MXPA01005420A - Nuevas composiciones farmaceuticas y proceso para su preparacion - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica estable que contiene 5-[ [4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2- quinazolinil]metoxi? fenil-metil]tiazolidina-2, 4-diona como ingrediente activo.

Description

NUEVAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La materia objeto de la presente invención es una nueva composición farmacéutica que contiene 5-[[4- [ 3-metil- -oxo- 3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona como un ingrediente activo y el proceso para su preparación. La 5- [ [4- [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, 4 -diona y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se han encontrado útiles en el tratamiento de diabetes de tipo 2, actuando como un sensibilizador de insulina como se describe en la publicación PCT WO 97/41097. El ingrediente activo esta presente como la base o como una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente como la sal de potasio. Se han propuesto varias soluciones para la preparación de medicamentos basados en 5- [ [ 4- [ 3-met i 1-4-OXO-3, 4-dihidro-2-quinazol inil] metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona. El objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva composición propuesta para la REF: 129806 _¿^fe - - preparación de la 5- [ [ - [ 3-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina-2, 4-diona con una estabilidad mejorada, en particular formas de dosis sólidas de la misma. Se ha encontrado de hecho que la 5- [[4- [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil ] tiazolidina-2 , 4-diona y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden descomponerse en la presencia y en contacto con el agua. Además se ha observado que la descomposición puede ocurrir en la presencia de oxígeno. Así, desde un primer aspecto, la materia objeto de la presente invención es una composición farmacéutica propuesta para la preparación de formas de dosis y en particular formas de dosis sólidas que contienen una cantidad eficaz de la 5- [ [ - [ 3-met i 1-4 -oxo- 3, -dihidro-2-quinazolinil] metoxi ] fenil-metil ] t iazolidina-2 , 4-diona o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo. La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado del hecho de que la estabilidad de la 5- [ [ - [ 3-met i l-4-oxo-3 , 4-dihidro-2-quinazol inil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina-2, 4-diona - - o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede mejorar considerablemente en preparaciones que contienen 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, 4-diona o de sus sales farmacéuticamente aceptables y el agente antioxidante si el producto se compone de excipientes los cuales no contienen agua. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales tales como sales de metales alcalinos como sales de Li, Na y K, sales metálicas de tierras alcalinas como sales de Ca y Mg, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y las similares, sales de amonio o amonio substituido, sales de aluminio. Sales que pueden incluir sales de adición acida, donde las apropiadas las cuales son, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros , acetatos, tartratos, maleatos, citratos succinatos, palmoatos, me tanosul fonatos , benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos , bencenosufonatos , ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y lo simi lar . La 5- [ [4- [3-meti 1-4 -oxo- 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, 4-diona, junto con un adyuvante convencional, un portador antioxidante, o un diluyente, y si se desea una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable de la misma, puede ser colocada en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias, y en tales formas pueden ser empleadas como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o polvos orales para ser diluidos inmediatamente antes de usar un relleno con el mismo nombre, todo para uso oral, en la forma de supositorios para administración rectal; o como pesarios para uso vaginal; o en la forma de polvos inyectables estériles para uso parenteral, transdérmico, nasal, pulmonar y ocular. Dentro de la estructura de la presente descripción y de sus reivindicaciones, por polvos se quiere decir cualquier mezcla de componentes, granulados o no, propuestos para ser colocados en solución y/o en suspensión en agua, u otra vez para ser ingerido directamente o por cualquier otro medio apropiado como por ejemplo en una mezcla con un producto alimenticio. De acuerdo con una característica particular de la invención, la manufactura de las tabletas se realiza como una compresión directa. De acuerdo con otra característica particular, esta composición también contiene excipientes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con una característica particular de la invención, el agente antioxidante citado anteriormente se selecciona de entre a-tocoferol, ?-tocoferol, d-tocoferol, extractos de origen natural ricos en tocoferol, ácido L-ascórbico y sus sales de sodio y de calcio, palmitato de ascorbilo, propil galato (PG), octil galato, dodecil galato, hidroxi anisol butilado (BHA) e hidroxi tolueno butilado (BHT) . De acuerdo con una modalidad preferida actualmente, el agente antioxidante será a-tocoferol. De acuerdo con otra característica particular de la invención, el diluyente es lactosa y/o celulosa microcristalina, estearato de magnesio, talco. Sin embargo, puede ser usado uno u otro diluyente farmacéuticamente aceptable si los diluyentes tiene un bajo contenido de agua. Puede ser fácilmente determinadas las ^^^^^^^^ cantidades de los diluyentes por una persona con experiencia en la técnica y dependen seguramente en la forma farmacéutica final requerida. Hablando en general, una composición la cual cumple con la presente invención y la cual se propone para la preparación de tabletas, puede contener, expresado en partes en peso por 100 partes de la 5- [[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil ]tiazolidina-2, 4-diona, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables: entre 100 y 400,000 partes en peso de lactosa anhidra ; entre 1 y 100 partes en peso de un antioxidante; entre 50 y 500 partes en peso de almidón pregelatinizado; entre 1000 y 10,000 partes en peso de celulosa microcristalina; entre 10 y 500 partes en peso de crospovidona; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de silicio; entre 10 y 500 partes en peso de aceite vegetal hidrogenado ; - - entre 10 y 500 partes en peso de estearato de magnesio; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropil metilcelulosa; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropil celulosa; entre 1000 y 10,000 partes en peso de manitol; entre 10 y 500 partes en peso de ácido esteárico; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de titanio .

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención el contenido de agua de los excipientes es muy bajo. Más específicamente el contenido de agua en los diluyentes es muy baja, para minimizar el contenido de agua de la composición farmacéutica. La lactosa se usa en su forma anhidra. Además, todos lo excipientes puede ser aplicados en forma seca. De acuerdo con un segundo aspecto, la materia objeto de la presente invención es una preparación farmacéutica, en la forma de tableta o polvo, tf^MUMÉdki caracterizado en que contiene una composición como se define previamente asociada si se requiere con al menos un aditivo usual seleccionado de entre los agentes endulzantes, saborizantes, colores o lubricantes . La elección de estos aditivos y su cantidad puede fácilmente ser determinada por una persona con experiencia en la técnica. Otros procesos de manufacturación para las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención es mezclar la 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo-3, -dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenil-metil] t?azolidina-2, 4 -diona, uno o mas antioxidantes y otros excipientes f rmacéuticos seguidos por granulación por fundido en un mezclador de esfuerzo cortante alto. Pueden ser usados ceras o aceite vegetal hidrogenado, u otras sustancia aglutinantes de baja temperatura de fusión. Los granulos pueden ser rellenos dentro de las cápsulas, comprimirse en tabletas o usarse en otras formas de dosis farmacéuticas. Más preferiblemente, los procesos de manufacturación aplicados son la compresión de tabletas, en donde la 5- [ [ 4- [ 3-met il- -oxo-3 , - tt¿i^l¿i*-? dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2,4-diona, uno o mas antioxidantes y otros excipientes adecuados para la compresión directa se mezcla seguido por la formación de tabletas. Aún, otra modalidad preferida de proceso de manufacturación es la granulación húmeda, donde los granulos se obtienen por la masificación en húmedo de la 5- [ [4- [ 3 -meti 1-4 -oxo- 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, -diona, junto con uno o mas antioxidantes y otros excipientes. Se asume que el tiempo de contacto con agua tiene que ser muy corto. El proceso más preferido comprende la compresión directa por la que la 5- [ [ 4- [ 3-met il-4-oxo-3,4-dihidro-2 -quina zol inil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2 , 4-diona es conservada a condiciones de presión de vapor de agua bajas. El endulzante puede ser un azúcar natural tal como sorbitol o un producto sintético tal como la sacarina o el aspartame. Cuando el antioxidante seleccionado es ascorbilpalmitato, propilgalato, tal como un polvo, puede ser ventajosamente mezclado en un excipiente apropiado tal como el succinato de a-tocoferol, lactosa o celulosa microcristalina. La presente invención será además ilustrada con los siguientes ejemplos no exhaustivos. En el Ejemplo 1 hasta el 4, las tabletas se preparan de acuerdo al siguiente procedimiento: El ingrediente activo se mezcla con celulosa microcristalina en un mezclador cilindrico por 10 minutos . Se añade la lactosa y el mezclado se continua por dos minutos adicionales. Se añaden los lubricantes y la mezcla se continua por dos minutos adicionales.

EJEMPLO 1 Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina- 2,4-diona 25 mg, Tabletas 807227. Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo- 9 % 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] ti azol idina- 2, 4-diona, 003/97 Celulosa microcristalina 20 % Lactosa 66 % Estearato de magnesio 0.5 % Talco 4.5 % EJEMPLO 2 Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-met i 1- -oxo-3 , 4-dihidro-2- quinazolinil] etoxi] fenil-metil] tiazolidina- 2,4-diona, 50 mg, tabletas 807237. Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo- 18 % 3, 4-dihidro-2-quinazolinil ] metoxi ] fenilmetil ] tiazol i dina-2, 4-diona, 003/97 Celulosa microcristalina 20 % Manitol 57 % Estearato de magnesio 0.5 % Talco 4.5 % •dt ^^_^^___^__^^_^^^^^_^á?ta_^_¿a^^^_^__fc^Má^_^__^^_ ^^^__^^¿^M*tlt EJEMPLO 3 Sal de potasio de 5- [ [ - [ 3-metil-4-oxo-3 , 4- dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina- 2,4-diona 50 mg, Tabletas 731725 Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-meti 1- -oxo- 18 % 3, -dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona Lactosa 1.5 Estearato de magnesio 0.5 % EJEMPLO 4 Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo-3 , 4- dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina- 2,4-diona, 0.25 mg, Tabletas 728625. Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-met i 1-4-oxo- 0.09 % 3, 4-dihidro-2-quinazol inil] metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona Manitol 98 % Estearato de magnesio 2 % EJEMPLO 5 Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-met i 1-4 -oxo- 0.09 % 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenil- eti 1] tiazolidina-2, 4 -diona Aceite vegetal hidrogenado 6.25 % Talco 5 % a-tocoferol ° % de Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil ]tiazolidina-2, 4-diona Lactosa DCL21 /Manitol Hasta 200 g Los granulos se fabrican en un mezclador de alto corte de 1 L Baker Perkins - usando un baño de agua a 70°C. La mezcla se lleva a cabo a 3000 RPM, un troceador a 6000 RPM y la granulación se realiza a aproximadamente 70°C. El granulado caliente se tamiza a través de un tamiz de 1.25 µm, y la granulación en frío se tamiza a través de un tamiz de 1000 µm . Se añade el agente de deslizamiento con una tarjeta por 2 minutos. Las tabletas se manufacturan usando un maquina de tabletas Diaf con punzón de 9 mm . Además para proteger contra la luz y mejorar la apariencia de las tabletas, las tabletas de revisten de una película. ^^Ü^bMÉiiÉUBÉÉM-ii Las tabletas se revisten con las siguientes composiciones de revestimiento de película en donde una cantidad de material de revestimiento de 5 mg/cm2 se escogen como siendo satisfactoria con respecto a la estabilidad de las tabletas: Metilhidroxipropilcelulosa, Ph, Eur ~ 4.34 mg/tableta Dióxido de titanio, Ph. Eur ~ 1.73 Agua purificada, Ph. Eur ~ c. s. Talco, Ph, Eur. (añadido como agente pulidor al final del proceso de revestimiento con película (0.5 % p/p del núcleo de la tableta). La cantidad absorbida no es cuantificada. EJEMPLO 6 Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-met i 1-4-oxo- 0.09 % 3, 4 -dihidro-2- quina zol inil] metoxi] fenilmet i 1 ] t iazol idina-2, 4 -diona Povidona 7.5 % Hidroxipropil celulosa 1.5 % Croscarmelosa sódica 1.56 % Talco 1.1 % Estearato de magnesio 0.5 % Lactosa malla 300 Hasta 200 g - - El granulado se manufactura por un mezclador intensivo de ÍL Baker Perkins. El mezclado en seco se lleva a cabo a 500 RPM, un troceador a 1500 RPM y la granulación a 1000 RPM y 2000 RPM. El granulado húmedo se tamiza a través de un tamiz de 1.25 µm y el granulado seco a través de un tamiz de 1000 µm. El agente deslizante se mezcla con una tarjeta de 2 min. Las tabletas se manufacturan por una máquina de tabletas Diaf con punzón de 9 mm. EJEMPLO 7 Composición Polvo oral, 1 mg/mL, 100 mL Sal de potasio de 5- [[ 4- [ 3-met i 1- -oxo- 0.1096 g 3 , 4 -dihidro-2 -quina zol inil]metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, 4 -diona Manitol 2.5 g Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 10 9 Para ser diluido con 92 mL de agua antes de usarse .

EJEMPLO 8 Composición Polvo oral, 10 mg/mL, 100 mL Sal de potasio de 5- [ [ - [ 3-metil-4-oxo- 1.096 g 3, 4-dihidro-2-quinazolinil ] metoxi ] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona Manitol 2.5 g Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 10 g Carbonato de sodio anhidro, 15 mg Na2C03 Para ser diluido con 92 mL de agua antes de usarse . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : 5- [ [4- [3 -meti 1- -oxo- 3, -dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable .
2. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en la forma de una tableta, un polvo o una cápsula.
3. 3. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque comprende una etapa de formación de una mezcla de: 5- [ [4- [3-meti 1- -oxo- 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o mas portadores farmacéuticamente aceptables.
4. 4. Un proceso para la preparación de una - II composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque comprende las siguientes etapas : la formación de una mezcla de conformidad con la reivindicación 3, y la compresión directa de la mezcla con los excipientes de un bajo contenido de agua.
5. 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque las etapas se llevan a cabo a presión baja de vapor de agua y presión baja de oxígeno.
6. 6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la 5- [ [ 4- [ 3-meti 1-4 -oxo-3 , 4-dihidro-2-quinazol inil] etoxi] fenil-metil] tiazol idina-2, 4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y excipientes farmacéuticamente aceptables con bajo contenido de agua y un antioxidante.
7. 7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque está en la forma de una tableta, un polvo o una cápsula.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque contiene, expresado en partes en peso por 100 partes de 5- [ [4- [3-meti 1-4 -oxo- 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, 4-diona, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y entre 1 y 100 partes en peso de un antioxidante y los excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre los siguientes: entre 100 y 400,000 partes en peso de lactosa anhidra ; entre 1 y 100 partes en peso de un antioxidante ; entre 50 y 500 partes en peso de almidón pregelatinizado; entre 1000 y 10,000 partes en peso de celulosa microcristalina; entre 10 y 500 partes en peso de crospovidona; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de silicio; entre 10 y 500 partes en peso de aceite vegetal hidrogenado; entre 10 y 500 partes en peso de estearato de magnesio ; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropil i? ^ ^É^ metilcelulosa; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropil celulosa; entre 1000 y 10,000 partes en peso de manitol; entre 10 y 500 partes en peso de ácido esteárico; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de titanio .
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de entre los siguientes: entre 100 y 400,000 partes en peso de lactosa anhidra ; entre 50 y 500 partes en peso de almidón pregelatinizado; entre 1000 y 10,000 partes en peso de celulosa microcristalina; entre 10 y 500 partes en peso de crospovidona; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de silicio; entre 10 y 500 partes en peso de aceite vegetal hidrogenado; entre 10 y 500 partes en peso de estearato de magnesio; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropil metilcelulosa; entre 10 y 500 partes en peso de hidroxipropil celulosa; entre 1000 y 10,000 partes en peso de manitol; entre 10 y 500 partes en peso de ácido esteárico; entre 10 y 500 partes en peso de dióxido de titanio; expresadas en partes en peso por 100 partes de 5- [ [4- [3 -meti 1- -oxo- 3, -dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina-2, 4-diona, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de los siguientes: la lactosa y/o celulosa microcristalina, estearato de magnesio o talco.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables tiene un contenido de agua bajo.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables tienen un muy bajo contenido de agua.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables están en una forma seca .
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque el agente antioxidante se selecciona de los siguientes: a-tocoferol, ?-tocoferol, d-tocoferol, extractos de origen natural ricos en tocoferol, ácido L-ascórbico y sus sales de sodio o calcio, palmitato de ascorbilo, propil galato (PG), octil galato, dodecil galato, hidroxi anisol butilado (BHA) o hidroxi tolueno butilado (BHT) .
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque el antioxidante es a-tocoferol.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad - - con la reivindicación 1,2, 6 o 7, caracterizada porque se asocia con al menos un aditivo usual seleccionado de entre los agentes endulzantes, saborizantes, colores y lubricantes.
17. 17. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque comprende la etapa de formación de una mezcla de: 5- [ [ - [ 3-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables y un antioxidante.
18. 18. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque, comprende las siguientes etapas : formar una mezcla de conformidad con la reivindicación 17, y una compresión directa de la mezcla .
19. 19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, o 18 caracterizado porque las etapas se llevan a cabo a una presión baja de vapor de agua y a presión baja del oxígeno. .k. .&.*,*ex.?
20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil ] metoxi ] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona Celulosa microcristalina 20 % Lactosa 66 % Estearato de magnesio 0.5 % Talco 4.5 %
21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-met il-4-oxo- 18 % 3, 4-dihidro-2-quinazol inil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina-2, 4-diona Celulosa microcristalina 20 % Manitol 57 Estearato de magnesio 0.5 Talco 4.5 22. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: _^t^? ^Mí? ?¿_ ^^ dibMdi Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil ]tiazolidina-2, 4-diona Lactosa 1.5 %
22. Estearato de magnesio 0.5 % 23. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo- 0.09 % 3, 4-dihidro-2-quinazol inil] metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, -diona Manitol 98 %
23. Estearato de magnesio 2 %
24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4 -oxo- 0.09 % 3, -dihidro-2-quinazol ini 1 ] metoxi ] fenilmetil] tiazolidina-2, -diona Aceite vegetal hidrogenado 6.25 % Talco 5 % a-tocoferol 50 % de Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil- -oxo-3 , -dihidro-2- quinazolinil] metoxi] fenil-metil ] tiazolidina-2, -diona Lactosa DCL21 /Manitol Hasta 200 g - -
25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-met i 1-4 -oxo- 0.09 % 3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, 4-diona Povidona 7.5 % Hidroxipropilmetil celulosa 1.5 % Croscarmelosa sódica 1.56 % Talco 1.1 % Estearato de magnesio 0.5 % Lactosa malla 300 Hasta 200 g
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [[ 4- [ 3-met i 1-4 -oxo- 0.1096 g 3 , 4 -dihidro- 2 -quina zol inil] metoxi] fenil-metil] t iazol idina-2, 4-diona Manitol 2.5 g Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 10 9 y diluida con 92 ml de agua antes de su uso. - -
27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende lo siguiente: Sal de potasio de 5- [ [ 4- [ 3-metil-4-oxo- 1.096 g 3, -dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidina-2, -diona Manitol 2.5 g Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 10 g Carbonato de sodio anhidro, 15 mg Na2C03 Y se diluye con 92 ml de agua antes de su uso. --"' ••-•*-• i » NUEVAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica estable que contiene 5-[[4- [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2- 5 quinazolinil] metoxi] fenil-metil] tiazolidina-2, 4 -diona como ingrediente activo. 10 15 20