MXPA01000462A - Composicion farmaceutica de un extracto de uncaria soluble en agua y su metodo de preparacion - Google Patents
Composicion farmaceutica de un extracto de uncaria soluble en agua y su metodo de preparacionInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para la preparación y la composición de un extracto de la planta de la especie Uncaria, soluble en agua. La presente invención también se dirige al uso farmacéutico de la composición para reforzar los procesos de reparación del ADN, procesos anti-tumorales y anti-inflamatorios e inmunitarios de animales de sangre caliente. La preparación del extracto soluble en agua de la planta de la especie Uncaria da por resultado el agotamiento de muchos de los ingredientes que conducen a efectos secundarios tóxicos asociados con otros extractos o composiciones que se derivan de Uncaria. La presente invención también produce el agotamiento de muchos de los ingredientes activos comúnmente asociados con otros extractos y composiciones de la planta de la especie Uncaria. Por lo tanto, esta invención muestra que el extracto en agua caliente de las porciones crudas del vegetal Uncaria y la diálisis subsecuente de los productos solubilizados produce una composición de bajo peso molecular que conserva un altogrado de actividades anti-tumoral, anti-inflamatoria e inmuno estimulatoria asociadas con las porciones del vegetal crudo.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE UN EXTRACTO DE UNCARIA SOLUBLE EN AGUA Y SU MÉTODO DE PREPARACIÓN
ANTECEDENTES Y CAMPO DK LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la preparación de un extracto fitomedicinal en agua, de la especie vegetal denominada Uncaria. En esta preparación, muchos de los ingredientes se eliminan muchos de los ingredientes que conducen a efectos colaterales tóxicos no específicos, entre los que se incluyen: buen sabor generado a partir de la presencia de compuestos tóxicos vegetales ubicos, por ejemplo polisacáridos y taninos (Cragg et al, Amer. Chem. Soc. Symposium Series 534 :81-96, 1993). Además, los productos vegetales biológicamente activos más comunes (por ejemplo esteroides y alcaloides), también están agotados. Esto se logra por la extracción en agua caliente de las porciones crudas del vegetal Uncaria y la subsecuente diálisis de los productos solubilizados, en donde se conservan en alto grado las actividades estimulatorias anti-tumorales e inmunitarias de la fracción del dializado final (bajo peso molecular) .
AN LISIS DE LA TÉCNICA RELACIONADA Los fármacos que se derivan de vegetales superiores representan aproximadamente el 25% de todos los fármacos de prescripción que despachan las farmacias de los Estados Unidos. Por ejemplo, más de 35,000 especies vegetales han sido clasificadas entre 1960 y 1986 respecto a propiedades citotóxicas y anti-tumorales, lo que da más apoyo al concepto de que los extractos vegetales son una rica fuente potencial de medicinas (Balandrin et al, Amer. Chem. Soc. Symposium Series 534:3-11, 1993). La mayoría de productos vegetales con uso clínico que se han descubierto hasta la fecha, han sido ya sea fitomedicinas que se han definido como porciones vegetales crudas ingeridas o como preparaciones de extractos/tinturas vegetales (por ejemplo Gingo, Echinacea, Chamomile, St . John'S ort, Saw Palmetto, Hawthom, Lemon Balm) , o como entidades químicas aisladas de las dos categorías químicas principales, a saber esteroides y alcaloides (Balandrin et al, Amer. Chem. Soc. Symposium Series 534:3-11, 1993; V.E. Tyler, Amer. Chem. Soc. Symposium Series 534:24-38, 1993). Existe ya una técnica anterior que establece que los extractos de las especies vegetales Uncaria contienen alcaloides, esteróles y triterpenoides, que a su vez se sabe poseen actividades antivirales, anti-inflamatorias, anti-mutagénicas y anti-tumorales (citotóxica) (K.Keplinger, PCT Int. Appl. WO 8210, 130, 1985; Wagner et al, Planta Med. 419-23, 5 de octubre de 1985; Senatore et al Boll.Ital. Biol. Sper. 65 (5) : 517-20, 1989; Aquino et al, J. Nat. Prod. 52 (4) : 679-85, 1989; Aquino et al, J. Nat. Prod. 53 (3) :559-64, 1990; Aquino et al, J. Nat. Prod. 54(2):453-9, 1991; Rizzi et al, J. Ethanopharmacol , 38(l):63-77, 1993). De hecho, la literatura científica disponible muestra que las propiedades medicinales de las especies vegetales Uncaria se deben a la presencia de estos ingredientes biológicamente activos en las preparaciones fitomedicinales de este vegetal. Sin embargo, los componentes de Uncaria normalmente se extraen de las porciones del vegetal con solventes orgánicos, debido a su muy baja solubilidad en agua. Por lo tanto, esta técnica anterior no muestra al experto en este campo que una fracción soluble en agua y de bajo peso molecular de Uncaria, pueda tener alguna propiedad anti-tumoral o inmuno estimuladora. Por lo tanto, el descubrimiento que se expone en esta invención, relacionado a un alto grado de actividad biológica de la fracción de Uncaria de bajo peso molecular, en agua caliente, no resulta obvia, sino que es novedosa y de propiedad privada. Las preparaciones fitomedicinales de Uncaria (conocidas también como Uña de Gato y Cat ' s Claw) se han vendido en los Estados Unidos y en otros países durante años como medicina herbaria. La formulación básica de estos productos ha consistido en encapsular porciones pulverizadas del vegetal y administrarlas oralmente en 1 a 3 gramos de la corteza cruda, al día. Este método de preparación y administración es una seria desviación del uso medicinal histórico de la especie Uncaria que se describe por los indios de la cuenca del Amazonas en Sudamérica. Los indios preparan tratamientos de Uncaria, bebiendo extractos en agua caliente, en forma de tisana (1 taza o aproximadamente 100 ml contienen aproximadamente 0.1-0.4 gramos de las porciones crudas del vegetal, por día) . Hay un aumento de 10 a 20 veces en las dosis diarias ofrecidas en forma comercial, en comparación con la práctica del uso medicinal histórico. Sin embargo, las preparaciones comerciales de Uncaria se basan en una extracción y absorción eficientes de los ingredientes activos bajo condiciones acidas fuertes, como las que existen en el estómago. En contraste, las preparaciones medicinales históricas de Uncaria se basan en la extracción en agua caliente de los componentes activos, a partir de una fracción particulada, antes de que sean ingeridos. No existe una razón científica a priori para considerar que las preparaciones comerciales de Uncaria imitan a la práctica histórica de administrar a los humanos dosis eficaces de extracción con agua. Por ejemplo, no resulta obvio ni se ha mostrado en esta técnica anterior, que la digestión ácido de las porciones crudas del vegetal Uncaria en el estómago se aproxime en cierta medida a la eficacia de la extracción en agua caliente. Además, los materiales insolubles en agua caliente que quedaron al preparar los extractos de tisana, que estaban presentes en las preparaciones comerciales de las porciones vegetales crudas, pudieran provocar irritación, toxicidad o límite de absorción de los ingredientes activos de Uncaria en el estómago. Es importante que una reciente revisión de la literatura haya revelado que nunca ha existido un artículo científico revisado que demuestre algún efecto eficaz del consumo oral de porciones crudas del vegetal Uncaria, por el humano.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención muestra que si las especies vegetales de Uncaria se someten a extracción en agua caliente, lo que ha sido la práctica del uso médico histórico, y después se dializan para agotar las de los componentes tóxicos ubicuos, no específicos, y los niveles de componentes lipofílicos previamente identificados, por ejemplo esteróles y alcaloides que poseen propiedades antitumorales y anti-inflamatorias, quedará todavía en la fracción dializable una preparación fitomedicinal novedosa de Uncaria que tenga potentes propiedades anti-tumorales e inmuno estimuladoras, sin efectos secundarios tóxicos mensurables . Cualquier propiedad medicinal potencial que posea esta formulación subfraccionada de Uncaria, muy probablemente estará agotada de muchos de los ingredientes activos conocidos de Uncaria, a saber los esteróles y alcaloides, ya que es una preparación soluble en agua de bajo peso molecular. En otro aspecto, esta invención expone el método por el cual los animales de sangre caliente pueden tratarse exitosamente por la administración oral de extractos acuosos de Uncaria. En este caso, se expone que la porción soluble en agua de la corteza cruda de Uncaria a 3736 µg de corteza cruda por ml (calculado a partir de 198 µg por mililitro de extracto acuoso seco de C-Med-100, figura 1, Ejemplo 2 y el rendimiento del extracto C-Med-100 a partir de la corteza cruda = 5.3%, Ejemplo 1) es necesaria para inhibir el 50% del crecimiento de las células tumorosas in vitro, después de una sola dosis. Esto se traduce en que una persona de 70 kg tiene que tomar 262 cápsulas de un gramo que contienen corteza cruda pulverizada, al día. Por lo tanto, esta invención permite tener la ventaja metodológica de administrar un tratamiento seguro y más eficaz, in vivo, con Uncaria a dosis 100 veces más altas que nunca se habían logrado previamente con las preparaciones comerciales o históricas. Además, al ser soluble en agua, la fracción novedosa dializable de las porciones vegetales de Uncaria puede deshidratarse fácilmente y combinarse con un portador o diluyente inerte no tóxico para administración oral conveniente. Los ejemplos de estos portadores no tóxicos e inertes incluyen, de manera enunciativa, almidón de trigo y carboximetil celulosa de sodio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. Efecto del extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) sobre la proliferación celular. El panel de la izquierda muestra las curvas de crecimiento y el panel de la derecha muestras las curvas de re-crecimiento. El último día del experimento, las células de los grupos que tienen el extracto C-MED-100 a 397 µg/ml, se sometieron a centrifugación, se contaron y se resuspendieron en un medio normal o en medio con extracto C-MED-100 a 397 µg/ml. La supervivencia de las células se valoró por exclusión de azul de triptano. Figura 2. Transcurso del tiempo de la apoptosis en células HL-60 inducidas por el extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) en comparación con controles negativo (sin tratamiento) o positivo (exposición a 100 µM H202) . Los datos exhibidos en la figura 2 muestran que
52/104 el extracto C-Med-100 induce un aumento dependiente del tiempo, en las células apoptóticas, con respecto a todo el periodo de evaluación de 72 horas . El peróxido de hidrógeno, que se utilizó como un control positivo, produjo la muerte masiva de las células por apoptosis en un término de 24 horas, después de lo cual ya no se presentó apoptosis. Esta diferencia en respuesta en el transcurso del tiempo entre el extracto C-Med-100 y los agentes apoptóticos clásicos, representados aquí por el peróxido de hidrógeno, apoya la hipótesis de que el modo de acción de la inducción de apoptosis por el extracto C-Med-100 es único. En este aspecto, ofrece la ventaja de desarrollar una fitomedicina que tenga un modo selectivo de inducir citotoxicidad por apoptosis y que, a su vez, influya en la progresión de los trastornos como: inflamación, cáncer e inmunosupresión. Además, estos estudios se realizaron en células leucémicas humanas (HL-60) , lo que también demuestra directamente la habilidad del extracto C-Med-100 para exterminar las células de tumor. Figura 3. Curva dosis-respuesta de preparaciones acidas de la corteza cruda y del extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) de Uncaria para inhibir el crecimiento de células de leucemia HL-60. Se valoró la proliferación celular mediante la incorporación de [3H] timidina en el ADN, después de 3 días de cultivo y un marcado durante 1
52/104 hora. Los puntos de los datos representan el promedio de 3 muestras y se expresan como porcentajes de controles. El dato reportado en la figura 3 muestra que los valores IC50 (es decir la dosis que induce 50% de inhibición de la proliferación celular) para el extracto C-Med-100 se modificó para igualar la ingestión oral de una preparación equivalente de corteza cruda de Uncaria y tuvo aproximadamente tres veces más actividad biológica en la inhibición del crecimiento de células de tumor. Este resultado muestra un método superior para el uso del extracto C-Med-100, que se prefiere con respecto a las preparaciones actuales fitomedicinales para ingestión oral de Uncaria, debido a que las dosis iniciales pequeñas del extracto C-Med-100 pueden emplearse en forma práctica y más eficiente para lograr una sola dosis, con beneficios incluso más eficaces en la salud, por ejemplo un tratamiento preventivo anti-tumoral . Figura 4. Cambio de peso corporal después de que el extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) se administra diariamente a ratas W/Fu durante 6 semanas. Figura 5. Cuenta de hemoglobina (HGB) y leucocitos (WBC) después de 4 semanas de administración diaria del extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) a ratas W/Fu. Se tomaron muestras de sangre de los vasos orbitales de las ratas en un tubo heparinizado y se midieron en un analizador hematológico automatizado. Los datos mostrados son promedios en columna y desviación estándar (SD) en la barra de error (n = 8-10) . Los valores P que se muestran se proporcionan por la prueba t de una sola cola. Figura 6. Refuerzo de la reparación de ADN por el extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) administrado a un modelo de rata. El daño y reparación del ADN se midieron por solución alcalina de suspensiones unicelulares de bazo a partir de ratas hembra W/Fu. Las ratas administradas con C-MED-100 (8 y 16 mg/día durante 8 semanas) se irradiaron con y sin 12 Grays y se les dio tiempo de reparación in vivo durante 3 horas. Los datos muestran los promedios en columna y SD por barra de error (n>=5 en cada grupo) . Figura 7. Proliferación de linfocitos estimulada por fitohemaglutinina (PHA) en ratas hembra W/Fu suplementadas con extracto C-MED-100 (Ejemplo 1) en dosis de 8 y 16 mg/día durante 8 semanas consecutivas. Los esplenocitos se prepararon por suspensión unicelular
(Olsson et al., 1995, Carcinogénesis 16(5): 1029-1035) y se cultivaron en una placa de microlitro a 25,000 células/cavidad en 200 µl de medio RPMI 1640-10% suero de ternera fetal-10 µl PHA a 37°C, 5% C02 durante 5 días, y se sometieron a pulsos durante 6 horas con 0.5 µCi
[3H] timidina/ml. El material nuclear marcado se recolectó en filtros de fibra de vidrio en un recolector de células
52/104 de placa de microlitro, se secaron y se contaron en fluido de escintilación. Los datos resultantes de [3H] timidina en cpm se transformaron logarítmicamente para obtener una distribución normal cercana. Los resultados se muestran por promedio en columna y SD en barra de error, n=5 en cada extracto de grupo (bajo+alto) n=10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos son algunas características preferidas, que de ninguna manera limitan la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de extractos de Uncaria (C-Med-100) . Ciento cincuenta gramos de corteza secada al aire
(recolectada de los Indios de Campa por CampaMed, Inc.,
Arlington, Vermont) o polvo de corteza pulverizada (que obtiene comercialmente de MW International, Inc., Hillside,
New Jersey) de Uncaria (silvestre) , conocida también como Uña de Gato o Cat's Claw, y se mezclaron con 5 litros de agua de la llave y se calentaron en una olla de acero inoxidable hasta un punto menor a la ebullición
(aproximadamente 90-100°C) durante 20 a 24 horas hasta que el extracto de agua caliente se concentró hasta aproximadamente 900-1000 mililitros, por evaporación. El extracto café obscuro de la corteza se ajustó entonces a exactamente 1000 mililitros, se filtró a través de filtros típicos para café (Melirta Scandinavia AB) y después se centrifugó a 3000 X g por 15 minutos a 40°C, para producir un extracto acuoso libre de partículas igual a 150 gramos de corteza cruda por 1000 mililitros ó 0.15 gramos por mililitro. Posteriormente, se transfirieron alícuotas de 50 mililitros del extracto acuoso hacia el tubo de diálisis de membrana de celulosa (tamaño de poro 2.4 nm, límite de exclusión =< 12 000 peso molecular, KEBO Lab) y se dializaron contra 1000 mililitros de agua destilada durante 24 horas a 4°C. Después de la diálisis, la fracción de alto peso molecular (café obscuro) se retuvo en el tubo de diálisis y se desechó y la fracción de bajo peso molecular (amarillo claro) que se difundió, se concentró por una evaporación al vacío del agua, a 50 °C, hasta un volumen igual a 50 mililitros. Esta preparación de extracto de agua caliente (bajo peso molecular) , dializable, obtenido de la corteza de Uncaria, que ya se ha evaluado biológicamente en esta invención, es el que se denomina en la presente como extracto C-Med-100. La preparación C-Med-100 es una solución clara color amarillo pálido o café claro, con un sabor ligeramente amargo e inodora. La exploración del espectro UV muestra un pico de absorción a A199nm. C-Med-100 es
52/104 estable al calor por debajo del punto de ebullición durante 24 horas y a la esterilización en autoclave (20 minutos a 121°C) y conserva su actividad biológica durante por lo menos 6 meses, cuando se congela en forma líquida a -20°C. Al secarse por liofilización, las partículas color café claro se producen con un rendimiento de 7.933 ± 0.249 miligramos por mililitro de extracto de agua caliente, dializado. Por lo tanto, el rendimiento a partir de la corteza cruda fue de 7.933 mg por mililitro dividido entre 150 mg por mililitro o 5.3%.
EJEMPLO 2 Actividad anti-tumoral del extracto de Uncaria (C-Med-100) . La actividad anti-tumoral del extracto C-Med-100 preparado de acuerdo al Ejemplo 1, se evaluó in vi tro utilizando dos líneas celulares de leucemia humana (HL-60 y K-562) y una línea celular de leucemia en ratón (Raji) . La potencia anti-proliferativa de C-Med-100 se valoró contando el número total de células por análisis microscópico con un aumento de 4OOX. Las líneas de células cancerosas se incubaron en cultivos de 2 mililitros, por duplicado, a una densidad celular de 0.5 X 105 células por cultivo en tubos de ensayo Falcon de 15 mililitros. El medio de cultivo fue RPMI con 10% de suero de ternera fetal y los tubos de ensayo se incubaron bajo condiciones estándar (es decir
52/104 37°C, 5% C02 y 80% de humedad) . El extracto C-Med-100 se añadió a 198 y 397 µg por mililitro, junto con el cultivo celular, y la incubación continuó por 8 días. El número total de células en cada cultivo se determinó todos los días por conteo hemocitométrico en presencia de azul de triptano. Después de 8 días de valoración del crecimiento, los cultivos que recibieron 397 µg por mililitro del extracto C-Med-100 se centrifugaron, el medio de cultivo anterior se desechó y se añadió nuevo medio de cultivo que contenía ± 397 µg por mililitro de extracto C-Med-100. Esto se hizo para valorar si las células supervivientes a 397 µg por mililitro de C-Med-100, fueron realmente exterminadas (citotóxica) o solamente se vieron inhibidas en su crecimiento (citostática) . Los datos presentados en la figura 1 muestran claramente ue el extracto C-Med-100 tiene un efecto antiproliferativo marcado sobre las tres líneas de células cancerosas. Es interesante observar que las células K-562, que se sabe son resistentes a la inducción de apoptosis (D'Amico y McKenna, Radiother, Onocol, 33:3-10, 1994), también fueron muy resistentes a la inhibición de crecimiento con el extracto C-Med-100. Este dato apoya los efectos sobre la apoptosis presentados en el Ejemplo 3. Además, los experimentos de re-cultivo en la figura 1, indican que no todas las fases del ciclo celular de las
52/104 células cancerosas son igualmente susceptibles al extracto C-Med-100. Se mostró que incluso cuando el crecimiento se inhibía en más del 95% en un periodo de 8 días en cultivo, como fue el caso para las células HL-60 y Raji, cuando se retiró el extracto C-Med-100 del medio, por lo menos algunas células comenzaron su crecimiento después de unos cuantos días en cultivo. Este dato es consistente con el Ejemplo 3 y también muestra que algunas células de tumor deben estar en un estado de crecimiento, de manera que son resistentes al extracto C-Med-100 y no son capaces de llegar al exterminio por apoptosis.
EJEMPLO 3 Inducción de apoptosis por extractos de Uncaria (C-Med-100) . La apoptosis es una forma de muerte natural de las células o un tipo de suicidio de particular importancia para conservar respuestas inmunológicas e inflamatorias homeostáticas competentes, que son necesarias como defensa primaria contra muchas enfermedades, entre las que se incluyen al cáncer, infecciones virales, SIDA, trastornos autoinmunológicos y neurodegenerativos. Los agentes que pueden inducir la apoptosis son principalmente fármacos anti-inflamatorios y anti-tumorales, ya que pueden tener la capacidad de inducir la muerte apoptótica en monocitos o macrófagos malignos e inflamatorios, que
52/104 particularmente se sabe son sensibles a la inducción de apoptosis. En forma semejante, estos agentes estimulan simultáneamente la función de las células inmunitarias al limitar o reducir la producción de TNFa?fa por las células inflamatorias, que se sabe son agentes que se presentan en la naturaleza y son citotóxicos para los linfocitos y por lo tanto son inmunosupresores (Apoptosis reviewed by C.B. Thompson, Science 267:1456-62, 1995). Los datos de este ejemplo (figura 2) demuestran y exponen que el extracto C-Med-100 de Uncaria descrito en el Ejemplo 1, es un inductor eficaz de la apoptosis en células leucémicas HL-60 y, por lo tanto, esta preparación posee importantes propiedades anti-tumorales, anti-inflamatorias e inmuno estimuladoras. Con el fin de evaluar la apoptosis in vi tro, se cultivaron células de leucemia humana HL 60 a una densidad de 0.5 X 106 células por mililitro en medio RPMI suplementado con 10% de suero de ternera a una atmósfera de 5% de CO2, hasta 37°C durante 48 horas. Las células se recolectaron por centrifugación y se resuspendieron en un medio nuevo a una concentración de 1-2 X 106 células por mililitro en tubos de ensayo Falcon de 15 mililitros para fines del bioensayo. Posteriormente, las células se expusieron ya sea a 100 µM de peróxido de hidrógeno como control positivo, o a 397 µg por ml de extracto C-Med-100, preparado de acuerdo al Ejemplo 1 o bien sin exposición
52/104 durante O a 72 horas a 37°C. Las muestras de las células se tomaron de los cultivos a periodos de tiempo indicados en la figura 2 y el % de apoptosis en las células totales contadas se analizó y se calificó por un criterio morfológico de contraste de fase.
EJEMPLO 4 Potencia de dosis citotóxica relativa de corteza cruda contra extracción de Uncaria en agua caliente (C-MED-100) . Las preparaciones comerciales de Uncaria se formulan y se venden como fitomedicinas de corteza cruda administradas oralmente, normalmente en cápsulas a dosis de 1 a 3 gramos por día. La biodisponibilidad de la corteza cruda ingerida nunca se determinó, pero necesariamente se basará en una extracción eficiente y la absorción de los componentes activos bajo las condiciones acidas del estómago. Por otra parte, el extracto acuoso C-Med-100 no presenta influencia en su biodisponibilidad por efecto de la fracción particulada de la Uncaria. Para estimar las biodisponibilidades relativas de estas dos preparaciones de Uncaria, la curva dosis-respuesta de las actividades antiproliferativas se evaluó contra las células leucémicas HL-60. Primero se extrajo el material de corteza cruda con HCl 1 N por 3 horas a concentración de 0.15 gramos por
52/104 mililitro, que fue idéntico a la concentración de la corteza cruda utilizada para producir el extracto C-Med-100. Luego, el extracto ácido se neutralizó con NaOH 5 N, se centrifugó a 3000 X g para retirar el material particulado y el sobrenadante (fracción soluble) se extrajo por comparación con el extracto C-Med-100. El extracto C-Med-100 se preparó como en el Ejemplo 1 y se trató en la misma forma de extracción que la preparación de corteza cruda acida, de manera que pudieran compararse bajo procedimientos de extracción controlados respecto a la actividad biológica. La disponibilidad de estas dos preparaciones de Uncaria para inhibir la proliferación de células HL-60 se determinó utilizando células HL-60 de crecimiento exponencial, cultivadas a una densidad de 50, 000/mililitro en medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera y mezcladas con las dos preparaciones diferentes de Uncaria en un volumen de 50 µl por 950 µl de cultivo para igualar las concentraciones finales para los puntos de datos reportados en la figura 3 (es decir 0-600 µg de los pesos secos de los extractos acuosos ácidos respectivos, por mililitro) . 200 µl de las suspensiones celulares tratadas se cultivaron en placas de microlitro de 96 cavidades y se cultivaron en una incubadora 37°C con 6% de C02 y 80% de humedad durante 3 días. Se añadieron alícuotas de 25 µl
52/104 [3H] timidina (9 µCi/mililitro) durante otros 60 minutos, antes de que las células se cosecharan por aspiración al vacío sobre filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/A) . Mientras que la [3H] timidina libre se lavó a través de los filtros, la [3H] timidina incorporada en el ácido desoxirribonucleico (ADN) se retuvo. La radioactividad retenida en los filtros se calificó por conteo de escintilación en líquido.
EJEMPLO 5 Evaluación in vivo de efectos secundarios tóxicos y de parámetros hematolóaicos del extracto de Uncaria (C-Med-100) . Esta invención expone no solamente una composición única de Uncaria al igual como una preparación para la misma, sino también la práctica fitomedicinal actual es consistente con el logro de tratamientos eficaces en humanos, con base en dosis diarias de la corteza cruda, recomendadas para administración oral . Como ya se señaló en esta invención, para lograr dosis unitarias eficaces de Uncaria que sean consideradas por haber inducido la apoptosis o la inhibición de la proliferación celular (Ejemplos 2 y 3) , por lo menos 262 a 524 gramos de corteza cruda (cálculo presentado en el sumario de la invención, se necesitarían ingerir, cada día. Sin embargo, el extracto C-Med-100 puede administrarse fácilmente por vía oral a
52/104 estos niveles de dosis en una cápsula, tableta o lo equivalente. A fin de evaluar las consecuencias tóxicas e inmunológicas de la dosificación del extracto C-Med-100 preparado como en el Ejemplo 1 en este intervalo de concentraciones, las ratas W/Fu que inicialmente pesan 150 a 200 gramos, recibieron dosis diarias del extracto C-Med-100, por alimentación por sonda oral en un periodo de 8 semanas consecutivas. Las ratas se mantuvieron a temperatura ambiente de 21 a 23°C. Las luces se mantuvieron encendidas de las 6 am a las 6 pm y se dio a las ratas acceso libre a agua de la llave y a comida peletizada estándar, y se les asignó genéticamente con una verificación de salud. El protocolo contuvo 30 ratas hembra asignadas aleatoriamente en tres grupos, cada uno de los cuales estaba constituido de 10 animales: Grupo 1 -controles, 1 mililitro de agua estéril por alimentación por sonda oral; Grupo 2 = 8 mg en peso seco de extracto C-Med-100 por mililitro por alimentación por sonda oral; Grupo 3 = 16 mg en peso seco de extracto C-Med-100 por 2 mililitros por alimentación por sonda oral. La toxicidad aguda se monitoreó todos los días respecto a presencia o ausencia de síntomas. El peso corporal se registró una vez a la semana y se midieron los parámetros hematológicos cada quince días . Se tomaron aproximadamente 0.3 ml de muestra sanguínea a partir del plexus venoso óptico de la rata en tubos de microcentrífuga de propileno, de 2 ml que contenían 25 µl de heparina 2500 I.E. por mililitro (200 I.E./ml de concentración final) y después se analizaron inmediatamente por un analizador hematológico automatizado (Sysmex, K-1000) . Los datos relevantes in vivo se presentan en las figuras 4 y 5. No se observaron síntomas agudos en las ratas después de 6 semanas de administración oral diaria de C-Med-100 a dosis diarias de 8 ó 16 mg . Todas las ratas aumentaron de peso durante el periodo experimental y no se encontró diferencia estadística en ninguno de los puntos de tiempo tomados para cada uno de los 3 grupos (figura 4) . Estos datos muestran que las dosis relativamente altas del extracto C-Med-100, que hasta donde sabemos nunca habían sido administradas previamente in vivo, en preparaciones de Uncaria, resultan seguras y no causan respuesta tóxica crónica o aguda obvia, de tipo grave. Además, las dosis de 8 y 16 mg del extracto C-Med-100 mostraron un aumento estadísticamente significativo en hemoglobina (p < 0.0001 para ambos grupos mediante la prueba t de una sola cola) y el conteo de leucocitos (p < 0.05 y p < 0.077 por la prueba t de una cola) (figura 5). Un mayor nivel de hemoglobina pudiera ser estimulatorio para la respiración y producción de energía, mientras que las elevaciones en leucocitos constitutivos pudieran tener
52/104 efectos reforzadores inmunológicos, ambos de los cuales fueron inducidos por la intervención de C-Med-100. Por lo tanto, los datos de las figuras 4 y 5, tomados en conjunto con los reportados en las figuras 1 y 2, exponen que las dosis de C-Med-100 que inducen respuestas biológicas favorables iri vitro, resultan ser seguras y eficaces in vivo. '
EJEMPLO 6 Refuerzo de reparación del ADN por suplementación de C-MED-100 en modelos de rata. Este ejemplo muestra que la administración in vivo de extracto C-MED-100 en dosis de 8 ó 16 mg/día, durante 8 semanas consecutivas, a las ratas, originaron una habilidad reforzada para llevar a cabo la reparación de ADN y así retirar el daño al ADN que a su vez inhibe la función inmunológica y la replicación celular. Estos datos confirman que la administración del extracto C-MED-100 tiene la capacidad de estimular el retiro de las lesiones en el ADN pueden producir trastornos en humanos, por ejemplo cáncer así como la estimulación de la posibilidad de respuesta de las células inmunitarias .
EJEMPLO 7 Proli eración de linfocitos estimulada por PHA en ratas hembra W/Fu que se les administró C-MED-100. Este ejemplo expone las propiedades inmunoestimuladoras del extracto C-MED-100 administrado in vivo en dosis de 8 ó 16 mg/día. Los esplenocitos de las ratas tratadas con C-MED-100 tuvieron una mejor capacidad para responder a la estimulación de crecimiento inducida por el mitógeno, PHA. Se harán evidentes a los expertos en la técnica, a partir de la descripción anterior, varias modificaciones a los métodos de preparación, al uso y a la composición del extracto de Uncaria tomentosa, soluble en agua. Dichas modificaciones se entienden por abarcadas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas .
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Claims (1)
- REIVINDICACIONES : 1. Un método para preparar un extracto de la especie Uncaria, soluble en agua, que comprende: (a) calentar una mezcla de agua y una substancia seleccionada del grupo que consiste de corteza y polvo de corteza de las especies Uncaria, a una temperatura de 90 a 100 °C durante 20 a 24 horas hasta que el extracto café de dicha mezcla tenga una concentración deseada por efecto de la evaporación del agua; (b) filtrar el extracto café a partir de la mezcla; (c) centrifugar el extracto café para producir un extracto acuoso esencialmente libre de partículas; (d) dializar el extracto acuoso libre de partículas a una temperatura de 4 a 15°C durante 24 a 48 horas, contra agua destilada, en un medio de diálisis y, en un tubo de diálisis de membrana celular que tiene un límite de exclusión de aproximadamente 12,000 de peso molecular o menos, de manera que el extracto soluble en agua de la especie Uncaria se destile del medio de diálisis y se retenga un extracto café de peso molecular superior de la especie Uncaria, en dicho medio de diálisis; y (e) concentrar el extracto soluble en agua de la especie Uncaria que se destila a partir del tubo de diálisis, mediante evaporación al vacío. 52/104 2. El método según la reivindicación 1, en donde la substancia se selecciona del grupo que consiste de corteza y polvo de corteza de la especie Uncaria y se mezcla con agua a una proporción de 150 gramos de corteza o polvo de corteza para 5 litros de agua. 3. El método según la reivindicación 1, en donde la substancia que se selecciona del grupo que consiste de corteza y polvo de corteza de la especie Uncaria es una substancia deshidratada. 4. El método según la reivindicación 1, en donde la especie Uncaria se selecciona del grupo que consiste de: tomentosa, guianensis, pteropoda, homomalla, perrottetii y rhynchopylla. 5. El método según la reivindicación 1, en donde el agua es agua de la llave. 6. El método según la reivindicación 1, en donde el paso de centrifugación se lleva a cabo a 1000-3000 X g durante 15 a 60 minutos. 7. El método según la reivindicación 1, en donde el paso de centrifugación produce 0.1 a 0.2 gramos de extracto acuoso libre de partículas por cada mililitro de agua. 8. El método según la reivindicación 1, en donde el paso de diálisis del extracto acuoso libre de partículas contra el agua dializada, se lleva a cabo a una 52/104 concentración de 50-100 mililitros del extracto acuoso libre de partículas, contra 500-1500 mililitros del agua destilada . 9. El método según la reivindicación 1, en donde la cantidad del extracto soluble en agua de la especie Uncaria concentrada por la evaporación al vacío es igual a la cantidad del extracto acuoso libre de partículas, dializado. 10. El método según la reivindicación 1, en donde el paso de concentrar el extracto soluble en agua de la especie Uncaria por evaporación al vacío se efectúa a una temperatura de 30-50°C. 11. Un extracto de una especie Uncaria, soluble en agua, elaborado de acuerdo al método de la reivindicación 1. 12. Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva del extracto soluble en agua de la especie Uncaria, según la reivindicación 11; y (b) un portador inerte o diluyente no tóxico. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde el portador diluyente se selecciona del grupo que consiste de almidón de trigo y carboximetilcelulosa de sodio. 14. La composición farmacéutica según la 52/104 reivindicación 12, en donde la cantidad farmacéuticamente efectiva del extracto de la especie Uncaria soluble en agua es de 1 a 6 gramos . 15. Un método para reforzar al sistema inmunológico de un animal vivo de sangre caliente, que comprende : (a) administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 12. 16. El método según la reivindicación 15, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se realiza a una dosis tal que el animal de sangre caliente ingiera entre 1 y 6 gramos del extracto soluble en agua de la especie Uncaria, de acuerdo a la reivindicación 11 por día. 17. El método según la reivindicación 15, en donde el animal de sangre caliente es un ser humano. 18. El método según la reivindicación 15, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica consiste en tratar a los animales de sangre caliente afligidos por los trastornos asociados con el sistema inmunológico . 19. El método según la reivindicación 15, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica consiste en evitar trastornos asociados con el sistema 52/104 inmunológico de los animales de sangre caliente. 20. El método según la reivindicación 15, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se hace por vía oral, en una forma seleccionada del grupo que consiste de: cápsulas, tabletas, jarabes y líquidos. 21. Un método para inhibir el proceso de respuesta inflamatoria de un animal vivo de sangre caliente, que comprende: (a) administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 12. 22. El método según la reivindicación 21, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se efectúa a una dosis tal que el animal de sangre caliente ingiere entre 1 y 6 gramos del extracto soluble en agua de la especie Uncaria, según la reivindicación 11 por día. 23. El método según la reivindicación 21, en donde el animal de sangre caliente es un ser humano. 24. El método según la reivindicación 21, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica consiste en tratar a los animales de sangre caliente afligidos con los trastornos asociados con los procesos de respuesta inflamatoria. 25. El método según la reivindicación 21, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica 52/104 consiste en evitar trastornos asociados con el proceso de respuesta inflamatoria de los animales de sangre caliente. 26. El método según la reivindicación 21, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se hace por vía oral, en una forma seleccionada del grupo que consiste de: cápsulas, tabletas, jarabes y líquidos. 27. Un método para reforzar el proceso de respuesta anti-tumoral de un animal vivo de sangre caliente que comprende : (a) administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 12. 28. El método según la reivindicación 27, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se realiza a una dosis tal que el animal de sangre caliente ingiere entre 1 y 6 gramos del extracto soluble en agua de la especie Uncaria, según la reivindicación 11. 29. El método según la reivindicación 27, en donde el animal de sangre caliente es un ser humano. 30. El método según la reivindicación 27, en donde el paso de administración consiste en tratar a los animales de sangre caliente afligidos con los trastornos asociados con el proceso de respuesta antisudoral . 31. El método según la reivindicación 27, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica 52/104 consiste en evitar trastornos asociados con el proceso de respuesta anti-tumoral de los animales de sangre caliente. 32. El métpdo según la reivindicación 27, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se hace por vía oral en una forma seleccionada del grupo que consiste de: cápsulas, tabletas, jarabes y líquidos. 33. Un método para reforzar el proceso de reparación del ADN de un animal de sangre caliente, vivo, que comprende : (a) administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 12. 34. El método según la reivindicación 33, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se hace a una dosis tal que el animal de sangre caliente ingiere entre 1 y 6 gramos del extracto soluble en agua de la especie Uncaria, según la reivindicación 11, por día. 35. El método según la reivindicación 33, en donde el animal de sangre caliente es un ser humano. 36. El método según la reivindicación 33, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica consiste en tratar a los animales de sangre caliente afligidos con trastornos asociados con el proceso de reparación de ADN. 37. El método según la reivindicación 33, en 52/104 donde el paso de administrar la composición farmacéutica consiste en evitar trastornos asociados con el proceso de reparación del ADN en los animales de sangre caliente. 38. El método según la reivindicación 33, en donde el paso de administrar la composición farmacéutica se hace por vía oral en una forma seleccionada del grupo que consiste de: cápsulas, tabletas, jarabes y líquidos. 52/104
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MXPA01000462A true MXPA01000462A (es) | 2003-02-17 |
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