MXPA01000439A - Proceso mejorado para la preparacion de sales y esteres de acido clavulanico - Google Patents

Abstract

Ha sido proporcionado un proceso para la producción de una sal de amina deácido clavulánico y la conversión del mismo en una sal oéster del mismo farmacéuticamente aceptable. Durante la fase de cristalización de la sal de amina delácido clavulánico se agrega cualquiera de una solución que contieneácido clavulánico, opcionalmente con un cosolvente, a la amina o ambos reactivos seagregan juntos a un recipiente de cristalización. También se ha proporcionado la aplicación de un perfil de temperatura (que disminuye con el tiempo), un perfil de velocidad de adición (que se incrementa con el tiempo) y un perfil de la relación de amina/ácido clavulánico (que se incrementa con el tiempo) para este proceso de cristalización.

Description

PROCESO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE SALES Y ESTERES DE ACIDO CLAVULANICO Antecedentes y campo de la invención La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de una sal de amina de ácido clavulánico y con la conversión del mismo en sales de metal alcalino y esteres de ácido clavulánico farmacéuticamente aceptables, especialmente clavulanato de potasio. El ácido clavulánico y sus sales de metal alcalino y esteres son inhibidores de la ß-lactamasa, capaces de aumentar la efectividad de las penicilinas y cefalosporinas. Usualmente, el ácido clavulánico se prepara mediante la fermentación de un microorganismo el cual produce ácido clavulánico, como por ejemplo cepas de Streptomyces tales como Streptomyces clavuligerus . El caldo acuoso resultante normalmente sometido a procesos de purificación y concentración convencionales, tal como se describe en la Patente Británica GB 1508977. Las técnicas descritas para remover la biomasa son la filtración del caldo utilizando por ejemplo tamices giratorios (EP 0 387 178), filtración por tambor giratorio o filtración por membrana (EP 0 748 387), opcionalmente después de la adición de floculantes o un solvente miscible en agua. También puede ser utilizada la Ref: 126574 centrifugación para separar la biomasa. Después de la filtración, puede aplicarse purificación, por ejemplo por absorción y el filtrado puede ser concentrado por osmosis inversa o evaporación, después de lo cual ocurre una 5 extracción a pH bajo en un solvente orgánico, utilizando por ejemplo una columna de extracción o extractores centrífugos, también puede aplicarse la extracción de todo el caldo (WO 98/21212). A continuación, usualmente se efectúa la cristalización de una amina, opcionalmente después de un 10 paso de purificación. Posteriormente, puede efectuarse una recristalización y finalmente una cristalización para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de ácido clavulánico, tal como el clavulanato de potasio. También, se describen procesos en los cuales se aplica una reextracción 15 (WO 96/22296) . La solicitud de patente Europea EP-A-26044 describe el uso de la sal de butil amina terciaria del ácido clavulánico como un intermediario útil en la preparación de ácido clavulánico. Otras sales de amina del ácido clavulánico 20 se describe en los documentos de patente EP-A-387178, EP-A- 562583, WO 93/25557, WO 94/22873, WO 96/20199 y WO 96/26944. La mayoría de los procedimientos para recuperar ácido clavulánico sufren de un comportamiento de cristalización malo cuando una amina es puesta en contacto 5 con el ácido clavulánico para formar un clavulanato de amina.

S»**XS?* .. » ^ , ...---• - .. . *-...* «..«.»-...-J-K-A.- Je .4.-4..,.. ,, ..-..-.«-a ¿.-----..i - -8_-J _a_-- Usualmente, el material se adhiere a las paredes en la solución de solvente normalmente aplicada, dando como resultado una pérdida de rendimiento. Por lo tanto con frecuencia se agrega un solvente orgánico miscible en agua 5 (es decir un cosolvente) tal como una cetona o un alcohol antes o durante la cristalización, lo cual previene la tendencia de los cristales de amina de adherirse a las paredes. Esto se describe por ejemplo en las solicitudes de patente internacionales WO 93/25557, WO 96/20199, WO 0 96/26944, WO 96/33197 y WO 98/21212. Sin embargo, una desventaja de utilizar un cosolvente es el hecho de que licor madre resultante consiste de una mezcla de solventes. Por lo tanto, es necesario un paso de separación adicional para reciclar los solventes. En 5 el caso de la formación de un azeótropo, la separación será muy dificil. También, los costos del material crudo se incrementan debido al uso de un cosolvente. El propósito principal de la presente invención es preparar ácido clavulánico y sus sales farmacéuticamente 0 aceptables, tales como el clavulanato de potasio con la sustancia deseada obtenida con un alto rendimiento y con una alta pureza, utilizando a la vez una cantidad mínima de solventes. De manera sorprendente el volumen de cosolvente a ser agregado para asegurar la cristalización apropiada puede 5 reducirse significativamente o evitarse por completo, si el g?^jígg^ orden de adición de la solución' de ácido clavulánico y la amina se invierten, es decir tras la adición de la solución de ácido clavulánico a la solución de amina en lugar de la adición usual de la solución de amina a la solución de ácido clavulánico o en el caso de que la solución de ácido clavulánico y la solución de amina sean agregadas simultáneamente al recipiente de cristalización. La cristalización puede ser mejorada además aplicando un perfil de temperatura, una velocidad de adición variable de los reactivos y/o una relación variable de reactivos durante la adición. Este método, el cual no ha sido descrito antes, da como resultado un proceso económicamente más atractivo puesto que el uso de un cosolvente ha sido reducido al minimo o aún evitado completamente.

Breve descripción de la invención La presente invención proporciona un proceso para la cristalización de una sal de amina de ácido clavulánico que implica la adición de ácido clavulánico en un solvente orgánico a una solución de amina, preferiblemente en el mismo solvente orgánico. De acuerdo a otra modalidad, también se proporciona un proceso que contiene la adición simultánea de una solución que contiene ácido clavulánico y una solución de la amina. Ambos procesos incluyen opcionalmente la aplicación de un perfil de temperatura (que disminuye con el tiempo) , un perfil de velocidad de adición (que se incrementa con el tiempo) y/o un perfil de la relación de amina/ácido clavulánico (que se incrementa con el tiempo) . De acuerdo a otro aspecto de la invención se ha proporcionado la conversión ventajosa del clavulanato de amina formado de acuerdo a cualquiera de esos procesos en ácido clavulánico puro o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción de la invención La esencia del proceso de cristalización de acuerdo a la presente invención comprende de colocar una solución de amina en un solvente, que opcionalmente contiene un pequeño volumen de cosolvente en un recipiente de cristalización. Posteriormente, se agrega una solución de ácido clavulánico en un solvente, de manera preferible el mismo solvente, que opcionalmente contiene un pequeño volumen de cosolvente al recipiente. Aplicando este método ha sido reducido al minimo el uso de un cosolvente. Esto da como resultado un proceso económicamente más atractivo puesto que el volumen de solventes disminuye significativamente. También, si no se utiliza cosolvente del todo, es posible y/o facilitar el reciclaje del licor madre debido a que no es necesario un proceso adicional para separar una mezcla de solventes. La invención hace disminuir también los efectos de la contaminación, puesto que las mezclas de solventes pueden ser eliminadas concurrentemente. También en el caso de que sea necesario un cosolvente, normalmente el volumen del mismo puede ser reducido significativamente en comparación con el proceso en el cual la solución de amina se agrega al extracto que contiene ácido clavulánico en lugar de otros. El reciclaje del licor madre será económicamente atractivo, aún en el caso de mezclas azeotrópicas . Los volúmenes utilizados dependen del solvente y el cosolvente aplicados. Por ejemplo, en el caso de que sea utilizado acetato de etilo como solvente, se prefiere utilizar etanol en tal volumen de modo que Vetanoi/ acetato de etilo sea menos de 0.15, de manera preferible menor de 0.10. Una modalidad adicional de la invención es la adición simultánea y separada de una solución de ácido clavulánico en un solvente y una amina opcionalmente disuelta en un solvente, de manera preferible el mismo solvente, que opcionalmente contiene una pequeña cantidad de cosolvente. Opcionalmente, antes de iniciar la adición, puede colocarse una pequeña cantidad de cualquiera del solvente, el cosolvente, la solución de ácido clavulánico en el solvente, la amina o una combinación de las soluciones en el recipiente de cristalización. También, la relación de la cantidad de ácido clavulánico agregada a la cantidad de amina agregada puede hacerse variar con el tiempo. Por ejemplo, la concentración de amina en relación a la del ácido clavulánico puede incrementarse con el tiempo de esta manera, lo cual puede mejorar la calidad de cristales. Tanto en el caso de la adición de una solución de ácido clavulánico a la amina como en el caso de la adición 5 simultánea de ambos reactivos a un recipiente de cristalización puede agregarse opcionalmente un cosolvente a una o ambas de las soluciones reactivas. Por supuesto en ambos también está dentro del alcance de la invención que este cosolvente sea agregado como un tercer flujo, además de los reactivos, opcionalmente también en el caso de que el cosolvente haya sido agregado a uno o ambos de los reactivos. La cristalización ocurre después de agitar y controlar la temperatura de -50 y + 50 °C de manera más especifica de entre 0 y 40°C. También es posible crear un perfil de temperatura, es decir por ejemplo una temperatura mayor (T=20-40°C) durante la adición de ácido clavulánico o durante la adición simultánea de ácido clavulánico y solución de amina seguida por enfriamiento directamente después de la formación del primer cristal o durante el añejamiento de los 0 cristales (T=0-10°C). De esta manera, la calidad de los I cristales puede ser mejorada. El periodo de adición puede variar entre 2 y 120 minutos, de manera preferible entre 30 y 60 minutos. De acuerdo a otro aspecto de la invención, puede 5 aplicarse de manera ventajosa un perfil de velocidad de -_<-ri-~-----_->---*--tt-.. .. . • ...-....•. - *** .*. - » . adición, es decir lentamente hasta que se formen los primeros cristales después de lo cual la velocidad de adición puede incrementarse. Por ejemplo, puede agregarse 1-10% del volumen en aproximadamente 50% del tiempo de adición, mientras que el resto del volumen puede ser agregado durante 50% final. De esta manera se previene la formación de grumos. Además, puede agregarse material de sembrado al recipiente antes de la adición de la solución de ácido clavulánico. La concentración de ácido clavulánico en el solvente puede variar entre 10 y 100 g/1, de manera preferible de entre 15 y 50 g/1. El exceso molar total de la amina relacionado al ácido clavulánico deberá ser de 1.2 y 2.4. De manera preferible, el solvente orgánico comprende un éster carboxilico alifático o una acetona alifática sustancialmente miscible en agua, tal como un acetato como el acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo o acetato de butilo, o una metii etil cetona, metil isobutil cetona o un alcohol n-butilico. Los cosolventes adecuados son alcoholes tales como el metanol, etanol, propanol, isopropanol, butano, e isobutanol y cetonas tales como la acetona, propanona, etc. Las aminas adecuadas son por ejemplo N,N,N,N-tetrametiletilenendiamina ,1.3-b?s (di-metilamino) -2-propanol, N,N' diisopropiletilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, bencihidrilamina y bis (2- (dimetil-amino) etil) éter .

Opcionalmente, puede aplicarse un paso de purificación antes o después de la cristalización de la amina, tal como una adsorción. Otra ventaja del proceso de la invención que 5 contribuye a un proceso más económico implica una recuperación del licor madre, el cual puede ser introducido en el proceso, por ejemplo durante la fase de extracción. Opcionalmente, el liquido se purifica antes de la reintroducción, por ejemplo por absorción o evaporación. En el caso de que se utilice un volumen pequeño de cosolvente, conforme un azeótropo con el solvente, la mezcla azeotrópica puede ser descargada, después de lo cual el solvente es reutilizado, o la mezcla azeotrópica es reutilizada como tal en la cristalización posterior. De manera preferible, la amina y el ácido clavulánico presente en el solvente son recuperados antes de reciclar el solvente. Esto puede hacerse por ejemplo con extracción con agua a pH alto o bajo, por intercambio iónico o por cristalización. De este modo, de acuerdo a la presente invención, un posible proceso para la preparación de una sal o éster de ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable puede ser la fermentación de un microorganismo que produzca ácido clavulánico seguida por la separación de la biomasa por filtración (por membrana) , opcionalmente después de la adición de un solvente miscible en agua o un floculante. A continuación, opcionalmente en ^¡¿^tUjjgjg el filtrado puede ser concentrado, por ejemplo por osmosis inversa o evaporación. Posteriormente el ácido clavulánico se extrae a un solvente orgánico a pH bajo. Otra posibilidad de remoción de biomasa Y extracción simultáneas es la 5 extracción de todo el caldo después de la acidificación. Después de la extracción, la solución puede ser purificada, por ejemplo con absorción y tratamiento con carbón. Opcionalmente, el extracto puede ser concentrado antes o después de la purificación, por ejemplo por evaporación. A continuación puede tomar lugar la cristalización de la amina, como se mencionó anteriormente, seguida por la conversión en ácido clavulánico purificado por acidificación o en una sal o éster de clavulanato farmacéuticamente aceptable agregando una fuente de la sal o éster correspondiente. Opcionalmente, antes de esta cristalización final, puede efectuarse una recristalización del clavulanato de amina. Finalmente, el ácido clavulánico purificado o el éster o sal de clavulanato farmacéuticamente aceptables se separa de la solución. 0 Los siguientes ejemplos ilustran mejor la invención.

Ejemplo 1 Cristalización de clavulanato de bis (2-2 (d.imetilamino) etil) éter de una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo y la conversión del mismo en clavulanato de potasio El siguiente experimento se llevó a cabo en una atmósfera de nitrógeno. Una mezcla de 1000 ml de acetato de etilo que contenia ácido clavulánico, se mezcló durante 2 horas con 155 gramos de Norit SX Ultra a T = -2°C. A continuación la solución fue filtrada y lavada con 400 ml de acetato de etilo. La solución de lavado se agregó al filtrado, conduciendo a una concentración de ácido clavulánico de 40 g/1. Se agregaron 500 ml de solución tratada con carbón a 350 ml de acetato de etilo los cuales contenían 11.2 gramos de 2- ( (dimetilamino) etil) éter. La solución fue agitada durante una hora a T = 0°C. Los cristales fueron separados por filtración y lavados con 400 ml de acetato de etilo. Después de secar el volumen de la torta húmeda en la atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se obtuvieron 32.2 gramos de producto, con una pureza de 90.51.

Purificación del clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etil) éter por recristalización Se disolvieron 20 gramos de esos cristales en 140 ml de una mezcla de etanol (87%) y agua (13%). Se agregaron 2 5 gramos de Norit SX Ultra a T = 0-2 °C y la solución se agregó durante 15 minutos. Después de la filtración, la torta se lavó 2 veces con 50 ml de la mezcla de etanol- agua. A continuación durante 30 minutos el filtrado fue agregado a 1500 ml de acetona y la solución se agitó durante 1 hora a 10°C. Los cristales fueron separados utilizando filtración y la torta fue lavada dos veces con 50 ml de acetona. Después de secar los cristales en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se obtuvieron 15.73 g de producto, con una pureza de 96.3%. 15 Cristalización del clavulanato potasio utilizando clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etil) ter recristalizado Se suspendieron 15 gramos de esos cristales en 375 ml de acetona y 3.75 ml de agua, a una temperatura de 10°C. A continuación, durante un ciclo de 25 minutos, se agregaron 220 ml de una solución de 2-etil hexanoato de potasio 0.34 M en acetona. La suspensión fue agitada durante una hora a 10°C, después de lo cual los cristales fueron separados por filtración. La torta fue lavada utilizando 3 volúmenes de torta de acetona. A continuación los cristales fueron secados en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. De esta manera, se produjeron 12.32 de clavulanato de potasio, con una pureza de 96.4%.

Ejemplo 2 Cristalización de clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etil) ter de una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo a diferentes temperaturas El siguiente experimento se llevó a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Un volumen de 700 ml de acetato de etilo que contenia 60 g/1 de ácido clavulánico, se mezcló durante 2 horas con 106 g de Norit SX ultra a una temperatura de 0-2°C. A continuación la solución fue filtrada y lavada con 265 ml de acetato de etilo. La solución del lavado fue agregada al filtrado, conduciendo a una concentración de ácido clavulánico de 40 g/1. Esta solución fue dividida en 5 porciones de 100 ml cada uno. Cada solución fue agregada en 20 minutos a 70 ml del acetato de etilo que contenia 2.25 g de 2- (dimetilamino) etil) éter . Las soluciones fueron agitadas durante 1 hora a una temperatura de -40°C -20°C, 0°C, 20°C y 40°C, respectivamente. Los cristales fueron separados por filtración y lavados con 100 ml de acetato de etilo. Después de secar la torta húmeda en una atmósfera de nitrógeno a _ft-__l~_ « « - . - »-. j ... --_.-: > -^-_--4^.--^-.-----?^-----^_-^^^ ----- temperatura ambiente, la masa del producto fue de 7.83, 7.97, 7.79, 7.64 y 7.44 g, respectivamente. Las purezas fueron de 86.7, 86.3, 87.7, 87.7 y 89.6% respectivamente.

Ejemplo 3 Cristalización de clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etil) éter de una solución de ácido clavulánico por la adición simultánea de ácido clavulánico y amina El siguiente experimento se llevó a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó un volumen de 100 ml de acetato de etilo a un recipiente de cristalización vacia a una temperatura de 10°C. A continuación en 20 minutos fue agregada una solución de 11.2 g de 2- (dimetilamino) etil ) éter en 350 ml de acetato de etilo y a 500 ml de solución de acetato de etilo que contenían ácido clavulánico (40 g/1) al recipiente de recristalización. La temperatura se hizo disminuir a 5°C y la solución se agitó durante 1.5 horas. Los cristales se separaron por filtración y se lavaron con 500 ml de acetato de etilo. Después de secar la torta húmeda en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, la masa de producto fue de 28.04 g. ^-^^^^g,-^^ Ejemplo 4 Cristalización del clavulanato de bis (2- (d-unetilamino) etil) éter de una solución de ácido clavulánico por la adición simultánea de ácido clavulánico y amina utilizando un perfil para ambas de la velocidad de adición y t€imperatur . El siguiente experimento se llevó a acabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó un volumen de 250 ml de acetato de etilo seco a un recipiente vacio. A continuación, en aproximadamente 5 minutos bajo agitación vigorosa, se 10 agregaron 2% de un volumen de una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo, con una concentración de 40 g/1 de ácido clavulánico, y 2% del volumen de una solución de 22.9 gramos de amina en 250 ml de acetato de etilo. La temperatura durante la adición fue de 37 °C. Después de la 15 cristalización el 98% del volumen restante de ambas de la solución de ácido clavulánico- en la solución de amina se agregó en una relación de aproximadamente 5 minutos. En tiempo promedio, el enfriamiento comenzó hasta alcanzar 18 °C momento en el cual el tiempo de adición de la solución 20 finalizó. El enfriamiento procedió hasta 0-5°C y la suspensión de cristales fue agitada a esta temperatura durante 1 hora. Los cristales fueron separados por filtración y lavados dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Los cristales fueron secados bajo una atmósfera de vacio a <BJ?g^-a¡te--j_a-,--=^as««tg8^fr t ^^^¡^t^ ^ ? ^^—i^ S^^^^-^ií^^^ ^í ^ íi í^i^^^^^^^á^SÁ temperatura ambiente para producir 64.32 gramos. La pureza de los cristales fue del 87.9% y el rendimiento fue de 99.5% Ejemplo 5 Cristalización de clavulanato ^ bis (2-(dimetilamino) etiléter de una solución de ácido clavulánico por la adición simultánea de ácido clavulánico y una solución de amina utilizando 8% de etanol como un cosolvente y la conversión del mismo en clavulanato de potasio.

El siguiente experimento se llevó a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó un volumen de 150 ml de acetato de etilo seco a un recipiente vacio. Se agregaron 0.6 gramos de bis (2-dimetilamino) etiléter y cristales de siembra. A continuación, en aproximadamente 60 minutos, se agregaron 1200 ml de solución de ácido clavulánico en acetato de etilo (40 g/1), y una solución de 29.4 de amina en 150 ml de etanol (99.5%) y 300 ml de acetato de etilo al recipiente con agitación. La temperatura durante la adición fue de 20°C. La suspensión de cristal se enfrió a 10°C e inmediatamente después de alcanzar esta temperatura los cristales fueron recolectados por filtración. Los cristales fueron lavados con acetato de etilo. Los cristales fueron secados bajo una atmósfera al vacio a temperatura ambiente para producir 76.32 gramos. La pureza de los cristales fue de 95.7% y el rendimiento fue de 100%.

Purificación del clavulanato de bis (2 (dimetilamino) etil) ter por recristalización Se disolvieron 65 gramos de esos cristales en 433 ml de una mezcla de etano (87%) y agua (13%). La solución fue filtrada a través de una placa de filtración que contenia carbono activado seguida por un filtro de 0.45 µm. Durante la filtración la temperatura se mantuvo a 0-5°C. Los filtros fueron enjuagados con 81 ml de la mezcla de etanol/agua. Los filtrados fueron recolectados en un recipiente vacio. A continuación, durante una hora, se agregaron 3088 ml de acetona mientras que la temperatura se mantuvo a 10 °C. después de la adición la temperatura se hizo disminuir a 5°C y la suspensión de cristales se agitó durante una hora a esta temperatura. Los cristales fueron recolectados por filtración, los cristales fueron lavados con acetona.

Cristalización del clavulanato de potasio utilizando clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etil) éter recristalizado Los cristales de clavulanato de (2-(dimetilamino) etil) éter recristalizado, húmedos se •^-- ^&^-^?^^^^-i^ -i^^^ ^^*^^ ^^^ '' - ^ ~ -y • ^ - ' vag» s .-^- *- i.?s suspendieron en 1437 ml de acetona y 14.4 gramos de agua. A continuación, durante una hora, se agregaron 847 ml de 2-etil de hexanoato de potasio 0.34M en acetona. La temperatura durante la adición fue de 10°C. La suspensión se agitó durante una hora a 10°C después de lo cual los cristales fueron recolectados por filtración. Los cristales fueron lavados con acetona. Los cristales fueron secados bajo una atmósfera de vacio para producir 47.29 gramos de clavulanato de potasio con una pureza de 96.0% 10 Ejemplo 6 Cristalización del clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etiléter de una solución de ácido clavulánico por la adición simultánea de ácido clavulánico y una solución de amina a diferentes temperaturas utilizando 8% de etanol como un cosolvente . Los siguientes experimentos se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó un volumen de 100 ml de acetato de etilo seco a un recipiente vacio y se agregaron 20 0.4 gramos de bis (2- (dimetilamino) etiléter como cristales de sembrado. A continuación, en aproximadamente 60 minutos se agregaron 800 ml de una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo, que contenia 40 g/1, y una solución de 19.8 g de amina disuelta en 100 ml de etanol (99.5%) junto con 200 ml de acetato de etilo al recipiente con agitación. Las temperaturas durante la adición fueron, respectivamente de 40, 30 y 20°C. Las suspensiones de cristales se enfriaron a 10 °C e inmediatamente después de alcanzar esta temperatura los cristales fueron recolectados por filtración. Los cristales fueron lavados con acetato de etilo. Los cristales fueron secados bajo una atmósfera al vacio a temperatura ambiente para producir 53.59, 53.96 y 54.87 gramos, respectivamente. Las purezas de los cristales fueron del 91.7%, 90.5% y 90.6%, respectivamente.

Ejemplo 7 Cristalización del clavulanato de bis (2- (dimetilamino) etiléter de una solución de ácido clavulánico por la adición simultánea de ácido clavulánico y una solución de amina utilizando diferentes cantidades de etanol como un cosolvente . Los siguientes experimentos se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó un volumen de 100 ml de acetato de etilo seco a un recipiente vacio y se agregaron 0.4 gramos de bis (2- (dimetilamino) etiléter como cristales de sembrado. A continuación, en aproximadamente 60 minutos se agregaron 800 ml de una solución de ácido clavulánico en acetato de etilo, que contenia 40 g/1, y una solución de 17.5 g de amina disuelta en, respectivamente 100, 75, 50, 25 y 0 ml de etanol (99.5%) agregados junto con, respectivamente 200, 225, 250, 275 y 300 ml de acetato de etilo al recipiente con agitación. La temperatura durante la adición fue de 20°C. Las suspensiones de cristales se enfriaron a 10°C e inmediatamente después de alcanzar esta temperatura los cristales fueron recolectados por filtración. Los cristales fueron lavados con acetato de etilo. Los cristales fueron secados bajo una atmósfera al vacio a temperatura ambiente para producir 47.17, 47.94, 48.37, 48.99 y 49.73 gramos, respectivamente. Las purezas de los cristales fueron del 90.0%, 89.9%, 89.7%, 88.3% y 87.0%, respectivamente. . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes 5 reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de una sal de amina de ácido clavulánico, caracterizado porque comprende : 10 (a) producir ácido clavulánico mediante la fermentación de un microorganismo que produce ácido clavulánico en un caldo de fermentación; (b) extraer el ácido clavulánico del caldo de fermentación con solvente orgánico inmiscible en agua para 15 formar un extracto orgánico que contiene ácido clavulánico; (c) opcionalmente, purificar por adsorción el extracto orgánico que contiene ácido clavulánico; (d) convertir el ácido clavulánico en una sal de amina del mismo mediante la adición del extracto orgánico que 20 contiene ácido clavulánico a un recipiente de cristalización que contiene una solución de amina que comprende un solvente orgánico que puede ser el mismo que el solvente inmiscible en agua utilizado para extraer el ácido clavulánico del caldo de fermentación; y (e) separar la sal de amina de ácido clavulánico de la solución; por lo que, opcionalmente, cada uno de la solución orgánica extraída que contiene ácido clavulánico y la amina disuelta en el solvente inmisicible en agua puede comprenden un cosolvente que es miscible con el solvente.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la variación de la temperatura de 20-40°C durante la adición del extracto orgánico que contiene ácido clavulánico a la solución de amina en el recipiente de cristalización para formar cristales y hacer bajar la temperatura a 0-10°C después del añejamiento de los cristales.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el inicio con una adición lenta del extracto orgánico que contiene ácido clavulánico en la solución de amina hasta que se forman los primeros cristales y posteriormente el incremento de la velocidad de adición.

4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la amina es un miembro seleccionado del grupo que consiste de N,N,N'N'-tetrametiletilendiamina, 1, 3-bis (dimetilamino) -2-propanol, N, N' -diisopropiletilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, bencihidroloamina y bis (2-dimetilamino) etil) éter . ^^^^^^» i i e b |iájHí¡i ^

5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque los sólidos son removidos del caldo de fermentación que contiene ácido clavulánico antes de la extracción, de manera preferible por filtración y centrifugación, opcionalmente tras la adición de un agente floculante al caldo de fermentación.

6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque un alcohol o una cetona actúa como un cosolvente.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el alcohol es un miembro seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, acetona y propanona .

8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el ácido clavulánico se extrae con un acetato.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la amina se disuelve en el mismo tipo de acetato utilizado para extraer el ácido clavulánico .

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, caracterizado porque el acetato es acetato de etilo. __--&--_-.-.•_- . .-.---_. -- ; ~ i..» -a---... £...

11. Un proceso para la preparación de ácido clavulánico aislado o una sal o éster de ácido clavulánico farmacéuticamente aceptable por la conversión de una solución clavulanato de amina formada de acuerdo al proceso de 5 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, opcionalmente después de la recristalización, en ácido clavulánico purificado mediante la acidificación o mediante la conversión en una sal o éster de clavulanato farmacéuticamente aceptable mediante la adición de una fuente 10 de la sal o éster correspondiente, seguida por la separación del ácido clavulánico o la sal o éster de clavulanato farmacéuticamente aceptable formado.

12. Un proceso para la preparación de clavulanato de potasio de conformidad con la reivindicación 11, 15 caracterizado porque se agrega una solución extraída de ácido clavulánico que comprende acetato de etilo a un recipiente de recristalización que contiene una solución de amina que comprende acetato de etilo para formar una sal de amina de clavulanato, la solución de amina contiene opcionalmente 20 alcohol en un volumen tal que Vetanoi/Vacetato de etilo es menor de 0.15%, por lo que el proceso puede comprenden opcionalmente los pasos de recristalización y conversión de la sal de amina de clavulanato en clavulanato de potasio utilizando etil hexanoato de potasio. y_f-¡-^-B--. _-- ^ .. , ,.?i. - . . --» . . ;--».-. <-..- 3__a¡l__. -ti.--.--...*. *- ¡ -~ .. . --_.«. ? t -i. _-^---¿¡--_a

13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o 8-13, caracterizado porque comprende reciclar un licor madre formado de los solventes utilizados en la preparación de la sal de amina del ácido clavulánico . ^¡¡^w^íga^fe^^^ig^^^^^^^^^^^^^^^ Mi,j¿r iH*¡HA. A:. _--