Black, J. B. 1996. Human Herpesvirus 6, p. 2587-2608. En B. N. Fields, D. M. Knipe, and P. M. Howley (ed.), Fields Virology, 3ra. edición Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA) y HHV-7 [Frenkel, N., and Roffman, E. 1996. Human Herpesvirus 7, p. 2609-2622. En B. N. Fields, D. M. Knipe, y P. M. Howley (ed. ) , Fields Virology, 3ra. ed. Lippincott Raven Publisher, Filadelfia, PA] ) ; y sarcoma de Kaposi (HHV-8 [Neipel, F. , Albrecht, J. C, and Fleckenstein, B. 1997. Cell-homologous genes in the Kaposi' s sarcoma-associated rhadinovirus human herpesvirus 8: determinants of its pathogenicity? J. Virol. 71:4187-92, 1997]). El HCMV se considera con mayor detalle posteriormente. Seguido de la infección primaria, los virus del herpes establecen latencia dentro del individuo infectado y permanecen en el mismo por el resto de su vida. La reactivación periódica del virus latente es clínicamente relevante. En el caso del HSV, el virus reactivado puede ser transmitido a infantes durante el nacimiento, causando ya sea infección en la piel o en los ojos, infección en el sistema nervioso central o infección diseminada (es decir en múltiples órganos o sistemas) . Las purgaciones es la manifest.ación clínica de la reactivación del VZV. El tratamiento del HSV y VZV es generalmente con fármacos antivirales tales como el aciclovir (Glaxo Wellcome) , ganciclovir (Roche) y Foscarnet (Astra) que se dirigen a la ADN polimerasa viral, codificada. El HCMV es un patógeno ubicuo oportunista que infecta del 50 al 90% de la población adulta (Britt, W. J. , y Alford, C. A. 1996. Citometagolovirus, pp. 2493-2523. En B. N. Fields, D. M. Knipe, y P. M. Howley (ed. ) , Fields Virology, 3ra edición. Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, Pa.). La infección primaria con HCMV es usualmente asintomática, aunque se ha observado la mononuoleosis heterófilo-negativa. El virus se transmite horizontalmente por contacto sexual, leche de pecho y saliva. La transmisión intrauterina del HCMV, de la madre embara?.ada al feto, ocurre y es a menudo la causa de serias consecuencias clínicas. El HCMV permanece en estado latente dentro de la persona infectada por el resto de su vida. La inmunidad mediada por las células juega un papel central en el control de la reactivación de la latencia. La inmunidad celular deteriorada conduce a la reactivación del HCMV latente en personas seropositivas. La enfermedad por el HCMV está asociada con una inmunidad celular deficiente o inmadura. Existen tres principales categorías de personas con enfermedad por HCMV (revisado por Britt y Alford, 1996) . (1) En pacientes inmunocomprometidos (SIDA) , el HCMV es uno de los patógenos más comunes que causan enfermedad clínica (el otro es el Pneumonocistis) . La manifestación más común del HCMV y del SIDA es la retinitis, aunque también se reporta frecuentemente la infección de otros órganos, incluyendo las glándulas adrenales, pulmones, tracto gastrointestinal y sistema nervioso central. El 90% de los pacientes con SIDA tienen infección activa por HCMV; de 25 a 40% (aproximadamente 85,000 pacientes en los Estados Unidos de Norteamérica) tienen enfermedad por HCMV que amenaza la vida o la visión. El HCMV es la causa de muerte en el 10% de personas con SIDA. (2) Debido a la supresión del sistema inmune para reducir el riesgo de rechazo a injertos, la reactivé ción o reinfección por HCMV es común entre pacientes con transplantes de riñon, de hígado, de corazón y de médula ósea alogénicos. La neumonía es la enfermedad más común por HCMV en estos pacientes, y ocurre hasta en un 70% de estos pacientes con transplantes. (3) La infección congénita debido al HCMV ocurre en el 1% de todos los nacimientos, aproximadamente 40,000 por año. Hasta un 25% de estos infantes son sintomáticos de enfermedad por HCMV entre las edades ce 0 a 3 años. La enfermedad por HCMV es progresiva, causando el retardo mental y anormalidades neurológicas, en los niños. Estudios recientes sugieren que el tratamiento con fármacos anti-HCMV pueden reducir la morbilidad en estos niños. Actualmente se comercializan varios fármacos antivirales (Bron, D., R. Snoeck y L. Lagneaux, 1996. New insights into the pathogenesis and treatment of cytomegalovirus. Exp. Opin. Invest. Drugs 5:337-344; Crumpacker, C. 1996. Ganciclovir, New Eng. J. Med. 335:721-729; Sachs, S., and F. Alrabiah. 1996. Novel herpes treatmenbs: a review. Exp. Opin. Invest. Drugs 5:169-183). Estos incluyen: el ganciclovir (Roche), un análogo de nucleósido con toxicidad para las células hemopoyéticas; foscarnez (Astra) , un anólogo de pirofosfato con nefrotoxicidad; y el cidofovir, Gilead) , un fosfonato de núcleos Ldo con nefrotoxicidad aguda. Cada uno de estos fármacos se dirige a la ADN polimerasa viral, codificada, se administra típicamente de manera intravenosa debido a su baja disponibilidad y, como se mencionó anteriormente, son la fue-nte de toxicidad significativa. Los mutantes resistentes al Ganciclovir que surgen clínicamente tienen a menudo resistencia cruzada con el cidofovir. De aquí que existe una necesidad de fármacos antivirales más seguros (es decir, menos tóxicos), oralmente biodisponibles, que se enfoquen contra novedosos blancos virales. Las tioureas fenílicas se describen para el uso en una variedad de aplicaciones farmacéuticas. Armistead, et al., WO 97/40028, describe ureas y tioureas fenílica.s como inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) una enzima que, según se describe, juega un papel en enfermedades por replicación viral, tales como el herpes. Widdowson, et al., WO 96/25157, describe compuestos de tiourea y urea fenílica, de la fórmula siguiente, para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quimiocina, interleucina-8.
Morin, Jr., et al., Patente Norteamericana No. 5,593,993 describe ciertos compuestos de tiourea fenílica, para el tratamiento del SIDA y la inhibición de la replicación del HIV y virus relacionados. Por lo tanto, un objeto de esta invención es proporcionar compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para inhibir y/o tratar enfermedades asociadas con virus del herpes, que incluyan el citomegalovirus humano, virus del herpes simple, virus de Epstein-Barr, virus zóster de la varicela, virus del herpes 6 y 7 humano y virus del herpes de Kaposi.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención se proporcionan compuestos que tienen la fórmula: en donde: R1-R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -N02, -C02R6, -COR6, -OR6, ~SR6, -SOR6, -S02R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n-Z con la condición de que al menos uno de R1-R5 no sea hidrógeno; o R2 y R3 o R3 y R, tomados conjuntamente forman un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R6 y R son independientemente hidrógeno, alquile de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo o heteroarilo, o R y R8, tomados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; de R9 a R?2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, o Rg y Rio o Rn y R?2 pueden tomarse conjuntamente para formar arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de R9-?2 no sea hidrógeno; W es 0, NR6, o está ausente; Y es -(CO)- o -(C02)-, o está ausente; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -C02R6, -C0R6, -CONR7R8, -0C0R6, -NR6COR7, -0C0NR6, -0R6, -SR6, -S0R6, -S02R6, SR6N(R7R8), -N(R7R8) o fenilo; G es un heteroarilo monocíclico; X es un enlace, -NH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J; J es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y n es un número de 1 a 6, o sales farmacéuticas de los mismos. En algunas modalidades preferidas de la presente invención al menos uno de R1-R5 no es hidrógeno. En otras modalidades preferidas de la presente invención R1-R5 son independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono , 0R6 o N(R7R8). Preferentemente de 1 a 3 de R1-R5 no es hidrógeno. De la manera más preferente, 2 de R1-R5 no es hidrógeno. En compuestos preferidos de la presente invención R3 y R5, o R y R5 son preferentemente, de manera independiente, halógeno o CF3. En algunas modalidades preferidas de la presente, Rg-R?2 se seleccionan de halógeno, metilo, metoxi y ciano. En algunas modalidades de la presente invención G es preferentemente tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o furilo. Más preferentemente G es furano. G es preferentemente no substituido. En algunas modalidades de la presente invención X es un enlace o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, cuando X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ese alquilo es alquilo de cadena recta. Los compuestos preferidos de la presente invención son los siguientes compuestos que incluyen sales farmacéuticas de los mismos: { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2, 5-dimetoxi-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 3-trifluorometil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 3-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 5-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-metil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico [5-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-metil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 3-ciano-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -3-metil-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-metoxi-5-metil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -3-metoxi-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-trifljorometil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico {2-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-ciano-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico Ácido 5- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2- [ (Furan-2-carbonil) -amino-benzoico [4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-feni Lcarbamoil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico [2-benzoil] -4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil}-amida del ácido Furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 2-meti L-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -naftalen-1-il} -amida del ácido Furan-2-carboxílico; y { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-metoxi-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico y sales farmac uticas de los mismos.
Alquilo, tal como se usa en la presente, se refiere» a alquilo inferior de cadena recta o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Alquenilo, tal como se usa en la presente, se refiere' a alquilo inferior de cadena recta o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alquenilo incluye los grupos vinilo. Alquinilo, tal como se usa en la presente, se refiere a alquilo inferior de cadena recta o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de la presente invención pueden ser substituidos o insubstituidos . Cicloalquilo se refiere a un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, saturado, de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen el ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos cicloa.-quilo de la presente invención pueden ser substituidos o insubstituidos. Heterocicloaquilo se refiere a un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, saturado, de 3 a 10 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionado de N, S y 0, que incluyen, aunque no están limitados a, aziridinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, y pir trolidinilo. Los grupos heterocicloalquilo de la presente invención pueden ser substituidos o insubstituidos. Arilo, tal como se usa en la presente, se refiere' a un anillo monocícliclo o bicíclico, aromático, de 5 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen el fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser substituidos o insubstituidos . Heteroarilo, tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo monocícliclo o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, incluyendo, aunque no limitado a, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, furilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxilo, indazolilo, y benzofurilo. Los heteroarilos preferidos incluyen el quinolilo, isoquinolilo, naftalenilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, piridilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo e imidazolilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden ser substituidos o insubstituidos. Perhaloalquilo se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el que 3 o más hidrógenos están substituidos con halógeno. Fenilo, tal como se usa en la presente, se refiere a un anillo aromático de 6 miembros. Halógeno, tal como se usa en la presente se refiere a cloro, bromo, yodo y flúor. Al menos que se limite de otra manera, los substituyentes son insubstituidos y pueden incluir alquilo 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 1 a 6 miembros, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino, dialquilamino, arilo o heteroarilo.
El número de carbonos se refiere al número de carbonos en la cadena principal de carbonos y no incluye átomos de carbono que estén presentes en substituyentes tales como un alquilo o substituyentes alcoxi. En donde los términos se usen en combinación, la definición de cada parte individual de la combinación aplica al menos que se defina de otra manera. Por ejemplo, alquilclcloalquilo es un grupo alquil-cicloalquilo en el que el alquilo y el cicloalquilo son como se describieron previamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido que pueden formarse a partir de un compuesto de la fórmula general anterior y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, ácido metansulfónico y similares. Los compuestos de esta invención contienen un centro quiral, que proporciona varias formas estereoisoméricas de los compuestos, tales como mezclas racémicas así como los isómeros ópticos individuales. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, los compuestos de la presente invención son isómeros ópticos sustancialmente puros. Por substancialmente puros se entiende que la composición contiene más de 75% del isómero deseado y puede incluir no más de 25% del isómero no deseado. En modalidades más preferidas, el isómero óptico puro representa más del 90% del isómero deseado. En ciertas modalidades preferidas, cuando el blanco es el VZV, se prefiere el isómero (S) . Los isómeros individuales se pueden preparar directamente o mediante la síntesis asimétrica o estereoespecífica, o mediante la separación convencional de isómeros ópticos a partir de la mezcla racémica. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los experimentados en la técnica de la síntesis orgánica, empleando métodos descritos posteriormente que utilizan reactivos fácilmente disponibles y materiales de partida, a menos que se describa de otra manera. Los compuestos de la presente invención se preparan entonces de acuerdo con los siguientes esquemas. Los compuestos novedosos de la presente invención se preparan de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción. Haciendo referencia a los métodos 31 y 34, haciendo reaccionar apropiadamente las aminas substituidas 2, en conde los substituyentes R1-R5, y X se describieron anteriormente, con isotiocianatos substituidos apropiacamenté 3, en donde los substituyentes R9-R?2 y G se describieron anteriormente, ya sea puros o en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, o N, N-dimetilformamida, produce las tioureas deseadas 1. De manera similar, la reacción de isotiocianatos substituidos apropiadamente 4, en donde los substituyentes R1-R5, y X se describieron anteriormente, con anilinas substituidas apropiadamente 5, en donde los substituyentes R9-R12 y G se describieron anteriormente, en un solvente conveniente tales como aquellos listados anteriormente, produce las tioureas deseadas 1.
MÉTODOS 31 Y 34 Alternativamente, las tioureas substituidas apropiadamente 1 se pueden preparar, como se describió, mediante los Métodos 32 y 33 haciendo reaccionar las aminas 2 y 5, en donde R1-R5, R9-R12 y G se describen como anteriormente, en la presencia, ya sea de un equivalente molar, de 1, 1' -tiocarbonil-diimidazol, en un solvente apropiado tal como diclorometano y tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos, o un equivalente molar de 1,1'-tiocartonil-di (1, 2, 4) -triazol, en un solvente apropiado tal como e_. diclorometano y tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente.
MÉTODOS 32 , 33 En ciertos casos, se requirió de la modificación química subsiguiente de las tioureas finales 1. Estos métodos, Métodos 35-39, se resumen a continuación, 37 OH Las tioureas 1 en donde al menos un substituyente de R1-R5 es 1-hidroxietoxi o carboxi-metoxi, R9~R?2 y G están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir de los esteres alquílicos correspondientes mediante la hidrólisis alcalina con solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio, en un solvente apropiado tal como el metanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente, de acuerdo con los Métodos 35 y 36. Las tioureas 1 en donde al menos un substituyente de R1-R5 es 1-aciloxietoxi o metansulfonoxietoxi, Rg-R?2 y G están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del derivado 1-hidroxietoxi correspondiente, mediante acilación con agentes de acilación apropiados tales como el cloruro de ácido benzoico o el cloruro de ácido metansulfónico, en la presencia de una base de amina terciaria, apropiada, tal como la trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente apropiado tal como el diclorometano o similar, a temperatura ambiente, de acuerdo con los Métodos 37 y 38. Las tioureas 1 en donde al menos un substituyente de R1-R5 es 1-aminoetoxi, Rg-R?2 y G están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del derivado de 1-metansulfonoxi-etoxi correspondiente, mediante la reacción con una amina secundaria apropiada tal como la dimetilamina, en una mezcla de solventes apropiada, tal como tetrahidrofurano y agua o similar, a temperatura ambiente, de acuerdo con el método 39. Las tioureas 1 en donde al menos un substituyente de R1-R5 es 1-aminoalquilo, Rg-R?2 y G están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del derivado de 1-azidoalquilo correspondiente, mediante la reacción con cloruro estanoso en solvente apropiado, tal como el metanol, etanol o similar, a temperatura ambiente, de acuerdo con el método 40. Los isotiosanatos intermedios 3 y 4 mostrados anteriormente en los Métodos 31 y 34 se preparan de acuerdo con el Método 41 (posterior) esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Staab, H.A. y Walther, G. Justus Liebigs Ann . Chem . 657, 104 (1962)) haciendo reaccionar apropiadamente las aminas substituidas 5 ó 2, respectivamente, en donde R1-R5, Rg-R?2 y G se describieron anteriormente y X se definió anteriormente, con un equivalente molar de 1, 1' -tiocarbonildiimidazol, en un solvente apropiado tal como el diclorometano y tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos.
MÉTODO 41 Los intermediarios 2 y 5 se pueden preparar de acuerde con los siguientes protocolos. De acuerdo con los métodos 1A-1G, las aminas 2, en donde R1-R5 están definidos anteriormente y X está definido anteriormente y las aminas 5, en donde Rg-R?2 están definidos anteriormente, se pueden preparar mediante la reducción de nitrobencenos substituidos apropiadamente, de acuerdo con una variedad de procedimientos conocidos por los experimentados en la técnica y descritos en R. J. Lindsay, Comprehensive Qrganic Chemistry (ed. Sutherland) , Volumen 2, Capítulo 6.3.1, Aromatics Amines, 1979. Esos procedimientos incluyen la reducción de los nitrobencenos para formar anilinas con la exposición a: a) polvo de hierro y un ácido fuerte, tal como ácido cLorhídrico (Métodos ÍA) ya sea puro o en solvente de alcohol tal como metanol o etanol, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; b) polvo de hierro y ácido acético glacial (Método IB) , ya sea puro o en solvente de alcohol tal como metanol o etanol, a temperaturas que varíen desde la temperat.ura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente:, o; c) polvo de hierro y solución acuosa de cloruro de amonio (Método ÍC) , ya sea puro o en solvente de alcohol tal como metanol o etanol, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; d) estaño y un ácido mineral fuerte tal como el ácido clorhídrico (Método ID) , ya sea puro o en un solvente de alcohol tal como metanol o etanol, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; e) cuando R1-R5 y Rg-R?2 se seleccionan de Cl, Br, I -!OS02)-CF3, o - (OS02) -1- (4-metilfenilo) , mediante la reducción catalítica tal como con hidrógeno y paladio sobre carbón (Método 1E) en un solvente apropiado tal como el metanol,, etanol o acetato de etilo, bajo una o más atmósferas de presión o; f) cuando R1-R5 y Rg-R?2 se seleccionan de Cl, Br, I, -(OS02)-CF3 o - (0S02) -1- (4-metilfenilo) , mediante reduccicjn catalítica tal como con ciclohexeno y paladio sobre carbón (Método 1F) en un solvente apropiado tal como metanol o etanol, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; g) solución acuosa de hidrosulfito de sodio en solvente; de alcohol a temperaturas que varíen desde la temperat.ura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente; (Método 1G) . Alternativamente, de acuerdo con los Métodos 3A-3C, las aminas 2, en donde R1-R5 están definidas anteriormente y X está definido anteriormente y anilinas 5, en donde R9-R1.2 están definidos anteriormente, se pueden preparar mediante la escición del enlace nitrógeno de anilina-carbono de la amida y derivados de carbamato de estas anilinas de acuerdo con una variedad de procedimientos conocidos por los experimentados en la técnica y descritos en Greene, Protective Groups in Organic Synthesis volumen 2, Capítulo 7, 1991, y las referencias que se encuentran en el mismo. Esos procedimientos incluyen: a) la exposición de ter-butil-carbamatos de arilamino apropiadamente substituidos, a un ácido fuerte tal como el ácido trifluoroacético (Método 3A) ya sea puro o en un solvente apropiado tal como diclorometano, a temperaturas de entre 0 °C y la temperatura ambiente, o; b) la exposición de los arilamino- (2-trimetilsililetil) -carbamatos, substituidos apropiadamente, a una fuente de ion fluoruro tal como el fluoruro de tetrabutilamonio o flururo de potasio (Método 3B) en solución acuosa de acetonitrilo o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; c) la exposición de arilamino-trifluoroacetamidas substituidas apropiadamente, a una base fuerte tal como el hidróxido de sodio o potasio o el carbonaio de sodio o potasio, en un solvente de alcohol, tal como el metanol o etanol (Método 3C) a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, de acuerdo con el Método 11, las aminas 2, en donde R1-R5 están definidos anteriormente, y X está definido anteriormente y al menos un substituyente de R1-R5 está definido como vinilo, se pueden preparar mediante el acoplamiento catalizado con paladio, de un reactivo de trialquilestaño vinílico, tal como tributilvinilestaño, con una bromoanilina o yodoanilina, apropiadamente substituida, por ejemplo 3-cloro-4-yodo-anilina, empleando un catalizador de paladio, tal como el tris (dibencilidinacetona) -bipaladio, y un ligando tal como la trifenilarsina, en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano o N-metilpirrolidinona, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, esencialmente de acuerdo con los proced.Lmientos de V. Fariña y G.P. Roth en Advances in Metal Organic Chemistry, Vol. 5, 1-53, 1996 y las referencias que se encuentran en la misma. Alternativamente, de acuerdo con el Método 42, las aminas 2, en donde R1-R5 están definidos anteriormente y X es igual a un enlace y al menos un substituyente de R2 o R4 está definido como dialquilamino, se pueden preparar mediante la aminación catalizada con paladio, de una 3-bromoanilina o 5-bromoanilina o yodoanilina, apropiadamente substituida, por ejemplo el 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro, por aminas secundarias bajo condiciones que empleen un catalizador de paladio, tal como el bis (dibencilidinacetona) paladio, y un ligando, tal como la tri-o-tolilfosfina, y al menos dos equivalentes molares de una base fuerte tal como la bis (trimetilsilil) amida de litio en un tubo sellado, en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta 100 °C, esencialmente de acuerdo con los procedimientos de J.F. Hartwig and J. Louie Tetrahedron Letters 36(21), 3609(1995). Alternativamente, de acuerdo con el Método 43, las aminas 2, en donde R1-R5 están definidos anteriormente, y al menos un substituyente de R2 o R4 está definido como alquile', se pueden preparar mediante la alquilación, catalizada con paladio, de una 3-bromoanilina o 5-bromoar.ilina o 3-yodoanilina o 5-yodoanilina, apropiadamente substituida, por ejemplo 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro, por alquenos, bajo condiciones que empleen un catalizador de paladio tal como el complejo de cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) -diclorometano, y en la presencia de 9-borabiciclo [3.3. l]nonano y una base apropiada tal como la solución acuosa de hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o similar, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Los derivados de acilamina y carbamoilamina, utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C se pueden preparar mediante la derivación de las aminas correspondientes como se describió en los Métodos 2A-2G de acuerdo con una variedad de procedimientos conocidos por los experimentados en la técnica y descritos en Greene, Protectzve Groups in Organic Synthesis volumen 2, Capítulo 7, 1991, y las referencias que se encuentran en el mismo. Esos procedimientos incluyen: a) la reacción de una amina substituida apropiadamente, con dicarbonato de di-terbutilo (Método 2A) en la presencia o ausencia de uno o más equivalentes molares de una amina terciaria tal como la trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano y similar, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para producir el carbamato de arilamino-ter-butilo correspondiente, o; b) la reacción de una anilina substituida apropiacamente, con 1- [2- (trimetilsilil) etoxicarbonil-oxi] benzotriazol (Método 2B) en la presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como dimetilformamida, a temperatura ambiente, para producir el arilamino- (2-trimetilsililetil) -carbamato correspondiente, o; c) la reacción de una anilina substituida apropiadamente, con un cloruro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido (Método 2C) ya sea puro o en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, piridina y similar, en la presencia de uno o más equivalentes molares de una base de amina terciaria tal como la trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, para producir la arilaminoamida correspondiente, o; d) la reacción de una nitroanilina substituida apropiadamente, con un cloruro de ácido carboxílico (Método 2D) en La ausencia de uno o más equivalentes molares de una base de amina terciaria tal como la trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, ya sea pura o en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similar, a temperat.uras que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para producir la nitroari laminoamida correspondiente, o; e) la reacción de una anilina substituida apropiadamente, con un ácido carboxílico (Método 2E) en la presencia de un agente de acoplamiento tal como el hexaflucrofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino) -fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-1-il-oxi) -1, 1, 3, 3-tetra-metiluronio, carbodiimida de diciclohexilo y similares, y en la presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como el diclorometano, dimetilformamida y similar, a temperatura ambiente, para producir la arilaminoamida correspondiente, o; f) la reacción de una anilina protegida apropiadamente tal como la arilamino-ter-butil-carbamato o similar, en la que al menos un substituyente de R?-R?2 está definido como -W-Y- (CH2)n-Z en donde W, Y, y Z están definidos como anteriormente, con un anhídrido de ácido carboxílico (Método 2F) en la presencia de una base apropiada, tal como piridina, en un solvente apropiado tal como diclorometano, dimetilformamida o similar, a temperaturas que varíen de 0 °C a temperatura ambiente, para producir el éster de ácido carboxílico correspondiente, o; g) la reacción de una anilina substituida apropiadamente, en la que al menos un substituyente de R1-R5 está definido como hidroxilo, con dicarbonato de di-ter-butilo (Método 2G) en la ausencia de uno o más equivalentes molares de una amina terciaria tal como la trietilamina o N,N-dii.3opropiletilamina, en un solvente apropiado tal como acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano y similar, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para producir el carbamato de arilamino-ter-butilo correspondiente . Los intermediarios de nitrobenceno que se conviert.en finalmente en las aminas 2 y 5 a través de los métodos mostrados anteriormente en los Métodos 1A-1G, se pueden preparar de acuerdo con los Métodos 4A, 4C, 4E-4F. Haciendo referencia a los Métodos 4A, 4C y 4E-4H, los intermediarios de nitrobenceno que se convierten finalmente en aminas 2, R2 y R están definidos anteriormente y Ri, R3 y/o R5 están definidos como alcoxi, tioalcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, y dialquilamino, se pueden preparar mediante desplazamiento nucleofílico de nitrobencenos substituidos con 2-, 4-, y/o 6-fluoro-, cloro-, bromo-, yodo-, trifluorometilsulfonil-, o (4-met Llfenil) sulfonilo a través de métodos que incluyen los siguientes: a) la reacción de alcoholes con esteres de 2-halo- o 4-halo-ésteres o esteres de sulfonato de nitrobencenos o benzonitrilos (Método 4A) ya sea puros o en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetonztrilo, N, N-dimetilformamida o dimetiisulfóxido en la presencia o ausencia de uno o más equivalentes molares de una base tal como el carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio o similar, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente; b) reacciones de fenóxidos de sodio, litio o potasio, formados previamente, con esteres 2- o 4-halo-ésteres o esteres de sulfonato de nitrobencenos o benzonitrilos, apropiadamente substituidos, de nitrobencenos o benzonitrilos (Método 4H) ya sea puros o en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano, dioxano, acetonltrilo, N, N-dimetilformamida o dimetiisulfóxido, a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; c) la reacción de amoniaco, aminas primarias o secundarias, con 2- o 4-halo-ésteres o esteres de sulfonato, apropiadamente substituidos, de nitrobencenos o benzonztrilos (Método 4C, F) ya sea puros o en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida o dimetiisulfóxido, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; d) la reacción de sales de sodio, litio, o potasio de aminas, formadas previamente, con 2- o 4- halo-ésteres o esteres de sulfonato, apropiadamente substituidos, de nitrobencenos o benzonitrilos (Método 4G) en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; e) la reacción de sulfuro de sodio con 2- o 4-halo-ésteres o esteres de sulfonato, de nitrobencenos o benzonitrilos, substituidos apropiadamente, ya sea puros o en un solvente apropiado tales como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida o dimetiisulfóxido, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, seguido de la adición de un haluro de alquilo, directamente a la mezcla de reacción (Método 4E) . Alternativamente, haciendo referencia a los Métodos 5C y 6, los intermediarios de nitrobenceno que se convierten finalmente en aminas 2, en donde al menos un substituyente R1-R5 está definido como alcoxi, se pueden preparar a partir de los hidroxi-nitrobecenos, substituidos, correspondientes, a través de métodos que incluyen los siguient.es: a) la reacción del hidroxinitrobenceno con un haluro de alquilo o éster de sulfonato dialquílico (Método 5C) en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de potasio, o hidruro de sodio, en un solvente apropiado tal como acetona, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o dimetiisulfóxido, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o; b) la reacción del hidroxi-nitrobenceno con un alcohol alquílico, trifenilfosfina, y un reactivo de azadicarboxilato dialquílico (Método 6) , tal como el azodicarboxilato dietílico, en un solvente aprótico anhidro tal como el éter dietílico o tetrahidrofurano, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente, esencialmente de acuerdo con los métodos descritos en Mitsunobu, 0. Synthesis 1981, 1 y referencias que se encuentran en el mismo. Además, haciendo referencia al Método 5A y 5E, los derivados de carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C, que se convierten finalmente en aminas 2, en donde al menos un substituyente R1-R5 está definido como alcoxi, se pueden preparar a partir del hidroxi arilamino-ter-butil-carbamato, correspondiente, substituido, mediante la reacción con haluros de alquilo, trifluorometano-sulfonatos, 4-metilbencensulfonatos, sulfonato de dialquilo, carbonato de etileno y similares, en la presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio, en un solvente apropiado tal como acetona, tolueno, o N, N-d Lmetilformamida, a temperaturas que varíen desde la temperat.ura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente-. Alternativamente, haciendo referencia a los Métodos 7A-G, los intermediarios de nitrobenceno que se convierten finalmente en aminas 2, Ri y/o R3 es alcoxi, y R2 y/o R4 es un halógeno, y X es igual a un enlace, se pueden preparar mediante reacciones de halogenación estándares que incluyen las siguientes: a) la reacción de un 2-hidroxi-nitrobenceno o 4-hidroxi-nitrobenceno, con solución acuosa de hipoclorito de sodio (Método 7A y 7B) , a temperatura ambiente, o; b) la reacción de un 2-hidroxi-4-metoxi o 2,4-dimetoxinitrobenceno (Método 7C y 7D) con bromo, en un solvente apropiado tal como cloroformo, diclorometano, ácido acético glacial o similar, en la presencia o la ausencia de trifluoroacetato de plata a temperatura ambiente, o; c) la reacción de un 2, 4-dimetoxinitrobenceno (Método 7E) con dicloroyodato de benciltrimetilamonio en la presencia de cloruro de zinc anhidro, en un solvente apropiado tal como ácido acético glacial, a temperatura ambiente o; d) la reacción de un 2-hidroxi-4-metoxinitrobenceno (Método 7F) con dicloroyodato de bencil-trimeti.L-amonio, en la presencia de bicarbonato de sodio en una mezcla de solventes apropiada, tal como diclorometano y metanol, a temperatura ambiente o; e) la reacción de un 2, 4-dimetoxinitrobenceno (Método 7G) con triflato de 3, 5-dicloro-l-fluoropiridina, en un soliente apropiado, tal como tetracloroetano, a una temperatura que varíe desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Haciendo referencia al Método 8, los intermediarios de nitrobenceno que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R = -CF3, y R?-R3 y Rs-R8 están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir de los 4-yodo-nitrobencenos substituidos, correspondientes, mediante la reacción con trimetil (trifluorometil) silano, en la presencia de yoduro cuproso y fluoruro de potasio, en un solvente apropiado tal como N, N-dimetilformamida o similar, a una temperatura que varíe desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, en un recipiente de reacción sellado. Haciendo referencia a los Métodos 19A y 19B, los intermediarios de nitrobenceno que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R = -HNCOCH2NR7R8 o -HNCOCH2SR6, y R1-R3 y Rs-R8 están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir de la 4- (N-cloroacetil) -nitroanilina substituida, correspondiente, mediante la reacción ya sea con una amina secundaria apropiada, tal como la dimetilamina, morfolina o similar, en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano y/o mezclas con agua, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, o mediante la reacción con un tiol apropiado en la presencia de una base apropiada tal como el carbon¿?to de sodio o potasio, o similar, en un solvente apropiido tal como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similar, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Haciendo referencia al Método 25, los intermediarios de nitrobenceno que se convierten finalmente en aminas 2, en donde al menos un substituyente de R1-R5 está definido como triflato y X es igual a un enlace, se pueden preparar a partir del fenol correspondiente, mediante la reacción con anhídrido trifluorometansulfónico, en la presencia de aminas terciarias tales como la trietilamina o diisopropiletilamina, o similar, en un solvente apropiado tal como diclorometano, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. Haciendo referencia a los Métodos 9, 9B, y 10, los derivados de carbamoilamina utilizados como materiales de part.Lda en los Métodos 3A-3C que se convierten finalmente en aminas 2, en donde al menos un substituyente R1-R5 está definido ya sea como alquilsulfenilo o alquilsulfinilo, se pueden preparar mediante la reacción del derivado de 4-alquiltzo acilarilamino o carbamoil arilamino, apropiado, con un agente oxidante apropiado tal como el dimetiloxirano o peryodato de sodio, en una mezcla de solventes apropiada, tal como acetona y diclorometano o agua, a temperatura ambiente; . Haciendo referencia al Método 12, los derivados e carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C, que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R4 se define como 1-hidroxietilo y Ri -R3 y R5 están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la 4- vinilcarbamoilanilina, correspondiente, con borohidruro de sodio, en la presencia de acetato mercúrico, en un solvente apropiado tal como el tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similar, y agua, a temperatura ambiente. Haciendo referencia al Método 13, los derivadlos de carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C, que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R está definido como 2-hidroxietil y R1-R3 y R5 están definidos como anteriormente y X está definido anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar la 4-vinilcarbamoilanilina correspondiente, con borohidruro de sodio, en la presencia de ácido acético glacial en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similar, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la. temperatura ambiente. Haciendo referencia al Método 14, los derivados de carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C, que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R4 está definido como 1-azidoetil R1-R3 y R5 están definidos como anteriormente y X está definido anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar la 4-(1-hidroxietil) carbamoilanilina, correspondiente, con ácido hidrazoico, en la presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, tal como el azodicarboxilato de dietilo y la trifenil osfina, en una mezcla de solventes apropiada, tal como te?trahidrofurano y diclorometano, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. Haciendo referencia al Método 15, los derivados de carbamoilamina, utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C, que se convierten finalmente en las aminas 2, en donde R4 está definido como 3-dimetilaminoprop-1-inil y R?~R3 y R5 están definidos como anterio.trmente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la 4-yodo-carbamoilamina correspondiente con l-dimetilamino-2-propino, en un solvente de amina terciaria, apropiado, tal como la trietilamina o diisopropiletilamina, en la presencia de cloruro de bis (tri enilfosfina) paladio (II) y yoduro cuproso, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Haciendo referencia al Método 16, los derivados de carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R4 está definido como 3-dimetilcminoacriloilo y R?~R3 y R5 están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciende reaccionar la 4- (3-dimetilaminoprop-l-inil) carbamoilanilina, correspondiente, con un perácido apropiado tal como el ácido 3-cloroperoxibenzoico, en una mezcla de solventes apropiada tal como diclorometano y metanol, a temperaturas que varíen desde 0°C hasta la temperatura ambiente. Haciendo referencia a los Métodos 17 y 18, los derivados de carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C que se convierten finalmente en amininas 2, en donde R4 está definido, ya sea como 4-isoxazol-5-ilo o 4- (lH-pirazol-3-ilo) y R1-R3 y R5 están definidos como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la 4- (3-dimetilamino-acriloi 1) carbamoilanilina correspondiente, ya sea con clorhidrato de hidroxilamina o hidrato de hidrazina, en un solvente apropiado tal como 1,4-dioxano o etanol, y similar, a temperatura ambiente. Haciendo referencia al Método 20, los derivados de carbamoilamina utilizados como materiales de partida en los Métodos 3A-3C que se convierten finalmente en aminas 2, en donde R4 = -HNC02Z, y R1-R3, R5, y Z están definidos, como anteriormente y X es igual a un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar la 4-carbamoilanilina correspondiente con 1, 1-carbonil-di- (1, 2, 4) -triazol y un alcohol substituido apropiadamente, en una mezcla de solventes apropiada, tal como el tetrahidrofurano y dicloronetano, y similares, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente;.
Haciendo referencia a los Métodos 26 y 30, los derivados de carbamoilamina utilizados como material de partida en los Métodos 3A-3C, que se convierten finalmente en aminas 2, en donde al menos un substituyente de R1-R5 está definido como dialquilamino y X está definido anteriormente, se pueden preparar mediante la reacción de aldehidos, substituidos apropiadamente, en la presencia, ya sea de cianoboro-hidruro de sodio o gas hidrógeno y 10% de paladio sobre carbón, en un solvente apropiado tal como el agua, metanol, mezclas de tetrahidrofurano o tolueno, o similar, a temperatura ambiente. Haciendo referencia a los Métodos 27 y 28, las aminas 2 en donde al menos un substituyente de Ri y R5 está definido como hidroxi y X está definido anteriormente, se pueden preparar mediante la reacción del éster correspondiente tal como acetato, con una base apropiada tal como el bicarbonato de sodio o hidróxido de sodio, en una mezcla de solventes apropiada, tal como mezclas de metanol y agua, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente; hasta la temperatura de reflujo del solvente. Haciendo referencia al Método 29, las aminas 2 en donde al menos un substituyente de R1-R5 está definido como 2-hidroxibenzamido y X está definido anteriormente, se pueden preparar mediante la reacción de la N-(4-aminoferil) ftalimida correspondiente, con borohidruro de litio, en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, o similar, a temperatura ambiente. Las aminas intermediarias 2 en donde R1-R5 están disfinidos como anteriormente y X es igual, ya sea, a -CH2- o ~(CH )2-, se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos : a) la reducción de un benzo- o fenilacetonitrilo, substituido apropiadamente, con complejo de borano-dimetilsulfóxido, en un solvente apropiado tal como el éter dimetílico de etileglicol, tetrafurano o similar, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente (Método 44) ; b) la reducción bajo una o más atmósferas de hidrógeno, en la presencia de catalizador apropiado tal como % o 10% de paladio sobre carbón, y un ácido tal como el ácido 4-metil-bencensulfónico, ácido clorhídrico o similar, en un solvente apropiado tal como el éter monometílico de etilenglicol, acetato de etilo, etanol o similar, a temperatura ambiente. (Método 50); c) la reducción con hidruro de litio y aluminio, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílicó, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la temperatura ambiente. (Método 51); Los precursores nitro insaturados, que se utilizan como materiales de partida en el Método 51 y que se convierten finalmente en aminas 2 en donde R1-R5 están definidos como anteriormente y X es igual a -(CH2)2- se pueden preparar mediante la reacción de un benzaldehído apropiadamente substituido, con nitrometano, en la presencia de acetato de amonio en un solvente apropiado tal como ácido acético, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente (Método 53) . Los benzaldehídos, utilizados como materiales de partida en el Método 53, se pueden preparar mediante la reducción con hidruro de diisobutilaluminio, de un benzonitrilo substituido apropiadamente (Método 52) . Los benzonit ilos substituidos, utilizados como materiales de partida en el Método 52, se pueden preparar a partir del bromuro de arilo correspondiente, mediante la reacción con cianuro de cobre, en un solvente apropiado tal como N,N-dímetilformamida a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente (Método 59) . Para las aminas 2, en donde R1-R5 está definido como anteriormente y X es igual, ya sea a -0(CH2)2NH2 o -S(CH2)2NH2, los precursores de nitrilo requeridos, se pueden preparar mediante la reacción de un fenol o tiofenol, apropiadamente substituido, con bromoacetonitrilo, en la presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio, en un solvente apropiado tal como acetona a temperatura ambiente, de acuerdo con el Método 49. Alternativamente, para las aminas 2, en donde R1-R5 eetán definidos como anteriormente y X es igual a ~(CH2)3-, los precursores de nitrilo se pueden preparar esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Wilk, B. Synthet?c Comm . 23, 2481 (1993), mediante la reacción de un fenetanol apropiadamente substituido, con cianohidrina de acetona y trifenilfosfina, en la presencia de un azodicarboxilato apropiado tal como el azodicarboxilato de dietilo, en un solvente apropiado tal como éter dietílico o tetrahicrofurano o similar, a temperaturas que varíen desde 0 °C hasta la temperatura ambiente (Método 54) . Alternativamente, las aminas 2 intermediarias en donde R1-R5 están definidos como anteriormente y X es igual a -(CH(CH3))- se pueden preparar mediante la hidrólisis catalizada con ácidos o bases, de la formamida correspondiente, usando un catalizador de ácido apropiado tal como ácido clorhídrico 6N o un catalizador de básico apropiado tal como hidróxido de sodio o potasio 5N en una mezcla de solventes apropiada, tal como agua y metanol o agua y etanol, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente (Método 46) . Los precursores de formamida utilizados como materiales de partida en el Método 46 y que se convierten finalmente en amina 2, se preparan de acuerdo con el Método 45 mediante el tratamiento de una acetofenona apropiadamente substituida, con formiato de amonio, ácido fórmico y formamida, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Alternativamente, las aminas 2, en donde R1-R5 están definidos como anteriormente y X es igual a -(CH(CHj))- se pueden preparar mediante la reducción de una O-metiloxima apropiadamente substituida, en la presencia de borohid.ruro de sodio y tetracloruro de zirconio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a temperatura ambiente, Método 48 esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito. K. Syn thesis 1988, 995. Las O-metiloximas de requisito se pueden preparar a partir de la acetofenona correspondiente, mediante la reacción con clorhidrato de metoxil=mina y piridina, en solvente apropiado tal como etanol o metanol, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente (Método 47) . Las aminas 2 para las que R3.-R5 están definidos como anteriormente y X es igual a -CH(J)- en donde J está definido como anteriormente, se pueden preparar mediante la reducción de la cetona apropiadamente substituida, mediante métodos descritos anteriormente (Método 45, 47 y 48) . Las cetonas de requisito, cuando no estén disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante la reacción de un benzaldehído apropiadamente substituido, con un reactivo organometálico apropiado tal como fenillitio, bromuro de isopropilmagnesio o bromuro de etilmagnesio, o similar, en un solvente apropiado tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, a temperaturas que varíen desde -78 °C hasta 0 °C (Método 57) . Los alcoholes resultantes se pueden oxidar a la cetona correspondiente, con un agente oxidante apropiado tal como trióxido de cromo en solución acuosa de ácido sulfúrico y acetona o clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, en un solvente apropiado tal como diclorometano o similar, a temperatura ambiente (Método 58). Las anilinas intermediarias 5 se pueden preparar como se describió previamente en el Método 3A. De esta manera, tratando el éster terbutílico del ácido fenilcarbámico 6, en donde G se describe como anteriormente, con ácido trifluoroacético puro, a temperatura ambiente, seguido de la neutralización solución acuosa de hidróxido de sodio, produce las anilinas deseadas 5. Los esteres de ácido carbámico 6 de requisito, en donde Rg-R?2 y G están descritos como anteriormente, se preparan como se muestra en el Método 2C mediante la reacción de cloruros de ácido substituidos, 8, en dcnde G está descrito como anteriormente y esteres terbutílicos del ácido 4-aminofenilcarbámico 1 , en donde R9-R12 están descritos anteriormente, en la presencia de trietilamina en un solvente apropiado tal como diclorometano, dimetiisulfóxido o dimetilformamida o mezclas de los mismos. Los cloruros de ácido carboxílico 8, o se encuentran disponibles comercialmente o se preparan a partir del ácido carboxílico correspondiente, mediante la reacción con cloruro de oxalilo en un solvente apropiado tal como diclorometano a temperatura ambiente.
MÉTODO 2C , 3A Alternativamente, los esteres de ácido carbámicc 6, en donde R9-R12 y G están descritos como anteriorirente, se preparan como se muestra en el Método 2E mediante la reacción de ácidos carboxílicos substituidos 8a, en donde G se describe como anteriormente, y esteres terbutílicos del ácido 4-aminofenilcarbámico 7, apropiadamente substituidos, en la presencia de un agente de acoplamiento apropiado tal como el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, hexafluorofosfato de 2- (IH-benzotriazol-l-iloxi) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio, diciclohexilcarboiimida o similar, y en la presencia de una base de amina terciaria tal como la trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como el diclorometano, dimetilformamida y similar, a temperatura ambiente, para producir la arilamiroamida correspondiente. Los ácidos carboxílicos 8a, se encuentran, ya sea come.rcialmente disponibles o se preparan de acuerdo con métodos de la literatura. Por ejemplo, cuando G es un tiadazol substituido, el ácido está disponible a partir del éster de ácido carboxílico correspondiente mediante la reacción con una base apropiada tal como el hidróxido de sodio o potasio, en una mezcla de solventes apropiada, tal como el metanol o etanol y agua, a temperatura ambiente. Similarmente, cuando G, es un tiazol ya sea substituido o insubstituido, un oxazol substituido o no substituido, isotiazol substituido o insubstituido, o isoxazol substituido o insubstituido, cuando no se encuentre comercia Lmente disponible, el ácido carboxílico correspondiente 8a está disponible a partir del éster etílico o metílico correspondiente, mediante la reacción con una base apropiada tal como el hidróxido de sodio o potasio, en una mezcla de solventes apropiada tal como metanol o etanol y agua, a temperatura ambiente. Estos esteres pueden encontrarse, ya sea disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con métodos de la literatura. Cuando los precursores del éster de ácido carboxílico que se convierten finalmente en ácidos 8a no se encuentran disponibles comercialmente, se pueden preparar a través de métodos conocidos en la literatura. Por ejemplo, los esteres del ácido 1, 2, 3-tiadiazol-4-carboxílico, substituidos en la posición 5, se pueden preparar esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Carón, M. J. Org. Chem . 51, 4075 (1986) y Taber, D.F., Ruckle, R. E. J. Amer . Chem. Soc. 108, 7686 (1986). De esta manera, de acuerdo con el método 21, el tratamiento de un éster de un ácido beta-cetocarboxílico, con la azida de 4-metilbencensulfonilo o azida de metansulfonilo, o similar, en la presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente apropiado tal como acetonitrilo, proporciona el éster del ácido diazo-beta-cetocarboxílico, correspondiente. El tratamie.nto de este compuesto con 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, -disulfuro en un solvente apropiado tal como benceno o tolueno, o similar, a temperat.uras que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, proporciona el éster del ácido 1, 2, 3-tiadiazol-4-carboxílico substituido en la porción 5, deseado. Alternativamente, a los esteres del ácido 1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxílico, substituidos en la posición 4, se ¡oueden preparar esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Shafiee, A., Lalezari, I., Yazdani, S., Shahbazian, F. M., Partovi, T. J. Pharmaceutical Sci . 65, 304 (1976). De esta manera, de acuerdo con el método 22 y 23, la reacción de un éster de ácido beta-cetocarboxílico, apropiadamente substituido, en un solvente alcohólico apropiado, tal como el metanol o etanol, con una solución acuosa de clorhidrato de semicarbazida, a temperaturas que varíen desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, en la presencia de una base apropiada tal como la piridina, proporciona el derivado de semicarbazona correspondiente. El tratamiento de ese compuesto con cloruro de tionilo puro a 0 °C seguido del tratamiento con una solución acuosa en exceso de bicarbonato de sodio, produce los esteres del ácido 1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxílico substituido en la posición 4, correspondiente. Los 4-carboalcoxitiazoles se preparan esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Schóllkopf, U., Porsch, P., Lau, H. Liebigs Ann . Chem . 1444 (1979). De esta manera, de acuerdo con el Método 55 y 56, la reacción del isocianoacetato de etilo con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, en un solvente alcohólico apropiado, tal como etanol a temperatura ambiente, proporciona el éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2-isociano-acrílico, correspondiente. Una solución de este compuesto en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano se trata con sulfuro de hidrógeno gaseoso en la presencia de una base de amina terciaria apropiada, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o similar, a temperatura ambiente para dar el 4 -carboetoxitiazol correspondiente. Los tiazoles adicionales, substituidos apropiad.amente, se pueden preparar esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Bredenkamp, M.W., Holzafe, C.W., van Zyl, W.J. Synthetic Comm . 20, 2235 (1990). Los oxazoles insaturados, apropiados se preparan esencialmente de acuerdo con el procedimiento de Henneke, K.H., Schóllkopf, U., Neudecker, T. Liebigs Ann . Chem, 1979 (1979) . Los oxazoles substituzdos se pueden preparar esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Galeotti, N., Montagne, C, Poncet, J., Jouin, P. Tetrahedron Lett . 33, 2807, (1992) y Shin. C, Okumura, K., Ito, A., Nakamura, Y. Chemistry Lett . 1305, (1994) . Los siguientes ejemplos son ilustrativos, aunque no deben entenderse como limitativos de la presente invenciór .
EJEMPLO 1 (.MÉTODO LA) 4-Metoxi-3-trifluorometil-fenilamina Una suspensión de 4-metoxi-3-trifluorometil-nitrobenceno (2.2 gramos) y polvo de hierro (1.68 gramos) en etanol (35 mililitros) y agua (15 mililitros) se trata con una solución de ácido clorhídrico concentrado (0.42 mililitros) en etanol (6 mililitros) y agua (3 mililitros) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfría posteriormente, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El aceite resultante se disuelve en acetato de etilo y se extrae tres veces con solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%. Los extractos ácidos recolectados se enfrían luego en un baño con hielo y se basifican con carbonato de potasio sólido, luego se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se concentran bajo presión reducida, luego se pasan a través de una columna corta de gel sílice (se usa acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite ámbar.
Los siguientes compuestos se preparan usando el proce-dimiento anterior y los materiales de partida apropiadcs: 2, 6-Dicloro-bencen-l, 4-diamina 3-Cloro-4-meti1sulfanil-fenilamina 2, 6-Dibromo-bencen-l, 4-Diamina 3-Cloro-4-trifluorometil-fenilamina 3-Cloro-4-etilsulfanil-fenilamina 4-Metoxi-3-trifluorometil-fenilamina 3, 5-Dicloro-4-metoxi-2-metil-fenilamina 5-Cloro-2-etoxi-4-metoxi-fenilamina 5-Cloro-4-etoxi-2-metoxi-fenilamina 5-Yodo-2, 4-dimetoxi-fenilamina 3, 5-Diyodo -2, 4-dimetoxi-fenilamina 3, 5-Dibromo-2, 4-dimetoxi-fenilamina 5-Cloro-2-metoxi-4-meti1-fenilamina 2-Cloro - (1) , N (1) -dimetil-bencen-1, 4-diamina 3-Cloro -4-piperidin-l-il-fenilamina 3-Cloro -4-pirrolidin-1-il-fenilamina N (1) -Bencil-2-cloro-bencen-l, 4-diamina 3-Cloro-4- (4-metil-piperacin-l-il) -fenilamina 2-Cloro-N (1) -metil-N (1) - (l-metil-piperidin-4-il) -bencen-1, 4-diamina 2-Cloro-N (1) -metil-N (1) - (l-metil-piperidin-3-il) -bencen-1, 4-diamina 2-cloro-N (1) -metil-N (1) -fenil-bencen-1, 4-diamina N (1) - (l-Bencil-pirrolidin-3-il) 2-cloro-N (1) -metil-bencen-1,4-diamina 2-Cloro-N (1) -ciclopentil-N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina 2- [ (4-Amino-2-cloro-fenil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol 2-Cloro-N (1) -hexil-N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina 2-Cloro-N (1) -isobutil-N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina 2- [ (4-Amino-2-cloro-fenil) -metil-amino] -etanol 2-Cloro-N (1) - (3-dimetilamino-propil) -N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina 2-Cloro-N (1) - (2-dimetilamino-etil) -N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina 2-cloro--N (1) - (2-dimetilamino-etil) -bencen-1, 4-diamina N (1) - (l--Bencil-piperidin-4-il) 2-cloro-bencen-l, 4-diamina 2-Cloro-N (1) - (2-metoxi-etil) -N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina 2-Cloro-N (1) - (3-dimetilamino-propil) -bencen-1, 4-diamina N (1) - (l-Bencil-pirrolidin-3-il) -2-bencen-l, 4-diamina 3-cloro-4- (l-metil-piperidin-4-iloxi) -fenilamina 3-Cloro-4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenilamina 3-Cloro-4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenilamina 3-Cloro-4- (l-metil-pirrolidin-3-iloxi) -fenilamina 3-Cloro- 4-ciclohexiloxi-fenilamina EJEMPLO 2 (MÉTODO IB) 4-Bromo-2 , 4-dime oxi-fenilamina Una suspensión de 4-Bromo-2, 4-dimetoxi-nitrobenceno (0.48 gramos) y polvo de hierro (0.42 gramos) en ácido acético (10 mililitros) y etanol (10 mililitros) se calienta a 120 °C durante un tiempo de aproximadamente 5 horas. Posteriormente se enfría la mezcla, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Se adiciona agua y la mezcla se enfría en un baño con hielo y se neutraliza con carbonato de potasio sólido y luego se extrae con diclorometano. Estos extractos orgánicos se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra bajo presión reducida,, luego se somete a cromatografía sobre gel de sílice ( 2orno el eluyente se usa 20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como una aceite ánbar.
EJEMPLO 3 (MÉTODO ÍC) Éster ter-butílico del ácido (4-Amino-2 , 6-dicloro-fenoxi) - acético Una solución de éster ter-butílico del ácido (4-nitro- 2, 6-dicloro-fenoxi) -acético (1 gramo) en etanol (17 mililitros) y agua (8.6 mililitros) se trata con polvo de hierro (0.861 gramos) y cloruro de amonio (86 miligramos) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla posteriormente se filtra y concentra bajo presión reducida. El aceite resultante se divide entre agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lava después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de color amarillo pálido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 4-Cloro-bencen-l, 2-diamina N- (4-Amino-2-cloro-fenil) -acetamida (4-Amino-2, 6-cloro-fenoxi) -acetonitrilo Éster ter-butílico del ácido (4-Amino-2, ß-dicloro-fenoxi) -acético (2-Amino-4-cloro-5-metoxi-fenoxi) -acetonitrilo Éster me;tílico del ácido (4-Amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -acético Éster ter-butílico del ácido (4-,Amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -cacético Éster zer-butílico del ácido (2-.Amino-4-cloro-5-metoxi-fenoxi) -acético N (1) -Bencil-4-cloro-5-metoxi-bencen-l, 2-diamina N- (4-.Amino-2-cloro-fenil) -2-fluoro-benzamida N- (4-Amino-5-cloro-2-hidroxi-fenil) -acetamida N- (4-Amino-5-cloro-2-hidroxi-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-Amino-2-cloro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico Éster etílico del ácido (4-Amino-2-cloro-fenil) -carbámico N- (4-Amino-5-cloro-2-metil-fenil) -acetamida N- (4-Amino-5-cloro-2-metil-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-.Amino-5-cloro-2-metil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-.Amino-3-cloro-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-.?mino-3-cloro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-.?mino-2-cloro-fenil -2-dimetilamino-acetamida N- (4-.Amino-2-cloro-fenil -2-piperidin-1-il-acetamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -2-morfolin-4-il-acetamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -metansulfonamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -benzamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -2-dimetilamino-acetamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -2-pirrolidin-1-il-acetamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -2-acepan-1-il-acetamida N- (4-Amino-2-cloro-fenil -2- (2-metil-piperidin-l-il) -acetamida N- (4-.zmino-2-cloro-fenil) -2- (3-metil-piperidin-l-il) -acetamida 3-Cloro-oencen-l, 2-diamina 4-Cloro-J,N-dimetil-bencen-l, 2-diamina EJEMPLO 4 (MÉTODO ID) 3 , 5-Dicloro-4-fenoxi-fenilamina A una pasta líquida de 3, 5-dicloro-4-fenoxi-nitrobenceno (6.1 gramos) y polvo de estaño (12 gramos) se adiciona, gota a gota, ácido clorhídrico concentrado (60 mililitros) . Se adiciona etanol (60 mililitros) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Después se enfría la mezcla en un baño con hielo y se basifica mediante la adición de hidróxido de sodio sólido. La suspensión resultante se filtra a través de una almohadilla de tierras diatomáceas y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. La recristalización en acetato de etilo-hexanos proporciona el producto como un sólido amarillo pálido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: l-Furan--2-il-etilamina 3-Cloro-4-isopropoxi-fenilamina 2-Butoxi-5-cloro- -metoxi-fenilamina 3, 5-Dicloro-2-metoxi-4-metil-fenilamina 2-Benci oxi-5-cloro-4-metoxi-fenilamina 4-Bencil oxi-5-cloro-2-metoxi-fenilamina 5-Fluoro-2 , 4-dimetoxi-fenilamina Éster etílico del ácido (4-Amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -acético 3, 5-Dicloro-4-fenoxi-fenilamina 2- (4-Amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -acetamida (4-Aminc>-2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -acetonitrilo 2- (2-Amino-4-cloro-5-metoxi-fenoxi) -etanol 2- (4-.Amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -etanol 4- (4-Amino-2-cloro-5-metoxi-fenoxi) -butironitrilo 4-Amino-2-cloro-5-metoxi-fenol 2-Amino-4-cloro-5-metoxi-fenol 5-Cloro-4-metoxi-2-morfolin-4-il-fenilamina 4-Cloro-5-metoxi-N (1) , N (1) -dimetil-bencen-1, 2-diamina 5-Cloro-4-metoxi-2-piperidin-1-il-fenilamina 5-Cloro-4-metoxi-2-pirrolidin-1-il-fenilamina 2-Cloro-N (1) -ciclohexil-N (1) -metil-bencen-1, 4-diamina N (2) -Bencil-4-metoxi-bencen-l, 2-diamina 2- (4-Amino-2-cloro-fenoxi) -etanol 2-Cloro-N (1) -ciclohexil-N (1) -etil-bencen-1, 4-diamina 4-Butoxi-3-cloro-fenilamina (4--zmino-2-cloro-fenoxi) -acetonitrilo 2-Cloro-N (1) -ciclohexil-bencen-1, 4-diamina 2-Cloro-N (1) , N (1) -dipropil-bencen-1, 4-diamina 3-Cloro-4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenilamina 3-Cloro-4- (octahidro-quinolin-1-il) -fenilamina N (1) -Alil-2-cloro-N (1) -ciclohexil-bencen-1, 4-diamina N- (4-Amino-2-metoxi-5-metil-fenil) -2-fluoro-benzamida (4- mino-2-metoxi-5-metil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Ami.no-naftalen-l-il) -2-fluoro-benzamida 3-Cloro-N, N-dimetil-bencen-1, 2-diamina 3-Cloro- -propoxi-fenilamina 3-Yodo-4-metoxi-fenilamina 3-Cloro-2, 4-dimetoxi-anilina 3-Bromo- -metoxi-fenilamina 3-Cloro-4-etoxi-fenilamina EJEMPLO 5 (MÉTODO 1E) Éster isobutílico del ácido (4-Amino-fenil) -carbámico A una solución de N- (4-Nitro-fenil) -isobutilamida (2.0 gramos) en 100 mililitros de éter monometílico de etilenglicol (100 mililitros) se adiciona paladio al 10% sobre carbón (275 miligramos) . La mezcla se hidrogena durante 2 horas a temperatura ambiente bajo 2.11 kg/cm2 (30 psi) de hidrógeno en un aparato de hidrogenación Parr. Posteriormente se retira el catalizador mediante filtración a través de tierras diatomáceas y el filtrado se evapora hasta sequedad bajo presión reducida por formación de azeótropos, tres veces, con heptano. La trituración del residuo con heptano proporciona el producto deseado como un sólido klanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados: 2-Metil-3H-benzoimidazol-5-ilamina N- (4-.Amino-fenil) -formamida lH-benzoimidazol-5-ilamina Éster isobutílico del ácido (4-Amino-fenil) -carbámico N- (4-Amino-fenil) -isobutiramida N- (5-Amino-pirridin-2-il) -2-metil-benzamida (5-Amino-pirridin-2-il) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (5-Amino-pirridin-2-il) -2-fluoro-benzamida Éster ter-butílico del ácido [ 6- (2, 2, 2-Trifluoro-acetilamino) -pirridin-3-il] -carbámico N- (5-Amino-pirridin-2-il) -2,2, 2-trifluoro-acetamida Éster ter-butílico del ácido (4-Amino-bencil) -carbámico 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etilamina 1-ter-Butil-lH-imidazo1-2-ilamina 3- (3-Dimetilamino-propil) -5-trifluorometil-fenilamina EJEMPLO 6 (MÉTODO 1F) N- ( -Amino-2-metilfenil) -2-fluorobenzamida Una mezcla de 2-fluoro-N- (2-metil-4-nitrofenil) benzamida (4.55 gramos), ciclohexeno (30 mililitros), etanol (70 mililitros), agua (30 mililitros) y paladio al 10% sobre carbón (3 gramos) se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se filtra a través de tierras diatomáceas y se concentra bajo presión reducida. El aceite resultante se disuelve en 50 mililitros de acetato de etilo y se enfría a 4 °C durante 12 horas. La filtración proporciona el producto como un sólido color canela.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : N- (4-Amlno-2-metil-fenil) -acetamida 2-Metil-benzooxazol-6-ilamina N- (4-.Amino-3-metoxi-fenil) -acetamida Ácido 2-Acetilamino-5-amino-benzoico N- (4-Amlno-fenil) -acetamida Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Amino-benzoilamino) - fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Amino-benzoilamino) -fenil] -carbámico N- (4-Amlno-2-ciano-fenil) -acetamida N- (4-Amino-2, 5-dimetoxi-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-Amino-2, 5-dimetoxi-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Amzno-2-ciano-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-Amino-2-metoxi-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxí-.ico N- (4-AmJ.no-2-metoxi-fenil) -2-fluoro-benzamida N- (4-AmJ.no-2-metoxi-5-metil-fenil) -acetamida N- (4-Amino-2-benzoil-fenil) -acetamida N- (4-Ami.no-2-benzoil-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-Amino-2-benzoil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxíl ico N- (4-Amino-3-metil-fenil) -acetamida N- (4-Amino-3-metil-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-Aminc-3-metil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 5-.Amino-2- [ (2-fluorobenzoil) amino] -N-fenilbenzamida (4-Aminc-2-fenilcarbamoil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Amino-naftalen-l-il) -acetamida (4-.?mino-naftalen-l-il) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-.Amino-2-trifluorometil-fenil) -acetamida (4-amin?"2-ciano-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico (4-amino-2-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-amino-2-metil-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-amino-2-metil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico Ácido 5-Amino-2- (2-fluoro-benzoilamino-benzoico Ácido 5-Amino-2- [ (Furan-2-carbonil) amino] -benzoico N- (4--Amino-2-ciano-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida N- (4-Amino-3-metil-fenil) -2, 6-difluoro-benzamida N- (4-Amino-3-trifluorometil-fenil) -acetamida N- (4-Amino-3-trifluorometil-fenil) -2-fluoro-benzamida N- (4-Amino-2-trifluorometil-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida N- (4-Amino-2-metoxi-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida N- (4-.Amino-2-trifluorometil-fenil) -2-fluoro-N- (2-fluoro-benzoil) -benzamida N- (4-.Amir.o-2-trifluorometil-fenil) -2-fluoro-benzamida EJEMPLO 7 (MÉTODO 1G) N- (4-Anino-2-clorofenil) -2-triomorfolino-4-il-acetamida Una solución de N- (2-cloro-4-nitrofenil) -2-tiomorfolino-4-il-acetaminda (3.02 gramos) en etanol (200 mililitros) se adiciona a una solución de tiosulfato de sodio (12 gramos) en agua (60 mililitros) . La mezcla se calienta a reflujo durante 12 horas, se enfría y se vierte en agua Posteriormente se extrae la mezcla con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava dos veces con soluciór acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre carbonato de potasio anhidro, se filtra a través de una almohadilla de tierras diatomáceas y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite. Se adiciona tolueno y la solución se enfría rápidamente para dar el producto deseado como un sólido cristalino de color anaranjado claro.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : N- (4-Amino~2-cloro-fenil) -2-tiomorfolin-4-il-acetamida N- (4-aAmino-2-cloro-fenil) -2-dipropilamino-acetamida EJEMPLO 8 (MÉTODO 2A) Ester ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-yodo-fenil) - carbámico A una solución de 3-Cloro-4-yodo-anilina (10 gramos) en tetrahidrofurano (40 mililitros) que contiene diiso-propiletilamina (6.9 mililitros) se adiciona dicarbonato de di-ter-butilo (8.6 gramos) y la mezcla se calienta a reflujo. Después de aproximadamente 15 horas se adicionan porciones adicionales de diisopropiletilamina (6.9 mililitros) y de dicarbonato de di-ter-butilo (21 gramos) y se continúa el calentamiento durante aproximadamente 24 horas. Posteriormente se enfría la solución, se concentra bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente tres veces con solución acuosa de ácido clorhídi'ico al 5%, luego una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo deseado como un aceite café. Se induce la cristalización mediante la adición de hexanos y el material sólido recolectado se recristaliza en hexanos para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Éster ter-butílico del ácido N' - (4-Nitro-benzoil) -hidrazincarboxílico Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-yodo-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Bromo-3-cloro-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-vinil-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-metilsulfanil-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Amino-3-cloro-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Cloro-2-Nitro-fenil) -carbámico Éster ':er-butílico del ácido (3-ter-Butoxicarbonilamino-5-cloro-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Nitro-bencil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (3-Bromo-5-trifluorometil-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (2-Amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil) -carbámico EJEMPLO 9 (MÉTODO 2B) Ester 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-Cloro-4-vinil- fenil) -carbámico A una solución de 3-Cloro-4-vinil-fenilamina (3.4 gramos) en N, N-dimetilformamida (44 mililitros) que contiene diisopropiletilamina (5.8 mililitros) se adiciona 1- [2- (trimetilsilil) -etoxicarbonil-oxi] benzotriazol (7.1 gramos) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante tres días. La solución se diluye después con agua y se extrae tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (se usa como el eluyente 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo.
EJEMPLO 10 (MÉTODO 2C) Ester ter-butílico del ácido [4- (2-Fluoro- benzoilamino) fenil] -carbámico A una solución de mono-N- (t-butoxicarbonil) - 1, 4-fenilendiamina (1.58 gramos) y trietilamina (1.50 mililitros) en 25 mililitros de diclorometano, se adiciona cloruro de o-fluorobenzoilo (1.20 gramos). Inmediatamente se forma un sólido y se filtra y lava con solvente fresco para producir un sólido blanco, 1.90 gramos.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados: N- (3-Met oxi-4-nitro-fenil) -acetamida N- (4-Amino-fenil) -isobutilamida 2, 2, 2-Tr ifluoro-N- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -acetamida Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Metil-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ¿ - (4-ter-butoxicarbonilamino-fenilcarbamoil) -fenílico del ácido acético Éster ter-butílico del ácido [4- (4-Fluoro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Fluoro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Fluoro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Metoxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Metoxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (4-Metoxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 2-Dimetil-propioniiamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Bromo-acetilamino) -fenil] -Ccirbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 2, 2-Trifluoro-acetilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Benzoilamino-fenil) -carbámioo Éster ter-butílico del ácido (4-Metansulfonilamino-fenil) -carbámieo Éster t.er-butílico del ácido (4-Fenilacetilamino-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido {4- [ (Tiofen-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Nitro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Acetilamino-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Metansulfonilamino-benzoilamino) -fenil] -carbámico [3-[[[4-[[(l,l-dimetiletoxi) carbonil] amino] fenil] amino] carbonil-fenil] -carbamato de etilo Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Trifluorometil-benzoila ino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 6-Difluoro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Cloro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Bromo-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Nitro-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido {4- [ (Benzo [b] tiofen-2-carbonzl) -amino] -fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Piridin-4-carbonil) -amino] --fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido {4- [ (Naftalen-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Naftalen-1-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (3-Bromo-tiofano-2-carbonil ) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Bifenil-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Ácido N- (4-ter-Butoxicarbonilamino-fenil) Ftalámico Éster t.er-butílico del ácido [4- (2, 3-Difluoro-benzoilamino) -fenil } - carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 5-Difluoro-benzoilamino) -fenil } - carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 4-Difluoro-benzoilamino) -fenil } - carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Acetilamino-benzoilamino) -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Metansulfonilamino-benzoilamino) -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 3, 4-Trifluoro-benzoilamino) -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluoro-benzoilamino) -fenil} -carbámico Éster metílico del ácido N- (4-ter-Butoxicarbonilamino-fenil) -isoftalámico 2-Metilsulfanil-N- [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] -benzamida Ester ter-butílico del ácido [4- (3-Benciloxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ler-butílico del ácido [4- (3-Butoxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-Difluorometil-Furan-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Tiofen-3-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido {4- [ (5-Metil-Furan-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-Bromo-Furan-2-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (4-hexanoilamino-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Tiofen-2-il-acetilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Piridina-3-carbonil) - amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido {4- [ (4-bromo-Furan-2-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Furan-3-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Fenoxicarbonilamino-fenil) -carbámico Éster zer-butílico del ácido {4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-4-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Trifluorometoxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico N- (2, 5-Dimetoxi-4-nitro-fenil) -2-fluoro-benzamida Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Furan-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Fenoxi-acetilamino) -fenil] -carbámico Éster te::-butílico del ácido { 4- [ (5-Nitro-Furan-2-carbonil) -amino] -f«mil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-Cloro-Furan-2-carbonil) -amino] -fe:nil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (3-Metil-Furan-2-carbonil) -amino] -f nil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Metoxi-acetilamino) -fenil] -ca rbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (4-Furan-3-il- [1,2,3] tiadiazol-5-carbonil) -amino] -fenil}-carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-ter-Butil-Furan-2-carbonil ) -amino] -fenil } -carbámico N- [3-Ciano-4- (2,2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] -2-fluoro-benzamida [3-ciano-4- (2,2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Acetilamino-2-ciano-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida 2,2, 2-Trifluoro-N- (4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -acetamida N- (4-Acetilamino-2-trifluorometil-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida 2-Fluoro-N- [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -3-trifluorometil-fenil] benzamida [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -3-trifluorometil-fenil] -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Fluoro-N- (2-metil-benzooxazol-6-il) -benzamida Éster zenílico del ácido 4- (2-fluoro-benzoilamino) -2-hidroxi-benzoico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Isoxazol-5-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico N- (4-ace-:ilamino-2-metoxi-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida 2-Fluoro-N- [3-metoxi-4- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] benzamida 2-Fluoro-N- (2-fluoro-benzoil) -N- (4-nitro-2-trifluorometil-fenil) benzamida Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (lH-Pirazol-4-carbonil) -amino] - enil } -carbámico Éster t.er-butílico del ácido { 4- [ (lH-imidazol-4-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-Metil- [1, 2, 3] tiadiazol- 4-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-Furan-3-il- [1,2,3] tiadiazol-4-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico 2,2, 2-Trifluoro-N- (5-nitro-piridin-2-il) -acetamida Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (l-Metil-lH-pirazol-4-carbonil.) -amino] -fenil} -carbámico Éster me;tílico del ácido 4- (2-Fluoro-benzolamino) -2-hidroxi-benzoico Ácido N- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -oxalámico (4-amino-fenil) -amida del ácido Isoxazol-5-carboxílico 2-Fluoro-N- (4-nitro-bencil) -benzamida 4-nitro-bencilamida del ácido Furan-2-carboxílico N- [3-cloro-5- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] -2, 2, 2-trifluoro-acetamida N- (3-Amino-5-cloro-fenil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Fluoro-benzoilamino) -bencil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2, 6-Difluoro-benzoilamino) -bencil] -carbámico 2, 6-Difluoro-N- (4-nitro-bencil) -benzamida Éster :er-butílico del ácido { 4- [ (Furan-2-carbonil) -amino] -bencil] -carbámico N- (3-Amino-5-cloro-fenil) -acetamida Éster ter-butílico del ácido [4-(3-Cloro-benzoilamino) fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4-(4-Cloro-benzoilamino) fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (4-Dimetilamino-benzoilamino) fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Bencensulfonilamino-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Trifluorometil-benzoilamino) fenil] -carbámico 2,2, 2-Trifluoro-N- (5-nitro-pirimidin-2-il) -acetamida EJEMPLO 11 (MÉTODO 2D) 2-Cloro-N- (2-cloro-4-nitrofenil) acetamida Una solución de 2-cloro-4-nitroanilina (19.0 gramos) y cloruro de cloroacetilo (30 mililitros) en tetrahidrofurano (150 mililitros) se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfría y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo húmedo. Se adiciona éter (250 mililitros) y el sólido amarillo se recolect:a.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados : N- (4-Nit ro-3-trifluorometil-fenil) -acetamida Éster etílico del ácido (2-cloro-4-nitro-fenil) carbámico Ácido 2- acetilamino-5-nitro-benzoico (5-clorc-2-hidroxi-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico (2-metil-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico (2-metoxi-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -benzamida 2-Metoxi-N- (4-nitro-fenil) -acetamida N- (4-Nitro-fenil) -acrilamida N- (4-Nitro-fenil) -isobutirlamida Éster ter-butílico del ácido [4- (acriloilamino) -fenil] ca trbámico Éster isobutílico del ácido (4-Nitro-fenil) carbámico (5-Nitro-piridin-2-il) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico (5-Nitro--piridin-2-il) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Fluoro--N- (5-nitro-piridin-2-il) -benzamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-fluro-benzamida (2, 5-dime;toxi-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (2-Ciano-4-nitro-fenil) -2-fluro-benzamida 2-Fluoro-N- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -benzamida 2-Metil-N- (5-nitro-piridin-2-il) -benzamida (2-metoxi-5-metil-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Fluorc-N- (2-metoxi-5-metil-4-nitro-fenil) -benzamida N- (2-Benzoil-4-nitro-fenil) -acetamida N- (2-Benzoil-4-nitro-fenil) -2-fluoro-benzamida (2-benzoil-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (3-Metil-4-nitro-fenil) -acetamida 2-Fluoro-N- (3-metil-4-nitro-fenil) -benzamida (3-metil-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Acetilamino-5-nitro-N-fenil-benzamida 2- [ (2-Fluorobenzoil) amino] -5-nitro-N-fenilbenzamida (4-nitro -2-fenilcarbamoil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Fluoro--N- (4-nitro-naftalen-1-il) -benzamida (4-nitro-naftalen-l-il) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (5-Cloro-2-hidroxi-4-nitro-fenil) -acetamida N- (5-Cloro-2-hidroxi-4-nitro-fenil) -2-fluoro-benzamida (2-cloro- 4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Nitro-2-trifluorometil-fenil) -acetamida (2-ciano-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Fluoro-N- (4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -benzamida (4-nitro-2-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Fluorc-N- (2-metil-4-nitro-fenil) -benzamida N- (5-Clcro-2-metil-4-nitro-fenil) -2-fluoro-benzamida (5-Clorc-2-metil-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico Ácido 2- (2-Fluoro-benzoilamino) -5-nitro-benzoico Ácido 2- [ (Furan-2-carbonil) -amino] -5-nitro-benzoico N- (3-Cloro-4-nitro-fenil) -2-fluoro-benzamida (3-cloro-4-nitro-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2, 6-Difluoro-N- (3-metil-4-nitro-fenil) -benzamida 2-Fluoro-N- (4-nitro-3-trifluorometil-fenil) -benzamida (4-nitro-3-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 2-Cloro-M- (2-cloro-4-nitro-fenil) -acetamida N- (2-Clo o-4-nitrofenil) metansulfonamida [3-metoxi-4- (2,2, 2-trifluoro-acetilamino-fenil) -amida del ácido Fucan-2-carboxílico N- (2-Clo.:o-4-nitrofenil) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida EJEMPLO 12 Éster terbutílico del ácido {4- [ (4-Fenil- [1,2 ,3] tiadiazol-5- carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Una solución de 1- (N-ter-butoxicarbonil) -1, 4- fenilendiamina (0.8 gramos) y ácido 4-fenil-[1, 2, 3; tiadiazol-5-carboxílico (0.7 gramos) en diclorometano (10 mililitros) se trata con trietilamina (1.3 mililitros) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dj.metilamino) -fosfonio (1.6 gramos). Después de agitar a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico 0.5 N, solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar el producto deseadc .
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados: Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (lH-Pirrol-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Piracina-2-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (5-Metil-tiofen-2-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido{ 4- [ (l-Metil-lH-pirrol-2-carboni L ) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Quinolina-8-carbonil) - amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (BenzoFuran-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido {4- [ (Isoquinolin-1-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Quinolin-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Piridin-2-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Isoquinolin-4-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ ( [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (ÍH- [1, 2, 3] Triazol-4-carbonil) -amino] -fenil} -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2 (Metilsulfanil-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (Quinolin-4-carbonil) -amino] -.fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (4-Metil- [1, 2, 3] Tiadiazol- 5-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (4-Fenil- [1, 2, 3] tiadiazol- 5-carbonil) -amino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [ (lH-Indol-2-carbonil) -amino] -fenil }-carbámico [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico ácido 4-nitro-bencilamida Éster ter-butílico del ácido { 4- [ ( [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carbonil ) -amino] -bencil } -carbámico Éster 4- (4-ter-butoxicarbonilamino- fenilcarbamoil) fenílico del ácido Acético Éster t.er-butílico del ácido { 4- [ (Quinolin-6-carbonil) -amino] -fenil-carbámico EJEMPLO 13 (MÉTODO 2F) Éster 2- (4-ter-butoxicarbonilamino-2, 6-dicloro-pen oxi) - etílico del ácido acético Una solución de éster ter-butílico del ácido [3, 5-dicloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -carbámico (0.85 gramos) en piridina (14 mililitros) se trata con anhídrido acético (1.24 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Esta solución se lava después dos veces con solución acuosa ce ácido clorhídrico al 5%, una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se elimina bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados: Fenilsulfanil-acetonitrilo Éster 2- (4-ter-butoxicarbonilamino-2, 6-dicloro-fenoxi) -etílico del ácido acético EJEMPLO 14 (MÉTODO 26) Éster ter-butílico del ácido (3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) - carbámico A una solución de 2, 6-dicloro-4-aminofenol (9.5 giramos) en tetrahidrofurano (130 mililitros) se adiciona dicarbonato de di-ter-butilo (11.7 gramos) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 15 horas. La solución posteriormente se enfría, se concentra bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente 3 veces con solución acuosa de ácido clorhídrico al 5% y luego una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo deseado. Este material se tritura después con diclorometano frío para proporcionar el producto como un sólido blanco.
El siguiente compuesto se prepara usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Éster ter-butílico del ácido (3-.Amino-5-clorofenil) -carbámico EJEMPLO 15 (MÉTODO 3A) 3 , 5-Dicloro-4-etoxi-fenilamina Se adiciona ácido trifluoroacético (5 mililitros) a éster ter-butílico del ácido (3, 5-dicloro-4-etoxi-fenil) -carbámico (0.97 gramos) y la mezcla se agita durante aproximadamente 45 minutos a temperatura ambiente. Luego se adiciona agua y la mezcla se enfría en un baño con hielo y se basifica con carbonato de potasio sólido. La solución se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración bajo presión reducida y la recristalización en hexanos proporciona el producto deseado como un sólido cristalino de color amarillo pálido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: -Bromo-piridin-3-ilamina 3-Cloro-4-metansulfonil-fenilamina N- (4-Amino-fenil) -2-metil-benzamida Éster í:enílico del ácido 2- (4-amino-fenilcarbamoil) -Acético N- (4-Amino-fenil -4-fluoro-benzamida N- (4-Amino-fenil -3-fluoro-benzamida N- (4-Amino-fenil -2-fluoro-benzamida N- (4-Amino-fenil -2-metoxi-benzamida N- (4-Amino-fenil -3-metoxi-benzamida N- (4-Amino-fenil -4-metoxi-benzamida N- (4-Amino-fenil -2-fenil-acetamida N- (4-Airino-fenil -2, 2-dimetil-propionamida N- ( -Airino-fenil -2,2, 2-trifluoro-acetamida (4-amino-fenil) -amida del ácido Tiofen-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido lH-Pirrol-2-carboxílico N- (4-Amino-fenil) -3-nitro-benzamida 3-Acetilamíno-N- (4-amino-fenil) -benzamida N- (4-Amino-fenil) -3-dimetilamino-benzamida N- (4-.Amino-fenil) -3-metansulfonilamino-benzamida N- (4-Amino-fenil) -2-trifluorometil-benzamida N- (4-.?mino-fenil) -2, 6-difluoro-benzamida N- (4-.?mino-fenil) -2-cloro-benzamida N- (4-.Amino-fenil) -2-bromo-benzamida N- (4-Ami no-fenil) -2-nitro-benzamida (4-amino-fenil) -amida del ácido Pirazin-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Metil-tiofen-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido quinolin-8-carboxílico (4-aminc -fenil) -amida del ácido l-Metil-lH-pirrol-2-carboxílico (4-aminc-fenil) -amida del ácido Benzo [b] tiofen-2-carboxílico (4-aminc-fenil) -amida del ácido BenzoFuran-2-carboxílico N- (4-Amino-fenil) -isonicotinamida (4-amino-fenil) -amida del ácido naftalena-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido naftalen-1-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido Quinolin-2-carboxílico 3, 5-Dicloro-4-etoxi-fenilamina 4-Butoxi-3, 5-dicloro-fenilamina (4-amino-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-4-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido ÍH- [1, 2, 3] Triazol-4-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 3-Bromo-tiofen-2-carboxílico 4-Benciloxi-3, 5-dicloro-fenilamina 2- (4-Amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -acetamida Éster iretílico del ácido (4-Amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -acético Éster etílico del ácido [3- (4-Amino-fenilcarbamoil) -fenil] -carbámico 2-.Amino-N- (4-amino-fenil) -benzamida (4-aminc3-fenil) -amida del ácido Bifenil-2-carboxílico N- (4-Am no-fenil) -2, 3-difluoro-benzamida N- (4-Amino-fenil) -2, 5-difluoro-benzamida N- (4-.Amino-fenil) -2, 4-difluoro-benzamida 2-Aceti amino-N- (4-amino-fenil) -benzamida N- (4-And no-fenil) -2-metansulfonilamino-benzamida N- (4-Amino-fenil) -2, 3, 4-trifluoro-benzamida N- (4-amino-fenil) -2, 3,4,5, 6-pentafluoro-benzamida N- (4-Amino-fenil) -2-metilsulfanil-benzamida Éster €?tílico del ácido 2- (4-amino-2, 6-dicloro-fenoxi) -acético Éster metílico del ácido N- (4-Amino-fenil) -isoftalámico N- (4-Amino-fenil) -3-benciloxi-benzamida N- (4-Amino-fenil) -3-butoxi-benzamida Éster etílico del ácido [3- (4-Amino-fenilcarbamoil) -fenoxi] -acético (4-amino-fenil) -amida del ácido Piridin-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido Quinolin-4-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Metil-Furan-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Difluorometil-Furan-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido lH-Indol-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 4-Metil- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido Tiofen-3-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Cloro-Furan-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Nitro-Furan-2-carboxílico N- (4-.?mLno-fenil) -2-tiofen-2-il-acetamida (4-amino-fenil) -amida del ácido 3-Metil-Furan-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Bromo-Furan-2-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 4-Bromo-Furan-2-carboxílico N- (4-Amzno-fenil) -nicotinamida N- (4-Amznofenil) -3-Furancarboxamida (4-aminc3-fenil) -amida del ácido 4-Fenil- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxíl.ico Éster 3- (4-amino-fenilcarbamoil) -fenílico del ácido acético (4-amino-fenil) -amida del ácido Benzo [1, 3] dioxol-4-carboxíl ico N- (4-Amino-fenil) -3- (2-dimetilamino-etoxi) -benzamida N- (4-Amino-fenil) -3-trifluorometoxi-benzamida N- (4-Amino-fenil) -3- (2-morfolin-4-il-etoxi) -benzamida Éster hexílico del ácido (4-amino-fenil) -carbámico (4-amino-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico Éster fenílico del ácido (4-Amino-fenil) -carbámico (4-amino-fenil) -amida del ácido Hexanoico N- (4-Amino-fenil) -acrilamida N- (4-Amino-fenil) -2-metoxi-acetamida (4-amino-fenil) -amida del ácido 4-Furan-3-il-[1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-ter-Butil-Furan-2-carboxílico 3-Cloro-4-metansulfañil-fenilamina (4-amino-fenil) -amida del ácido 5-Metil- [1, 2, 3] tiadiazol-4-carboxílico 2- (4-.Amino-2-cloro-fenil) -etanol Éster 2-Piperidin-l-il-etilíco del ácido (4-.Amino-2-cloro-fenil) -carbámico 5-Cloro-N, N-dimetil-bencen-1, 3-diamina 3- (2-Me-til-butil) -5-trifluorometil-fenilamina 3-Isob?til-5-trifluorometil-fenilamina (4-amirometil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Aminometil-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-amirometil-fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carboxilico N- (4-.A?rinometil-fenil) -2, 6-difluoro-benzamida (4-amino-fenil) -amida del ácido Oxazol-4-carboxílico N- (4-Arrino-fenil) -3-cloro-benzamida N- (4-Amino-fenil) -4-cloro-benzamida Éster 4- (4-amino-fenilcarbamoil) -fenílico del ácido Acético N- (4-Amino-fenil) -4-dimetilamino-benzamida 1- (4-.Amino-fenil) -3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -tiourea N- (4-Amino-fenil) -2-iodo benzamida N- (4-7?mino-fenil) -3-trifluorometil-benzamida EJEMPLO 16 (MÉTODO 3B) 1- (4-Amino-2-cloro-fenil) -etanol Una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (5.7 mililitros) se adiciona al éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [3-cloro-4- (1-hidroxi-etil) -fenil] -carbámico (0.5 gramos) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 3.5 horas. La solución se concentra después bajo presión reducida, se disuelve en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexanos, se lava sucesivamente con agua, luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida, seguida de la cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 40% de acetato de etilo en hexanos) proporciona el producto como un aceite ámbar.
EJEMPLO 17 (MÉTODO 3C) N- (4-Amino-3-cianofenil) -2-fluoro-benzamida Se adiciona carbonato de potasio (5.0 gramos) a una solución de N- [3-ciano-4- (2, 2, 2-trifluoroacetil- amino) -í'enil] -2-fluoro-benzamida (2.5 gramos) en metanol (270 mililitros) y agua (16 mililitros) y la mezcla se somete a reflujo durante toda la noche. Después de eliminar el solve;nte bajo presión reducida, el residuo se suspende en agua y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se recolectan, se lavan con agua y luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y concentran bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados : N- (4-aAmino-fenil) -2-metansulfinil-benzamida N- (4-amino-3-ciano-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-amino-3-ciano-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Amino-3-ciano-fenil) -acetamida (4-Amino-3-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico N- (4-Amino-3-metoxi-fenil) -acetamida N- (4-Amino-3-metoxi-fenil) -2-fluoro-benzamida (4-amino-3-metoxi-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico EJEMPLO 17 (MÉTODO 4A) 2-Cloro-l-ciclohexiloxi-4-ni ro-benceno Se adiciona, lentamente, ciclohexanol (2.9 gramos) en dimetiisulfóxido (20 mililitros) a un matraz que contiene' hidruro de potasio (0.90 gramos, prelavado tres veces con hexanos) bajo una atmósfera de argón y la solución se agita durante aproximadamente una hora a temperatura ambient . Se adiciona una solución de 3-cloro-4-fluoro-nitrobenceno (1 gramo) en dimetiisulfóxido (10 mililitros) y la solución de color rojo oscuro, resultante, se calienta después durante tres horas aproximadamente a 100 grados. La mezcla de reacción se enfría después, se diluye con éter dietílico (300 mililitros) y se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, tres veces con agua, luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca después sobre el sulfato de magnesio anhidro, el solvente se elimina bajo presión reducida y el aceite resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido anaranjado.
EJEMPLO 18 (MÉTODO 4C) (2-Cloro-4-nitro-fenil) -metil- (l-metil-pirrolidinil-3-il) - amina 3-Cloro-4-fluoronitrobenceno (1.0 gramos) y N, N' -dinetil-3-aminopirrolidina (1.72 gramos) se combinan y agitan durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se diluye después con acetato de etilo, se lava dos veces con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como eluyente;s se usan acetato de etilo puro seguido de metanol puro) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. XXphysdatXX.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : (2-Clore -4-nitro-fenil) -dipropil-amina 1- (2-Clcro-4-nitro-fenil) -piperidina 1- (2-Clcro-4-nitro-fenil) -pirrolidina (2-Clore-4-nitro-fenil) -ciclohexil-metil-amina Bencil- (2-cloro-4-nitro-fenil) -amina (2-Cloro-4-nitro-fenil) -metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amina (2-Cloro-4-nitro-fenil) -ciclohexil-etil-amina (2-Cloro-4-nitro-fenil) -ciclohexil-amina (2-CloiO-4-nitro-fenil) -metil- (l-metil-pirrolidin-3-il) -amida (l-Bencil-pirrolidin-3-il) - (2-cloro-4-nitro-fenil) -metilamina (2-Clo o-4-nitro-fenil) -ciclopentil-metil-amina 1- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -decahidro-quinolina Alil- (2-cloro-4-nitro-fenil) -ciclohexil-amina 2- [ (2-Cloro-4-nitro-fenil) - (2-hidroxi-etil) -amino] -etanol (2-Cloro-4-nitro-fenil) -isobutil-metil-amina (2-Cloro-4-nitro-fenil) -hexi1-meti1-amina 2- [ (2-Cloro-4-nitro-fenil) -metil-amino] -etanol N-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-N,N',N'-trimetil-etano-l,2-diamina N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -N,N' , N ' -trimetil-propano-1, 3-diamina (l-Bencil-piperidin-4-il) - (2-cloro-4-nitro-fenil) -amina N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -N' , ' -dimeti1-etaño-1, 2-diamina N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -N' , N ' -dimetil-propano-1, 3-diamina (2-Cloro-4-nitro-fenil) - (2-metoxi-etil) -metil-amina (l-BencLl-pirrolidin-3-il) - (2-cloro-4-nitro-fenil) -amina 4-Piper Ldin-l-il-3-trifluorometil-benzonitrilo 4-Dimet.Llamino-3-trifluorometil-benzonitrilo 4- (4-Metil-piperazin-l-il) -3-trifluorometil-benzonitrilo EJEMPLO 19 (MÉTODO 4E) (2-cloro-4-nitro-fenil) tioé er-butilico Una solución de 3-cloro-4-fluoro-nitrobenceno (5.0 eramos) y sulfuro de sodio (2.5 gramos) en N,N-dimetil formamida (30 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se trata con 1-yodobutano (12.6 coramos). Después se elimina el solvente bajo presión reducida y el residuo resultante se trata con acetato de etilo y hexanos, para precipitar las sales inorgánicas. Los sólidos se retiran por filtración y el filtrado se reduce bajo presión reducida. El residuo resultante se pasa luego a través de silicato de magnesio hidratado, usando diclorcmetano como el eluyente, para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados : 1-Butilsulfoni1-2-cloro-4-nitro-benceno 2-Cloro-1-ciclohexilsulfonil-4-nitro-benceno 2-Cloro-l-etilsulfoni1-4-nitro-benceno EJEMPLO 20 (MÉTODO 4F) (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -dime il-amina A una solución del éster 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-f«milico del ácido trifluorometansulfónico (1.0 gramo) en tetrahidrofurano (2.0 mililitros) se adiciona dimetilamina (4.0 mililitros de una solución acuosa al 40%) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. La solución se concentra postericrmente bajo presión reducida y el residuo se disuelve; en acetato de etilo y se lava con agua. La capa acuosa se extrae una vez con acetato de etilo y luego las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se tritura con hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: (4-Cloro-2-nitro-fenil) -dimetil-amina 4- (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -morfolina (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -dimetil-amina 1- (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -piperidina 1- (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -pirrolidina Bencil- (4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenil) -amina (2-Cloro-6-nitro-fenil) -dimetil-amina EJEMPLO 21 (MÉTODO 4G) (2-Cloro-4-nitro-fenil) -metil-fenil-amina Se adiciona n-Butillitio (12.3 mililitros de una solución 2.5 M en hexanos), gota a gota, a una solución de N-metilanilina (3.0 gramos) en tetrahidrofurano (75 mililitros) a 0 °C. La mezcla se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se vuelve a enfriar después hasta 0 °C y se adiciona mediante una cánula a una solución de 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (4.9 gramos) en tetrahidrofurano (35 mililitros) mantenido a -78 °C. Seguido de la adición, se permite que la mezcla de reacción se calientes hasta temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora y luego se concentra bajo presión reducida, se enfría rápidamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavan tres veces con solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, una vez cor agua, una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Seguido de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre ?rel de sílice (se usa como eluyente éter dietílico al 5% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro, transparente.
EJEMPLO 22 (MÉTODO 4H) 2 , 6-Dicloro-4-nitrofenol Se adiciona 3, 4, 5-Tricloronitrobenceno (14.86 gramos) a una solución de fenóxido de potasio (8.66 gramos) en diet.ilenglicol (66 mililitros) y la mezcla se calienta hasta 160 °C durante aproximadamente 15 horas. La solución color café oscuro, resultante, se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte sobre 100 mililitros de agua fría y se extrae dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con agua, solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Seguido de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el aceite resultante se diluye en un aparato Kugelrohr para proporcionar un aceite amarillo que se solidif.Lca al dejarse en reposo. La recristalización en etanol-agua proporciona el producto deseado como un sólido de coló:: amarillo pálido.
EJEMPLO 23 (MÉTODO 5A) Éster ter-butílico del ácido (3,5-Dicloro-4-etoxi- fenil) carbámico A una solución del éster ter-butílico del ácido (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -carbámico (1.0 gramos) y carbonato de potasio (1.0 gramos) en acetona (18 mililitros) se adiciona yoduro de etilo (0.36 mililitros) y la mezcla se agita por aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra la solución, se concentra bajo presión reducida y se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa separada se extrae adicionalmente dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos recolectados se lavan sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, con agua, y luego se secan sobre sulfato de sodio .anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto deseado como un sólido color canela.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Éster ter-butílico del ácido (3, 5-Dicloro-4-etoxi-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Butoxi-3, 5-dicloro-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Benciloxi-3, 5-dicloro-fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4-Carbamoilmetoxi-3, 5-dicloro fenil) -oarbámico Éster ter-butílico del ácido [3, 5-Dicloro-4- (2-nitrilo-etoxi) -fenil] -carbámico Éster metílico del ácido [4-ter-Butoxicarbonilamino-2, 6-dicloro-fenoxi) -acético Éster meitílico del ácido 3-Butoxi-benzoico Éster metílico del ácido 3-ter-Butoxicarbonilmetoxi-benzoico Éster metílico del ácido 3-Carbamoilmetoxi-benzoico Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Carbamoilmetoxi-benzoilamino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido (4- [3- (2-cloro-etoxi) -benzoilamino] -fenil) -carbámico.
EJEMPLO 24 (MÉTODO 5C) Ester ter-butílico del ácido (2 , 6-Dicloro-4-nitro-fenoxi) - acético A una solución de 2, 6-dicloro-4-nitrofenol (2.5 gramos) y carbonato de potasio (3.3 gramos) en dimetilformamida (50 mililitros) se adiciona bromoacetato de ter-butilo (10 mililitros) y la mezcla se agita a temperat.ura ambiente durante dos días. Luego se vierte la solución en 500 mililitros de agua, se extrae 3 veces con hexanos, y se recolectan los extractos orgánicos y se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente; bajo presión reducida, seguida de la trituración del aceite resultante con hexanos, proporciona el producto deseado como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento y materiales de partida, anteriores: 3-Dimet ilamino-1- (4-nitro-fenil) -propenona 2-Cloro -1-isopropoxi-4-nitro-benceno 1, 3-Dicloro-2-metoxi-4-metil-5-nitro-benceno 1-Cloro-4-etoxi-2-metoxi-5-nitro-benceno l-Butoxi-4-cloro-5-metoxi-2-nitro-benceno l-Cloro-2-metoxi-5-nitro-4- (fenilmetoxi) benceno (nombre CA) l-Cloro-4-metoxi-5-nitro-2- (fenilmetoxi) benceno (nombre CA) Éster ter-butílico del ácido (2, 6-Dicloro-4-nitro-fenoxi) -acético (2, 6-Dicloro-4-nitro-fenoxi) -acetonitrilo 1-Cloro-4-metoxi-2-meti1-5-nitro-benceno 2- (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi) -acetamida 2- (2-Cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi) -acetamida ( -Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi) -acetonitrilo (2-Cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi) -acetonitrilo 4- (2-Cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi) -butironitrilo 2- (4-Clcro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi) -etanol 2- (2-Clcro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etanol Éster ter-butílico del ácido (2-Cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi) -acético Éster metílico del ácido (2-Cloro-5-metoxi-4-nitro-fenoxi) -acético Éster metílico del ácido (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi) -acético Éster ter-butílico del ácido (4-Cloro-5-metoxi-2-nitro-fenoxi) -acético (2-Cloro-4-nitro-fenoxi) -acetonitrilo 1-Butoxi -2-cloro-4-Nitro-benceno 2-Cloro- 4-nitro-l- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -benceno 2-Cloro-4-nitro-1-propoxi-benceno 2-Cloro-1-etoxi- -nitro-benceno 1, 3-Diyodo-2, -dimetoxi-5-nitro-benceno 1, 3-Dibromo-2, 4-dimetoxi-5-nitro-benceno 3-Cloro-2, 4-dimetoxi-nitrobenceno EJEMPLO 25 (MÉTODO 5E) Ester ter-butílico del ácido [3,5-Dicloro-4- (2-hidroxi- etoxi) -fenil] -carbámico Una solución de éster ter-butílico del ácido (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -carbámico (1.0 gramo) y carbonato de potasio (0.55 gramos) en tolueno (20 mililitros) se adiciona carbonato de etileno (1.6 gramos) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción enfriada se adiciona solución acuosa de hidróxido de sodio 2.5 M (50 mililitros), y la capa orgánica separada se lava luego sucesivamente con agua, luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se elimina el solvente; por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (se usa como eluyente acetato de etilo al 30% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
EJEMPLO 26 (MÉTODO 6) 3- (2-cloro-4-nitro-fenoxi) -1-metil-pirrolidina A una solución de 2-cloro-4-nitrofenol (2.0 gramos) en tetrahidrofurano (60 mililitros) se adiciona 1-metil-3-pirrolidinol (2.3 gramos), trifenilfosfina (6.0 gramos), y azodicarboxilato de dietilo (3.6 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 1.5 horas. La solución se concentra después bajo presión reducida, se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente; se usa acetato de etilo y luego 10% de metanol en dicloronetano) . Las fracciones del producto recolectadas se recristalizan después en hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 4- (2-Cloro-4-nitro-fenoxi) -1-metil-piperidina 3- (2-cloro-4-nitro-fenoxi) -1-metil-pirrolidina [2- (2-c.Loro-4-nitro-fenoxi) -etil] -dimetil-amina [3- (2-cLoro-4-nitro-fenoxi) -propil] -dimetil-amina EJEMPLO 27 (MÉTODO 7A) 2-Cloro-3-metoxi-6-nitro-fenol Y 2 , 4-Dicloro-3-metoxi-6-nitro-fenol A un matraz que contiene 3-metoxi-6-nitro-fenol (0.5 gramos) se adiciona solución acuosa de hipoclorito de sodio (solución acuosa al 5.25%, 21 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La mezcla se enfría después en un baño con hielo, se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, luego se extrae dos vece;s con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente; se usa 15% de acetona en hexanos) para proporcionar tanto los productos monoclorados como los diclorados, como sólidos amarillos.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 3-Cloro-2-hidroxi-4-metoxi-nitrobenceno 3, 5-Dicl.oro-2-hydroxi-4-metoxi-nitrobenceno EJEMPLO 28 (MÉTODO 7B) 2 , 4-Dicloro-3-metil-6-nitro-fenol A una solución de 3-metil-4-nitro-fenol (5.0 gramos) en agua (150 mililitros) se adiciona solución acuosa de hipoclorito de sodio (solución acuosa al 5.25%, 230 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se adiciona solución acuosa al 5.25%, 230 mililitros) y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla se enfría después en un baño con hielo, se acidifica mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida, y el residuo se some;te a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. Una muestra analíticamente pura se obtiene mediante una sola recristalización en cloroformo.
EJEMPLO 29 (MÉTODO 7C) l-Bromo-2 , 4-dimetoxi-5-nitro-benceno A una solución de 2, 4-dimetoxi-nitrobenceno (0.50 gramos) en cloroformo (3 mililitros) se adiciona, gota a gota una solución de bromo (0.23 gramos) en cloroformo (1 mililitro) y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas. Se adiciona bromo adicional (0.15 gramos) en cloroformo (1 mililitro) y la reacción se agita durante 4 horas adicionales. La mezcla se vierte después sobre solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio y luego se extrae con cloroformo. Los extractos orgánicos recolectados se lavan después sucesivamente con solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio y luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente; bajo presión reducida y la recristalización del residuo en tolueno proporciona el producto deseado como un sólido amarillo.
EJEMPLO 30 (MÉTODO 7D) 2 , 4-Dibromo-3-metoxi-6-nitro-fenol A una solución de 5-metoxi-2-nitro-fenol (0.25 gramos) y trifluoroacetato de plata (0.49 gramos) en ácido acético glacial (3 mililitros) se adiciona, gota a gota, una solución de bromo (1.42 gramos) en ácido acético glacial (3 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La solución se divide después entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lava sucesivamente tres veces con solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio, tres veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca después sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa acetato de etilo al 20% en hexanos) luego se recristaliza en cloroformo para proporcionar el producto dibromado deseado, como un sólido anaranjado.
EJEMPLO 31 (MÉTODO 7E) l-Yodo-2 , 4-dimetoxi-5-nitro-benceno A una solución de 2, 4-dimetoxi-nitrobenceno (1.0 gramo) en ácido acético glacial (30 mililitros) se adiciona dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1.90 gramos) y cloruro de zinc anhidro (1.0 gramo) y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se adiciona dicloroyodato de benciltrimetilamonio adicional (0.4 gramos) después de 5 horas y nuevamente después de 24 horas. Después de 24 horas se adicionan cloruro de zinc adicional (0.5 gramos) y ácido acético glacial (15 mililitros) . La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 días y luego se filtra, se diluye con solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recolectados se lavan sucesivamente con solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio, solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se tritura con hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO 32 (MÉTODO 7F) 2 , 4-Diyodo-3-metoxi-6-nitro-fenol A una solución de 5-metoxi-2-nitro-fenol (0.25 gramos) en diclorometano (15 mililitros) y metanol (6 mililitros) se adiciona dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1.08 gramos) y bicarbonato de sodio (0.85 gramos) y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se filtra después, el filtrado se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve; en acetato de etilo y luego se lava sucesivamente con solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio, solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se recristaliza en tolueno para proporcionar el producto deseado como agujas amarillas .
EJEMPLO 33 (MÉTODO 7G) l-Fluoro-2 , 4-dimetoxi-5-nitro-benceno A una solución de 2, 4-dimetoxi-nitrobenceno (1.0 gramo) en tetracloroetano (10 mililitros) se adiciona triflato de 3, 5-dicloro-l-fluoro-piridinio (85%, 5.07 gramos) y la mezcla se calienta a 120 °C durante 5 horas. Se adiciona triflato de 3, 5-dicloro-l-fluoro-piridinio adicional (85%, 0.25 gramos) y se continúa el calentamiento durante 1 hora. La solución se enfría después hasta temperatura ambiente y se pasa sobre una columna de gel de sílice (como el eluyente se usan hexanos seguido de 30% de acetato de etilo en hexanos) . Las fracciones que contienen el producto se combinan, se evaporan bajo presión reducida y el residuo se cristaliza en hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido color canela.
EJEMPLO 34 (MÉTODO 8) 3-Cloro-4-trifluorometil-nitrobenceno A una solución de 3-cloro-4-yodo-nitrobenceno (2.26 giramos), trimetil (trifluorometil) silano (5.68 gramos), yoduro de cobre (I) (2.28 gramos), y fluoruro de potasio (0.56 gramos) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros) se calienta en un tubo sellado a 80 °C durante 40 horas. La solución se enfría después, se diluye con éter dietílico, se filtra a través de tierras diatomáceas, y filtrado se lava sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente; se elimina bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 1% de éter dietílico en hexanos, seguido de 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
EJEMPLO 35 (MÉTODO 9) Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-metansulfinilo- fenil) -carbámico A una solución del éster ter-butílico del ácido ( 3-cloro-4-tiometil-fenil) -carbámico (0.89 gramos) en dicloronetano (15 mililitros) a 0 °C se adiciona una solución de dimetildioxirano (aproximadamente 0.11 M en acetona, 34 mililitros) y la mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce el producto deseado como una espuma anaranjada.
EJEMPLO 36 (MÉTODO 9B) Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Metilsulfinil- benzoilamino) -fenil] -carbámico A una solución de 2-metilsulfanil-N- [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] -benzamida (234 miligramos) se adiciona una solución saturada de peryodato de sodio (5 mililitros) y la mezcla se agita durante 12 horas. La mezcla color púrpura se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre carbonato de potasio anhidro y se evapora para producir un sólido rojo, 101 miligramos.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiacos : Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Metansulfinil-benzoilamino) -fenil] -carbámico 2-Metan ulfinil-N- [4- (2, 2, 2-trifluoro-acetilamino) -fenil] -benzamida .
EJEMPLO 37 (MÉTODO 10) Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-metansulfonil- fenil) -carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-tiometil-fenil) -carbámico (0.90 gramos) en dicloronetano (30 mililitros) a 0 °C se adiciona una solución de dimetildioxirano (aproximadamente 0.11 M en-acetona, 80 mililitros) y la mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporciona el producto deseado como una espuma anaranjada.
EJEMPLO 38 (MÉTODO 11) 3-Cloro-4-vinil-fenilamina A una solución desoxigenada de 3-cloro-4-yodo- anilina (6.95 gramos), trifenilarsina (0.67 gramos), y tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (0.50 gramos) en tetrahidrofurano (120 mililitros) a 50 °C se adiciona tributilvinilestaño (10 gramos) y la mezcla se agita durante aproximadamente 15 horas a 50 °C bajo una atmósfera de argón. a reacción se enfría después, se filtra a través de tierras diatomáceas, y el filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve en hexanos y luego se extrae tres veces con solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico. Estos extractos ácidos acuosos se basifican después con carbonato de potasio sólido y se extraen tres veces con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos recolectados se lavan después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa hexanos y luego 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite ámbar.
EJEMPLO 39 (MÉTODO 12) Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [3-Cloro-4- (1- hidroxi-etil) -fenil] -carbámico Se adiciona éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-Cloro-4-vinil-fenil) -carbámico (2.6 gramos) se adicion una solución de acetato mercúrico (3.48 gramos) en agua (7 mililitros) y tetrahidrofurano (5.25 mililitros) y la mezcla se agita durante aproximadamente 15 horas. Luego se adiciona solución acuosa de hidróxido de sodio 3N (8.7 mililitros) y una solución 0.5 M de borohidruro de sodio en solución acuosa de hidróxido de sodio 3N (8.7 mililitros) y se continua la agitación durante 6 horas. La solución se satura después con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos se lavan después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Seguido a la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 20% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
EJEMPLO 40 (MÉTODO 13) Ester ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (2-hidroxi- etil) fenil] -carbámico A una suspensión agitada de borohidruro de sodio (0.45 gramos) en tetrahidrofurano (13 mililitros) a 0 °C se adiciona ácido acético glacial (0.75 mililitros) y la mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora. Después se calient.a la solución hasta temperatura ambiente y se adiciona éster 2-trimetilsilanil-etilílico del ácido (3-cloro-4 -vinil-fenil) -carbámico (1.0 gramo). La reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas y luego se calienta a reflujo durante aproximadamente 20 horas. Luego se enfría la mezcla y se adicionan solución acuosa de hidróxido de sodio 5N (0.80 mililitros) y de peróxido de hidrógeno acuosa al 30% (0.56 mililitros). Después de agitar durante 15 horas adicionales se separan las capas, la capa acuosa se extrae tres veces con éter dietílico y estos extractos orgánicos se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Seguido de la eliminación del solvente bajo presión reducida el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como eluyente se usa 40% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite ámbar.
EJEMPLO 41 (MÉTODO 14) Éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [4- (1-Azido-etil) - 3-cloro-fenil] -carbámico A una solución de éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido [3-cloro-4- (1-hidroxi-etil) -fenil] -carbámico (1.25 gramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a 0 °C, bajo una atmósfera de argón, se adiciona trifeni-.fosfina (2.6 gramos), ácido hidrazoico (aproximadamente 2.5 equivalentes molares en diclorometano, preparado mediante al método de Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1. página 446; Wiley, New York) azodicarboxilato de dietilo (1.72 gramos). Después de aproximadamente 10 minutos se elimina el solvente bajo presión reducida y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro.
EJEMPLO 42 (MÉTODO 15) Éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (3-dimetilamino- prop-1-inil) -fenil] -carbámico A una solución desoxigenada de éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-yodo-fenil) -carbámico (10.0 gramos) en trietilamina (120 mililitros) se adiciona 1-dimetilamino-2-propino (2.82 gramos), cloruro de bis (tri::enil-fosfina) paladio (II) (0.4 gramos), y yoduro cuproso (0.054 gramos). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante aproximadamente 6 horas y luego se calienta brevemente (aproximadamente 10 minutos) a 60 °C. Después se enfría la mezcla de reacción, se filtra a través de tierras diatomáceas y el solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo, se lava tres veces con agua, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida, y el residuo se some;te a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto purificado como un sólido ámbar que solidifica al dejarse en reposo.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y materiales de partida apropiados : Éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (3-dimetilamino-prop-1-inil) -fenil] -carbámico [3- (4-Metoxi-fenil) -prop-2-inil] -dimetilamina 4- (3-Dimetilamino-prop-l-inil) -benzonitrilo Dimetil- [3- (4-nitro-fenil) prop-2-inil] -amina EJEMPLO 43 (MÉTODO 16) Éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (3-dimetilamino- acriloil) -fenil] -carbámico A una solución enfriada con hielo del éster ter-but.Llico del ácido [3-Cloro-4- (3-dimetilamino-prop-l-inil) -fenil] -carbámico (4.0 gramos) en diclorometano (30 mililitros) se adiciona ácido 3-cloroperoxibenzoico, en pequeñas porciones (2.34 gramos). Después de agitar la reacción a 0 °C durante veinte minutos la mezcla se pasa sobre veinte equivalentes peso de alúmina básica (Brockmann Grade i , malla 150) y el N-óxido se eluye usando una solución de 5% de metanol en diclorometano. Todas las fracciones que contienen el N-óxido de amina deseado se combinan y evaporan casi a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trata sucesivamente tres veces con pequeñas porciones de metanol (aproximadamente 50 mililitros) seguido de la evaporación casi a sequedad bajo presión reducida, y el volumen de la solución se ajusta a 250 mililitros mediante la adición de metanol. La solución metanólica del N-óxido se calienta después a reflujo durante aproximadamente 15 horas, luego se enfría y el solvente se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente; se usa 80% de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO 44 (MÉTODO 17) Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-4-isoxazol-5-il- fenil) -carbámico Una solución de éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (3-dimetilamino-acriloil) -fenil] -carbámico (270 miligramos) en dioxano (3 mililitros) se trata con clorohidrato de hidroxilamina (122 miligramos) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 días. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con agua, solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como eL eluyente se usa 33% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro.
EJEMPLO 45 (MÉTODO 18) Ester ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (lH-pirazol-3- il) fenil] -carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-4- (3-dimetilamino-acriloil) -fenil] -carbámico (250 miligramos) en etanol (1.25 mililitros) se trata con hidrato de hidrazina (0.25 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se diluye la mezcla con 30 mililitros de éter dietílico, se lava tres veces con agua, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 67% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite.
EJEMPLO 46 (MÉTODO 19A) N- (2-Cloro-4-nitrofenil) -2-tiomorfolino-4-il-acetamida A una solución de N- (cloroacetil) -2-cloro-4-nitroanilina (3.80 gramos) en tetrahidrofurano (50 mililitros) se adiciona tiomorfolina (10 mililitros) y la solución se deja reposar durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua y se recolecta un sólido amarillo pálido y luego se recristaliza en 2-propanol caliente para dar un sólido cristalino de color amarillo pálido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Éster t.er-butílico del ácido (4-{2- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -acetilamino} -fenil) -carbámico Éster ter-butílico del ácido [4- (2-Dimetilamino-acetilaraino) -fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [3- (2-Dimetilamino-etoxi) -benzoilamino] -fenil } -carbámico Éster ter-butílico del ácido { 4- [3- (2-Morfolinil-4-il-etoxi) -benzoilamino] -fenil } -carbámico N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-dimetilamino-acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-piperidin-l-il-acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-morfolin-4-il-acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-dipropilamino-acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-tiomorfolino-4-il-acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-dietilamino-acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2-pirrolidin-l-il-acetamida 2-Azepan-l-il-N- (2-cloro-4-nitro-fenil) -acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2- (2-metil-piperidin-l-il) -acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2- (3-metil-piperidin-l-il) -acetamida N- (2-Cloro-4-nitro-fenil) -2- (4-metil-piperidin-l-il) -acetamida EJEMPLO 47 (MÉTODO 19B) N- (2-Cloro-4-nitrofenil) -2- (2- dimetilaminoetilsulfañil) acetamida A una solución de N- (cloroacetil) -2-cloro-4-nitroanilina (3.01 gramos) en N, N-dimetilformamida (100 mililitros) se adiciona carbonato de sodio en polvo (6.0 gramos) y clorhidrato de 2-dimetil-aminoetanotiol (6.0 gramos) . La mezcla se agita durante 1 hora a 25 °C, se vierte e;n agua y se extrae en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se seca sobre carbonato de potasio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se cristaliza en tolueno-hexanos (3:1) para producir un sólido cristalino de color amarillo pálido.
EJEMPLO 48 (MÉTODO 20) Ésster 2-piperidin-l-il-etílico del ácido (4-ter- butoxicarbonilamino-2-cloro-fenil) -carbámico A una suspensión de 1, 1-carbonil-di- (1, 2, 4 ) -triazol (4.0 gramos) en diclorometano (40 mililitros) se adiciona una solución de éster ter-butílico del ácido (4-amino-3-cloro-fenil) carbámico (5.0 gramos) en diclorometano (45 mililitros), gota a gota, durante 20 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos momento en el cual se forma un precipitado. A esta mezcla se adiciona piperidinetanol (6.6 mililitros) y se adiciona tetrahidrofurano (20 mililitros) para mantener la homogene;idad. Después del calentamiento a reflujo durante toda la noche se enfría la reacción y luego se vierte en agua, la capa orgánica se separa y luego se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida hasta producir un aceite crudo el que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 5% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado como una espuma blanca.
EJEMPLO 49 Éster metílico del ácido 5-Fenil- [1,2 ,3] tiadizol-4- carboxílico Se trata una solución de benzoilacetato de etilo (1.1 gramos) en acetonitrilo (10 mililitros) con azida de 4-me:ilbencensulfonilo (1.3 gramos) y trietilamina (1.6 gramos) . Después de agitar durante toda la noche a temperat.ura ambiente, la reacción se concentra bajo presión reducida, y el producto crudo resultante se disuelve en acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio ÍN. La capa orgánica se seca después sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. Este aceite se recoge en diclorometano y se filtra a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado, se eluye con diclorometano para dar la diazocetona parcialmente purificada como un aceite incoloro. Una muestra de la diazocetona anterior (1.2 gramos) se disuelve en tolueno (25 mililitros) y se trata con 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro (2.8 gramos) y la reacción se calienta a reflujo. Después de 3 horas se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, se carga sobre una almohadilla de gel de sílice y se eluye con diclorometano. Después de eliminar el solvente-bajo presión reducida, se purifica el aceite resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 30% de éter dietílico en éter de petróleo) y luego se recristaliza en hexanos para dar el producto deseado como agujas de color amarillo pálido. El siguiente compuesto se prepara usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Éster etílico del ácido 5-Fenil- [1, 2, 3] tiadiazol-4-carboxí.Lico Éster metílico del ácido 5-Metil- [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxíl ico.
EJEMPLO 50 Semicarbazida de benzoilacetato de etilo Se disuelve benzoilacetato de etilo (5.0 gramos) en metanol (10 mililitros) y se adiciona rápidamente a una solución caliente de clorhidrato de semicarbazida (29 gramos) en agua (130 mililitros) . A esto se adiciona piridina (4.1 gramos) y después de calentar a reflujo durante 5 minutos se enfría la mezcla de reacción a -20 °C durante toda la noche. La semicarbazona sólida resultante se recolect.a por filtración, se lava con agua y luego con éter dietílico para dar el producto deseado como cristales blancos. El siguiente compuesto se prepara usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : (Z) -3- [ (aminocarbonil) hidrazono] -4,4, 4-trifluorobutanoato de etilo Éster etílico del ácido 3- [ (Z) -2 (Aminocarbonil) hidrazono] -3-fenilpropanoico Éster etílico del ácido 3- [ (E) -2 (Aminocarbonil) hidrazono] -3- (3-furil) propanoico EJEMPLO 51 Éster etílico del ácido 5-Fenil- [1,2 ,3] tiadiazol-5- carboxílico Una solución de semicarbazona de benzoilacetato de etilo (2.5 gramos) en cloruro de tionilo puro (5 mililitros) se agita a 0 °C durante 1 hora. Luego se adiciona diclorometano (25 mililitros), el cloruro de tionilo en exceso se destruye lentamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado que se forma al enfriar rápidamente se retira por filtración y el filtrado se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos recolectados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 50% de hexanos en diclorometano) produce el producto deseado como un aceite incoloro.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Éster metílico del ácido 4-Metil- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxí-.ico Éster etílico del ácido 4-Fenil- [1, 2, 3] tiadiazol-5- carboxí.Lico Éster etílico del ácido 4-Furano-3-il- [1, 2, 3] tiadiazol-5-carboxílico.
EJEMPLO 52 Ácido 4-Metil- [1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico Se disuelve éster metílico del ácido 4-Metil-[1, 2, 3] t.iadiazol-5-carboxílico (1.7 gramos) en metanol (15 mililitros) y se trata con solución de hidróxido de sodio ÍN (16 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se trata con ácido clorhídrico concentrado (1.5 mililitros) y se concentra bajo presión reducida. La capa acuosa turbia, resultante, se extrae dos veces con éter dietílico y las capas orgánicas recolectadas se secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un polvo blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando 1 procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Ácido 3- toxicarbonilmetoxi-benzoico Ácido 5-Furano-3-il- [1, 2, 3] tiadiazol-4-carboxílico Ácido Tiazol-4-carboxílico Ácido 4-Metil- [1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico Ácido 5-Metil- [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico EJEMPLO 53 (MÉTODO 25) Éster 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenílico del ácido trifluoro- metansulfónico A una solución de 4-cloro-5-metoxi-2-nitro-fenol (6.5 gramos) en diclorometano (150 mililitros) a 0 °C bajo una atmósfera de argón, se adiciona trietilamina (10 gramos) y luego una solución de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (13.5 gramos) en diclorometano (30 mililitros). La solución se agita a 0 °C durante 10 minutos y luego se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro el solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se disuelve en una solución de 20% de diclorometano en hexanos y se pasa a través de una corta columna de silicato de magnesio hidratado (como el eluyente se usa 20% de diclorometano en hexanos) . Las fracciones que contienen el producto se recolectcín y los solventes se eliminan por evaporación bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite amarillo.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Éster 4--cloro-5-metoxi-2-nitro-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico Éster 4-cloro-2-nitro-fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico Éster 2-cloro-6-nitro-fenílico del ácido trifluoro-metansul fónico .
EJEMPLO 54 (MÉTODO 26) Éster t-butílico del ácido [4- (3-Dimetilamino-benzoilamino) - fenil] -carbámico Una solución de éster t-butílico del ácido [4- (3-amino-benzoilamino) -fenil] -carbámico (505 miligramos), cianoborohiduro de sodio (250 miligramos), ácido acético (3 gotas) y formaldehido acuoso al 40% (4 mililitros) en tetrahidrofurano-metanol 1:2 (15 mililitros) se agita durante 15 minutos y luego se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se seca sobre carbonato de potasio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido el cual se recristaliza en acetonitrilo para proporcionar un sólido cristalino de color rosado pálido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Éster ter-butílico del ácido [4- (3-Dimetilamino-benzoilamino) -fenil] -carbámico (3-Bromc -5-trifluorometil-fenil) -dimetil-amina N- (3-Clcro-5-dimetilamino-fenil) -acetamida EJEMPLO 55 (MÉTODO 27) N- (4-Aminofenil) -2-hidroxibenzamida A una solución de acetato de 2- (4-aminofenilcarbamoil) fenilo (580 miligramos) en metanol (10 mililitros) se adiciona solución saturada de bicarbonato de sodio (2 mililitros) y agua (3 mililitros) . La mezcla se calienta a 80 °C durante 30 minutos, luego se vierte en solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar un aceite el cual se tritura después con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
EJEMPLO 56 (MÉTODO 28) Éster t-butílico del ácido [4- (3- Hidroxibenzoilamino) fenil}carbámico A una solución de acetato de 3- (4-aminofenilcarbamoil) fenilo (4.34 gramos) en metanol (75 mililitros) se adiciona solución acuosa de hidróxido de sodio 0.1 N (25 mililitros) y tetrahidrofurano (25 mililitros) . Esta solución se calienta a 40 °C durante 30 minutos, luego se enfría, se vierte en ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se; seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo pre;sión reducida para dar un sólido blanco, el cual se purifica adicionalmente por trituración con éter dietílico.
EJEMPLO 57 (MÉTODO 29) N- (4-Aminofenil) -2-hidroximetilbenzamida A una solución de N- (4-aminofenil) -ftalimida (332 miligramos) en tetrahidrofurano (4 mililitros) se adiciona borohidruro de litio (1.0 gramo) y la mezcla se agita durante 1 hora a 25 °C. La mezcla se vierte en agua y se extrae en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para dar una espuma blanca que cuando se tritura con éter dietílico proporciona el producto deseado como un polvo blanco.
EJEMPLO 58 (MÉTODO 30) Éster ter-butílico del ácido (3-Cloro-5-dimetilamino-fenil) - carbámico A una solución de éster ter-butílico del ácido (3-amino-5-cloro-fenil) -carbámico (0.32 gramos) en tolueno (10 mililitros) se adiciona formaldehído acuoso (37%, 1.5 mililitros), luego 10% de paladio sobre carbón (0.50 gramos) y la me?.cla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante aproximadamente 15 horas. Luego se filtra la solución a través de tierras diatomáceas y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 50% en diclorometano en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
EJEMPLO 59 (MÉTODO 35) N- (4-{3- [3,5-Dicloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -tioureido}- fenil) -acetamida A una solución de éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2, 6-diclorofenoxi} -etílico del ácido acético (0.16 gramos) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol (2.5 mililitros) se adiciona solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1 mililitro) y la mezcla se agita durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Luego se vierte la solución en solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (3 mililitros) , se extrae en acetato de etilo y los extractos se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se tritura con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
EJEMPLO 60 (MÉTODO 36) Ácido {4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] -2, 6-dicloro- fenoxi} -acético A una solución de éster etílico del ácido {4-[3- (4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2, 6-dicloro-fenoxi } -acético (0.29 gramos) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol (4 mililitros) se adiciona solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (2 mililitros) y la mezcla se agita durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Luego se vierte la solución en solución acuosa de ácido clorhídrico 2M (5 mililitros), se extrae en acetato de etilo, y los extractos se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimina por evaporación bajo presión reducida y el residuo se tritura con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Ácido {4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] -2, 6-dicloro-fenoxi } -acético Ácido {2- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] -4-cloro-5-metoxi-f noxi } -acético Ácido {4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] -2-cloro-5-metoxi-fe;noxi } -acético EJEMPLO 61 (MÉTODO 37) Éster 2-{4- [3- (4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2 , 6-dicloro- fenoxi}-etílico del ácido benzoico A una solución enfriada con hielo de N-(4-{3- [3, 5-dicloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamic.a (0.20 gramos) en piridina (2 mililitros) y tetrahicrofurano (0.5 mililitros) se adiciona cloruro de benzoilo (0.08 gramos) y la mezcla se agita a 0 °C durante 1.5 hora.s. Luego se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava sucesivamente dos veces con de solución acuosa de ácido clorhídrico al 2%, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 5% de metanol en diclorometano) y las fracciones que contienen el producto se combinan, evaporan bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza en acetona-hexanos, para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco.
EJEMPLO 62 (MÉTODO 38) Éster 2- {4- [3- (4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2 , 6-dicloro- fenoxi} -etílico del ácido metansulfónico A una solución enfriada con hielo de N-(4-{3- [3, 5-dic:loro-4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamic'.a (0.20 gramos) en piridina (2 mililitros) y tetrahicrofurano (0.5 mililitros) se adiciona cloruro de metansulfonilo (0.11 gramos) y la solución se agita a 0 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo, se lava sucesivamente dos veces con solución acuosa de ácido clorhídrico al 2%, una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar los solventes por evaporación bajo presión reducida, el residuo resultante se recristaliza en acetona-hexanos para dar el producto deseado como un polvo blanco.
EJEMPLO 63 (MÉTODO 39) N- (4- {3- [3 , 5-Dicloro-4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] - tioureido}-fenil) -acetamida A una solución de éster 2-{4-[3-(4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2, 6-diclorofenoxi} -etílico del ácido metansulfónico (0.33 gramos) en tetrahidrofurano (6 mililitros) se adiciona dimetilamina acuosa (8.8 M, 0.5 mililitros) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se diluye después con acetato de etilo, luego se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la eliminación del solvente bajo presión reducida se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa metanol puro) . Las fracciones recolectadas que contienen el producto se evaporan bajo presión reducida y el residuo se recristaliza en acetonitrilo para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : N- (4-{3- [3, 5-Dicloro-4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -tioreidoj-fenil) -acetamida Éster 2-{ 4- [3- (4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2, 6-dicloro-fenoxi} -etílico del ácido benzoico EJEMPLO 64 (MÉTODO 40) (4-{3- [4- (1-amino-etil) -3-cloro-fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico A una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (0.25 gramos) en metanol (2.5 mililitros) se adiciona (4-{3- [4- (1-azido-etil) -3-cloro-fenil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido furan-2-carboxílico (0.22 gramos) y la solución se agita durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye la solución con acetato de etilo, se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 8% de metanol en diclorometano que contiene 1% de trietilamina) para proporcionar el producto deseado como un sólido «amarillo.
EJEMPLO 65 (MÉTODO 41) (4-iso iocianato-fenil) -amida del ácido [1 ,2 , 3] Tiadiazol-4- carboxílico A una solución enfriada con hielo de 1,1'- tiocarbonildiimidazol (7.28 gramos) en tetrahidrofurano (50 mililitros) se adiciona (4-amino-fenil) amida del ácido [1, 2, 3] -tiadiazol-4-carboxílico (9.0 gramos) en tetrahidrofurano (100 mililitros) . Después de aproximadamente 1 hora el solvente se elimina por evaporaczón y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Se adiciona éter dietílico para precipitar el producto crudo el cual se recolecta después por filtración, se disuelve en diclorome;tano, y se pasa a través de un tapón de silicato de magnesio hidratado. Después de eliminar los solventes, el residuo se recristaliza en acetato de etilo-hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido ligeramente amarillo.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 2-Fluoro-N- (4-isotiocianato-fenil) -benzamida (4-isotiocianato-fenil) -amida del ácido Furano-2-carboxílico (4-isotiocianato-fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carboxíli co (4-isotiocianato-fenil) -amida del ácido Tiazol-4-carboxíli co EJEMPLO 66 (MÉTODO 42) N, N-Dimetil-5-trifluorome il-benceno-1 , 3-diamina A una solución de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (1.0 gramo) en tetrahidrofurano desgaseado (argón) (2 mililitros) se adiciona bis- (tri-o-tolilfosfino) paladio (0.15 gramos), una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2M, 4.2 mililitros) y una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (1M, 10.4 mililitros) . La mezcla de reacción se calienta en un recipiente sellado hasta 100 °C durante aproximadamente 2.5 horas para finalizar la reacción. Posteriormente se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente, se enfría rápidamente mediante la adición de agua, y se diluye con acetato de etilo. El producto se extrae tres veces en solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%, y los extractos ácidos recolectados se basifican después con enfriamiento mediante la adición de solución acuosa de hidróxido de sodio 5N. La solución básica se extrae después con acetato de etilo y estos extractos orgánicos recolectados se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporan a sequedad bajo presión reducida , El residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 20-30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido ligeramente teñido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiacos: 3- (4-Metil-piperazin-l-il) -5-trifluorometil-fenilamina 3-Morfolino-4-il-5-trifluorometil-fenilamina 3-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilamina 3-pirrol idin-l-il-5-trifluorometil-fenilamina N, N-Dim€'til-5-trifluorometil-benceno-1, 3-diamina N-Isobut il-N-metil-5-trifluorometil-benceno-1, 3-diamina N-Butil-N-metil-5-trifluorometil-benceno-1, 3-diamina EJEMPLO 67 (MÉTODO 43) Éster ter-butílico del ácido (3-Isobutil-5-trifluorometil- fenil) -carbámico A un tubo sellado que contiene tetrahidrofurano (5 mililitros) que está tapado con un septo de hule y enfriado en un baño de acetona y hielo seco, se burbujea isobutileno durante aproximadamente 5 minutos. Se adiciona una solución de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano en tetrahidrofurano (0.5 M, 11 mililitros), el recipiente se sella con una tapa de teflón, se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 2.5 horas. La mezcla se vuelve a enfriar después en un baño de acetona y hielo seco, se vuelve a colocar la tapa de teflón mediante un septo de hule, y se burbujea argón a través de la mezcla con ventilación para eliminar el isobutileno en exceso. Se adiciona una solución de éster ter-butílico del ácido (3-bromo-5-triflurometil-fenil) -carbámico (1.7 gramos) en tetrahicrofurano (12 mililitros), seguido por complejo de cloruro de [1, 1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno] paladio (II) y diclorometano (0.12 gramos), y luego solución acuosa de hidróxico de sodio 3N. El recipiente se sella nuevamente con la tapa de teflón y se calienta después a 65 °C durante aproximadamente 15 horas. La mezcla se enfría después hasta temperatura ambiente, se diluye con hexanos, se lava con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora bajo presión reducida . El aceite resultante se somete a cromatografía sobre ge;l de sílice (como el eluyente se usa 5% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Éster ter-butílico del ácido [3- (2-Metil-butil) -5-trifluorometil-fenil] -carbámico Éster ter-butílico del ácido [3-Isobutil-5-trifluorometil-fenil) -carbámico EJEMPLO 68 (MÉTODO 44) 2- (3 , 5-Dicloro-fenilsulfa il) -etilamina A una solución de (3,5-diclorofeniltio) acetonitrilo (1.2 gramos) en 3.0 mililitros de éter dimetílico de etilenglicol, se adicionan 0.61 mililitros de complejo de sulfuro dimetílico y borano 10M y la mezc-.a se calienta a reflujo durante 0.5 horas. La reacción se enfria en un baño con hielo y se adicionan 2.0 mililitros de agua y 2.0 mililitros de ácido clorhídrico concentrado. Esta mezcla se calienta a reflujo durante 0.5 horas. La solución transparente se enfría después y se basifica con solución de hidróxido de sodio 5N y se extrae con éter. El extracto de éter se seca sobre carbonato de potasio, se filtra y se concentra para dar 1.0 gramo de un aceite incoloro.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 2- (3-Brono-fenilsulfanil) -etilamina 2- (4-Brotto-fenoxi) -etilamina 2- (4-yodo-fenoxi) -etilamina 2- (3, 4-Dicloro-fenoxi) -etilamina 2- (3-Cloro-fenilsulfanil) -etilamina 2- (3, 4-Dicloro-fenilsulfanil) -etilamina 3- (4-Brott?-fenil) -propilamina 2- (2-Fluoro-fenoxi) -etilamina 2- (2-Cloro-fenoxi) -etilamina 2- (3-Brot?o-fenoxi) -etilamina 2- (3-Fluoro-fenoxi) -etilamina 2- (3-Yodo-fenoxi) -etilamina 2- (3, 5-Dicloro-fenilsulfañil) -etilamina 2-Fenilsulfanil-etilamina 1- (2-Cloro-fenil) -etilamina EJEMPLO 69 (MÉTODO 45) N- (1-Naftalen-2-il-etil) -formamida Una mezcla de 2-acetilnaffileno (3.0 gramos), formiato de amonio (11.0 gramos), ácido fórmico (3.3 mililitros) y formamida (3.5 mililitros) se calienta a 190 °C curante 3 horas. La mezcla se enfría, se vierte en agua y se extrae con éter. El extracto de éter se seca con carbonato de potasio anhidro, se filtra y se concentra para dar un aceite amarillo, el cual se cristaliza en tolueno-hexanos para dar un sólido blanco, 1.97 gramos.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : N- [1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-propil] -formamida N- (1-Naftalen-2-il-etil) -formamida EJEMPLO 70 (MÉTODO 46) 1- (2-Naftil) etilamina Una mezcla de N- (l-naftaleno-2-il-etil) -formamida (1.12 gramos), etanol (10 mililitros) e hidróxido de sodio 5N (10 mililitros) se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución se enfría, se vierte en agua y se extrae con éter. La solución de éter se seca con carbonato de potasio anhidro, se filtra y se concentra para dar el producto (0.95 gramos) como un aceite amarillo pálido.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: 1- (3-Trifluorometil-fenil) -etilamina 1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-propilamina [3- (1-Amino-etil) -fenil] -dimetilamina 3- (1-aAmino-etil) -benzonitrilo EJEMPLO 71 (MÉTODO 47) O-metil-oxima de la 1- (3-Trifluorome il-fenil) -etanona Se adiciona clorhidrato de metoxilamina (2.33 gramos) a una solución de 3' - (trifluorometil) -acetofenona (1.5 gramos) en etanol (20 mililitros) y piridina (2 mililitros). La solución se calienta a reflujo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfría después, se concentra bajo presión reducida y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro de sodio se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1.61 gramos) .
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Oxima del 3, 5-Bis-trifluorometil-benzaldehído O-metil-oxima de la 1- (4-Fluoro-fenil) -propan-1-ona O-metil-oxima de la 1- (2-Cloro-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (3-Bromo-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (3-Cloro-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1-p-Tolil-etanona O-metil-oxima de la 1- (4-Fluoro-fenil) -pentan-1-ona O-metil-oxima de la 1- (4-Fluoro-fenil) -2-fenil-entanona O-metil-oxima de la 1-o-Tolil-etanona O-metil-oxima de la 1-m-Tolil-etanona O-metil-oxima de la 1- (2-Fluoro-fenil) -etanona 3- ( 1-Met oxiimino-etil) -benzonitrilo 4- (1-Met xiimino-etil) -benzonitrilo O-metil-oxima de la 1- (4-Metoxi-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (2-Metoxi-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (4-Dimetilamino-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (2-Trifluorometil-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (3-Metoxi-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (3-Trifluorometil-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (4-Trifluorometil-fenil) -etanona O-metil-oxima de la l-Furan-2-il-etanona O-metil-oxima de la l-Piridin-4-il-etanona O-metil-oxima de la 1- (l-Metil-lH-pirrol-2-il) -etanona O-metil-oxima de la 1-Tiofen-3-il-etanona O-metil-oxima de la (4-Fluoro-fenil) -fenil-metanona O-metil-oxima de la 1- (4-metoxifenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- (3-Cloro-4-Metoxi-fenil) -etanona 4- (1-Metoximino-etil) -bencensulfonamida 4- (1-Metoximino-etil) -N,N-dimetil-bencensulfonamida O-metil-oxima de la 1- [4- (Piperidin-1-sulfonil) -fenil] -etanona 4- (1-Metoximino-etil) -N, N-dipropil-bencensulfonamida 2-Fluoro-N- [4- (1-metoximino-etil) -fenil] -benzamida O-metil-oxima de la 1- [3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etanona O-metil-oxima de la 1- [4- (lH-Imidazol-1-il) -fenil] -1-etanona O-metil-oxima de la 1- [4- (Trifluorometil) -fenil] -1-etanona O-metil-oxima de la 1- [1, 1-Bifenil] -4-il-l-etanona O-metil-oxima de la 1- (4-Metilfenilenil) -1-etanona O-metil-oxima de la 1- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -etanona O-benciloxima de la 1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -etanona O-metil-oxima de la 1- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -etanona O-metíl-oxima de la 1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -etanona O-metil-oxima de la 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] -etanona O-metil-oxima de la 1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -etanona O-metil-oxima de la 1- (2, 4-diclorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (2, 4-diclorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- [2, 4-bis (trifluorometil) fenil] -etanona O-metil-oxima de la 1- (3-bromofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (3-metilfenil) etanona O-metil-oxima de la 1- [4- (4-morfolinil) fenil] -etanona O-metil-oxima de la 1- (2-cloro-4-fluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (4-bromo-2-fluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (3, 4-difluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- [3-trifluorometil) fenil] etanona O-metil-oxima de la 1- [2- (trifluorometil) fenil] etanona O-metil-oxima de la 1- (2, 4-difluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- [3-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] etanona O-metil-oxima de la 1- (3, 4-diclorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] etanona O-metil-oxima de la 1- (3-cloro-4-fluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (4-cloro-3-fluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (2, 5-difluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (2-bromo-4-fluorofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (3, 4-dibromofenil) etanona O-metil-oxima de la 1- (2-bromofenil) etanona EJEMPLO 72 (MÉTODO 48) 1- (2-Trifluorometil-fenil) -etilamina Se adiciona lentamente borohidruro de sodio (1.17 gjramos) a un matraz que contiene tetracloruro de zirconio (1.8 gramos) en tetrahidrofurano (27 mililitros). Se adiciona una solución de O-metil-oxima de l-(2-trifluorometil-fenil) -etanona (1.34 mililitros) en tetrahidrofurano (7.7 mililitros) y la solución resultante se agita a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se enfría después hasta 0 °C y se adiciona lentamente agua (16 miliLitros). Se adiciona hidróxido de amonio en exceso y la solución se extrae dos veces con acetato de etilo. La porción orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico ÍN. La capa .acuosa (de ácido) se basifica con hidróxido de sodio y se ext ae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lava después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se elimina bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como una aceite amarillo (0.20 gramos).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 1- (3-Metoxi-fenil) -etilamina 1- (4-Fluoro-fenil) -propilamina 1-Naftalen-2-il-etilamina 4- (1-Amino-etil) -benzonitrilo 1- (4-Trifluorometil-fenil) -etilamina 1- (4-Metoxi-fenil) -etilamina l-Prop-2-inil-pirrolidina 1- (2-Metoxi-fenil) -etilamina 1-m-Tolil-etilamina 1- (2-Bromo-fenil) -etilamina 1-o-Tolil-etilamina C- (4-Fluoro-fenil) -C-fenil-metilamina 1- (4-fluoro-fenil) -pentilamina 1- (4-Fluoro-fenil) -2-fenil-etilamina 1- (2-Trifluorometil-fenil) -etilamina 1- (3-Bromo-fenil) -etilamina 1- (3-Cloro-fenil) -etilamina [4- (1-Amino-etil) -fenil] -dimetil-amina 1- (l-Metil-lH-pirrol-2-il) -etilamina l-Tiofen-3-il-etilamina 1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] propilamina 1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -1-butanamina o l-[3,5-bis (trifluorometil) -fenil] butilamina 1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -1-pentanamina 1- (4-metilfenil) etanamina 1- [3- (trifluorometil) fenil] etilamina 1- [4- (trifluorometil) fenil] etilamina 1- (3-met ilfenil) etanamina 1- (3, 4-diclorofenil) etanamina 1- (2-Bromo-fenil) -etilamina 1- (2-Trifluorometil-fenil) -etilamina 1- (3-Bromo-fenil) -etilamina 1- (3-Cloro-4-metoxi-fenil) -etilamina 4- ( l-Ami:no-etil) -N, N-dimetil-bencensulfonamida 1- [4- (Piperidin-1-sulfonil) -fenil] -etilamina l-Quinolin-6-il-etilamina 1- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -etilamina 4- [ (ÍS) -1-aminoetil] benzonitrilo (S) -alfa-Metil-3, 5-bis (trifluorometil) -bencenmetanamina (S) -alfa-met il-3, 5-bis (trifluorometil) -bencenmetanamina 1-Bifeni L-4-il-etilamina 1- (4-Fluoro-fenil) -etilamina 1- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] etanamina 1- [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] etanamina N-{ 4- [ (IR) -1-aminoetil] fenil }-l, 2, 3-tiadiazol-4-carboxamida N-{4- [ (13) -1-aminoetil] fenil }-l, 2, 3-tiadiazol-4-carboxamida 1- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] etilamina 1- [2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil] etilamina 1- [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] etilamina 1- (2, 4-d.Lclorofenil) etilamina 1- (2, 4-dLmetilfenil) etilamina 1- [2, 4-b Ls (trifluorometil) fenil] etilamina 1- (2-clo.ro-4-fluorofenil) etilamina 1- (3, 4-dLfluorofenil) etilamina 1- (4-bromo-2-fluorofenil) etilamina 1- (3-fluorofenil) etilamina 1- (2, 4-diflurofenil) etilamina 1- [3-fluoro-4- (triflurometil) fenil] etilamina 1- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] etilamina 1- (3-clo::o-4-fluorofenil) etilamina 1- (4-clo::o-3-fluorofenil) etilamina 1- (3, 4-dibromofenil) etilamina 1- (2-bromo-4-fluorofenil) etanamina 1- (2-bromo-4-fluorofenil) etilamina EJEMPLO 73 (MÉTODO 49) (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -acetonitrilo Se trata una solución de 2-fluoro-5-trifluorometilfenol (25 gramos) en acetona grado reactivo (0.55 litros) con carbonato de potasio sólido (7.7 gramos) seguido de la adición rápida de bromoacetonitrilo puro (10 mililitros) . La mezcla heterogénea se agita vigorosamente durante aproximadamente 20 horas después de lo cual se vierte en agua y se extrae en éter dietílico. Los extractos de éter combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La filtración y concentración bajo presión reducida proporciona un sólido de color anaranjado pálido que se somete postericrmente a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar el producto deseado como un sólido blanco (28.3 gramos).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: ( 3-Brome-fenilsulfañil) -acetonitrilo (3-Cloro-fenilsulfanil) -acetonitrilo (4-Yodo-fenoxi) -acetonitrilo (3-Trifluorometil-fenilsulfanil) -acetonitrilo (3, 5-Dicloro-fenilsulfanil) -acetonitrilo (3, 4-Dicloro-fenilsulfanil) -acetonitrilo (3, 4-Dicloro-fenoxi) -acetonitrilo (2-Fluoro-fenoxi) -acetonitrilo (3-Fluoro-fenoxi) -acetonitrilo (2-Cloro-fenoxi) -acetonitrilo (3-Bromo-fenoxi) -acetonitrilo (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenoxi) -acetonitrilo (3-Yodo-fenoxi) -acetonitrilo (4-Bromo-fenoxi) -acetonitrilo EJEMPLO 74 (MÉTODO 50) Tosilato de 3-fluoro-5-triflurometilfenetilamina Una solución de 2.5 gramos de 3-fluoro-5-trifluorometilfenilacetonitrilo y 2.34 gramos (12.3 milimoles) de ácido p-toluensulfónico en 75 mililitros de éter monometílico de etilenglicol, se hidrogena durante 3 horas a temperatura ambiente a 2.81 kg/cm2 (40 psi), usando 200 miligramos de catalizador de 10% de paladio sobre carbón. El catalizador se separa por filtración y el solvente se evapora hasta la mitad del volumen. Al dejarse en reposo, la sal del ácido p-toluensulfónico de la 3-5-trifluorometilfenetilamina, se cristaliza. Los cristales blancos, 4.26 gramos (91%) se recolectan por filtración.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: 2- (3, 5-Difluoro-fenil-) etilamina 2- (4-Trifluorometil-fenil) -etilamina 2- (3, 4-Difluoro-fenil) -etilamina 2- (2-Fluoro-fenil) -etilamina 2- (3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -etilamina 2- (2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etilamina 2- (2, 4-Bis-trifluorometil-fenil) -etilamina 2- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -etilamina EJEMPLO 75 (MÉTODO 51) (4-i ninometil-2-trifluorometil-fenil) -dimetil-amina Una solución de 4-dimetilamino-3-trifluorometilbenzonitrilo (0.35 gramos) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se adiciona lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.1 gramos) en tetrahidrofurano (2 mililitros) a 0 °C y se agita bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. Mientras está a 0 °C se adiciona agua (0.1 mililitros) seguido de hidróxido de sodio al 5% (0.1 mililitros) y agua (0.3 mililitros). El sólido gris resultante se filtra y se lava con tetrahidrofurano. Los filtrados se recolectan y concentran bajo presión reducida y el aceite resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 15% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado como un aceite de color anaranjado pálido (0.164 gramos).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiac.os : 4-piperidin-l-il-3-trifluorometil-bencilamina (4-Aminometil-2-trifluorometil-fenil) -dimetilamina 4- (4-Metil-piperazin-l-il) -3-trifluorometil-bencilamina (3-Aminometil-5-trifluorometil-fenil) -dimetilamina [3- (2-Amino-etil) -5-trifluorometil-fenil] -dimetilamina [4- (2-Amino-etil) -2-metil-fenil] -dimetilamina EJEMPLO 76 (MÉTODO 52) 3-Dimetilamino-5-trifluorometil-benzaldehído Se adiciona, gota a gota, hidruro de diisobutilaluminio (10 mililitros de una solución ÍM en cloruro de metileno) a una solución de 3-dimetilamino-5-trifluorometilbenzonitrilo (1.06 gramos) en cloruro de metileno (25 mililitros) a 0 °C y la mezcla se agita durante 2 horas. Mientras se encuentra todavía a 0 °C se adiciona lentamente una solución acuosa saturada de tartrato de potasio sódico (8 mililitros) y la solución se agita durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extrae después con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.97 gramos).
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : 3-Dimetilamino-5-trifluorometil-benzaldehído 4-Dimetilamino-3-metil-benzaldehído EJEMPLO 77 (MÉTODO 53) Dimetil- [3- (2-nitro-vinil) -5-trifluorometil-fenil] -amina Se adiciona nitrometano (0.473 gramos) a una soluciór. de 3-dimetilamino-5-trifluorometil-benzaldehído (0.885 gramos) y acetato de amonio (0.339 gramos) en ácido acético (3.4 mililitros) y la solución se calienta a 110 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C y se forma un sólido el cual se filtra y lava con agua-ácido acético 1:1. Este sólido se recristaliza en etanol para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (0.39 gramos) .
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Dimetil- [3- (2-nitro-vinil) -5-trifluorometil] -fenil-amina Dimetil- [2-metil-4- (2-nitro-vinil) -fenil] -amina EJEMPLO 78 (MÉTODO 54) 3- (4-Bromo-fenil) -propionitrilo Se adiciona, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (5.2 gramos) a una solución de alcohol 4-bromo-fenetílico (2.01 gramos), y trifenilfosfina (7.9 gramos) en éter dietílico (16 mililitros) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitai durante 10 minutos y se adiciona una solución de cianohidrina de acetona (2.6 gramos) en éter dietílico (10 mililitros) . La solución de color anaranjado claro se agita durante 5 minutos a 0 °C y luego a 25 °C durante 12 horas.
La mezcla de reacción se filtra después y se lava con éter dietílico. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (como el eluyente se usa 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (2.04 gramos).
EJEMPLO 79 (MÉTODO 55) Ester etílico del ácido 3-Dimetilamino-2-isociano-acrílico A una solución de isocianoacetato de etilo (5.0 gramos) en etanol (100 mililitros) se adiciona acetal dimetílico de N,N-dimetil-formamida (6.5 gramos), gota a gota, con agitación, durante 10 minutos. La reacción se agita durante 24 horas y se evapora el etanol. El aceite resultante se pasa a través de silicato de magnesio usando como el eluyente 50% de acetato de etilo en hexanos. Los solventes se eliminan y el aceite resultante se cristaliza en acetato de etilo-hexanos, para producir agujas de color amarillo claro, 3.0 gramos.
EJEMPLO 80 (MÉTODO 56) 4-Carboetoxitiazol Una solución de éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2-isociano-acrílico (1.0 gramo) y trietilamina (3.0 gramos) en tetrahidrofurano (30 mililitros) se trata con sulfuro de hidrógeno gaseoso hasta que se consuma todo el material de partida. La mezcla se concentra hasta producir un aceite y se purifica mediante cromatografía en columna usando sílice y como el eluyente 25% de acetato de etilo en hexanos. El material purificado (0.61 gramos) se aisla como un aceite.
EJEMPLO 81 (MÉTODO 34) N- {4- [3- (5-Cloro-2 , 4-dimetoxi-fenil) -ureido] -fenil}-2- fluoro-benzamida Una suspensión de N- (4-amino-fenil) -2-fluoro-benzamida (0.43 gramos) en acetonitrilo (4 mililitros) se trata con isocianato de 5-cloro-2, 4-dimetoxifenilo (0.40 gramos) . La mezcla se convierte en una solución y se deja reposar durante 12 horas. Se forma un sólido blanco y se recolecta por filtración (0.79 gramos) [M+H] 444.
Los siguientes compuestos se prepararon usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Ej . M+H NOMBRE DEL COMPUESTO No. 81 445 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- ureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 82 441 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- ureido] -fenil } -2-metil-benzamida 83 435 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- ureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 84 443 { - [3- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) - ureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 85 453 N-{4-[3-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- ureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 86 409 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 87 486 N-{4-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)- ureido] -fenil} -2-fluoro-benzamida 88 458 [4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - ureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 89 476 [4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - ureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadazol-4-carboxílico 90 423 [4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-ureido]- fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico EJEMPLO 91 (MÉTODO 31) {4- [3 ( 3, 5-bis-trifluorometilfenil) -tioureido] -fenil}amida del ácido [1,2,3] -Tiadiazol-4-Carboxílico A una solución de (4-amino-fenil) amida del ácido [1,2, 3] -tiadiazol-4-carboxílico (2.0 gramos) en acetonitrilo (50 mililitros) se adiciona l-isotiocianato-3, 5-bis-trifluorometil-benceno (2.5 gramos) en acetonitrilo (50 mililitros), gota a gota, pero rápidamente y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de noventa minutos, se elimina el solvente bajo presión reducida y el sólido café resultante se recrista Liza en acetato de etilo/hexanos para dar el producto puro. [M-r-H] 492.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiacos: Ej . M+H NOMBRE DEL COMPUESTO No. 92 506 Éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-5- (3-{4-[ ( [l,2,3]tiadiazol-4-carbonil)- amino] -fenil} -tioureido) -fenil] carbámico 93 409 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4- morfolin-4-il-fenil) -tiourea 94 370 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4- metilsulfanil-fenil) -tiourea 95 338 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-p-tolil- tiourea 96 414 Ácido { 4- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenilsulfanílico} -acético 97 384 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(2- hidroxi-etoxi) -fenil] -tiourea 98 340 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4- hidroxi-fenil) -tiourea 99 395 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -N-metil-acetamida 100 381 N-{3-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 101 411 Éster etílico del ácido { 4- [3- (5-Cloro- 2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil}- carbámico 102 319 l-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-(4-metoxi- fenil) -tiourea 103 346 N-{4- [3- (2 , 4-Dimetoxi-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 104 316 N-{4- [3- (4-Metoxi-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 105 316 N-{4- [3- (2-Metoxi-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 106 351 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 107 351 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 108 371 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 109 385 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 110 381 N-{4-[3-(5-Cloro-2,5-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 111 389 N-{ 4- [3- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) tioureido] -fenil } -acetamida 112 389 N-{4-[3-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) tioureido] -fenil} -acetamida 113 422 Éster 4- [3- (4-acetilamino-fenil) - tioureido] -3-hidroxi fenílico del ácido benzoico 114 457 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metil-benzamida 115 501 Éster 2- { 4- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenilcarbamoil } - fenílico del ácido acético 116 461 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -4-fluoro-benzamida 117 461 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-fluoro-benzamida 118 461 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 119 473 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metoxi-benzamida 120 473 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-metoxi-benzamida 121 473 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-metoxi-benzamida 122 443 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 123 417 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -metansulfonamida 124 331 N-{4- [3- (3-Nitro-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 125 339 l-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-3-(3-nitro- fenil) -tiourea 126 337 N-{4-[3-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 127 439 Éster ter-butílico del ácido {4- [3- (5- Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - fenil } -carbámico 128 351 N-{4-[3-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metil- fenil) -tioureido] -fenil }-acetamida 129 385 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-hidroxi-2-metil- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 130 318 N-{4- [3- (2, 4-Dihidroxi-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 131 414 N-{4-[3- (2, 4-Dimetoxi-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 132 332 N-{4-[3-(2-Hidroxi-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 133 465 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-fluoro-benzamida 134 500 3-Acetilamino-N-{4-[3-(5-Cloro-2,4- dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil }- benzamida 135 488 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-nitro-benzamida 136 486 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil } -3-dimetilamino- benzamida 137 536 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil }-3-metansulfonil-amino- benzamida 138 511 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-trifluoro-metil- benzamida 139 459 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-hidroxi-benzamida 140 479 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -2, 6- difluoro-benzamida 141 477 2-Cloro-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -benzamida 142 522 2-Bromo-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -benzamida 143 488 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-nitro-benzamida 144 445 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil}-amida del ácido Pirazin-2-carboxílico 145 463 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido 5- Metil-tiofen-2-carboxílico 146 494 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Quinolin-8-carboxílico 147 446 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 1- Metil-lH-pirrol-2-carboxílico 148 369 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(2- nitro-fenil) -tiourea 149 369 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(4- nitro-fenil) -tiourea 150 425 N-{4-[3-(5-Bromo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 151 376 N-{4-[3-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 152 399 N-[4-[3-(3,5-Dicloro-2-metoxi-4-metil- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 153 499 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Benzo [b] tiofen-2-carboxílico 154 483 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 155 444 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -isonicotinamida 156 493 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Naftalen-2-carboxílico 157 493 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Naftalen-1-carboxílico 158 494 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 159 494 {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Quinolin-2-carboxílico 160 444 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -nicotinamida 161 478 Éster fenilico del ácido 162 459 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } - 163 467 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 5- Cloro-furan-2-carboxílico 164 439 Éster isobutílico del ácido {4- [3- (5- cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - fenil }-carbámico 165 397 Éster metílico del ácido { 4- [3- (5-cloro- 2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil }- carbámico 166 433 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 3-carboxílico 167 447 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- . tioureido] -fenil } -amida del ácido 3- Metil-furan-2-carboxílico 168 512 {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil } -amida del ácido 5- Bromo-furan-2-carboxílico 169 512 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido 4- Bromo-furan-2-carboxílico 170 433 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 171 467 Éster hexílico del ácido { 4- [3- (5-cloro- 2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil }- carbámico 172 494 {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil }-amida del ácido Isoquinolin-4-carboxílico 173 451 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 174 434 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil}-amida del ácido 1H- [1,2,3] Triazol-4-carboxílico 175 528 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 3- Bromo-tiofen-2-carboxílico 176 399 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-etoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 177 427 N-{4-[3-(4-Butoxi-3,5-dicloro-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 178 461 N-{4-[3-(4-Benciloxi-3,5-dicloro-fenil) - tioureido] -fenil } -acetamida 179 381 N-{4-[3-(3-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 180 530 Éster etílico del ácido (3-{4-[3-(5- Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - fenilcarbamoil } -fenil) carbámico 181 458 2-.Amino-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -benzamida 182 519 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Bifenil-2-carboxílico 183 469 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(l,3- dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) fenil] - tiourea 184 487 Ácido N-{ 4- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -ftalámico 185 473 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-hidroxi-metil- benzamida 186 479 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2, 3-difluoro-benzamida 187 479 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2 , 5-difluoro-benzamida 188 479 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2, 4-difluoro-benzamida 189 500 2-Acetilamino-N-{4-[3-(5-cloro-2,4- dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil } - benzamida 190 441 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(6-oxo- 5, 6-dihidro-fenantridin-2-il) -tiourea 191 536 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metano-sulfonilamino- benzamida 192 497 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -2, 3, 4-trifluoro- benzamida 193 533 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -2, 3,4,5, 6-pentafluoro- benzamida 194 489 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metil-sulfanil- benzamida 195 431 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- ureido] -fenil} -amida del ácido 5-Metil- furan-2-carboxílico 196 467 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- ureido] -fenil} -amida del ácido 5- Difluorometi1-furan-2-carboxílico 197 472 N-{4-[3-(5-Yodo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 198 364 N-{4-[3-(5-Fluoro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 199 365 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 200 459 [4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 201 455 {4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 202 392 N-{4-[3-(3-Cloro-4-dietilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 203 432 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 204 506 { 4- [3- (4-acetilamino-fenil) -tioureido] -2- cloro-fenil } -amida del ácido 1-Hidroxi- naftalen-2-carboxílico 205 406 N-{4-[3-(3-Cloro-4-morfolin-4-il-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 206 443 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(3- cloro-4-morfolin-4-il-fenil) -tiourea 207 372 l-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5- cloro-2-metil-fenil) -tiourea 208 501 Éster metílico del ácido N-{4-[3-(5- Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - fenil } -isoftalámico 209 487 Ácido N-{ 4- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -isoftalámico 210 549 3-Benciloxi-N-{4-[3-(5-cloro-2,4- dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil} - benzamida 211 434 N-(4-{3-[5-Cloro-2-metoxi-4-(4-nitrilo- butoxi) -fenil] -tioureido} -fenil) - acetamida 212 406 N-(4-{3-[5-Cloro-2-metoxi-4-(2-nitrilo- etoxi) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 213 406 N-(4-{3-[5-Cloro-4-metoxi-2-(2-nitrilo- etoxi) -fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 214 411 N-(4-{3-[5-Cloro-2-(2-hidroxi-etoxi)-4- metoxi-fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 215 411 N-(4-{3-[5-Cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-2- metoxi-fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 216 481 Éster ter-butílico del ácido {4- [3- (4- Acetilamino-fenil) -tioureido] -2-cloro-5- metoxi-fenoxi } -acético 217 439 Éster metílico del ácido {4- [3- (4- Acetilamino-fenil) -tioureido] -2-cloro-5- metoxi-fenoxi } -acético 218 481 Éster ter-butílico del ácido {2- [3- (4- acetilamino-fenil) -tiureido}-4-cloro-5- metoxi-fenoxi } -acético 219 515 3-Butoxi-N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil}-2-fluoro- benzamida 220 505 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metan-sulfinil- benzamida 221 545 Éster etílico del ácido (3-{4-[3-(5- Cloro-2, 4-dimetoxi) - tioureido} fenilcarbamoil} -fenoxi) -acético 222 517 Ácido (3-{ 4- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido} fenilcarbamoil } -fenoxi) - acético 223 367 N-{4-[3-(5-Cloro-4-hidoxi-2-methoxy- fenil) -tiureido] -fenil} -acetamida 224 444 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tiureido] -fenil }amida del ácido Piridin- 2-carboxílico 225 494 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tiureido] -fenil } amida del ácido Quinolin- 4-carboxílico 226 436 N-{4-[3-(5-Cloro-4-metoxi-2morfolin-4-il- fenil) -tioureido] -fenil } acetamida 227 394 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxilamino-4- metoxi-fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 228 420 N-{4-[3-(5-Cloro-4-metoxi-2-pirrolidin-l- il-fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 229 434 N-{4-[3-(5-Cloro-4-metoxi-2-piperidin-l- il-fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 230 405 [4- [3- (3-cloro-4-metil-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 231 415 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 232 427 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil }-3-metoxi-benzamida 233 387 {4- [3- (3-cloro-4-metil-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 234 411 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metil-benzamida 235 433 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -2, 6-difluoro-benzamida 236 398 {4- [3- (3-cloro-4-metil-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Piridin-2- carboxilico 237 502 (4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 238 512 N-[4-[3-(3-Cloro-4-(ciclohexil-metil- amino-fenil } -tioureido }-fenil-2-fluoro- benzamida 239 404 N-{4-[3-(3-Cloro-4-piperidin-l-il-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 240 364 N-{4-[3-(3-Cloro-4-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 241 426 N-{4-[3-(4-Bencilamino-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } acetamida 242 390 N-{4-[3-(3-Cloro-4-pírrolidin-l-il- fenil ) -tioureido] -fenil } -acetamida 243 419 N-{4-[3-(3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l- il) -fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 244 469 N-{ 4- [3- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 245 422 N-{4- [3- (2-Bencilamino-4-metoxi-fenil) - tioureido] -fenil} -acetamida 246 484 (4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 247 508 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -2-metil- benzamida 248 530 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -2,6- difluoro-benzamida 249 495 (4-{3-[3-cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 250 524 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(ciclohexil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -3-metoxi- benzamida 251 376 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-nitrilo-etoxi)- fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 252 393 N-{4-[3-(4-sec-butoxi-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil} -acetamida 253 501 Éster 3-{ 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil-carbamoil } - fenílico del ácido Acético 254 459 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-hidroxi-benzamida 255 487 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil }-amida del ácido Benzo [1,3] dioxol-4-carboxílico 256 527 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil }-3-trifluoro-metoxi- benzamida 257 530 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil} -3- (2-dimetilamino- etoxi) -benzamida 258 572 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil }-3- (2-morfolin-4-il- etoxi) -benzamida 259 406 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-ciano-fenil } -acetamida 260 521 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2, 5-dimetoxi-fenil } -2-fluoro- benzamida 261 441 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2, 5-dimetoxi-fenil } -acetamida 262 527 Ácido 2-{ 4- [3- (4-Acetilamino-fenil) - tioureido] -2-cloro-fenoxi }-5-cloro- bencensulfónico 263 562 Ácido 2-{ 4- [3- (4-Acetilamino-fenil) - tioureido] -2-cloro-fenoxi}-4, 5-dicloro- bencensulfónico 264 527 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 4- Fenil- [1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico 265 381 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)- fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 266 393 N-{4-[3-(4-Butoxi-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 267 446 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(ciclohexil-etil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 268 365 N-{4-[3-(3-Cloro-4-etoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 269 427 N-{4-[3-(4-Benciloxi-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 270 317 Éster ter-butílico del ácido {4-[(3- Metil-furan-2-carbonil) -amino] -fenil } - carbámico 271 456 N-{4- [3- (2-Bencilamino-5-cloro-4-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 272 420 N-{4-[3-(3-Cloro-4-dipropilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 273 458 N-(4-{3-[4-(Alil-ciclohexil-amino)-3- cloro-fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 274 411 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metoxi-fenil } -acetamida 275 415 N-{2-Cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 276 493 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2, 5-dimetoxi-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 277 486 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-ciano-fenil } -2-fluoro- benzamida 278 495 N-[2-Cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil }-2-fluoro- benzamida 279 465 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido 5- Metil- [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 280 517 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 5- Furan-3-il- [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 281 527 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido 5- Fenil- [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 282 458 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(octahidro-quinolin-l- il) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 283 458 N-[5-[ [ [ (5-Cloro-2, 4- dimetoxifenil) amino] tioxometil] amino] -2- piridinil] -2-metilbenzamida 284 434 {5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-2-il} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 285 425 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metoxi-5-metil-fenil } - acetamida 286 505 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metoxi-5-metil-fenil } -2- fluoro-benzamida 287 477 {4- [3- ( 5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -2-metoxi-5-metil-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 288 517 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 4- Furan-3-il- [1,2,3] tiadiazol-5-carboxílico 289 462 N-{5-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-2-i1 } -2-fluoro- benzamida 290 384 N-{ 4- [3- (4-Metoxi-3-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 291 394 N-[4- (3-{3-Cloro-4-[ (2-hidroxi- etil)metil-amino] -fenil}-tioureido) - fenil] -acetamida 292 485 N-{2-Benzoil-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 293 565 N-{2-Benzoil-4-[3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil}-2-fluoro- benzamida 294 537 [2-benzoil-4-[3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 295 475 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -3-meti1-fenil } -2-fluoro- benzamida 296 447 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-metil-fenil}-amida del ácido Furan-2-carboxílico 297 395 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-metil-fenil } -acetamida 298 435 N-[4-(3-{3-cloro-4-[ (3-dimetilamino- propil) -metil-amino] -fenil } -tioureido] - fenil] -acetamida 299 418 N-{4-[3-(3-Cloro-4-ciclohexilamino- fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 300 421 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[ (2-dimetilamino- etil) -metil-amino] -fenil}-tioureido] - fenil] -acetamida 301 580 5-[ [ [5-cloro-2,4- dimetoxifenil) amino] tioxometil] amino] -2- [ (2-fluorobenzoil) amino] -N- fenil }benzamida 302 552 [4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-fenilcarbamoil-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 303 491 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metoxi-fenil } -2-fluoro- benzamida 304 463 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metoxi-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 305 449 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-trifluorometil-fenil } - acetamida 306 458 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-ciano-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 307 467 [2-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 308 501 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-trifluorometil-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 309 395 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metil-fenil } -acetamida 310 475 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-meti1-fenil} -2-fluoro- benzamida 311 447 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-metil-fenil }-amida del ácido Furan-2-carboxílico 312 378 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil } -acetamida 313 408 Éster etílico del ácido {4-[3-(4- Acetilamino-fenil) -tioureido] -2-cloro- fenil } -carbámico 314 382 N-{5-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-2-il } -acetamida 315 509 N-(4-{3-[4-(l-Bencil-piperidin-4- ilamino) -3-cloro-fenil] -tioureido }- fenil) -acetamida 316 407 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-dimetilamino- etilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - acetamida 317 408 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[ (2-metoxi-etil) - metil-amino] -fenil } -tioureido) -fenil] - acetamida 318 421 N- (4-{3-[3-cloro-4- (3-dimetilamino- propilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - acetamida 319 495 N-(4-{3-[4-(l-Bencil-pirrolidin-3- ilamino) -3-cloro-fenil] -tioureido}- fenil) -acetamida 320 483 {5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -2-hidroxi-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 321 431 N-{5-Cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -2-hidroxi-fenil }- acetamida 322 511 (5H,llH-Benzo[e]pirrolo[l,2- a] [l,4]diacepin-10-il)-(2-cloro-4- imidazol-1-il-fenil) -metanona 323 451 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol -5-carboxílico 324 483 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -naftalen-1-il }-amida del ácido Furan-2-carboxílico 325 511 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -naftalen-1-il } -2-fluoro- benzamida 326 429 N-[5-Cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -2-metil-fenil } - acetamida 327 509 N-{5-Cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -2-metil-fenil}-2- fluoro-benzamida 328 481 {5-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -2-metil-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 329 431 N-[4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -naftalen-1-il} -acetamida 330 416 {4- [3- (3-cloro-4-dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil } -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 331 561 [4-(3-{4-[ ( l-bencil-pirrolidin-3-il) - metil-amino] -3-cloro-fenil) -tioureido) - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 332 513 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[metil-(l-metil- pirrolidin-3-il) -amino] -fenil}- tioureido) -fenil] -2-fluoro-benzamida 333 463 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil }-2, 6-difluoro-benzamida 334 420 N-(4-{3-[3-cloro-4-(l-metil-pirrolidin-3- iloxi) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 335 434 N- (4- { 3- [3-cloro-4- (l-metil-piperidin-4- iloxi) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 336 422 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(3-dimetilamino- propoxi) -fenil] -tioureido} -fenil) - acetamida 337 425 Ácido 2-Acetilamino-5- [3- (5-cloro-2, 4- dimetoxi-fenil) -tioureido] -benzoico 338 505 Ácido 5- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -2- (2-fluoro-benzoilamino) - benzoico 339 477 Ácido 5- [3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -2- [ (furan-2-carbonil) -amino] - benzoico 340 545 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[metil-(l-metil- piperidin-4-il) -amino] -fenil } -tioureido) - fenil] -2, 6-difluoro-benzamida 341 503 [4-[3-{3-cloro-4-[metil-(l-metil- pirrolidin-3-il) -amino] -fenil}- tioureido) -fenil] -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 342 443 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metilsulfanil- fenil) tioureido] -fenil } -2-metil-benzamida 343 408 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-dimetilamino- etoxi) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 344 499 [4-(3-{3-cloro-4-[metil-(l-metil- piperidin-4-il) amino] -fenil } -tioureido) - fenil] -amida del ácido Furan-2- carboxílico 345 419 N-{4-[3-(3-cloro-4-ciclohexiloxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 346 440 N-{4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil} -2-metil-benzamida 347 493 N-[4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-metil-fenil } -2, 6-difluoro- benzamida 348 462 N-{4-[3-(3-Cloro-4-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil} -2, 6-difluoro-benzamida 349 531 N-[4-(3-{3-cloro-4-[metil-(l-metil- pirrolidin-3-il) -amino] -fenil } - tioureido) -fenil] -2, 6-difluoro-benzamida 350 427 {4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 351 430 {4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 352 428 [4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 353 417 {4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 354 496 [4-(3-{3-cloro-4-[metil-(l-metil- pirrolidin-3-il) -amino] -fenil }- tioureido] -fenil} -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 355 495 N-{3-Cloro-4-[3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -2-fluoro- benzamida 356 467 {3-cloro-4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 357 515 N-{4-[3-(3-Cloro-4-ciclohexilsulfanil- fenil) -tioureido] -fenil}-2-fluoro- benzamida 358 449 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-trifluorometil- fenil } -acetamida 359 529 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-triflourometil-fenil } -2- fluoro-benzamida 360 421 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil}-2-dimetilamino-acetamide - 361 473 {4-[3-(3-cloro-4-(2-dimetilamino- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico 362 501 N-{4-[3-(3-Cloro-4-(2-dimetilamino- acetilamino) -fenil} -tioureido] -fenil }-2- fluoro-benzamida 363 461 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil } -2-piperidin-l-il-acetamida 364 541 N-{4-[3-(3-Cloro-4-(2-piperidin-l-il- acetilamino) -fenil) -tioureido] -fenil } -2- fluoro-benzamida 365 513 {4-[3-(3-cloro-4-(2-piperidin-l-il- acetilamino) -fenil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido Furan-2-carboxílico 366 463 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil } -2-morfolin-4-il-acetamida 367 543 N-(4-{3-[5-Cloro-4-(2-morfolin-4-il- acetilamino) -fenil] -tioureido}-fenil) -2- fluoro-benzamida 368 515 (4-{3-[3-cloro-4-(2-morfolin-4-il- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico 369 414 N-{4-[3- (3-Cloro-4-metansulfonilamino- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 370 494 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metansulfonilamino- fenil) -tioureido] -fenil}-2-fluoro- benzamida 371 466 { 4- [3- (3-cloro-4-metansulfonilamino- fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 372 481 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil}-2- (2-dimeti-lamino- etilsulfañil) -acetamida 373 561 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[2-(2-dimetilamino- etilsulfañil) -acetilamino] -fenil }- tioureido) -fenil] -2-fluoro-benzamida 374 585 N-[4-(3-{4-(l-Bencil-pirrolidin-3-il)- metil-amino] -3-cloro-fenil } -tioureido) - fenil] -2-metil-benzamida 375 523 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[metil-(metil- piperidin-4-il) -amino] -fenil}- tioureido) -fenil] -2-metil-benzamida 376 510 [4- (3-{3-cloro-4- [metil- (metil-piperidin- 4-il) -amino] -fenil}- tioureido) -fenil] - amida del ácido Piridin-2-carboxílico 377 347 N-{4-[3-(3-Cloro-4-vinil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 378 441 {4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 379 452 { 4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 380 487 N-{4-[3-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil } -2, 6-difluoro-benzamida 381 486 N-{4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-ciano-fenil } -2-fluoro- benzamida 382 458 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-ciano-fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 383 406 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-ciano-fenil } -acetamida 384 395 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-2- metil-isotiotioureido] -fenil } -acetamida 385 396 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-2- metil-isotiotioureido] -fenil } -acetamida 386 461 N-{4-[3-(3-cloro-4-etilsulfanil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 387 489 N-{4-[3-(4-Butilsulfanil-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 388 411 N-{4-[3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -3-metoxi-fenil } -acetamida 389 491 N-{4-[3- (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -3-metoxi-fenil} -2-fluoro- benzamida 390 463 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tíoureido] -3-metoxi-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 391 531 (4-{3-[3-cloro-4-(2-piperidin-l-il- acetil-amino) -fenil] - tioureido} -fenil) - amida del ácido [1, 2, 3, ] Tiadazol-4- carboxílico 392 481 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metansulfinil-fenil)- tioureido] -fenil } -2, 6-difluoro-benzamida 393 497 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metansulfonil-fenil)- tioureido] -fenil } -2 , 6-difluoro-benzamida 394 459 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -2-meti1-feni1 } -2-fluoro- benzamida 395 429 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -2-metil-fenil } -2-fluoro- benzamida 396 533 [4-(3-{3-cloro-4-[2-(2-dimetilamino- etilsulfanil) -acetilamino] -fenil}- tioureido) -fenil } -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 397 458 N-{4-[3- (4-Acetilamino-3-cloro-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 398 460 Éster etílico del ácido (2-Cloro-4- (3-{ 4- [ (furan-2-carbonil) -amino] -fenil}- tioureido) -fenil] -carbámico 399 488 Éster etílico del ácido (2-Cloro-4-{ 3- [4- (2-fluoro-benzoilamino) -fenil] - tioureido}-fenil) -carbámico 400 440 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil } -benzamida 401 520 N-{4-[ ({ [4- (Benzoilamino) -3-cloro-fenil] - amino}-tioxometil) -amino] -fenil }-2- fluoro-benzamida 402 529 N-{4-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -2-trifluorometil-fenil } -2- fluoro-benzamida 403 492 {4-[3-(4-benzoilamino-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 404 416 N-{4-[3-(4-Amino-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 405 479 N-{4-[3-(4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil } -2-tiomorfolin-4-il- acetamida 406 531 (4-{3-[3-cloro-4-(2-tiomorfolin-4-il- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico 407 559 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-tiomorfolin-4-il- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) -2- fluoro-benzamida 408 461 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metilsulfanil -fenil) -tioureido] -2-metil-fenil}-2- fluoro-benzamida 409 430 {4-[3-(4-acetilamino-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 410 477 N-{ 4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil } -2-dipropilamino-acetamida 411 529 (4-{3-[3-cloro-4-(2-dipropilamino- acetilamino) -fenil] -tioureido}-fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico 412 449 N-{ 4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil }-2-dietil-amino-acetamida 413 501 (4-{3-[3-cloro-4- (2-dietilamino- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico 414 529 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-dietilamino- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) -2- fluoro-benzamida 415 447 N-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-fenil} -2-pirrolidin-1-i1- acetamida 416 499 (4-{3-[3-cloro-4-(2-pirrolidin-l-il- acetilamino) -fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido Furan-2-carboxílico 417 527 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-pirrolidin-l-il- acetilamino) -fenil] -tioureido}-fenil) -2- fluoro-benzamida 418 475 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -3-metoxi-fenil } -2-fluoro- benzamida 419 445 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -3-metoxi-fenil } -2-fluoro- benzamida 420 477 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metilsulfanil-fenil) - tioureido] -3-metoxi-fenil } -2-fluoro- benzamida 421 388 {4- [3- (4-amino-3-cloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 422 527 (4-{3-[4-(2-acepan-l-il-acetilamino)-3- cloro-fenil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 423 555 N- (4-{3- [4- (2-acepan-l-il-acetilamino) -3- cloro-fenil] -tioureido} -fenil) -2-fluoro- benzamida 424 527 [4-(3-{3-cloro-4-[2-(2-metil-piperidin-l- il) -acetil-amino] -fenil } -tioureido) - fenil] -amida del ácido Furan-2- carboxílico 425 555 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[2-(2-metil-piperidin- 1-il) -acetilamino] -fenil } -tioureido) - fenil] -2-fluoro-benzamida 426 339 [4-(3-piridin-2-il-tioureido)-fenil]- amida del ácido Furan-2-carboxílico 427 339 [4-(3-piridin-4-il-tioureido)-fenil]- amida del ácido Furan-2-carboxílico 428 367 2-Fluoro-N-[4-(3-piridin-3-il-tioureido)- fenil] -benzamida 429 339 [4- (3-piridin-3-il-tioureido) fenil] -amida del ácido Furan-2-carboxílico 430 353 {4- [3- (3-araino-fenil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido Furan-2-carboxílico 431 406 {4- [3- (3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil }-amida del ácido Furan- 2-carboxílico 432 380 2-Fluoro -N- [4- (3-m-tolil-tioureido) - fenil] -benzamida 433 434 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil} -benzamida 434 381 N-{4- [3- (3-Amino-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 435 388 N-{4-[3-(3-amino-5-cloro-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 436 352 [4- (3-m-tolil-tioureido) -fenil] -amida del ácido Furan-2-carboxílico 437 416 N-{4-[3-(2-Amino-5-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 438 571 Éster 2-piperidin-l-il-etílico del ácido (2-Cloro-4-{3-[4- (2-fluoro-benzoilamino) - fenil] -tioureido}-fenil) -carbámico 439 543 Éster 2-piperidin-l-il-etílico del ácido (2-Cloro-4-(3-{4-[ (furan-carbonil) - amino] -fenil} -tioureido) -fenil] -carbámico 440 388 {4- [3- (4-amino-3-cloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 441 363 {4- [3- (3-ciano-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 442 416 N-{4-[3-(3-amino-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 443 367 2-Fluoro-N-[4-(3-piridin-2-il-tioureido)- fenil] -benzamida 444 367 2-Fluoro-N-[4-(3-piridin-4-il-tioureido)- fenil] -benzamida 445 374 {4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 446 388 [4- [3- (2-amino-3-cloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 447 396 {4-[3-(3-hidracincarbonil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 448 410 2-Fluoro-N-(4-{3-[3-(l-hidroxi-etil)- fenil] -tioureido}-fenil) -benzamida 449 414 N-{4-[3-(3-hidrazinocarbonil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 450 399 N-{4- [3- (3-isopropil-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 451 380 N-{4- [3- (3-isopropil-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 452 409 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-iso?ropil-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 453 381 {4- [3- (3-ciano-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 454 410 N-{4-[3- (3-Dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 455 381 { 4- [3- (3-dimetilamino-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 456 370 [4- (3-m-tolil-tioureido) -fenil] -amida del ácido [1,2, 3]Tiadiazol-4-carboxílico 457 424 { 4- [3- (3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 458 479 N-{3-Cloro-4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4- metil-fenil) -tioureido] -fenil}-2-fluoro- benzamida 459 449 N-{3-Cloro-4-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 460 481 N-{3-Cloro-4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil- fenil) -tioureido] -fenil } -2-fluoro- benzamida 461 391 N-{4- [3- (3-Ciano-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 462 395 [4- [3- (3-acetilamino-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 463 424 2-Fluoro-N-{4-[3- (3-hidrazinocarbonil- fenil) -tioureido] -fenil} -benzamida 464 400 (4-{3-[3-(l-hidroxi-etil)-fenil]- tioureido}-fenil-amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 465 434 N-{4-[3-(2-.Amino-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil}-2, 6-difluoro-benzamida 466 406 {4- [3- (3-amino-5-cloro-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 467 398 {4- [3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 468 416 {4-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-tioureido]- fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol- 4-carboxílico 469 454 Éster dimetílico del ácido 5-(3-{4- [ (Furan-2-carbonil) -amino] -fenil) - tioureido) -isoftálico 470 434 {4-[3-(5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Isoxasol-5-carboxílico 471 392 N-{4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)- tioureido] -fenil } -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 472 382 (4-{3-[3-(l-hidroxi-etilj-fenil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 473 368 {4- [3- (3-metoxi-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 474 354 {4- [3- (3-hidroxi-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 475 382 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-hidroxi-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 476 396 2-Fluoro-N-[4-[3-(3-hidroximetil-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 477 423 N-{4- [3- (3-Acetilamino-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 478 413 {4- [3- (3-Acetilamino-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 479 400 { 4- [3- (3-dimetilamino-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 480 340 [4-(3-pirimidin-4-il-tioureido)-fenil]- amida del ácido Furan-2-carboxílico 481 378 {4- [3- (lH-indazol-5-il) -tioureido] - fenil] -amida del ácido Furan-2- carboxílico 482 395 [4-(3-benzotiazol-5-il-tioureido)-fenil]- amida del ácido Furan-2-carboxílico 483 406 2-fluoro-N-{4-[3-(lH-indazol-5-il)- tioureido] -fenil } -benzamida 484 424 N-[4-(3-benzotiazol-5-il-tioureido)- fenil] -2-Fluoro-benzamida 485 473 Éster dimetílico del ácido 5-(3-{4- [([1,2,3] Tiadiazol-4-carbonil) -amino] - fenil} -tioureido) -isoftálico 486 442 (4-{3-[4-(l-azido-etil)-3-cloro-fenil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 487 396 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 488 368 [4- [3- (3-hidroximetil-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 489 416 {4- [3- (5-cloro-2-dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 490 444 N-{4-[3-(5-Cloro-2-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 491 506 Éster ter-butílico del ácido [3-Cloro-5- (3-{4-[ ( [1,2,3] tiadiazol-4-carbonil) - amino] fenil} -tioureido) fenil] -carbámico 492 470 N-(4-{3-[4-(l-Azido-etil)-3-cloro-fenil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-Benzamida 493 337 [4-(lH-tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilidenamino) -fenil] -amida del ácido Furan-2-carboxílico 494 378 {4- [3- (lH-benzoimidazol-5-il) tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 495 392 {4-[3-(2-metil-lH-benzoimidazol-5-il)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 496 406 N-{4-[3-(lH-Benzoimidazol-5-il)- tioureido] -fenil } -benzamida 497 420 2-Fluoro-N-{4-[3-(2-metil-lH- benzoimidazol-5-il) -tioureido] -fenil } - benzamida 498 452 {5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-2-il } -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 499 445 {5-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-2-il} -amida del ácido Piridin-2-carboxílico 500 434 {4- [3- (5-cloro-2-dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 501 484 (4-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-3-cloro- fenil] -tioureido-fenil }-amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 502 494 N-(4-{3-[4-(2-amino-piridin-4-il)-3- cloro-fenil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 503 434 {4- [3- (3-cloro-2-dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 504 462 N-{4-[3-(3-Cloro-2-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil}-2, 6-difluoro-benzamida 505 416 {4- [3- (3-cloro-2-dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 506 445 [6- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -piridin-3-il}-amida del ácido Piridin-2-carboxílico 507 462 N-{6-[3-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-3-il- } -2-fluoro- benzamida 508 482 {4- [3- (3-yodo-fenil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 509 413 {4- [3- (3-ter-butil-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 510 387 {4- [3- (3-cloro-bencil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 511 415 N-{ 4- [3- (3-Cloro-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluorobenzamida 512 434 N-{6-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -piridin-3-il} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 513 435 {4- [3- (3-bromo-fenil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 514 452 {6-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -piridin-2—il} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 515 426 {5-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]- piridin-2-il} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 516 474 {4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 517 502 N-{4-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil}-2-fluoro-benzamida 518 450 N-{4-[3-(4-Amino-3,5-dicloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 519 539 N-{4-[3-(4-Amino-3,5-dibromo-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 520 392 {4- [3- (5-cloro-piridin-3-il) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 521 529 {4-[3-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 522 434 {4-[3-(3-cloro-5-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 523 444 N-{4-[3-(3-Cloro-5-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 524 416 {4- [3- (3-cloro-5-dimetilamino-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 525 436 {4- [3- (5-bromo-piridin-3-il) -tioureido] - fenil} -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 526 379 { 4- [3- (lH-benzotriazol-5-il) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 527 425 N-{4-[3-(lH-Benzotriazol-5-il)- tioureido] -fenil } -2 , 6-difluoro-benzamida 528 388 N-[4-({ [2- (3-Cloro-fenil) -hidrazino] - tioxometil } -amino) -fenil] -furan-2- carboxamida 529 416 N- [4- ({ [2- (3-Cloro-fenil) -hidrazino] - tioxometil} -amino) -fenil] -2-fluoro- benzamida 530 456 {4- [3- (2-amino-3-cloro-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil}-amida del ácido Furan-2-carboxílico 531 513 N-{ 4- [3- (3-Bromo-5-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluorobenzamida 532 503 {4- [3- (3-bromo-5-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 533 374 Éster O- (3-cloro-fenilíco) del ácido {4- [ (Furan-2-carbonil) -amino} -fenil } - tiocarbámico 534 474 {4- [3- (2-amino-3-cloro-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil } -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 535 508 [4- [3- (3-piperidin-l-il-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil}-amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 536 380 N-[4-(3-Bencil-tioureido)-fenil]-2- fluoro-benzamida 537 439 [4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureido]- fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 538 449 N-{4- [3- (3, 4-Dicloro-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 539 370 [4- (3-bencil-tioureido) -fenil] - amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 540 424 N-[4-(3-Benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil- tioureido) -fenil] -2-fluoro-benzamida 541 414 [4-(3-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil- tioureido) -fenil] -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 542 506 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil}- amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 543 516 N-{ 4- [3- (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 544 352 [4- (3- bencil) -tioureido] -fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 545 421 [4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 546 396 [4-(3-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 547 488 N-{4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 548 503 { 4- [3- (4-bromo-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil}- amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 549 529 N-{4-[3-(3-Bromo-4-trifluorometoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -2-fluoro- benzamida 550 519 {4- [3- (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil) - tioureido] -fenil}- amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 551 473 {4- [3- (3-cloro-4-trifluorometilsulfanil- fenil) -tioureido] -fenil}-amida del ácido Furan-2-carboxílico 552 412 2-Fluoro-N-(4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)- etil] -tioureido) -fenil) -benzamida 553 412 2-Fluoro-N-(4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido) -fenil) -benzamida 554 402 (4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]- tioureido) -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 555 402 (4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido) -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 556 495 (4-{3-[3-(2-metil-butil)-5- trifluorometil-fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxílico 557 481 { 4- [3- (3-isobutil) -5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil }-amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 558 523 (4-{3-[3-(4-metil-piperacin-l—il)-5- trifluoro-metil-fenil] -tioureido}-fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxílico 559 510 { 4- [3- (3-morfolin-4-il-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 560 494 {4-[3-(3-pirrolidin-l-il-5- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 561 384 (4-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 562 419 (4-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 563 429 N-(4-{3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 564 401 (4-{3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 565 402 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 566 504 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-pirrolidin-l-il-5- trifluorometil-fenil) -ureido] -fenil }- benzamida 567 477 N-{ 4- [3- (3-Dimetilamino-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil } -2-fluoro- benzamida 568 520 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-morfolin-4-il-5- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil } - benzamida 569 533 2-Fluoro-N-(4-{3-[3-(4-metil-piperazin-l- il) -5-trifluorometil-fenil] -tioureido}- fenil) -benzamida 570 518 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-piperidin-l-il-5- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil } - benzamida 571 468 { 4- [3- (3-dimetilamino-5-trifluorometil- fenil) -tioureido] -fenil}-amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 572 405 {4- [3- (3-cloro-bencil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 573 384 (4-{3-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 574 366 [4- (3-fenetil-tioureido) -fenil] -amida del ácido Furan-2-carboxílico 575 384 [4- (3-fenetil-tioureido) -fenil] -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 576 394 2-Fluoro-N-[4-(3-fenetil-tioureido) - fenil] -benzamida 577 505 2-Fluoro-N-(4-{3-[3-(2-metil-butil)-5- trifluorometil-fenil] ) -tioureido}-fenil) - benzamida 578 491 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-isobutil-5- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil }- benzamida 579 388 [4-[3-(3,5-difluoro-bencil)-tioureido]- fenil) -amida del ácido Furan-2- carboxílico 580 416 N-{4- [3- (3, 5-Difluoro-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 581 406 N-{4- [3- (3, 5-difluoro-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 582 421 {4-[3-(3,5-dicloro-bencil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 583 449 N-{4- [3- (3, 5-Dicloro-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 584 439 {4-[3-(3,5-dicloro-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol- 4-carboxílico 585 438 {4-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 586 466 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-fluoro-5- trifluorometil-bencil) -tioureido] -fenil } - benzamida 587 456 { 4- [3- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 588 384 {4- [3- (1-fenil-etil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxílico 589 394 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-fenil-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 590 366 {4- [3- (1-fenil-etil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 591 412 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 592 384 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 593 413 N-{4-[3-(l-ter-butil-lH-imidazol-2-il)- tioureido] -fenil }-2-fluoro-benzamida 594 510 (4-{3-[3-(isobutil-metil-amino)-5- trifluorometil-fenil] -tioureido}-fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 595 510 (4-{3-[3-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-5- trifluorometil-fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 596 520 2-Fluoro-N-(4-{3-[3-(isobutil-metil- amino) -5-trifluorometil-fenil] - tioureido}-fenil) -benzamida 597 510 (4-{3-[3-(butil-metil-amino)-5- trifluorometil-fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 598 520 N-(4-{3-[3-(Butil-metil-amino)-5- trifluorometil-fenil] -tioureido} -fenil) - 2-fluoro-benzamida 599 520 (4-{3-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 600 442 { 4- [3- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 601 522 { 4- [3- (4-piperidin-l-il-3-trifluorometil- bencil) -tioureido] -fenil}-amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-2-carboxílico 602 482 { 4- [3- (4-dimetilamino-3-trifluorometil- bencil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 603 381 (4-{3-[2-(4-amino-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 604 445 (4-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 605 380 [4- [3- (2-p-tolil-etil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 606 463 (4-{3-[2-(4-bromo-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 607 396 (4-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 608 403 {4-[3-(l-ter-butil-lH-imidazol-2-il)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 609 384 {4-[3-(l-ter-butil-lH-imidazol-2-il)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 610 492 N-{ 4- [3- (4-dimetilamino-3-trifluorometil- bencil) -tioureido] -fenil } -2-fluoro- benzamida 611 427 (4-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 612 380 {4- [3- (3-fenil-propil-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 613 399 {4- [3- (3-fenil-propil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxílico 614 502 (4-{3- [2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - etil] -tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan-2-carboxílico 615 550 { 4- [3- (4-yodo-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 616 532 2-Fluoro-N-{4-[3-(4-piperidin-l-il-3- trifluorometil-bencil) -tioureido] -fenil }- benzamida 617 537 (4-{3-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3- trifluorometil-bencil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxílico 618 482 { 4- [3- (3-dimetilamino-5-trifluorometil- bencil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 619 488 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - tioureido-metil] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 620 421 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)- tioureidometil] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 621 421 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)- tioureidometil] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 622 445 {4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido-metil] -fenil} -amida del ácido Furan-2-carboxílico 623 466 2-fluoro-N-{4-[3-(4-fluoro-3- trifluorometil-bencil) -tioureido] -fenil } - benzamida 624 456 { 4- [3- (4-fluoro-3-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 625 410 2-Fluoro-N-{4-[3-(2-fenoxi-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 626 382 [4- [3- (2-fenoxi-etil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 627 400 {4- [3- (2-fenoxi-etil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol-4- carboxílico 628 409 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-fenil-propil)- tioureido] -fenil } -benzamida 629 425 {4-[3-(5-trifluorometil-piridin-3-il)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 630 439 {4- [3- (3, 4-dicloro-fenil) -tioureido- metil] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 631 473 { 4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureidometil] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 632 381 2-Fluoro-N-[4-(3-piridin-3-ilmetil- tioureido) -fenil] -benzamida 633 353 [4- (3-piridin-3-ilmetil-tioureido) - fenil] -amida del ácido Furan-2- carboxílico 634 371 [4- (3-piridin-3-ilmetil-tioureido) - fenil] -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 635 439 { 4- [3- (3, 5-dicloro-fenil) -tioureidometil] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 636 492 N-{ 4- [3- (3-Dimetilamino-5-trifluorometil- bencil) -tioureido] -fenil } -2-fluoro- benzamida 637 415 (4-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 638 399 {4- [3- (2-p-tolil-etil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 639 445 (4-{3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 640 506 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - tioureidometil] -fenil} -amida del ácido amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 641 516 N-{4-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)- tioureidometil] -fenil } -2-fluoro-benzamida 642 449 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-fenil)- tioureidometil] -fenil} -2-fluoro-benzamida 643 449 N-{4-[3-(3,4-Dicloro-fenil)- tioureidometil] -fenil } -2-fluoro-benzamida 644 448 {4-[3-(3-acetilamino-5-cloro-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 645 453 (4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 646 413 {4-[3-(l-metil-3-fenil-propil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 647 463 (4-{3-[l-(4-bromo-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 648 413 {4- [3- (4-fenil-butil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 649 397 [4- (3-indan-l-il-tioureido) -fenil] -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 650 400 {4- [3- (2-metoxi-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 651 415 (4-{3-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 652 415 (4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 653 506 N-(4-{3-[2-(3-Dimetilamino-5- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil}- 2-fluoro-benzamida 654 510 (4-{3-[3-(3-dimetilamino-propil)-5- trifluorometil-fenil] -tioureido} -fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 655 417 {4- [3- (2-fenilsulfanil-etil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 656 427 2-Fluoro-N-{4-[3-(2-fenilsulfanil-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 657 399 {4- [3- (2-fenilsulfanil-etil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 658 381 2-Fluoro-N-[4-(3-piridin-4-ilmetil- tioureido) -fenil] -benzamida 659 353 [4- (3-piridin-4-ilmetil-tioureido) - fenil] -amida del ácido Furan-2- carboxílico 660 371 [4-(3-piridin-4-ilmetil-tioureido)- fenil] -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 661 506 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-yodo-bencil)- tioureido] -fenil } -benzamida 662 478 (4- [3- (3-yodo-bencil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 663 496 {4-[3-(3-yodo-bencil)-tioureido]-fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 664 479 N-(4-{3-[2-(3,5-Dicloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 665 451 (4-{3-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 666 445 N-(4-{3-[2-(3-Cloro-fenoxi)-etil]- tioureido}-fenil) -2-fluoro-benzamida 667 417 (4-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 668 435 (4-{3-[2-(3-cloro-fenoxi)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 669 466 2-Fluoro-N-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorometil-bencil) -tioureido] -fenil } - benzamida 670 438 {4- [3- (2-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 671 456 { 4- [3- (2-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 672 416 N-{4- [3- (3, 4-Difluoro-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 673 452 N-(4-{3-[2-(4-Dimetilamino-3-metil- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 674 496 (4-{ 3- [2- (3-dimetilamino-5-trifluorometil-fenil) -etil] -tioureido}-fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 675 388 {4- [3- (3, 4-difluoro-bencil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 676 406 {4- [3- (3, 4-difluoro-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 677 433 N-{4-[3-(3-Cloro-4-fluoro-bencil)- tioureido] -fenil }-2-fluoro-benzamida 678 495 (4-{3-[2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 679 477 (4-{3-[2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 680 505 N-(4-{3-[2-(3-bromo-fenilsulfanil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 681 493 (4-{3-[2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 682 493 (4-{3-[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 683 419 (4-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]tioureido}- fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 684 402 (4-{3-[2-(2-fluoro-fenil)- etil] tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 685 419 (4-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]tioureido}- fenil) -amida del ácido [1, 2, 3]Tiadiazol- 4-carboxílico 686 475 {4- [3- (3, 3-difenil-propil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 687 547 2-Fluoro-N- (4-{3- [4- (4-metil-piperazin-l- il) -3-trifluorometil-bencil] -tioureido} - fenil) -benzamida 688 469 (4-{3-[2-(3,5-dicloro-fenoxi)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 689 423 {4-[3-(3-cloro-4-fluoro-bencil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 690 427 {4- [3- (4-ter-butil-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 691 399 {4-[3- (3, 5-dimetil-bencil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 692 442 (4-{3-[2-(4-dimetilamino-3-metil-fenil)- etil] tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 693 479 (4-{3-[2-(4-bromo-fenoxi)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 694 526 (4-{3-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]tioureido}- fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 695 489 N- (4-{ 3- [2- (4-Bromo-fenoxi) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 696 536 2-Fluoro-N-(4-{3-[2-(4-yodo-fenoxi)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 697 461 (4-{3-[2-(4-bromo-fenoxi)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 698 508 (4-{3-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 699 408 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Oxazol-4- carboxílico 700 424 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Tiazol-4- carboxílico 701 491 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil}-amida del ácido Tiazol- 4-carboxílico 702 408 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Oxazol-4- carboxílico 703 469 (4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenoxi)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 704 424 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Tiazol-4- carboxílico 705 458 { 4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - ureido] -fenil} -amida del ácido Tiazol-4- carboxílico 706 400 {4- [3- (2-fenilamino-etil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 707 453 (4-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 708 452 (4-{3-[2-(3-trifluorometil-fenil)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 709 453 (4-{3-[2-(2,6-dicloro-fenil)- etil] tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 710 485 (4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenilsulfanil)- etil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 711 503 (4-{3-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil- fenilsulfanil) -etil] -tioureido}-fenil) - amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 712 668 N-(4-{3-[3-Cloro-5-(3-{4- [ ( [1,2,3] tiadiazol-4-carbonil) -amino] - fenil } -tioureido) -fenil] -tioureido} - fenil) -[1,2,3] tiadiazol-4-carboxamida 713 413 (4-{3-[2-(4-etil-fenil)-etil]tioureido}- fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 714 442 {4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Oxazol- 4-carboxílico 715 475 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido oxazol- 4-carboxílico 716 420 (4-{3-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 717 452 (4-{3- [2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] - tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 718 435 (4-{3-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 719 463 N-(4-{3-[2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 720 420 (4-{3-[2-(3,5-difluoro-fenil)- etil] tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 721 412 2-Fluoro-N-(4-{3-[2-(2-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 722 429 (4-{3-[2-(4-nitro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 723 399 {4- [3- (l-metil-2-fenil-etil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 724 437 N-{4- [3- (4-ter-Butil-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 725 409 N-{4- [3- (3, 5-Dimetil-bencil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 726 400 {4-[3-(2-hidroxi-l-fenil-etil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 727 409 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-metil-l-fenil-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 728 399 {4- [3- (1-metil-l-fenil-etil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] tiadiazol- 4-carboxílico 729 405 {4- [3- (2-cloro-bencil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 730 388 {4- [3- (2-fluoro-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 731 438 { 4- [3- (3-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil}-amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 732 388 {4- [3- (3-fluorometil-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 733 435 (4-{3-[2-(2-cloro-fenoxi)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 734 479 (4-{3-[2-(3-bromo-fenoxi)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] tiadiazol-4-carboxílico 735 418 (4-{3-[2-(2-fluoro-fenoxi)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 736 418 (4-{3-[2-(3-fluoro-fenoxi)- etil] tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 737 486 (4-{3-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil- fenoxi) -etil] tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 738 384 (4-{3-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 739 435 {4- [3- (4-bromo-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 740 374 {4- [3- (4-fluoro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 741 388 {4- [3- (4-fluoro-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 742 405 {4- [3- (4-cloro-bencil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 743 449 [4- [3- (4-bromo-bencil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 744 332 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -acetamida 745 438 {4-[3-(3,4-dicloro-bencil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Tiazol-4- carboxílico 746 455 { 4- [3- (2-fluoro-5-trifluorometil-bencil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Tiazol- 4-carboxílico 747 426 {4- [3- (4-ter-butil-bencil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido Tiazol-4- carboxílico 748 374 {4- [3- (2-fluoro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 749 374 {4- [3- (3-fluoro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 750 526 (4-{3-[2-(3-yodo-fenoxi)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 751 409 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fenil-acetamida 752 425 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-metoxi-benzamida 753 425 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -3-metoxi-benzamida 754 425 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -4-metoxi-benzamida 755 429 2-Cloro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 756 429 4-Cloro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 757 453 Éster del ácido 4- (4-{ 3- [1- (4-fluoro- fenil) -etil] -tioureido} -fenilcarbamoil) - fenílico acético 758 394 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -benzamida 759 395 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -isonicotinamida 760 410 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -4-hidroxi-benzamida 761 429 3-Cloro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 762 470 (4-{3-[2-(3-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 763 520 (4-{3-[2-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 764 470 (4-{3-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 765 438 4-Dimetilamino-N-(4-{ 3- [1- (4-fluorofenil) -etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 766 470 (4-{ 3- [2- (2-fluoro-3-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 767 470 (4-{3-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido} -fenil) -amida del ácido [1, 2, 3]Tiadiazol-4-carboxílico 768 510 (4-{3-[2-(3-yodo-fenil)-etil]-tioureido}- fenil) -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 769 470 (4-{3-[2-(4-fluoro-2-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 770 463 (4-{3-[2-(3-bromo-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 771 427 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- propil] -tioureido} -fenil) -benzamida 772 475 2-Fluoro-N-(4-{3-[ (4-fluoro-fenil) -etil] - tioureido}-fenil) -benzamida 773 455 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 774 489 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-2- fenil-etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 775 409 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-o-tolil-etil)- tioureido] -fenil} -benzamida 776 409 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-m-tolil-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 777 425 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-metoxi-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 778 412 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(2-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 779 429 N-(4-{3-[l-(3-Cloro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -2-fluoro-benzamida 780 473 N-(4-{3-[l-(3-Bromo-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-benzamida 781 429 N-(4-{3-[l-(4-Cloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 782 409 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-p-tolil-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 783 473 N-(4-{3-[l-(2-Bromo-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 784 429 N-(4-{3-[l-(2-Cloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 785 462 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(2-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 786 462 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(3-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 787 462 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-trifluorometil- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 788 425 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(2-metoxi-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 789 425 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(3-metoxi-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 790 441 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-2- metil-propil] -tioureido}-fenil) -benzamida 791 419 N-(4-{3-[l-(3-Ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 792 419 N-(4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -2-fluoro-benzamida 793 438 N-(4-{3-[l-(4-Dimetilamino-fenil)-etil] tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 794 438 N-(4-{3-[l-(3-Dimetilamino-fenil)-etil] tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 795 473 2-Bromo-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 796 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Quinolin-2-carboxílico 797 410 2-Fluoro-N-{4-[3-(2-hidroxi-l-fenil- etil) -tioureido] -fenil } -benzamida 798 332 2-Fluoro-N-[4-(3-isopropil-tioureido)- fenil] -benzamida 799 445 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-naftalen-2-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 800 412 3-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 801 412 4-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 802 384 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-furan-2-il-etil)- tioureido] -fenil}-benzamida 803 395 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-piridin-4-il-etil)- tioureido] -fenil }-benzamida 804 397 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(l-metil-lH-pirrol-2- il) -etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 805 401 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-tiofen-3-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 806 445 N-{4-[3-(3-Cloro-4-etoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 807 459 N-{4-[3-(3-Cloro-4-pro?oxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 808 459 N-{4-[3-(3-Cloro-4-iso?ropoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -2-fluoro-benzamida 809 473 N-{4-[3-(4-Butoxi-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 810 522 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-yodo-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 811 475 N-{4-[3-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 812 520 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-yodo-benzamida 813 346 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -propionamida 814 286 N- [4- (3-Fenil-tioureido) -fenil] -acetamida EJEMPLO 815 (MÉTODO 32) {4-[3- (2 , 5-dicloro-fenil) -tioureido]-fenil}-amida del ácido [1,2,3]Tiadiazol-4-carboxílico A una solución de 2, 5-dicloroanilina (0.16 gramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se adiciona 1, 1' -tiocarbonildiimidazol recientemente preparado (0.20 gramos) y la mezcla se agita durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Al matraz de reacción se adiciona (4-amino-fenil) amida del ácido [1, 2, 3]-Tiadiazol-4-carboxílico (0.22 g) y la mezcla se agita durante aproximadamente 6 horas. Luego se elimina el solvente por evaporación bajo presión reducida y se adiciona acetonitrilo caliente (3 mililitros) . Después de 15 horas se filtra la mezcla y el precipitado recolectado se lava con acetonitrilo y luego con éter dietílico y se seca al aire para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados : Ej. M+H NOMBRE DEL COMPUESTO No. 816 321 N-{4-[3-(3-Cloro-fenil)-tioureido]- fenil } -acetamida 817 413 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 818 443 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metoxi-benzamida 819 443 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-metoxi-benzamida 820 443 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-metoxi-benzamida 821 431 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-metoxi-benzamida 822 431 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-fluoro-benzamida 823 431 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-fluoro-benzamida 824 437 {4-[3-(3,5-dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 825 511 Éster hexílico del ácido { 4- [3- (5-Bromo- 2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil }- carbámico 826 481 {4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Hexanoico 827 505 N-{4-[3-(5-Bromo-2,4-dimetoxi-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 828 477 N-{4-[3-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 829 501 N-{4-[3-(5-Bromo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil }-2-metil-benzamida 830 517 N-{4-[3-(5-Bromo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-metoxi-benzamida 831 395 N-{4-[3-(5-Cloro-2-etoxi-4-metoxi-fenil)- tioureido] -acetamida 832 395 N-{4-[3-(5-Cloro-4-etoxi-2-metoxi-fenil)- tioureido] -acetamida 833 423 N-{4-[3-(2-Butoxi-5-cloro-4-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 834 423 N-{4-[3-(4-Butoxi-5-cloro-2-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 835 457 N-{4-[3-(2-Benciloxi-5-cloro-4-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 836 457 N-{4- [3- (4-Benciloxi-5-cloro-2-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 837 421 {4-[3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 838 424 2-{4- [3- (4-Acetilamino-fenil) -tioureido] - 2-cloro-5-metoxi-fenoxi } -acetamida 839 367 N-{4-[3-(5-Cloro-2-hidroxi-4-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 840 367 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metilsulfanil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 841 447 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[metil(l-metil- piperidin-4-il) -amino] -fenil} -tioureido) - fenil] -acetamida 842 426 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(metil-fenil-amino)- fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 843 509 N-[4-(3-{4-[ (l-Bencil-?irrolidin-3-il) - metil-amino] -3-cloro-fenil } -tioureido) - fenil] -acetamida 844 418 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(ciclopentil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 845 433 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[metil-(l-metil- pirrolidin-3-il) -amino] -fenil}- tioureido) -fenil] -acetamida 846 419 [4-[3-(3-cloro-4-metilsulfanil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 847 447 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metilsulfanil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 848 465 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metilsulfanil-fenil) - tioureido] -fenil } -2 , 6-difluoro-benzamida 849 445 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 850 441 N-{4-[3-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metil-benzamida 851 434 {4-[3-(3-cloro-4-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 852 444 N-{4-[3-(3-Cloro-4-dimetilamino-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 853 517 [4-(3-{3-cloro-4-[metil-(l-metil- piperidin-4-il) -amino] -fenil } -tioureido) - fenil] -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 854 579 [4-(3-{4-[ (l-bencil-pirrolidin-3-il) - metil-amino] -3-cloro-fenil } - tioureido) fenil] -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 855 527 N-[4-(3-{3-Cloro-4-[metil-(l-metil- piperidin-4-il) -amino] -fenil } -tioureido) - fenil] -2-fluoro-benzamida 856 435 {4-[3-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 857 589 N-[4-(3-{4-[ (l-Bencil-pirrolidin-3-il) - metil-amino] -3-cloro-fenil} -tioureido) - fenil] -2-fluoro-benzamida 858 501 {4-[3-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -3-trifluorometil-fenil } -amida del ácido Furan-2-carboxílico 859 366 2-Fluoro-N-[4-(3-fenil-tioureido)-fenil]- benzamida 860 338 [4- (3-fenil-tioureido) -fenil] -amida del ácido Furan-2-carboxílico 861 356 [4- (3-fenil-tioureido) -fenil] -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 862 365 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(l-hidroxi-etil)- fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 863 435 (4-{3-[3-cloro-4-(l-hidroxi-etil)-fenil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 864 365 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-hidroxi-etil)- fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 865 445 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(l-hidroxi-etil)- fenil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 866 417 (4-{3- [3-cloro-4- (1-hidroxi-etil) -fenil] - tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 867 371 {4- [3- (3-amino-fenil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 868 501 {4-[3-(3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 869 423 N-{4- [3- (3-ter-Butil-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 870 440 {4-[3-(4-cloro-3,5-dicloro-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 974 485 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -fenil } -2-trifluorometiL- benzamida 975 412 N-(4-Fluoro-fenil)-4-{3-[l-(4-fluoro- fenil) -etil] -tioureido} -benzamida 976 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 977 468 {4-[3-(l-benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 978 506 (4-{3-[l-(4-bromo-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 979 453 (4-{3-[l-(4-ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 980 435 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 981 457 {4-[3-(l-benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 982 495 (4-{3-[l-(4-bromo-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 983 442 (4-{3-[l-(4-ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 984 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 985 468 {4-[3-(l-benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 986 453 (4-{3-[l-(4-ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 987 506 (4-{3-[l-(4-bromo-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 988 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Quinolin-3-carboxílico 989 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Quinolin-4-carboxílico 990 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Quinolin-6-carboxílico 991 446 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Quinolin-8-carboxílico 992 462 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-trifluorometil- benzamida 993 419 2-Ciano-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -benzamida 994 473 N-{4-[3-(3-Cloro-4-isobutoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 995 414 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-fluoro-4-metoxi- fenil) -tioureido] -fenil} -benzamida 996 475 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(2-metoxi-etoxi)- fenil] -tioureido} -fenil) -2-fluoro- benzamida 997 398 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-fluoro-4-metil- fenil) -tioureido] -fenil} -benzamida 998 464 2-Fluoro-N-{4-[3-(4-metoxi-3- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil } - benzamida 999 449 N-{4-[3-(2-Amino-5-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 1000 459 N-(4-{3-[l-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -2-fluoro- benzamida 1001 417 N-{4-[3-(5-Cloro-2-hidroxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 1002 435 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -fenil} -2-fluoro-benzamida 1003 448 2-Fluoro-N-{4-[3-(4-metil-3- trifluorometil-fenil) -tioureido] -fenil}- benzamida 1004 473 (S)-N-(4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 1005 473 N-(4-{3-[ (IR) -1- (4-Bromo-fenil) -etil] - tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 1006 494 2-Fluoro-N-(4-{3-[2-metoxi-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi) -fenil] -tioureido}- fenil) -benzamida 1007 399 N-{ 4- [3- (2-Amino-5-fluoro-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 1008 502 N-(4-{3-[l-(4-Dimetilsulfamoil-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1009 542 2-Fluoro-N-[4-(3-{l-[4-(piperidin-l- sulfonil) -fenil] -etil} -tioureido) -fenil] benzamida 1010 562 N-(4-{3-[2,4-Bis(2,2,2-trifluoro-etoxi)- fenil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1011 409 2-Fluoro-N-{4-[3-( (lS)-l-p-tolil-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 1012 409 2-Fluoro-N-{4-[3-( (IR) -1-p-tolil-etil) - tioureido] -fenil } -benzamida 1013 394 2-Fluoro-N-{4-[3-( (ÍS) -1-fenil-etil- tioureido] -fenil } -benzamida 1014 429 N-(4-{3-[(lR)-l-(4-Cloro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 1015 429 N-(4-{3-[ (ÍS) -1- (4-Cloro-fenil) -etil] - tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 1016 394 2-Fluoro-N-{4-[3-( (IR) -1-fenil-etil) - tioureido] -fenil } -benzamida 1017 432 N-(4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-metoxi-benzamida 1018 447 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -fenil } -2-metoxi-benzamida 1019 485 N-(4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido } -fenil) -2-metoxi-benzamida 1020 419 3-Ciano-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 1021 462 N-(4-{3-[l-(4-Fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -4-trifluorometil- benzamida 1022 419 4-Ciano-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -benzamida 1023 469 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-2, 3, 5, 6-tetrametil- fenil) -benzamida 1024 480 N-(4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido}-2, 5-dimetoxi-fenil) -2-fluoro- benzamida 1025 473 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -2, 5-dimetoxi-fenil) - benzamida 1026 530 N-{3,5-Dicloro-4-[3-(5-cloro-2,4- dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil}-2- fluoro-benzamida 1027 447 N-(3-Cloro-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1028 480 2,3,4,5-Tetrafluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro- fenil) -etil] -tioureido}-3-metil-fenil) - benzamida 1029 462 2,4,5-Trifluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro- fenil) -etil] -tioureido}-3-metil-fenil) - benzamida 1030 427 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-3-metil-fenil) -benzamida 1031 457 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-2-metoxi-5-metil-fenil) - benzamida 1032 443 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-3-metoxi-fenil) - benzamida 1033 570 N-(2, 6-Dibromo-4-{ 3- [1- (4-fluoro-fenil) - etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1034 480 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-2-trifluorometil-fenil) - benzamida 1035 541 N-(4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido} -2-trifluorometil-fenil) -2- fluoro-benzamida 1036 487 N-(4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido} -2-trifluorometil-fenil) -2- fluoro-benzamida 1037 503 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -2-trifluorometil-fenil } -2- fluoro-benzamida 1038 447 N-(2-Cloro-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1039 454 N-(2-Cloro-4-{3-[l-(4-ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 1040 437 N-(2-Ciano-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1041 498 N-(4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido}-2-ciano-fenil) -2-fluoro- benzamida 1042 445 N-(2-Ciano-4-{3-[l-(4-ciano-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -2-fluoro-benzamida 1043 460 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -2-ciano-fenil} -2-fluoro- benzamida 1044 517 N-(2-Benzoil-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -2-fluoro- benzamida 1045 427 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -2-metil-fenil) -benzamida 1046 487 N-(4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido} -2-metil-fenil) -2-fluoro- benzamida 1047 434 N-(4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido}-2-metil-fenil) -2-fluoro- benzamida 1048 449 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-il-etil)- tioureido] -2-meti1-fenil }-2-fluoro- benzamida 1049 456 N-(2-Dimetilamino-4-{3-[l-(4-fluoro- fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1050 526 N-(2-Benciloxi-4-{3-[l-(4-ciano-fenil)- etil] -tioureido} -fenil) -2-fluoro- benzamida 1051 519 N-(2-Benciloxi-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1052 603 N-[4-[3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido}-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) - fenil] -2-fluoro-benzamida 1053 603 N-[4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido}-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) - fenil] -2-fluoro-benzamida 1054 542 2-Fluoro-N-[4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-2- (2-morfolin-4-il- etoxi) -fenil] -benzamida 1055 485 N-(2-Butoxi-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1056 492 N-(2-Butoxi-4-{3-[l-(4-ciano-fenil)- etil] -tioureidoj-fenil) -2-fluoro- benzamida 1057 589 N-[4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido}-2- (2-dietilamino-etoxi) - fenil] -2-fluoro-benzamida 1058 528 N-(2-(2-Dietilamino-etoxi)-4-{3-[l-(4- fluoro-fenil) -etil] -tioureido}-fenil) -2- fluoro-benzamida 1059 589 N-[4-{3-[l-(4-Bromo-fenil)-etil]- tioureido}-2- (2-dietilamino-etoxi) - fenil] -2-fluoro-benzamida 1060 457 N-(2-Etoxi-4-{3-[l- (4-fluoro-fenil) - etil] -tioureido}-fenil) -2-fluoro- benzamida 1061 464 N-(4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido} -2-etoxi-fenil) -2-fluoro- benzamida 1062 468 2-Fluoro-N-[4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-2- (2-nitrilo-etoxi) - fenil] -benzamida 1063 475 N-[4-{3-[l-(4-Ciano-fenil)-etil]- tioureido}-2- (2-nitrilo-etoxi) -fenil] -2- fluoro-benzamida 1064 443 2-Fluoro-N-(4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido}-2-metoxi-fenil) - benzamida 1065 489 2-Fluoro-N-(5-{3-[l-(4-fluoro-fenil)- etil] -tioureido} -bifenil-2-il) -benzamida 1066 514 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -2-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 1067 503 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -2-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 1068 514 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -2-trifluorometil-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 1069 471 (2-ciano-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 1070 460 (2-ciano-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 1071 471 (2-ciano-4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 1072 460 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-2-metil-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-1-carboxílico 1073 449 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -2-metil-fenil) -amida del ácido Benzofuran-2-carboxílico 1074 460 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-2-metil-fenil) -amida del ácido Isoquinolin-3-carboxílico 1075 396 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido piperazin-2-carboxílico 1076 401 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Tiofen- 2-carboxílico 1077 401 (4-{3-[l-(4-fluoro-fenil)-etil]- tioureido}-fenil) -amida del ácido Tiofen- 3-carboxílico 1078 500 {4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Isopropil-tiazol-4-carboxílico 1079 466 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido 2-Isopropil- tiazol-4-carboxílico 1080 466 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido 2-Isopropil- tiazol-4-carboxílico 1081 534 {4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Isopropil-tiazol-4-carboxílico 1082 480 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil) -amida del ácido 2-Butil-tiazol-4- carboxílico 1083 514 { 4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Butil-tiazol-4-carboxílico 1084 480 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil}-amida del ácido 2-Butil-tiazol-4- carboxílico 1085 548 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Butil-tiazol-4-carboxílico 1086 438 {4- [3- (3, 5-dicloro-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido 2-Metil-tiazol-4- carboxílico 1087 438 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil) -amida del ácido 2-Metil-tiazol-4- carboxílico 1088 505 { 4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Metil-tiazol-4-carboxílico 1089 534 { 4- [3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Fenil-tiazol-4-carboxílico 1090 500 {4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil}-amida del ácido 2-Fenil-tiazol-4- carboxílico 1091 500 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil) -amida del ácido 2-Fenil-tiazol-4- carboxílico 1092 568 {4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido 2- Fenil-tiazol-4-carboxílico 1093 401 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-tiazol-2-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 1094 588 2-Fluoro-N-[4-(3-{l-[l-(toluen-4- sulfonil)-lH-indol-2-il]-etil}- tioureido) -fenil] -benzamida 1095 446 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-quinolin-2-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 1096 446 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-quinolin-4-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 1097 446 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-isoquinolin-3-il- etil) -tioureido] -fenil } -benzamida 1098 446 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-isoquinolin-l-il- etil) -tioureido] -fenil } -benzamida 1099 446 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-quinolin-6-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 1100 446 2-Fluoro-N-{4-[3-(l-quinolin-3-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida 1101 413 2-Metoxi-N-{4-[3-(l-tiofen-3-il-etil)- tioureido] -fenil } -benzamida EJEMPLO 871 (MÉTODO 33) {4-[3- (3,5-dicloro-fenil) -tioureido]-fenil}-amida del ácido [1,2, 3]Tiadiazol-4-carboxílico A una solución de 3, 5-dicloroanilina (0.16 gramos) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se adiciona 1, 1' -ticcarbonil-di- (1,2, 4) -triazol (0.20 gramos) preparada recientemente y la mezcla se agita durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente. Al matraz de reacción se adiciona (4-amino-fenil) amida del ácido [1, 2, 3]-Tiadiazol-4-carboxílico (0.22 gramos) y la mezcla se agita durante aproximadamente 6 horas. El solvente se elimina después por evaporación bajo presión reducida y se adiciona acetonitrilo caliente (3 mililitros) . Después de 15 horas la mezcla se filtra y el precipitado recolectado se lava con acetonitrilo y luegc con éter dietílico, y se seca al aire para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. [M+H] 424.
Los siguientes compuestos se preparan usando el procedimiento anterior y los materiales de partida apropiados: Ej. M+H NOMBRE DEL COMPUESTO No. 872 465 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-fluoro-benzamida 873 477 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-metoxi-benzamida 874 465 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 875 477 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -3-metoxi-benzamida 876 399 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-2-metoxi-4-metil- fenil) -tioureido] -fenil } -acetamida 877 365 N-{4-[3-(3,5-Cloro-4-metoxi-5-metil- fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 878 331 N-{4- [3- (2-Nitro-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 879 331 N-{4- [3- (4-Nitro-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 880 477 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -4-metoxi-benzamida 881 351 N-{4-[3-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 882 428 2-N-{4-[3-(4-Acetilamino-fenil)- tioureido] -2 , 6-dicloro-fenoxi } -acetamida 883 443 Éster metílico del ácido {4- [3- (4- Acetilamino-fenil-tioureido] 2, 6-dicloro- fenoxi } -acético 884 457 Éster etílico del ácido {4- [3- (4- Acetilamino-fenil-tioureido] 2, 6-dicloro- fenoxi } -acético 885 447 N-{4-[3-(3,5-dicloro-4-fenoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 886 410 N-(4-{3-[3,5-Dicloro-4-(2-nitrilo-etoxi)- fenil] -tioureido} -fenil) -Acetamida 887 485 Éster ter-butílico del ácido {4- [3- (4- Acetilamino-fenil-tioureido] 2, 6-dicloro- fenoxi } -acético 888 469 N-{4-[3-(3,5-dicloro-2-metoxi-4-metil- fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 889 335 N-{4-[3-(3-Cloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 890 335 N-{4-[3-(5-cloro-2-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 891 703 N-{4-[3-(4-{4-[3-(4-Acetilamino-fenil)- tioureido] -2-cloro-fenildisulfanil}-3- cloro-fenil) -tioureido] -fenil} -acetamida 892 369 N-{4-[3-(3,5-Dicloro-4-metil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 893 598 N-{4-[3-(3,5-Diyodo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -acetamida 894 504 N-{4-[3-(3,5-Dibromo-2,4-dimetoxi-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 895 317 N-{4-[3-(6-Metoxi-piridin-3-il)- tioureido] -fenil } -acetamida 896 347 N-{4-[3-(2, 6-Dimetoxi-piridin-3-il) - tioureido] -fenil } -acetamida 897 457 Éster 2-{ 4- [3- (4-acetilamino-fenil) - tioureido] -2, 6-dicloro-fenoxi}- etílico del ácido acético 898 365 Ácido 4- [3- (4-Acetilamino-fenil) - tioureido] -2-cloro-benzoico 899 346 N-{4-[3-(3-Cloro-4-ciano-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 900 512 N-(4-{3-[5-Cloro-2-(4-cloro-fenoxi)-4- pirrol-1-il-fenil] -tioureido}-fenil) - acetamida 901 355 N-{4- [3- (3, 4-Dicloro-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 902 339 N-{4-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 903 447 N-{4-[3-(3-Cloro-4-yodo-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 904 400 N-{4-[3-(4-Bromo-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 905 424 N-[4-(3-{4-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]- 3-cloro-fenil}-tioureido) -fenil] - acetamida 906 434 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(hexil-metil-amino)- fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 907 406 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(isobutil-metil- amino) -fenil] -tioureido} -fenil) -acetamida 908 389 N-{4-[3-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 909 441 {4-[3-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 910 459 { 4- [3- (3-cloro-4-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 911 469 N-{ 4- [3- (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil) - tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 912 435 N-{4- [3- (3, 4-Dicloro-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 913 407 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 914 425 {4-[3-(3,4-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 915 480 N-{4-[3-(4-Bromo-3-cloro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 916 527 N-{4-[3-(3-Cloro-4-yodo-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 917 452 {4- [3- (4-bromo-3-cloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 918 499 {4- [3- (3-cloro-4-yodo-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 919 391 {4-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- tioureido] -amida del ácido Furan-2- carboxílico 920 470 {4- [3- (4-bromo-3-cloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 921 517 {4- [3- (3-cloro-4-yodo-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 922 419 N-{4-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)- tioureido] -fenil } -2-fluoro-benzamida 923 409 {4-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 924 388 N-{4-[3-(3-Cloro-4-isoxazol-5-il-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 925 387 N-(4-{3-[3-Cloro-4-(lH-pirazol-3-il)- fenil] -tioureido}-fenil) -acetamida 926 355 N-{4- [3- (2, 3-dicloro-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 927 435 N-{4- [3- (2, 3-Dicloro-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 928 407 {4-[3-(2,3-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 929 425 {4-[3-(2,3-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 930 355 N-{4-[3-(2,5-Dicloro-fenil)-tioureido]- fenil } -acetamida 931 435 N-{4-[3-(2,5-Dicloro-fenil)-tioureido]- fenil } -2-fluoro-benzamida 932 407 {4-[3-(2,5-dicloro-fenil)-tioureido]- fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 933 355 N-{4- [3- (3, 5-Dicloro-fenil) -tioureido] - fenil } -acetamida 934 435 N-{4- [3- (3, 5-Dicloro-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 935 407 N-{4- [3- (3, 5-dicloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 936 390 N-{4-[3-(3,4,5-Tricloro-fenil)- tioureido] -fenil } -acetamida 937 470 2-Fluoro-N-{4-[3-(3,4,5-tricloro-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 938 442 {4- [3- (3,4, 5-tricloro-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 939 460 {4- [3- (3,4, 5-tricloro-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 940 458 {4-[3-(3-cloro-4-isoxazol-5-il-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido [1,2,3] Tiadiazol-4-carboxílico 941 457 (4-{3-cloro-4- (lH-pirazol-3-il) -fenil] - tioureido} -fenil) -amida del ácido [1,2, 3] Tiadiazol-4-carboxílico 942 391 {4- [3- (3-cloro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 943 373 {4- [3- (3-cloro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 944 401 N-{4- [3- (3-Cloro-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 945 373 {4- [3- (4-cloro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 946 401 N-{4-[3- (4-Cloro-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 947 391 {4- [3- (4-Cloro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 948 401 N-{4- [3- (2-cloro-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 949 396 Éster metílico del ácido 3- (3-{ 4- [ (Furan- 2-carbonil) -amino] -fenil } -tioureido) - benzoico 950 424 Éster metílico del ácido 3-{3-[4-(2- Fluoro-benzoilamino) -fenil] -tioureido}- benzoico 951 414 Éster metílico del ácido 3-(3-{4- [ ( [1,2, 3] Tiadiazol-4-carbonil) -amino] - fenil } -tioureido) -benzoico 952 409 N-[4-[[[[3- (.Aminocarbonil) fenil] amino] tioxometil] ami no] fenil] -2-fluoro-benzamida 953 373 {4- [3- (2-cloro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 954 381 { 4- [3- (3-carbamoil-fenil) -tioureido] - fenil} -amida del ácido Furan-2- carboxílico 955 399 {4- [3- (3-carbamoil-fenil) -tioureido] - fenil}-amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol- 4-carboxílico 956 391 {4- [3- (2-cloro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido [1, 2, 3] Tiadiazol-4- carboxílico 957 356 {4- [3- (3-fluoro-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 958 383 {4- [3- (3-nitro-fenil) -tioureido] -fenil }- amida del ácido Furan-2-carboxílico 959 411 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-nitro-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 960 422 {4-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 961 450 2-Fluoro-N-{4-[3- (3-trifluorometoxi- fenil) -tioureido] -fenil } -benzamida 962 384 2-Fluoro-N-{4-[3-(3-fluoro-fenil)- tioureido] -fenil } -benzamida 963 410 Ácido 3-{ 3- [4- (2-Fluoro-fenil) - tioureido] -fenil} -benzoico 964 382 Ácido 3-{ 3- [4- (2-Furan-2-carbonil) - amino] -fenil } -tioureido) - benzoico 965 408 N-{4- [3- (3-Acetil-fenil) -tioureido] - fenil } -2-fluoro-benzamida 966 502 N-{4-[3-(3-Butilsulfamoil-fenil)- tioureido] -fenil }-2-fluoro-benzamida 967 380 {4- [3- (3-acetil-fenil) -tioureido] -fenil}- amida del ácido Furan-2-carboxílico 968 447 (4-{3-[3-(2-hidroxi-etansulfonil)-fenil]- tioureido} -fenil) -amida del ácido Furan- 2-carboxílico 969 475 2-Fluoro-N-(4-{3-[3-(2-hidroxi- etansulfonil) -fenil] -tioureido} -fenil) - benzamida 970 474 {4-[3-(3-butilsulfamoil-fenil)- tioureido] -fenil} -amida del ácido Furan- 2-carboxílico EJEMPLO 971 (MÉTODO 57) 1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-propan-l-ol A una solución de 4-fluorobenzaldehído (2.0 gramos) en éter dietílico (40 mililitros) a 0 °C, se adiciona gota a gota, bromuro de isopropilmagnesio (2.0 M, 9.6 mililitros) con agitación. Después de 1.5 horas la reacción se enfría rápidamente con solución acuosa de cloruro de amonio y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y evaporan para dar un aceite. El aceite se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% de diclorometano en hexanos, para dar el producto como un aceite amarillo (1.76 gramos).
EJEMPLO 972 (MÉTODO 58) 1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-propan-1-ona A una solución de 1- (4-Fluoro-fenil) -2-metil-propano-1-ol (1.6 gramos) en acetona (10 mililitros) a 0 °C, se adiciona reactivo de Jones (20 mililitros) con agitación. Después de 10 minutos se destruye el exceso del reactivo de Jones mediante la adición de alcohol isopropílico. Se adiciona éter dietílico seguido de magnesio anhidro y la mezcla se filtra y evapora para proporcionar el producto como un aceite amarillo (1.2 gramos).
EJEMPLO 973 (MÉTODO 59) 3-Dimetilamino-5-trifluorometil-benzoni rilo A una solución de 3-dimetilamino-5-trifluorometilbromobenceno (7.3 gramos) en N,N-dimetilformamida (20 mililitros) se adiciona cianuro cuproso (2.7 gramos) y la reacción se calienta a reflujo durante 12 horas. La reacción se diluye con agua (40 mililitros) y se adiciona diclorometano. La fracción de diclorometano se lava con hidróxido de amonio concentrado y luego con agua. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para dar un sólido amarillo el cual se recristaliza en hexanos para dar un sólido amarillo (4.7 gramos) .
Los compuestos precedentes se analizan respecto a su actividad como inhibidores del virus del herpes, usando los siguientes ensayos.
CITOMEGALOVIRUS HUMANO Ensayo de producción. Cultivos en monocapas de fibroblastos de prepucio humano se infectan con HCMV tipo silvestre, típicamente a una multiplicidad de infección igual ai 0.2, en la presencia del compuesto inhibidor (concentraciones variables). A los tres días posteriores a la infección, se evalúan los virus totales producidos en estos cultivos (es decir, la producción del virus) mediante la recolección y titulación del virus en placas de 12 pozos de fibroblastos de prepucio humano cultivados (realizado en la ausencia de inhibidor) . Las placas se cuantifican a las dos semanas posteriores a la infección. Un inhibidor del HCMV se identifica por la reducción, en la titulación de la producción del virus en la presencia del compuesto, comparado con la titulación en la ausencia del mismo. En este ensayo, la actividad anti-HCMV relativa, de un inhibidor se determina típicamente calculando el valor IC50 o ICgo, es decir, la cantidad de compuesto requerida para reducir la producción del virus en 50% o 90%, respectivamente. La Tabla I describe datos de IC5o para compuestos analizados contra el HCMV.
Ensayo en Placa de Microtitulación. Cultivos en placas de noventa y seis pozos, de fibroblastos de prepucio humano, se infectan en la presencia del compuesto inhibidor con un virus mutante, recombinante, del HCMV, cuyo genoma contiene el gen procariótico beta-glucuronidasa (Jeffereon, R. A., S. M. Burgess, y D. Hirsh. 1986. Beta-glucuroridasa from Escherichia coli as a gene fusión marker. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 83:8447-8451) cuya expresión es controlada por un promotor viral. Un ejemplo de ese virus es el RV145 (Jones, T. R., V. P. Muzithras, y Y. Gluzman. 1991. Replaceirent mutagenesis of the human cytomelovirus genome: US10 y US11 gene products are nonessential. J. Virol. 65:5860-5872). Dado que está bajo el control de un promotor viral, la expresión de la beta-glucurodinasa es un indicador indirecto del crecimiento y replicación del HCMV en este ensayo. A 96 horas posteriores a la infección, se preparan los lisa.dos de células infectadas (usando fosfato de sodio 50mM [pf-1 7.0] que contiene 0.1% de Tritón X-100 y 0.1% de sarkosyl) y se someten a ensayos respecto a la actividad de la beta-glucurodinasa, usando un sustrato para la enzima, que cuando se escinde produce ya sea un producto que puede medirse colorimétricamente en un espectrofotómetro o por fluorescencia en un microfluorímetro. Ejemplos de esos sustratos son el p-nitrofenil-beta-D-glucorónido y el metilumbeliferilglucorónido, respectivamente. La presencia de un compuesto antiviral se indica por la expresión reducida del gen beta-glucurodinasa residente en el genoma del HCMV, comparado con la ausencia de inhibidor. De esta manera, la generación del producto de cromóforo o fluoróforo, en este ensayo se reduce correspondientemente. Los datos de este ensayo, generados mediante el uso de cantidades variables del compuesto inhibidor, se usan también para estimar la IC50 de un compuesto inhibidor.
Ensayo antiviral del HSV (ELISA) Se depositan células Vero (ATCC #CCL-81) sobre placas oara cultivo de tejidos de 96 pozos, a razón de 3.5xl04 células por lOOµl de cultivo de tejidos DMEM (medios de Eagle modificados de Dulbecco) complementado con 2% de suero de bovino fetal (FBS) en cada pozo. Después de la incubación durante toda la noche a 37 °C (en C02 al 5%) y 30 minutos antes de la infección con HSV-1 (multiplicidad de infección igual a 0.006), las células, o no se tratan, o se tratan con el compuesto de prueba (múltiples concentraciones) o con el fármaco de control estándar de referencia. Después de aproximadamente 24 horas de incubación a 37 °C (en C02 al 5%) posterior a la infección, las células se fijan para el ensayo ELISA. El anticuerpo primaric es el anticuerpo primario monoclonal de glicoproteína D anti-HSV de murino y el anticuerpo secundario es IgG anti-ratón de cabra enlazada a ß- galactosidasa. De esta manera, el grado de replicación viral se determina evaluando la actividad de la ß-galactosidasa, cuantificando la generación del producto de escisión fluoreseente de 4-metilumbeliferona, después de la adición del sustrato de metilumbeliferil-ß-D-galactósido (Sigma #M1633) en un microfluorímetro (365nm para excitación y 450nm para emisión) . La actividad antiviral (IC50) del compuest.o de análisis se determina comparando la fluorescencia obtenida en la ausencia del compuesto, con la obtenido, en la presencia del compuesto. Los datos se presentéin en la Tabla I.
Ensayo antiviral del VZV (ELISA) Para la generación del conjunto VZV para usarse e;n el ensayo, se usa la cepa Ellen del VZV (ATCC# VR-1367) para infectar las células de fibroblastos de prepucio humano (HFF) a baja multiplicidad (menor que 0.1) y se incuban durante toda la noche a 37 °C en C02 al 5%. Después de la incubación durante toda la noche la mezcla de células HFF infe;ctadas con VZV se recolectan y adicionan a cada pozo de las placas de 96 pozos (3.5xl04 células en 100 µl de DMEM compleme;ntado con 2% de FBS) que contienen el compuesto de análisis; o el fármaco de control estándar de referencia (en 100 µl de DMEM complementado con 2% de FBS por pozo) . Estas células se incuban durante tres días a 37 °C en C02 al 5% y luego se fijan para el ensayo ELISA. El anticuerpo primario es el anticuerpo monoclonal de glicoproteína II anti-VZV de murino (Applied Biosystems, Inc. #13-145-100) y el anticuerpo secundario es IgG anti-ratón de cabra enlazada a ß-galactosidasa. De esta manera, el grado de la replicación viral se determina evaluando la actividad de la ß-galacto idasa mediante al cuantificación de la generación del producto de escisión fluorescente 4-metilumbeliferona, después de la adición del sustrato de umbeliferil-ß-D-galactósido de metilo (Sigma #M1633) en un microfluorímetro (365nm para excitación y 450 nm para emisión) . La actividad antiviral (IC50) del compuesto de análisis, se determina-comparando la fluorescencia obtenida en la ausencia del compuest.o, con la obtenida en la presencia del compuesto. Los datos se presentan en la Taba I.
La Tabla I describe los datos IC50 para los compuestos analizados contra virus del herpes.
De esta manera, de conformidad con la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente que sufra de VZV, en una cantidad efectiva para inhibir el virus. Los compuestos de la presente invención son así útiles desde para mejorar hasta para eliminar los síntomas de las infecciones por VZV en mamíferos que incluyen, aunque no están limitados a, humanos . Los compuestos de la invención se pueden administrar a un paciente, ya sea puros o con un portador farmacéutico convencional. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que puedan actuar también como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes suspendentes, materiales de relleno, deslizantes, auxiliares para la compresión, aglutinantes o agentes desintegrantes para tabletas o un material encapsulante. En los polvos el portador es un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tenga las propiedades de compresión necesarias, en proporciones apropiadas y compactado a la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferentemente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos apropiados incluyen, por ejemplo, el fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de bajo pur.to de fusión y resinas de intercambio iónico. Pueden usarse portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver- o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos apropiados tales como solubilizantes, emulsificantes, soluciones reguladoras, conservadores, edulcora.ntes, agentes saborizantes, agentes suspendentes, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes o reguladores de la presión osmótica. Los ejemplos apropiados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen el agua (que contenga. particularmente los aditivos anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una solución de carooximetilcelulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholéis monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral el portador puede ser también un éster aceitoso tal como el oleato de etilo y miristato de isopropzlo. Los portadores líquidos estériles se usan en composiciones de la forma de líquidos estériles para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles, se pueden utilizar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles se pueden administrar también intravenosamente. La administración oral puede ser, ya sea de la forma de composición líquida o sólida. Preferentemente la composición farmacéutica se encuentra en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En esa forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contengan cantidades apropiadas del ingrediente activo: las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empaquetados, frasquitos, ampolletas, jeringas prellenadas o bolsitas que contengan líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta como tal, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de esas composiciones en la forma de un paquete. La dosificación terapéuticamente efectiva a usarse en el tratamiento de la infección por CMV debe ser determinada subjetivamente por el médico que atienda el caso. Las variables involucradas incluyen la condición, edad y peso del paciente. El método novedoso de la invención para el tratamiento de la infección por CMV comprende administrar a un sujeto, incluyendo humanos, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica, del mismo. Los compuestos se pueden administrar oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicame;nte a la piel o mucosa. La dosis diaria usual depende del compuesto específico, del método del tratamiento y de la condición del paciente. La dosis diaria usual es de 0.01 a 1000 mg/Kg para la aplicación oral, preferentemente de 0.5 a 500 mg/Kg, y de 0.1 a 100 mg/Kg para la aplicación parenteral, preferentemente de 0.5 a 50 mg/Kg.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: en donde;: R1-R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -N02, -C02R6, -COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8) , -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n-Z con la condición de que al menoíi uno de R1-R5 no sea hidrógeno; o R2 y R3 o R3 y R4, tomados conjuntamente formen un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R6 y R son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcuilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo o heteroarilo, o R7 y R8, tomados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; de Rg a Ri2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, o Rg y Rio o Rn y R12 pueden tomarse conjuntamente para formar arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de R9-?2 no sea hidrógeno; W es O, NR6, o está ausente; Y es -(CO)- o -(C02)-, o está ausente; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -C02R6, -COR6, -CONR7R8, -OCOR6, -NR6C0R, -OCONR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, SR6N(R7R8), -N(R7R8) o fenilo; G es un heteroarilo monocíclico; X es un enlace, -NH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J; J es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y n es un número entero de 1 a 6, o sales farmacéuticas de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque de Ri a R5 son independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR6 o N(R7R8).
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2 y R3 son hidrógeno y R4 y R5 son idependientemente halógeno o CF3.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2 y R son hidrógeno y R3 y R5 son idependientemente halógeno o CF3.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo o furilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es furilo. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque de Rg a R?2 son independentemente, hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi y ciano. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es alquilo de cadena recta. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2, 5-dime;toxi-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico, { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 3-trifluorometil-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico, { 3-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico, {5-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-metil-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico, { 5-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-hidroxi-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxíl.ico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 3-ciano--fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -3-metil-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-metoxi-5-metil-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -3-metoxi-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-trifluorometil-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico {2-cloro-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico {4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-ciano- fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico Ácido 5- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureico] -2- [ (furan-2-carbonil) -amino] -benzoico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -2-fenilcarbamoil-fenil } -amida del ácido furan-2-carboxílico {2-benzoil-4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 2-metil-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] -naftalen-1-il} -amida del ácido furan-2-carboxílico y { 4- [3- (5-cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -tioureido] - 2-metoxz-fenil} -amida del ácido furan-2-carboxílico, o una sal farmacéutica de los mismos. 12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula: en donde; R1-R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -N02, -C02R6, -COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8) , -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n-Z con la condición de que al menos uno de R1-R5 no sea hidrógeno; o R2 y R3 o R3 y R4, tomados conjuntamente formen un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos ce carbono, o arilo; un R8 monocíclico es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo o heteroarilo, o R7 y R8, tomados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; de Rg a R?2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, o Rg y Rio o Rn y R12 pueden tomarse conjuntamente para formar arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de Rg-?2 no sea hidrógeno; W es O, NR6, o está ausente; Y es -(CO)- o -(C02)-, o está ausente; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -C02R6, -COR6, -CONR7R8, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, SR6N(R7R8), -N(R7R8) o fenilo; G es un heteroarilo monocíclico; X es un enlace, -NH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J; J es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y n es un número entero de 1 a 6, o sales farmacéuticas de los mismos; y un portador o diluyent.e farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de un compuesto de la fórmula en donde: R1-R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -N02, -C02R6, -C0R6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n-Z con la condición de que al menos uno de R1-R5 no sea hidrógeno; o R2 y R3 o R3 y R, tomados conjuntamente formen un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo o heteroarilo, o R7 y R8, tomados conjuntamente pueden formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; de Rg a R?2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, o Rg y R10 o Rn y R?2 pueden tomarse conjuntamente para formar arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de Rg-?2 no sea hidrógeno; W es O, NR6, o está ausente; Y es -(CO)- o -(C02)-, o está ausente; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -C02R6, -COR6, -CONR7R8, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, SR6N(R7R8), -N(R7R8) o fenilo; G es un heteroarilo monocíclico; X es un enlace, -NH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J; J es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y n es un número entero de 1 a 6, o sales farmacéuticas del mismo, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para inhibir la replicación de un virus del herpes. 14. El uso de la reivindicación 13, caracterizado porque el virus herpes es el citomegalovirus humano . 15. El uso de la reivindicación 13, caracterizado porque el virus del herpes es el virus del herpes simple. 16. El uso de la reivindicación 13, carácter-izado porque el virus del herpes es el virus zóster de la varicela. 1
7. El uso de un compuesto de la fórmula en donde : R1-R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros carbono, arilo, heteroarilo, halógeno, -CN, -N02, -C02R6, -COR6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -CONR7R8, -NR6N (R7R8) , -N(R7R8) o W-Y-(CH2)n-Z con la condición de que al menos uno de R1-R5 no sea hidrógeno; o R2 y R3 o R3 y R4, tomados conjuntamente formen un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 3 a 7 miembros; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a '..0 miembros, arilo o heteroarilo, o R7 y R8, tomados conjuntamente pueden formar un heterocícloalquilo de 3 a 7 miembros; de Rg a Ri2 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, perhaloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ciano, o R y R?0 o Ru y R?2 pueden tomarse conjuntamente para formar arilo de 5 a 7 átomos de carbono; con la condición de que al menos uno de Rg-?2 no sea hidrógeno; W es O, NR6, o está ausente; Y es -(CO)- o -(C02)-, o está ausente; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, -C02R6, -COR6, -CONR7R8, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONR6, -0R6, ~SR6, -SOR6, -S02R6, SR6N(R7R8), -N(R7R8) o fenilo; G es un heteroarilo monocíclico; X es un enlace, -NH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o (CH)J; J es alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalcjuilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo o bencilo; y n es un número entero de 1 a 6, o sales farmacéuticas del mismo, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento, que contenga una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto, para el tratamiento de un paciente que sufra de una infección por el virus del herpes. 1
8. El uso de la reivindicación 17, caracterizado porque el virus del herpes es el citomegailovirus humano. 1
9. El uso de la reivindicación 17, caracterizado porque el virus del herpes es el virus del herpes simple. 20. El uso de la reivindicación 17, caracterizado porque el virus del herpes es el virus zóster de la varicela.
MXPA/A/2001/005828A 1998-12-09 2001-06-08 Inhibidores de virus del herpes a base de tiourea que contiene carboxamida heterociclica, y un grupo fenilendiamina substituido MXPA01005828A (es)

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