MXPA01000689A - Utilizacion de derivados de camptotecina con una toxicidad gastro-intestinal reducida - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de camptotecina para la preparación de medicamentos destinados a los tratamientos de cánceres del tractogastro-intestinal, que provocan efectos colaterales menores, caracterizada porque una solución de cloruro de sodio se administra durante o antes de la administración del medicamento.

Description

UTILIZACIÓN DE DERIVADOS DE CAMPTOTECINA CON UNA TOXICIDAD GASTRO-INTESTINAL REDUCIDA La presente invención se refiere a la utilización de derivados de campt otecina , sin ocasionar efectos colaterales de intolerancia gas tro-intestinal , o con disminución de los efectos colaterales gastrointestinales. Igualmente la presente invención se refiere a la utilización de soluciones de cloruro de sodio para la disminución de los efectos colaterales gas tro-intestina les ocasionados por la administración de derivados de la camptot ecina .

Se conoce que la administración de derivados de la camptotecina provoca numerosos efectos colaterales. Particularmente al nivel del tracto gas t ro-int es t inal , provocan la mayoría de las veces vómitos y diarreas muy graves pudiendo conducir a la interrupción del tratamiento .

En la solicitud europea EP 137145 se han descrito derivados de camptotecina de la fórmula general: REF. NO. 125989 en la cual particularmente R-, es hidrógeno, halógeno o alquilo, X es un átomo de cloro o NR2R3 para el que R2 y R3 idénticos o diferentes pueden representar un átomo de hidrógeno, un radical alquilo eventualmente sustituido, un carbociclo o un heterociclo eventualmente sustituido, o radicales alquilo (eventualmente sustituidos) que se forman con el átomo de nitrógeno al que se enlazan, un heterociclo que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre 0, S y/o NR4, R4 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo' en el que el agrupamiento X-CO-0- se sitúa en la posición 9, 10 u 11 del ciclo A. Estos derivados de camptotecina son agentes ant i cancerígenos , inhibidores de la topoisomerasa 1, entre los que el irinotecano, para el cual X-CO-0- es [ 4 - { 1 -piper idino ) - 1 -piperidino ] carboni 1 oxi , es un principio activo particularmente eficaz sobre los tumores sólidos y particularmente el cáncer colo-rectal En la solicitud de patente EP 74256 se han descrito igualmente otros derivados de camptotecina que se mencionan igualmente como agentes ant icancerigenos , particularmente derivados de la estructura análoga a la estructura dada anteriormente en la cual X-CO-0- se reemplaza por un radical -X'R' para el que X' es 0 o S y R' es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o acilo. Otros derivados de camptotecina, por ejemplo, también se describen en las patentes o solicitudes de patentes EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321122, EP 325247, EP 540099, EP 737686, WO 9003169, WO 9637496, WO 9638146, WO 9638449, WO 9700876, US 7104894, JP 57 116015, JP 57 116074, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01246287, JP 91/12070 o en Canc. Res., 3_8_ (1997) Abst. 1526 o 95 (San Diego - 12-16 abril), Canc. Res., 55(3), 603-609 (1995) o AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Séoul - 27 julio-1 agosto) .

Los derivados de la camptotecina se administran habitualmente por via inyectable, más particularmente por via intravenosa bajo la forma de solución estéril o de una emulsión. Los derivados de la camptotecina pueden administrarse igualmente por via oral, bajo la forma de composiciones sólidas o liquidas.

Los derivados de la camptotecina también pueden administrarse en combinación con otros agentes ant icancer igenos como por ejemplo, la cisplatina, oxalipla t ina , el Tomudex®, el Taxotére®, el 5-fluorouracilo y los inhibidores de la timidilato s int a sa .

Desafortunadamente, entre los efectos colaterales clínicos vinculados con el tratamiento por los derivados de la camptotecina, se observa particularmente la aparición de diarreas (de nivel 3 o 4, de síndrome colinérgico, de náuseas o de vómitos. En particular, en 38% de los pacientes se observan diarreas severas, que pueden poner en peligro la vida de los pacientes, por deshidratación y/o infección asociada .

Se han puesto en marcha numerosas estrategias para combatir la toxicidad debida a la administración del principio activo y disminuirla, pero sin éxito hasta el presente. Resulta que los derivados de la camptotecina se limitan a un empleo por los oncologistas muy experimentados y en solamente ciertas categorías de enfermedades que pueden soportarlas.

Se han encontrado ahora, y es lo que hace el objetivo de la presente invención, que se podia obtener una protección con respecto a las lesiones gas tro-intestinales inducidas por un tratamiento por derivados de la camptotecina, gracias a la administración de una solución de cloruro de sodio. La protección resulta en la disminución incluso la supresión especifica de los efectos colaterales gas tro-intestinales sin que la exposición sistémica al principio activo o la actividad antitumoral sea disminuida .

La presente invención se refiere a la utilización de cloruro de sodio para la preparación de un agente destinado a disminuir o suprimir los efectos colaterales gas t ro-int es t ina les inducidos por la administración de derivados de la camptotecina. De acuerdo a la invención el agente destinado a disminuir o suprimir los efectos colaterales gas tro-intestinales inducidos por la administración de derivados de la camptotecina es una solución acuosa de cloruro de sodio .

La protección se obtiene por la administración de una solución de cloruro de sodio simultáneamente con la administración del derivado de camptotecina, o bien varios dias antes de la administración simultáneamente del derivado de camptotecina.

Este efecto sorprendente presenta una consecuencia toda favorable, y permite particularmente evitar las interrupciones de tratamiento vinculadas con los efectos colaterales gas tro-intestinales demasiado severos .

De acuerdo a la invención, la solución de cloruro de sodio utilizada es una solución acuosa en la que la concentración está comprendida entre 4 y 13 g/1. Se administra por via oral.

De preferencia, la solución de cloruro de sodio se utiliza a la concentración de 0.9 g/1.

La solución de cloruro de sodio se prepara de acuerdo a los métodos habituales por la disolución de cloruro de sodio en agua (por ejemplo agua purificada, agua esterilizada) . Puede comprender además otros agentes tales como particularmente agentes edulcorantes o aromatizantes.

La solución de cloruro de sodio puede administrarse a razón de 5 a 10 ml / kg/adminit ración una o dos veces por dia, de 5 dias antes del inicio del tratamiento a 1 dia antes de dejar el tratamiento durante una duración de tratamiento para el derivado de camptotecina comprendido entre 1 y 5 dias consecutivos. De acuerdo a otra forma de administración, la solución de cloruro de sodio se administra a razón de 5 a 10 ml / kg/admini st ración una o dos veces por dia durante la duración del tratamiento, de preferencia a razón de 10 ml / kg/administ ración dos veces por dia, para una duración de tratamiento para el derivado de camptotecina comprendido entre 1 y 14 dias consecutivos. De preferencia la solución de cloruro de sodio se utiliza de acuerdo a esta segunda forma de administración .

El derivado de camptotecina se administra por via inyectable, de preferencia intravenosa, o por via oral .

Cuando el derivado de camptotecina se administra por via intravenosa, estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humidificantes , i s ot oni zant es , emulsificantes, di sper sant es y es t abi 1 i zant es . El ir inot ecano (CPT-11) se administra particularmente en solución por medio de inyección intravenosa a dosificaciones comprendidas entre 175 a 500 mg/m2.

Los derivados de la camptotecina también pueden administrarse por via oral, bajo la forma de composiciones sólidas como por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o de matriz hidrófila semi-sólida. También pueden administrarse bajo la forma de comprimidos, de pildoras, de cápsulas, de polvos o de granulos. De preferencia las composiciones orales pueden ser comprimidos. En todas estas composiciones, el producto activo se mezcla particularmente con uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tal como azúcares, derivados de azúcares o macromoléculas hidrof ilicas , particularmente sacarosa, lactosa, glucosa, maltosa, D-fructosa, sorbitol, almidones como almidón de trigo, almidón de maiz o de arroz, celulosa y sus derivados como por ejemplo etil o metil celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroximetilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa o gomas como por ejemplo goma arábiga, goma adragante, goma guar, alginatos, carragenatos o dextrina, o preteionas, productos de síntesis como polivinilpirrolidona, PEG de altos pesos moleculares o aún tal como productos minerales tal como las sílices coloidales o los silicatos. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias, como por ejemplo lubricantes tal como estearato de magnesio ó un recubrimiento destinado a una liberación controlada. Igualmente pueden administrarse bajo la forma de soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes tal como agua o aceites como aceite de parafina. Estas composiciones igualmente pueden comprender sustancias a parte de diluyentes, tal como productos humidi ficantes , edulcorantes o aromatizantes como particularmente azúcares o polioles.

Se entiende que los estuches de presentación de la formulación derivada de camptotecina y de un agente a base de cloruro de sodio, destinado a disminuir o suprimir los efectos colaterales gas tro-intestinales inducidos por la administración de los derivados de la camptotecina, entran igualmente en la cátedra de la presente invención Toda la forma de estuches de presentación pueden convenir, particularmente, a manera de ejemplo, presentaciones bajo la forma de doble frasco o de frasco múltiple, presentaciones bajo la forma de frasco que contiene el derivado de camptotecina y ampolletas que contienen el agente, presentaciones bajo la forma de bolsa de perfusión que contiene el derivado de camptotecina y de frascos o ampolletas que contienen el agente, presentaciones en las que interviene una presentación oral que comprende el derivado de camptotecina o uno o varios frascos o ampolletas que comprenden el agente. Se entiende que los frascos o ampolletas anteriores, el cloruro de sodio puede encontrarse en el estado de polvo a diluir o el estado de solución, particularmente de solución lista para emplearla.

Estudios Experimentales: La presente invención ha puesto en evidencia hasta ahora diferentes estudios realizados en el ratón y el perro en las condiciones descritas a continuación.

Preparación de una solución inyectable: Se prepara una solución para inyección a base de clorhidrato de irinotecano, a razón de 20 mg/ml en presencia de los siguientes constituyentes: clorhidrato de irinotecano trihidratado 20 mg D-sorbi t ol 45 mg ácido láctico 0.9 mg hidróxido de sodio es pH= 3.5 Agua para las preparaciones inyectables es 1 ml 1 / Estudios experimentales en el ratón 1.1/ Estudio I Evaluación del efecto protector de una solución de cloruro de sodio administrada por via oral sobre la toxicidad intestinal del CPT-11 administrado por via intravenosa .

Ratones machos CD1 (edades de 5 a 6 semanas) separados en dos grupos de 10, reciben, en cada uno de los 2 grupos, una inyección intravenosa (20 ml/kg a razón de 0.5 ml/minuto) de una solución acuosa de CPT-11 en cloruro de sodio a 9 g/1 a la dosificación de 40 mg/kg (aproximadamente 120 mg/m2 de superficie corporal) durante 5 dias consecutivos del dia 6 al dia 10. Este periodo de tratamiento es seguido de un periodo de 3 dias sin tratamiento (hasta el dia 13) . En uno de los grupos, los ratones reciben además una solución acuosa de cloruro de sodio a 9 mg/l a un volumen de 20 ml/kg/dia (es decir 10 ml/kg/adminis tración, 2 veces por día a aproximadamente 10 horas de intervalo) por vía oral durante 10 días consecutivos (días 1 a 10) (grupo CPT-11/NaCl) . Los animales del segundo grupo no reciben cloruro de sodio a 9 g/1 por vía oral (grupo CPT-11) .

La mortalidad y los signos clínicos se observan todos los días. El peso corporal se registra en los días 1, 6, 11 y 13. Los ratones se sometieron a eutanasia y autopsia en el día 13. El tracto gastrointestinal completo se colecta en todos los ratones. Aquellos ratones que hayan sobrevivido hasta el fin del período de observación se someten a un examen microscópico .

La mortalidad vinculada con la administración de CPT-11 observada en los días 6 y 7 se observa en 7/15 ratones en el grupo CPT-11 y en solamente 2/10 ratones en el grupo CPT-11/NaCl. Las disminuciones de actividad motriz, temblores, convulsiones y/o las dificultades respiratorias vinculadas con la administración de CPT-11 se observan de manera ocasional después de la administración de CPT-11. Las pérdidas de peso corporal se observan en los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl durante la duración del tratamiento con el CPT-11. La pérdida de peso corporal es más importante en el grupo CPT-11 que en el grupo CPT-11/NaCl y persiste después del final del tratamiento en el grupo CPT-11.

La naturaleza de las lesiones microscópicas observadas en el intestino corresponde a las esperadas con un agente anticancerígeno. Las lesiones predominan en el intestino delgado para los dos grupos. Estas lesiones globalmente moderadas a marcadas se caracterizan por una pérdida de criptas y un acortamiento de las vellosidades. Las lesiones intestinales son menos severas en el grupo CPT-11/NaCl, en particular, las pérdidas de estas criptas mínimas no se observan más que de manera ocasional.

En conclusión, la administración oral de una solución isotónica de cloruro de sodio (9 g/1) a 10 ml/ kg/administ ración 2 veces por día (20 ml/kg/día) durante 5 días antes, y durante la administración intravenosa de CPT-11 durante 5 días previene que sobrevengan lesiones his topat ológicas intestinales inducidas por el CPT-11. 1.2/ Estudio II Evaluación del efecto protector de diferentes regímenes de administración de una solución de cloruro de sodio por vía oral sobre la toxicidad intestinal del CPT-11 Ratones machos CD1 (edades de 5 a 6 semanas) se separan en 5 grupos de 10 animales y reciben una inyección intravenosa (20 ml/kg a razón de 0.5 ml/minuto) de una solución acuosa de CPT-11 en cloruro de sodio a 9 g/1 a la dosificación de 40 mg/kg (aproximadamente 120 mg/m2 de superficie corporal) durante 5 días consecutivos del día 6 al día 10. Una solución de cloruro de sodio a 9 g/1 se administra dos veces por día a razón de 10 ml/ kg/administ ración (a aproximadamente 10 horas de intervalo) del día 1 al día 10 para el grupo 1, dos veces por día a razón de 5 ml /kg/administración del día 1 al día 10 para el grupo 2, una vez por día a razón de 20 mg/ kg/admini st ración del día 1 al día 10 para el grupo 3, dos veces por día a razón de 10 ml / kg/admini st ración del día 6 al día 10 para el grupo 4. Los animales del grupo 5 no reciben solución de cloruro de sodio a 9 g/1.

La mortalidad y los signos clínicos se observan todos los días. El peso corporal se mide en los dias 3, 6, 10 y 13. Los ratones se sometieron a eutanasia y autopsia en el dia 13. El tracto gas tro-intestinal completo se colecta en todos los ratones. Aquellos ratones que hayan sobrevivido hasta el fin del período de observación se someten a un examen microscópico.

Los signos clínicos observados en todos los grupos son similares a los reportados en el estudio precedente (estudio I) . Se observa una disminución de peso corporal en todos los grupos.

Las lesiones microscópicas observadas en el intestino corresponden a las esperadas con un agente anticancerígeno. Las lesiones predominan en el intestino delgado en todos los grupos. Las lesiones intestinales son menos severas en los grupos que hayan recibido una solución de cloruro de sodio a 9 g/1 por vía oral que en el grupo tratado por el CPT-11 solo. Por el contrario, la incidencia y la severidad de las lesiones intestinales son idénticas en los grupos 1 a 4 que hayan recibido una solución de cloruro de sodio a 9 g/1 por via oral con un régimen de administración di férente .

En conclusión, la administración oral de una solución isotónica de cloruro de sodio (9 g/1) una o dos veces por día a diferentes volúmenes de administración (5 a 20 ml / kg/administ ración ) antes y durante o únicamente durante la administración intravenosa de CPT-11 durante 5 días previene de manera comparable que sobrevengan lesiones histopatológicas intestinales inducidas por el CPT-11. 1.3/ Estudio III Evaluación del efecto de una solución isotónica de cloruro de sodio administrada por via oral, sobre la toxicidad intestinal y sistémica del CPT-11 y sobre la toxicidad del CPT-11 y de su principal metabolito, el SN-38.

Ratones machos CD1 (edades de 5 a 6 semanas) se separan en tres grupos de 10. Los animales de 2 grupos reciben una inyección intravenosa (20 ml/kg a razón de 0.5 ml/minuto) de una solución acuosa de CPT-11 en cloruro de sodio a 9 g/1 a la dosificación de 40 mg/kg (aproximadamente 120 mg/m2 de superficie corporal) durante 5 días consecutivos del día 1 al día 5. Este período de tratamiento es seguido de un período de 3 días sin tratamiento (hasta el día 8) . En uno de estos dos grupos, los ratones reciben además una solución acuosa de cloruro de sodio a 9 mg/l a un volumen de 20 ml/kg/día (es decir 10 ml / kg/administ ración , 2 veces por dia a aproximadamente 10 horas de intervalo) por vía oral durante 5 días consecutivos (días 1 a 5) (grupo CPT-11/NaCl) . Los animales del segundo grupo no reciben cloruro de sodio a 9 g/1 por vía oral (grupo CPT-11) . En el tercer grupo no habiendo recibido CPT-11, los ratones reciben una solución acuosa de clorurio de sodio a 9 g/1 a un volumen de 20 ml/kg/día (es decir 10 ml / kg/administ ración , 2 veces por día a aproximadamente 10 horas de intervalo) por vía oral durante 5 días consecutivos (días 1 a 5) (grupo testigo) . 36 animales suplementarios en los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl se utilizan para la determinación de las concentraciones plasmáticas de CPT-11 y de su principal metabolito, el SN-38 La mortalidad y los signos clínicos se observan todos los dias. El peso corporal se mide a los días 1, 3, 6 "y 8. Los muestras de plasma para el análisis toxicocinét ico se realizan a los días 1 y 5. Los ratones se someten a eutanasia y autopsia en el día 8. Los pesos relativos y absolutos del timo, del bazo y los testículos se miden y el tracto gas tro-intestinal completo, la médula ósea esternal, el timo, el bazo, los testículos y los epidídimos se colectan en todos los ratones y se someten a un examen microscópico.

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y las áreas bajo la curva (AUC) medidas por el CPT-11 y el SN-38, su principal metabolito, son idénticas para los animales de los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl a los días 1 y 5.

La mortalidad vinculada con la administración de CPT-11 obse-rvada en el día 8 se observa en 1/10 animal en el -grupo CPT-11/NaCl. Las disminuciones de actividad motriz y las dificultades respiratorias vinculadas con la administración de CPT-11 se observan de manera ocasional después de la administración de CPT-11 en los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl con una severidad superior en el grupo CPT-11/NaCl. Las pérdidas de peso corporal idénticas se observan en los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl durante la duración del tratamiento con el CPT-11 y la persistencia después del final del tratamiento.

Las lesiones microscópicas observadas en el timo y el intestino corresponden a las esperadas con un agente ant icancer igeno . Las lesiones microscópicas observadas en el timo de los animales de los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl son similares y se caracterizan por una disminución linfoide asociada con una disminución del peso y del tamaño de este órgano. Las lesiones microscópicas intestinales predominan en el intestino delgado para los grupos CPT-11 y CPT-11/NaCl y se caracterizan principalmente por una pérdida de criptas y una atrofia de las vellosidades. Las lesiones intestinales son menos severas en el grupo CPT-11/NaCl que en el grupo CPT-11.

En conclusión, la administración oral de una solución isotónica de cloruro de sodio 9 g/1 dos veces por día a 10 ml / kg/administ ración (20 ml/kg/día) durante la administración intravenosa de CPT-11 durante 5 días no modifica la exposición sistémica al CPT-11 y al SN-38, no modula la toxicidad tímica del CPT-11, pero reduce selectivamente la severidad de las lesiones intestinales inducidas por el CPT-11. 1.4/ Estudio IV Evaluación del efecto de la administración oral de una solución de cloruro de sodio sobre la actividad antitumoral del CPT-11 administrado por vía intravenosa .

Ratones hembras C3H/HeN portadores de un adenocarcinoma mamario MA16/C implantado por vía subcutánea al día 1, se separan en dos grupos y reciben en cada uno de los 2 grupos una inyección intravenosa (20 ml/kg~) de una solución acuosa de CPT-11 en glucosa a 5% a la dosificación de 14.6 - 23.6 - 38.0 o 61.3 mg/kg durante 5 días consecutivos del día 6 al día 10. En un grupo, los ratones reciben además una solución acuosa de cloruro de sodio a 9 g/1 a un volumen de 20 ml/kg/día (es decir 10 ml / kg/administ ración , 2 veces por día a aproximadamente 10 horas de intervalo) por vía oral durante 10 días consecutivos (días 1 a 10) (grupo CPT-11/NaCl) . Los animales del segundo grupo no reciben cloruro de sodio a 9 g/1 por vía oral (grupo CPT-11) .

La actividad antitumoral del CPT-11 se evalúa a la dosificación máxima no tóxica. Una dosificación que produce una pérdida de peso corporal de más de 20% o una incidencia de mortalidad vinculada con la administración del CPT-11 de más de 20%, se considera como muy tóxica. Los parámetros evaluados incluso la inhibición del crecimiento tumoral (T/C) expresado en procentaje, el retraso del crecimiento tumoral (T-C) y el número de células tu orales muertas (Log de muerte celular .tumoral = T-C/3.32 x tiempo del doblamiento tumoral) . Un valor de Log de muerte celular tumoral de 0.7 corresponde a una actividad mínima cuando un valor superior a 2.8 corresponde a un nivel de actividad elevada.

Para los animales del grupo CPT-11, la dosificación máxima no tóxica de CPT-11 es 23.6 mg/kg/día o sea una dosificación total acumulada de 118 mg/kg, la pérdida de peso corporal máxima es de 10% al día 11 y el valor de Log de la muerte celular es 1.7. Para los animales del CPT-11/NaCl, la dosificación máxima no tóxica de CPT-11 es 38.0 mg/kg/día o sea una dosificación total acumulada de 190 mg/kg, la pérdida de peso corporal máxima es de 14.1% al dia 12 y el valor de Log de la muerte celular es 2.3.

En conclusión, la administración oral de una solución isotónica de cloruro de sodio (9 g/1) a 10 ml / kg/adminis tración 2 veces por día (20 ml/kg/día) durante 5 días antes y durante la administración intravenosa de CPT11 durante 5 dias no disminuye la actividad antitumoral del CPT-11. 2 / Estudio experimental en perro Evaluación del efecto protector de una solución de cloruro de sodio administrada por vía oral sobre la toxicidad intestinal del CPT-11 por vía intravenosa.

Seis perros beagle hembra (de edades de 10 a 12 meses) se separan en dos grupos de 3 y reciben, en cada uno de los 2 grupos, una inyección intravenosa única (5 ml/kg a razón de 2 ml/minuto) de una solución acuosa de CPT-11 en cloruro de sodio a 9 g/1 a la dosificación de 20 mg/kg (aproximadamente 400 mg/m2 de superficie corporal) al día 6. En un grupo, los animales reciben además una solución acuosa de cloruro de sodio a 9 g/1 a un volumen de 20 ml/kg/día (es decir 10 ml/ kg/adminis tración , 2 veces por día a aproximadamente 8 horas de intervalo) por vía oral durante 7 días consecutivos (días 1 a 7) (grupo CPT-11/NaCl) de 5 días antes a 1 día después de la administración de CPT11. Los animales del segundo grupo no reciben cloruro de sodio a 9 g/1 por via oral (grupo CPT-11) . Los animales se mantienen sin ninguna administración durante 2 días después de la última administración de cloruro de sodio a 9 g/1 (hasta el dia 9) .

La mortalidad y los signos clínicos se observan todos los dias. El peso corporal se registra durante el período de pre-prueba y a los días 5 y 9. Los animales se someten a eutanasia y autopsia al día 9. Muestras representativas de los tejidos colectados en el tracto gas t ro-intes t inal se toman para todos los animales y se someten a un examen microscópico.

Los efectos vinculados con la administración del CPT-11 durante el período de tratamiento comprenden salivación, agitación, vómitos (durante o inmediatamente después de la administración de CPT-11) , diarreas y una ligera pérdida de peso. La observación del intestino grueso hace aparecer coloraciones rojas de la piel sobre la mucosa que son más frecuentes en el grupo CPT-11 que en el grupo CPT-11/NaCl. Las lesiones observadas resultan de una alteración primaria del comportamiento prol i ferat i vo y consistente en una degeneración de la mucosa, moderadas a marcadas en el grupo CPT-11 y mínimos a ligeros en el grupo CPT-11/NaCl.

En conclusión, la administración intravenosa de una dosificación única de CPT-11 a perras a la dosificación de 20 mg/kg produce una toxicidad gastrointestinal compatible con la actividad antimitótica del producto. La administración oral de una solución isotónica de cloruro de sodio (9 g/1) a 10 ml / kg/admini s tración 2 veces por día (20 ml/kg/día) de 5 días antes a 1 día, la administración de CPT-11 previene la sobrevivencia de las lesiones his topatológi cas inducidas por el CPT-11.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. La utilización de cloruro de sodio para la preparación de un agente destinado a disminuir o suprimir los efectos colaterales gas tro-intestinales inducidos por la administración de derivados de la camptotecina, caract rizada porque la solución de cloruro de sodio se administra por vía oral.

2. La utilización de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizada porque el cloruro de sodio destinado a disminuir o suprimir los efectos colaterales gastrointestinales inducidos por la administración de derivados de la camptotecina es una solución acuosa de cloruro de sodio.

3. La utilización de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque la solución de cloruro de sodio tiene una concentración comprendida entre 4 y 13 g/1.

4. La utilización de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizada porque la solución de cloruro de sodio tiene una concentración de 9 g/1.

5. La utilización de acuerdo a las reivindicaciones 3 y 4, caracterizada porque la solución de cloruro de sodio se administra a razón de 5 a 10 ml / kg/admini s tración .

6. La utilización de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la solución de cloruro de sodio se administra ya sea durante, ya sea antes y durante la administración del derivado de la camptotecina.

7. La utilización de acuerdo a la reivindicación 1, carácter i zada .porque el derivado de la camptotecina se administra por vía inyectable u oral.