MXPA00013029A

MXPA00013029A - N-oxidos de ester, amida, tioester o cetona heterociclicos para las enfermedades de la vision y la memoria.

Info

Publication number: MXPA00013029A
Application number: MXPA00013029A
Authority: MX
Inventors: Gregory S Hamilton
Original assignee: Guilford Pharm Inc
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2002-04-24
Also published as: JP2002522495A; AU5477999A; CA2335813A1; US6399648B1; WO2000009126A1; EP1107755A1

Abstract

Esta invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para tratar una enfermedad de la vision, mejorar la vision, tratar el deterioro de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria usando N-oxidos de esteres, amidas, tioesteres o cetonas heterociclicos.

Description

N-ÓXIDO3 DE ÉSTER. AMIDA. TIOÉSTER O CETONA HETEROCÍCLICOS PARA LAS ENFERMEDADES DE LA VISIÓN Y LA MEMORIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar la pérdida de visión, prevenir la degeneración de la visión y promover la regeneración de la visión ("neopsis") usando N-óxidos de molécula pequeña de bajo peso molecular de esteres, amidas, tioésteres o cetonas heterocíclicos.

DESCRIPCIÓN DEL ARTE PREVIO El sistema visual se compone de los ojos, adnexa ocular y las rutas visuales. La disfunción del sistema visual puede conducir a daño visual temporal o permanente, por ejemplo, una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo. Los daños visuales se manifiestan por si mismos en varias formas e incluyen un rango amplio de disfunciones visuales y trastornos. Sin límite, estas disfunciones y trastornos incluyen una pérdida parcial o total de la visión, la necesidad de corregir la agudeza visual para los objetos cerca y lejos, la pérdida del campo visual, la movilidad ocular trastornada sin diplopía (visión doble), percepción del color asimétrica o trastornada, adaptación limitada a la luz y la oscuridad, adaptación disminuida, distorsión metamorfósica, visión binocular trastornada, paresia de adaptación, iridoplegia, entropión, ectropión, epifora, lagoftalmos y cicatrices. Ver Physicians' Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16ava Edición, 6:47 (1988). El sistema puede afectarse adversamente por varias enfermedades oftalmológicas, enfermedades, daños y complicaciones, incluyendo, sin límites, enfermedades genéticas, [enfermedades no genéticas], enfermedades asociadas con la edad o enfermedades degenerativas, enfermedades correlacionadas a daños en el ojo, cabeza u otras partes del cuerpo resultado de fuerzas externas; enfermedades resultantes de los factores ambientales, enfermedades resultantes de un amplio rango de enfermedades y combinaciones de cualquiera de las anteriores. El sistema visual es un sistema complejo compuesto de numerosos componentes.

La anormalidad visual puede Involucrar al sistema visual completo, cualquier otro componente o cualquier otra combinación de componentes, dependiendo de la naturaleza precisa de las circunstancias. El ojo se compone de una lente, que está suspendida mediante el cuerpo ciliar. El cuerpo ciliar también secreta humor acuoso que llena la cámara posterior, pasa a través de la pupila a la cámara anterior, posteriormente se drena primeramente vía el canal de Schlemm. El iris regula la cantidad de luz que entra al ojo mediante el ajuste de tamaño de su abertura central, la pupila. Una imagen visual se enfoca en la retina, la fóvea central que está en el área retinal con mayor agudeza visual. La conjuntiva es la membrana mucosa que cubre a los párpados y al globo ocular y termina abruptamente en la conjuntiva limbus, el borde de la conjuntiva traslapando la córnea. La córnea es la porción anterior transparente, clara de la cubierta fibrosa del ojo, es importante en la refracción de la luz y se cubre con un epitelio que difiere en muchos aspectos del epitelio conjuntival. La retina, es la porción sensible a la luz más profunda del ojo, que contiene dos tipos de fotorreceptores, conos, que son responsables de la visión en color en luz más brillante y bastones, que son esenciales para la visión en luz sombría pero no perciben colores. Después de que la luz pasa a través de la córnea, el sistema de la lente y el humor vitreo ingresan en la retina desde adentro, es decir, pasa a través de las células ganglio y las fibras nerviosas, las capas reticulares exteriores e interiores, las capas nucleares internas y externas y las membranas internas y externas que las membranas limitantes externas e internas que lo limitan antes de que finalmente alcance la capa de fotorreceptores ubicados cerca del exterior de la retina, justo dentro del extremo de la capa de epitelio pigmentado. Las células de la capa del epitelio pigmentado actúan como una barrera anatómica para líquidos y sustancias ubicadas fuera del ojo, formando la barrera "sangre-retina" y proporcionan nutrimento, oxígeno, una fuente de sustancias útiles funcionalmente tales como vitamina A y fagocitosis de descomposición de productos a las células fotorreceptoras. No existe una conexión anatómica entre el epitelio pigmentado y la capa fotorreceptora que permite la separación de las capas en algunas situaciones patológicas. Cuando los bastones o conos se estimulan mediante la luz, las señales se transmiten a través de neuronas sucesivas en la retina por si mismas, dentro de las fibras del nervio óptico y finalmente a la corteza cerebral. Ambos bastones y conos contienen moléculas que se descomponen a la exposición de la luz y en el proceso, estimulan a las fibras nerviosas que conducen al ojo. La molécula en los bastones es la rodopsina. Las tres moléculas sensibles a la luz en los conos, colectivamente llamadas iodosina, tienen composiciones solo un poco diferentes de aquellas del rodopsina y son estimuladas al máximo mediante la luz rojo, azul o verde, respectivamente. Ni los bastones ni los conos generan la acción potencial. Por el contrario, la hiperpolarización de la membrana inducida por la luz generada en el exterior del segmento fotosensible de un bastón o una célula cono se transmite desde el segmento interior hasta el segmento interior al cuerpo sináptico mediante la conducción directa del voltaje eléctrico por si mismo, un proceso llamado conducción electrotónica. En el cuerpo sináptico, la membrana potencial controla la liberación de una molécula transmisora no conocida. En luz baja, el bastón y las membranas de la célula cono se despolarizaron y la velocidad de la liberación del transmisor es mayor. La hiperpolarización inducida por la luz causa una disminución marcada en la liberación de las moléculas trasmisoras.

Los transmisores liberados mediante el bastón y las células cono inducen señales en las neuronas bipolares y las células horizontales. Las señales en estas células también se transmiten mediante la conducción electrotónica y no mediante la acción potencial. Las neuronas bipolares del bastón se conectan con tanto como 50 células bastón, mientras que las células bipolares difusas y enanas se conectan con una o varias células cono. Una célula bipolar de despolarización se estimula cuando sus bastones o conos de conexión se exponen a la luz. La liberación de las moléculas transmisoras inhibe a la célula bipolar de despolarización. Por lo tanto, en la oscuridad, cuando los bastones y conos son cantidades grandes de secreción de las moléculas transmisoras, se inhiben las células bipolares de despolarización. En la luz, la disminución en la liberación de las moléculas transmisoras de los bastones y conos reduce la inhibición de la célula bipolar y las señales negativas pueden transmitirse a través de diferentes células bipolares de los bastones y conos a las células del ganglio y la amacrina. Como su nombre lo sugiere, las células horizontales proyectan horizontalmente en la retina, donde pueden formar una sinapsis con los bastones, conos y otras células o una combinación de tipos de células. La función de las células horizontales no es clara, aunque algún mecanismo en la convergencia de la señalización del fotorreceptor se ha postulado. Todos los tipos de células bipolares se conectan con las células del ganglio, que son de dos tipos principales. Las células del ganglio tipo A predominantemente se conecta con las células bipolares bastón, mientras que las células del ganglio tipo B predominantemente se conectan con las células bipolares difusas y enanas. Parece que las células del ganglio tipo A son sensibles al contraste, la intensidad de la luz y la percepción del movimiento, mientras que las células del ganglio tipo B aparecen más en relación con la visión del color y de la agudeza visual.

Como las células horizontales, las células Amacrina forman horizontalmente una sinapsis con varias de muchas otras células, en este caso las células bipolares, las células del ganglio y otras células Amacrina. La función de las células Amacrina también no es clara. Los axones de las células del ganglio llevan señales dentro de la capa de la fibra nerviosa del ojo, donde los axones convergen en fibras que además convergen en el disco óptico, en donde salen del ojo como el nervio óptico. Las células del ganglio transmiten sus señales a través de las fibras del nervio óptico al cerebro en la forma de acción potencial. Estas células, incluso cuando no están estimuladas, transmiten impulsos continuos al nervio en un promedio, proporción de línea de base de aproximadamente 5 por segundo. La señal visual se superpone en este nivel de línea de base de la estimulación de la célula del ganglio. Puede ser una señal estimulante, con el número de impulsos que se incrementan arriba de la proporción de la línea de base o una señal inhibidora con el número de impulsos del nervio que disminuyen debajo de la proporción de la línea de base. Como parte del sistema nervioso central, el ojo es en algunos casos una extensión del cerebro, como tal, tiene una capacidad limitada para la regeneración. Esta capacidad de regeneración limitada además complica la tarea desafiante de mejorar la visión, resolviendo la disfunción del sistema visual y/o tratamiento o prevención de enfermedades oftalmológicas. Muchas enfermedades del ojo, tales como el daño fótico retinal, el daño al ojo inducido por isquemia retinal, la degeneración macular relacionada con la edad, las enfermedades del ojo inducidas por radicales libres, así como otras numerosas enfermedades, se consideran que son totalmente intratables. Otras enfermedades oftalmológicas, es decir, las enfermedades que causan deterioro visual permanente, se corrigen solamente mediante el uso de dispositivos oftálmicos y/o cirugía con grados de variación de éxito.

Las drogas inmunosupresoras FK506, rapamicin y ciclosporin son bien conocidas como inmunosupresores específicos potentes de la célula T y son efectivas contra del la autoimnunidad, el rechazo del injerto o transplante, la inflamación, las respuestas alérgicas, otras enfermedades inmuno-mediatas o autoinmunes y enfermedades infecciosas. Se ha reportado que la aplicación de Ciclosporin, FK-506, Rapamicin, Buspirona, Espiperona y/o sus derivados son efectivos en el tratamiento de algunas enfermedades oftalmológicas de estos tipos. Varias enfermedades oftalmológicas o problemas de visión son conocidos por asociarse con actividades inmunológicamente mediatas y autoinmunes; por lo tanto se espera que los inmunomoduladores demuestren su eficacia para tratar estos tipos de enfermedades oftalmológicas o problemas de visión.

Los efectos de la FK506, el Rapamicin y los agentes relacionados en el tratamiento de las enfermedades oftalmológicas se describen en varias patentes de E.U.A. (Goulet et al., Patente de E.U.A. No. 5,532,248; Mochizuki et al., Patente de E.U.A.

No. 5,514,686; Luly et al., Patente de E.U.A. No. 5,457,111 ; Russo et al., Patente de E.U.A No. 5,441 ,937; Kulkarni, Patente de E.U.A. No. 5,387,589; Asakura et al., Patente de E.U.A. No. 5,368,865; Guolet et al., Patente de E.U.A. No. 5,258,389; Armistead et al., Patente de E.U.A. No. 5,192,773; Goulet et al., Patente de E.U.A. No. 5,189,042 y Fehr, Patente de E.U.A. No. 5,011 ,844). Estas patentes reivindican a la FK506 o a los compuestos relacionados con el Rapamicin y describen el uso conocido de la FK506 o los compuestos relacionados con el Rapamicin en el tratamiento de las enfermedades oftalmológicas en asociación con los efectos inmunosupresores conocidos de la FK506 y el Rapamicin. Los compuestos descritos en estas patentes son relativamente grandes. Además, las patentes citadas relacionadas a los compuestos inmunomoduladores limitados para el tratamiento de la autoinmunidad o enfermedades relacionadas o enfermedades inmunológicamente mediadas, para las cuales la eficacia de la FK506 y el Rapamicin es bien conocida.

Otras patentes de E.U.A. describen el uso del ciclosporin, la Espiperona, la Buspirona, sus derivados y otros compuestos inmunosupresores para usarse en el tratamiento de las enfermedades oftalmológicas (Sharpe et al., Patente de E.U.A. No. 5,703,088; Sharpe et al., Patente de E.U.A. No. 5,693,645, Sullivan, Patente de E.U.A. No. 5,688,765; Sullivan, Patente de E.U.A. No. 5,620,921 ; Sharpe et al., Patente de E.U.A. No. 5,574,041 ; Eberle, Patente de E.U.A. No. 5,284,826; Sharpe et al., Patente de E.U.A. No. 5,244,902; Chiou et al., Patente de E.U.A. Nos. 5,198,454 y 5,194,434 y Kaswan, Patente de E.U.A. No. 4,839,342). Estas patentes también se refieren a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y citan el uso conocido del ciclosporin, la Espiperona, la Buspirona, sus derivados y otros compuestos inmunosupresores en el tratamiento de la inflamación ocular y otras enfermedades oftalmológicas inmunológicamente mediadas. Los compuestos inmunosupresores descritos en el arte previo reprimen al sistema inmune, mediante la definición y también exhiben otros efectos colaterales tóxicos. Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos de molécula pequeña no inmunosupresores y composiciones y métodos para el uso de dichos compuestos, que son útiles en el mejoramiento de la visión, la prevención, el tratamiento y/o la reparación del deterioro visual o disfunción del sistema visual y prevenir, tratar y/o resolver enfermedades oftalmológicas. También existen un número de patentes de compuestos no inmunosupresores que describen métodos de uso para permitir o promover la curación de heridas (ya sea por una lesión o cirugía); controlando la presión intraocular (algunas veces resultado del glaucoma), controlando las enfermedades neurodegenerativas del ojo, incluyendo el daño o lesión a las neuronas retínales, daño o lesión a las células del ganglio y la degeneración macular; estimulando la excrescencia neurita, previniendo o reduciendo el daño de óxido causado por radicales libres y tratando el suministro de nutrientes y oxígeno deteriorado, así como la remoción deteriorada del residuo, resultado del bajo flujo de sangre. Estas sustancias no inmunosupresoras caen dentro de uno de dos categorías generales: moléculas de ocurrencia natural, tales como proteínas, glicoproteínas, péptidos, hormonas y factores de crecimiento y moléculas sintéticas. Dentro del grupo de moléculas no inmunosupresoras de ocurrencia natural, varias hormonas, factores de crecimiento y moléculas de señalización se han patentado para usarse como suplementos para cantidades de ocurrencia natural de dichas moléculas, así como para la señalización de células específicas en donde la molécula particular no ocurre naturalmente en un individuo maduro. Estas patentes generalmente reivindican métodos para usarse para reducir o prevenir los síntomas de la enfermedad ocular o retener o invertir la pérdida de visión. Específicamente, Louis et al., Patente de E.U.A. Nos. 5,736,516 y 5,641,749, describen el uso de una línea celular glial derivada del factor neurotrófico (GDNF) para detener o invertir la degeneración de las neuronas retínales (es decir, fotorreceptores) y las células del ganglio retínales causadas por glaucoma u otras enfermedades retínales traumáticas o degenerativas o daños. O'Brien, et al., las Patentes de E.U.A. Nos. 5,714,459 y 5,700,909, describen el uso de una glicoproteína, Saposina y sus derivados para la estimulación de la excrecencia neurita y el incremento de la mielinación. Para detener o invertir la degeneración de las neuronas retínales, LaVail et al., Patente de E.U.A. No. 5,667,968 describe el uso de una variedad de proteínas neurotróficas, incluyendo el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico ciliar, neurotrofin-3 ó neurotrofin-4, factores de crecimiento de fibroblasto básico o ácido, interleuquin, factor-a de necrosis de tumor, factor-2 de crecimiento como insulina y otros factores de crecimiento. Wong et al., Patente de E.U.A. No. 5,632,984, describe el uso de interferones, especialmente el interferon a-2a, para tratar los síntomas de degeneración macular mediante la reducción de la hemorragia y la limitación de neovascularización.

Finalmente, Wallace et al., Patente de E.U.A. No. 5,441 ,937, describe el uso de un factor neurotrófico derivado del pulmón (NTF) para mantener la funcionalidad del ganglio ciliar y las células neuronas parasimpáticas. Una característica clave de los factores derivados de líneas celulares específicas es su localización en líneas celulares específicas o tejidos; el tratamiento sistémico con estas moléculas correría un riesgo sustancial de efectos potencialmente peligrosos y no planeados en las líneas celulares donde los genes que codifican estas moléculas son inactivos. Similarmente, las hormonas y los factores de crecimiento comúnmente activan un gran número de genes en muchas líneas celulares, la aplicación no localizada de estas moléculas correría un riesgo sustancial al provocar una respuesta potencialmente peligrosa e inapropiada. Dentro de la categoría de moléculas sintéticas, la mayoría de los compuestos patentados son inmunosupresores y describen usos en el tratamiento de respuestas inflamatorias, autoinmunes y alérgicas, como se describieron anteriormente. Algunos otros no son inmunosupresores y reivindican la habilidad para tratar la degeneración celular y en algunos casos promueven la regeneración celular, más frecuentemente en el contexto de sus propiedades antioxidantes. Específicamente, Tso et al., Patente de E.U.A. No. 5,527,533, describe el uso de astaxantina, un antioxidante carotinoide para prevenir o reducir el daño fotorreceptor resultante de la presencia de radicales libres. Similarmente, Babcock et al., Patente de E.U.A. No. 5,252,319, describe el uso de aminoesteroides antioxidantes para tratar enfermedades del ojo y lesiones, mediante el incremento de resistencia al daño por oxidación. Freeman, Patente de E.U.A. No. 5,468,752, describe el uso de las fosfonilmetoxialquilcitosinas antivirales para reducir la presión infraocular anormalmente incrementada.

Hamilton y Steiner describen en la Patente de E.U.A. No. 5,614,547 compuestos pirrolidina carboxilatos novedosos que enlazan al inmunofilin FKBP12 y estimulan el crecimiento del nervio, pero que carecen de efectos inmunosupresores. Inesperadamente, se ha descubierto que estos compuestos no inmunosupresores promueven las mejoras en la visión y resuelven las enfermedades oftalmológicas. Todavía su novedosa estructura molecular pequeña y sus propiedades inmunosupresoras las diferencian de la FK506 y de los compuestos inmunosupresores relacionados encontrados en la técnica previa. Además, estos compuestos pueden diferenciarse de los compuestos no inmunosupresores usados para tratar las enfermedades de la visión mediante su novedosa estructura molecular pequeña y su falta de efectos sistémicos generales. Naturalmente, las hormonas de ocurrencia, los factores de crecimiento, las citoquinas y las moléculas de señalización son generalmente multi funcionales y activan muchos genes en diversas líneas celulares. Los presentes compuestos, así no evitan los efectos colaterales inesperados y potencialmente peligrosos del uso sistémico. Similarmente, los presentes compuestos también evitan los efectos colaterales potenciales inesperados de la introducción de moléculas específicas de líneas celulares en otras líneas celulares donde no ocurren naturalmente.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal, que comprende la administración a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico. La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal que comprende: (i) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico para tratar una enfermedad de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 A, B, y C, muestra que el GPI 1046 protege las células del ganglio retínales contra de la degeneración después de isquemia retinal.

La Figura 2 muestra que el GPI 1046 previene la degeneración de los axones del nervio óptico y la mielina después de isquemia retinal.

La Figura 3 muestra que el GPI 1046 proporciona protección moderada en contra de la muerte celular del ganglio retinal después de la transección del nervio óptico.

La Figura 4 muestra que la duración del tratamiento con GPI 1046 significativamente afecta el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección.

La Figura 5 muestra que el tratamiento con GPI 1046 produce un efecto mayor en los axones del nervio óptico que en los cuerpos de la célula del ganglio.

La Figura 6 muestra que el tratamiento con GPI 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de la mielina en la cepa proximal.

La Figura 7 muestra que la inmunoquímica de FKBP-12 marca la oligodendroglia (células grandes oscuras con procesos fibrosos), las células que producen mielina, ubicadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico y también algunos axones del nervio óptico.

La Figura 8 muestra que el tratamiento con GPI 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa distal.

La Figura 9 muestra que el tratamiento en el día28 con el tratamiento con GPI 1046 comenzando 8 semanas después del comienzo de la diabetes inducida con estreptotozina disminuye la extensión de la neovascularización en la retina interna y externa y protege las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y la capa celular del ganglio (GCL) de la degeneración, en donde: ONL = Capa nuclear externa INL = Capa nuclear interna GCL = Capa celular del ganglio DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Ojo" se refiere a la estructura anatómica responsable de la visión en humanos y otros animales y comprende las siguientes estructuras anatómicas, sin límite: lente, cuerpo vitreo, cuerpo ciliar, cámara posterior, cámara anterior, pupila, córnea, iris, canal de Schlemm, zónulos de Zinn, limbo, conjuntiva, coroideo, retina, vasos centrales de la retina, nervio óptico, fóvea central, mácula lútea y esclera.

El "GPI 1605" se refiere a un compuesto de fórmula "GPI 1046" se refiere a 3-(3-piridil)-1 -propil (2s)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolodinacarboxilato, un compuesto de fórmula GPII046 "GPI 1312" se refiere a un compuesto de fórmula "GPI 1572" se refiere a un compuesto de fórmula "GPI 1389" se refiere a un compuesto de fórmula "GPI 1511" se refiere a un compuesto de fórmula "GPI 1234" se refiere a un compuesto de fórmula "Isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos se arreglan en espacio. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo no super puestas una de la otra. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes ¡guales de enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales o estereoisómeros. "Mejorar el funcionamiento de la memoria" se refiere a mejorar o incrementar la facultad mental mediante la cual se registran, retienen o recuerdan experiencias del pasado, conocimientos, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. "Deterioro de la memoria" se refiere a un registro retención o recuerdo mental disminuido de experiencias pasadas, conocimientos, ideas, sensaciones, pensamientos o impresiones. El deterioro de la memoria puede afectar la retención a corto y largo plazo de la información, el recurso de relaciones espaciadas, estrategias de la memoria (ensayos) y la extracción y producción verbales. Las causas comunes del deterioro de la memoria son la edad, el trauma severo en la cabeza, la anoxia cerebral o isquemia, las enfermedades nutricionales-alcohólicas y las intoxicaciones por drogas. Ejemplos del deterioro de la memoria incluyen, sin límite, olvido benigno, amnesia y cualquier enfermedad en la cual la deficiencia de la memoria está presente, tales como psicosis amnésica de Korsakoff, demencia y enfermedades del aprendizaje. "Factores neópsicos" o "neópsicos" se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión o promoción de la regeneración de la visión. "Neopsis" se refiere al proceso de tratamiento de la pérdida de la visión, que previene la degeneración de la visión o promueve la regeneración de la visión. "Oftalmológico" se refiere a cualquiera acerca de o concerniente al ojo, sin límite y se usa intercambiable con "ocular", "oftálmico", "oftalmológico" y otros tales términos, sin límite. "Sal, éster o solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal, éster o solvato de un compuesto objeto que posee la actividad farmacológica deseada y que es biológicamente o de otra manera no deseada. Una sal, éster o solvato puede formarse con ácidos orgánicos tales como acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemilsulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, naftilato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, sulfato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Ejemplos de sales básicas, esteres o solvatos incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio; sales alcalino terreas, tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas, tales como sales diciclohexilamina; N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y así sucesivamente. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden hacerse compuestos cuaternarios con dichos agentes como haluros alquílicos inferiores, tales como metilo, etilo, propilo y cloruro de butilo, bromuros e yoduros; sulfatos dialquílicos tales como dimetilo, dietilo, dibutilo y sulfatos diamilo; cadenas largas de haluros, tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros e yoduros; haluros de aralquilo, tales como bromuros de fenetilo y bencilo y otros. Los productos dispersables o solubles en aceite o agua de tal modo se obtienen. "Prevenir la degeneración de la visión" se refiere a la habilidad de prevenir la degeneración de la visión en pacientes recién diagnosticados que tienen una enfermedad degenerativa que afecta la visión o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa que afecta la visión y para prevenir además la degeneración de la visión en pacientes quienes padecen de o tienen síntomas de una enfermedad degenerativa que afecta la visión. "Promover la regeneración de la visión" se refiere a mantener, mejorar, estimular o acelerar la recuperación de o revitalizar uno o más componentes del sistema visual de manera que mejore o aumente la visión, ya sea en presencia o ausencia de cualquier enfermedad oftalmológica, enfermedad o lesión. "Tratamiento" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad y/o condición de ocurrencia en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero que todavía no se le diagnostica que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad y/o condición, es decir, deteniendo su desarrollo o (iii) mitigar la enfermedad y/o condición, es decir, causando regresión de la enfermedad y/o condición. "Visión" se refiere a la habilidad de los humanos y otros animales para procesar imágenes y se usa intercambiable con "vista", "ver" y otros tales términos, sin límite. "Enfermedad de la visión" se refiere a cualquier enfermedad que afecta o involucra a la visión, incluyendo sin límite el deterioro visual, enfermedades orbitales, enfermedades del aparato lacrimal, enfermedades en los párpados, enfermedades de la conjuntiva, enfermedades de la córnea, cataratas, enfermedades del tracto uveal, enfermedades de la retina, enfermedades del nervio óptico o de las rutas visuales, enfermedades de los ojos inducidas por radicales libres y enfermedades, enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas y enfermedades, lesiones en el ojo y síntomas y complicaciones de enfermedades en los ojos, enfermedad del ojo o lesión del ojo. "Deterioro visual" se refiere a cualquier disfunción en la visión incluyendo sin límite disturbios o disminución en la visión (por ejemplo, binocular, central, periférica, escotópica), agudeza visual de objetos lejanos y cercanos, campo visual, movilidad visual, percepción del color, adaptación a la luz y la oscuridad, adaptación, refracción y lacrimación. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 16ava Edición, 6:47 (1988).

Métodos de la Presente Invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad de la visión, mejoramiento de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria o mejoramiento del funcionamiento de la memoria en un animal, que comprende la administración a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado. Los métodos de inventiva son particularmente útiles para tratar varias enfermedades del ojo incluyendo pero no limitadas a enfermedades visuales, enfermedades, lesiones y complicaciones, enfermedades genéticas, enfermedades asociadas con la edad o las enfermedades degenerativas de la visión, enfermedades de la visión en correlación con el daño físico del ojo, cabeza y otras partes del cuerpo resultante de fuerzas externas, enfermedades de la visión resultantes de factores ambientales, enfermedades de la visión resultantes de un amplio rango de enfermedades y combinaciones de cualesquiera de las anteriores. En particular, las composiciones y métodos de la presente invención son útiles para mejorar la visión o corregir, tratar o prevenir el deterioro o disfunción visual (ocular) del sistema visual, incluyendo el deterioro visual permanente y temporal, sin límite. La presente invención también es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades oftalmológicas y enfermedades, tratamiento de ojos dañados y lesionados y prevención y tratamiento de enfermedades, enfermedades y lesiones que resultan en deficiencia de la visión, pérdida de la visión o capacidad reducida para ver o procesar imágenes y los síntomas y complicaciones resultantes de lo mismo. Las enfermedades y desórdenes del ojo que pueden tratarse o prevenirse mediante las composiciones y métodos de la presente invención no se limitan con respecto a la causa de dichas enfermedades o desórdenes. Por consiguiente, dichas composiciones y métodos son aplicables si la enfermedad o desorden se causa mediante factores ambientales o genéticos, así como cualquier otra influencia. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para los problemas en los ojos o pérdida de la visión o deficiencia asociada con todo lo siguiente, sin límite: edad, degeneración fisiológica o celular, enfermedad neurológica o sistema nervioso central, defectos vasculares, defectos musculares y exposición a condiciones ambientales adversas o sustancias. Las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles en la corrección, tratamiento o mejoramiento del deterioro visual, sin límite. El deterioro visual en los grados de variación ocurre en la presencia de una desviación de lo normal en una o más funciones del ojo, incluyendo (1 ) la agudeza visual para los objetos a distancia y cerca; (2) campos visuales y (3) movilidad ocular sin diplopía. Ver Physician's Desk Reference (PDR) for Ophthalmology, 1&va Edición, 6:47 (1988). La visión es imperfecta sin la función coordinada de los tres aspectos. Id. Dichas composiciones y métodos de uso también son útiles en la corrección, tratamiento o mejoramiento de otras funciones oculares incluyendo sin límite, la percepción del color, la adaptación a la luz y a la oscuridad, la adaptación, la metamorfosia y la visión binocular. Las composiciones y los métodos de uso son particularmente útiles en el tratamiento, corrección o prevención de disturbios oculares incluyendo, sin límite, paresia de adaptación, iridoplegía, entropión, ectropión, epifora, lagoftalmos, cicatrices, opacidades del vitreo, pupila no reactiva, disturbios de dispersión de la luz de la córnea u otros medios y deformidades permanentes de la órbita. Las composiciones y los métodos de uso de la presente invención también son altamente útiles para mejorar la visión y tratar la pérdida de la visión. La pérdida de la visión abarcando de una pérdida ligera a una pérdida absoluta puede tratarse o prevenirse usando dichas composiciones y métodos de uso. La visión puede mejorarse mediante el tratamiento de las enfermedades del ojo, enfermedades y lesiones usando las composiciones y métodos de la invención. Sin embargo, las mejoras en la visión usando las composiciones y métodos de uso no son tan limitadas y pueden ocurrir en la ausencia de cualquier desorden, enfermedad o lesión. Las composiciones y los métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o prevención de las siguientes enfermedades ejemplares no limitantes y desórdenes y síntomas y complicaciones resultantes de las mismas. Las enfermedades de la visión incluyen pero no se limitan a lo siguiente: deterioro visual, tal como la agudeza visual disminuida para objetos cercanos o lejanos, campos visuales y movilidad ocular; enfermedades orbitales, tales como celulitis orbital, celulitis periorbital, trombosis de los senos cavernosos y exoftalmos (proptosis); enfermedades del aparato lacrimal, tales como dacriostenosis, dacriostenosis congénita y dacriostenosis y dacriocistitis (aguda o crónica); enfermedades de los párpados, tales como edema en párpados, blefaritis, ptosis, parálisis de Bell, blefarospasmo, orzuelo, orzuelo externo, orzuelo interno (orzuelo meibomiano), chalación, entropión (inversión del párpado), ectropión (eversión del párpado), tumores (benignos y malignos), xanthelasma, carcinoma de la célula basil, carcinoma celular escamoso, carcinoma de la glándula meibomiana y melanoma; enfermedades de la conjuntiva, tales como pinguecula, pterygium y otras neoplasmas, conjuntivitis aguda, conjuntivitis crónica, conjuntivitis gonococal en adultos, conjuntivitis neonatal, tracoma (conjuntivitis granular o oftalmía Egipcia), conjuntivitis de inclusión (blenorrea de inclusión o conjuntivitis contraída en albercas), conjuntivitis de inclusión neonatal, conjuntivitis de inclusión en adultos, queratoconjuntivitis vernal, queratoconjuntivitis sicca (queratitis sicca o síndrome del ojo seco), episcleritis, escleritis, pemfigoide cicatricial (pemfingoide cicatricial ocular o pemfingoide de la membrana mucosa benigno) y hemorragia subconjuntiva; enfermedades de la córnea, tales como queratitis con puntos, úlcera corneal, úlcera indolente, erosión corneal recurrente, distrofia de la membrana de la base epitelial corneal, distrofia de la célula endotelial corneal, queratitis de herpes simple (queratoconjuntivitis de herpes simple), queratitis dendrítica, queratitis disciforme, herpes zoster oftálmico, queratoconjuntivitís flictenular (conjuntivitis eczematosa o flictenular), queratinitis intersticial (queratitis parenquimatosa), queratitis ulcerativa periférica (queratoíísis marginal o ulceración reumatoide periférica), queratomalacia (queratitis xerótica), xeroftalmia, queratoconus, queratopatía bullous; cataratas, incluyendo las cataratas congénitas o de desarrollo, cataratas adultas o juveniles, cataratas nucleares, cataratas subcapsulares posteriores; enfermedades del tracto uveal, tales como uveitis (inflamación del tracto uveal o retina), uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior, iritis, ciclitis, coroiditis, espondilitis anquilosis, síndrome de Reíter, pars planitis, toxoplasmosis, citomegalovirus (CMV), necrosis retinal aguda, toxocariasis, coridopatía birdshot, histoplasmosis, (síndrome de histoplasmosis ocular supuesto), síndrome de Behcet, oftalmía simpatética, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, sarcoma celular del retículo, linfoma celular grande, sífilis, tuberculosis, artritis reumatoide juvenil, endoftalmitis y melanoma maligno del coroideo; enfermedades de la retina, tales como retinopatías vasculares (es decir, retinopatía arterioesclerótica y retinopatía hipertensiva), oclusión arterial retinal ramificada y central, oclusión de la vena retinal seccional y central, retinopatía diabética (es decir., retinopatía proliferativa y retinopatía no proliferativa), degeneración macular por la edad (degeneración macular relacionada con la edad o degeneración macular senil), degeneración macular neovascular, separación retinal, retinitis pigmentosa, lesión fótica retinal, lesión del ojo inducida por isquemia retinal y glaucoma (es decir, glaucoma primario, glaucoma de ángulo abierto crónico, cierre de ángulo crónico o agudo, glaucoma congénito (infantil), glaucoma secundario y glaucoma absoluto); enfermedades del nervio óptico o rutas visuales, tales como papiledema (disco obstruido), papilitis (neuritis óptica), neuritis retrobular, neuropatía óptica isquémica, ambliopía, atrofia óptica, lesiones más grandes de la ruta visual, enfermedades de la movilidad ocular (es decir., parálisis del tercer nervio craneal, parálisis del cuarto nervio craneal, parálisis del sexto nervio craneal, oftalmoplegía internuclear y parálisis de la mirada); enfermedades del ojo inducidas por radicales libres y enfermedades y enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas y enfermedades, tales como oftalmopatía de Graves, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma de la córnea, pénfigo ocular, úlcera de Moren, escleritis y sarcoidosis (ver The Merck Manual, 16ava Edición, 217:2365-2397 (1992) y The Eye Book, Casel, Billing y Randall, The Johns Hopkins University Press (1998)). Las composiciones y los métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de las siguientes lesiones no limitantes del ojo y los síntomas y complicaciones resultantes de las mismas: lesiones por cuerpos extraños en la córnea y conjuntiva, abrasión corneal, lesiones por cuerpos extraños infraoculares, laceraciones, laceraciones de los párpados, contusiones, contusiones del párpado (ojo negro), trauma en el globo, laceración del iris, cataratas, lente dislocada, glaucoma, hemorragia del vitreo, fracturas del piso orbital, hemorragia retinal o separación y ruptura del globo del ojo, hemorragia de la cámara anterior (hifema traumático), quemaduras, quemaduras del párpado, quemaduras químicas, quemaduras químicas de la córnea y conjuntiva y quemaduras por luz ultravioleta (quemaduras por el sol). Ver 777e Merck Manual, 16ava. Edición, 217:2364-2365 (1992).

Las composiciones y métodos de la presente invención también son útiles en el tratamiento y/o prevención de los siguientes síntomas ejemplares no limitantes y complicaciones de la enfermedad del ojo, desorden del ojo o lesión del ojo: hemorragias subconjuntivas, hemorragias del vitreo, hemorragias retínales, flotadores, separaciones retínales, fotofobia, dolor ocular, escotomas (negativa y positiva), errores de refracción, emetropía, ametropía, hiperopía (vista cansada), miopía (vista corta), astigmatismo, anisometropía, aníseikonia, presbiopía, sangrado, sangrado recurrente, oftalmía simpatética, inflamación, abultamiento, enrojecimiento del ojo, irritación del ojo, ulceración y cicatrización corneal, iridociclitis, perforación del globo, deformidades del ojo, exoftalmos, movilidad deteriorada del ojo, abultamiento del párpado, quemosis, pérdida de la visión incluyendo ceguera parcial o total, neuritis óptica, fiebre, malestar, tromboflebitis, trombosis del seno cavernoso, panoftalmitis, infección de las meninges y el cerebro, papíledema , síntomas severos cerebrales (dolor de cabeza, nivel disminuido de la conciencia y convulsiones), parálisis del nervio craneal, epifora (desgarramiento persistente o crónico), reflujo copioso de moco o pus, hiperplasia subconjuntiva folicular, vascularización corneal, cicatrización de la conjuntiva, córnea y párpados, pannus, hipopión, lagoftalmos, flicténulos, rubeosis iridis, hemíanopía bitemporal y hemianopía homónima. Ver The Merck Manual, 16ava. Edición, 217:2362-2363 (1992). El derivado puede administrarse en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de las enfermedades de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria o mejoramiento del funcionamiento de la memoria. En una modalidad preferida, el (los) factor (es) para combinarse con el derivado es/son seleccionados del grupo que consiste de inmunosupresores para tratar enfermedades inmunológicamente mediadas e inflamatorias, autoínmunes; agentes de curación de las heridas para tratar heridas resultantes de lesiones o cirugía; medicamentos antiglaucomatosos para tratar la presión intraocular elevada anormalmente; factores neurotróficos y factores de crecimiento para tratar las enfermedades neurodegenerativas o la estimulación del crecimiento neurita; compuestos efectivos para limitar o prevenir la hemorragia o neovascularización para tratar la degeneración macular y antioxidantes para tratar el daño por oxidación a los tejidos del ojo.

Composiciones Farmacéuticas de la Presente Invención La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.

N-OXIDOS DE ESTERES. AMIDAS. TIOÉSTERES Y CETONAS HETEROCÍCLICOS Los N-óxidos de esteres, amidas, tioésteres y cetonas heterocíclicos usados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son compuestos de molécula pequeña y de bajo peso molecular que tienen una afinidad para inmunofilins del tipo FKBP, tal como FKBP12. Cuando un N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico se enlaza a un inmunofilin del tipo FKBP, se ha encontrado que inhibe a la propil-peptidil cis-trans isomerasa o rotamasa, actividad de la proteína de enlace. Los compuestos están desprovistos de cualquier actividad inmunosupresora significante.

FÓRMULA I El N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico puede ser un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: A y B se toman de manera conjunta con el nitrógeno y los átomos de carbono a los cuales se anexan respectivamente para formar un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene cualquier combinación de CH, CH2, O, S, SO, SO2, N, NH y NR!; W es O, S, CH2 ó H2; R es alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alqueniio C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó Ap, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo CrC4, alquenilo C2-C , hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 y Ar2; Art y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienl, 3-tlenil, 2-piridil, 3-piridil, 4- piridil y fenll, que tienen de uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR^ S, CH, CRi ó CR^; Y es un enlace directo, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituyen opcionalmente con alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática se selecciona del grupo que consiste de piridil, pirimidil, quinolinil o isoquinolinil, que está sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C^Ce de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada alcoxi CrC4, alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NRjRsRß, en donde Rt, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C C , alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR1 f S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo d-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

FORMULA II Adicionalmente, el N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico puede ser un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, O, S, SO, SO2, NH o NRi; W es O, S, CH2 ó H2; R es alquilo CrC6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o An, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 y An; Ax-i se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-¡ndolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2- C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR1 f S, CH, CRi O CR1R3; Y es un enlace directo, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo CrC , alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C C4 en donde el puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridil, pirimidil, quinolinil e isoquinolinil, que está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C?-C , alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NRtRsRß, en donde t, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo CGCT de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C?-C , alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo decarbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR^ S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimídil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y R-i y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

FÓRMULA III El N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico además puede ser un compuesto de la fórmula lll III o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: E, F y G son independientemente CH2, O, S, SO, SO2, NH ó NR-,; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o Ar-i, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C4, alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 y Ap; A? se selecciona del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo que tienen uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C Cß de cadena larga o ramificada, alquenilo C2- C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR1 t S, CH, CRÍ O CR?R3; Y es un enlace directo, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2- C6 de cadena larga y ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo CrC , alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar. Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridil, pirimidil, quinolinil o isoquinolinil, que está sustituida o no sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C C , alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NRtRsRe, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcíonalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C-?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquiio, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR1, S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste del grupo de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y R1 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C C de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

FÓRMULA IV Por otra parte, el N-óxido de un éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico puede ser un compuesto de la fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: n es 1, 2 ó 3, formando un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o Ar-i, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C , alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 y Ar?; A? se selecciona del grupo que consiste del 1 -naftil, 2-naftil, 1-¡ndolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-píridil, 3-piridil, 4-piridii y fenilo, que tiene de uno a más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2- C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR-,, S, CH, CRi o CR1R3; Y es un enlace directo, alquilo CrC6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga y ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C -C8, cicloalquenilo C5-C7, hídroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C C , alquenilo C2-C6, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C C , en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o una amina terciaria oxidada a un N-óxido correspondiente; dicha amina aromática es piridil, pirimidil, quinolinil o isoquinolinil que está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi CrC , alquenilo C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; dicha amina terciaria es NR4R5R6, en donde R4, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C Cß de cadena larga o ramificada y alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C C , hidroxi o carbonil oxígeno, en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR^ S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y Ri y R3 son hidrógeno, alquilo d-C4 de cadena larga o ramificada o alquenilo C3-C4de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z. Ejemplos de los compuestos de la fórmula IV cuando W es O se presentan en la Tabla I.

TABLA A No. r i X Y Z R 1 1 O (CH2)3 3-Píridil N-óxido 1 ,1-dimetilpropil 2 1 O (CH2)3 2-Piridil N-óxido 1 ,1-dimetilpropil 3 1 O (CH2)3 4-Piridil N-óxido 1 ,1-dimetilpropil 4 1 O (CH2)3 2-Quinolinil N-óxido 1 ,1-dimetilpropil 5 1 O (CH2)3 3-Quinolinil N-óxido 1 ,1-dimetilpropil 6 1 O (CH2)3 4-Quinolinil N-óxído 1 ,1-dimetilpropil Los compuestos preferidos de la fórmula IV pueden seleccionarse del grupo que consiste de: 3-(2-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(3-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 , 1 -Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato; N-óxido; 3-(4-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 , 1 -Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(2-Quinolil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(3-Quinolil)-1 -propíl (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(4-Quinolil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido y sales farmacéuticamente aceptables, esteres y solvatos de los mismos.

FÓRMULA V El N-óxido de un éster heterocíclico, amida, tioéster o cetona además puede ser un compuesto de la fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: V es C, N o S; A y B, tomados de manera conjunta con V y el átomo de carbono al cual se agregan respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado y no saturado de 5-7 miembros que contiene además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR7; R7 es alquilo C C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C8 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C9, cicloalquenilo C5-C7 o Ar3, en donde R7 está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonil, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada , alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfidril, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxil y Ar ; Ar y Ar4 son independientemente alicíclicos o aromáticos, mono-, bi- o tricíclicos, anillo carbo- o heterocíclico; en donde la dimensión del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S y R, W, X, Y y Z son como se define en la Fórmula I anterior. Todos los compuestos de las Fórmulas l-V poseen centros asimétricos y por lo tanto pueden producirse como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros individuales R- y S-. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse mediante el uso de un material inicial ópticamente activo al resolver una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en algunas etapas apropiadas de la síntesis o mediante la resolución de los compuestos de las Fórmulas l-V. Se entiende que los compuestos de las Fórmulas I-V incluyen estereoisómeros individuales así como mezclas (racémicas y no racémicas) de estereoisómeros. Preferiblemente, los S-estereoisómeros se usan en las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención.

Afinidad para FKBP12 Los compuestos usados en los métodos de la inventiva y las composiciones farmacéuticas tienen una afinidad para la proteína de enlace FK506, particularmente FKBP12. La inhibición de la actividad prolil peptidil cis-trans isomerasa de FKBP puede medirse como un indicador de esta afinidad.

Procedimiento de la Prueba K¡ La inhibición de la actividad peptidil-prolil isomerasa (rotamasa) de los compuestos usados en los métodos de la inventiva y las composiciones farmacéuticas pueden evaluarse mediante métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341 :758-760; Holt et al., J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como K, s aparentes. La isomerización cis-trans de un enlace alanina-prolina en un modelo de sustrato, N-succiníl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida, se monitoreo espectrofotométricamente en una prueba de quimotripsina acoplada, que libera para-nitroanilida de la forma trans del sustrato. La inhibición de esta reacción causada mediante la adición de diferentes concentraciones del inhibidor se determinó y los datos se analizaron como un cambio en la constante de la proporción de primer orden como una función de la concentración del inhibidor para producir los valores K, aparentes. En una cuba plástica se agregaron 950 mi de un estabilizador de prueba helado (HEPES 25 mM, pH 7.8, NaCI 100 mM), 10 mi de FKBP (2.5 mM en 10 mM de Tris-CI pH 7.5, NaCI 100 mM, 1 mM de ditiotreitol), 25 ml de quimotripsina (50 mg/ml en HCl 1 mM) y 10 mi del compuesto de prueba en varias concentraciones en dimetil sulfóxido. La reacción se inició mediante la adición de 5 ml del sustrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en LiCI 2.35 mM en trifluoroetanol).

La absorbancia a 390 nm contra tiempo se monitoreo por 90 segundos usando un espectrofotómetro y se determinaron las constantes de velocidad de la absorbancia contra de los campos de los datos de tiempo. Los datos se presentan en la Tabla B para 3-(3-PiridiI)-1 -propil (2S)-1-(1 ,1-Dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidina-carboxilato, N-óxido (compuesto 1) y sus compuesto origen (no oxidizado).

Tabla B Resultados de la Prueba in Vitro - Fórmulas I a V Compuesto Kt (nM) Origen 7.5 1 225 Ruta de Administración Para tratar efectivamente la pérdida de la visión o promover la regeneración de la visión, los compuestos usados en los métodos de la inventiva y las composiciones farmacéuticas deberán afectar rápidamente las áreas blanco. Otras rutas de administración conocidas en la técnica farmacéutica también se contemplan mediante esta invención.

Dosis Los niveles de dosis en el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto del ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1 ,000 mg. El nivel de dosis específica para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud en general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de la droga; la severidad de la enfermedad particular que esta siendo tratada y la forma de administración. Típicamente, los resultados del efecto de la dosis in vitro proporciona una guía útil en las dosis apropiadas para la administración al paciente. Los estudios en modelos animales también son útiles. Las consideraciones para determinar los niveles de dosis apropiados son bien conocidos en la técnica. Los compuestos pueden administrarse con otros agentes para tratar la pérdida de visión, prevenir la degeneración de la visión o promover la regeneración de la visión. Los niveles de dosis específica para otros agentes dependerán de los factores previamente establecidos y la efectividad de la combinación de la droga.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no son limitantes. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes se basan en el 100% en peso de la composición final.

Ejemplo 1 Síntesis de 3-fen i 1-1 -propil (2S)-1-.3,3-dimet¡l-1.2-dioxopentii)-2- pirrolidinacarboxilato (1) Metil (2S)-1-(1 ,2-d¡oxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato Una solución de hidrocloruro de L-prolina de éster metílico (3.08 g; 18.60 mmol) en cloruro de metiieno seco se enfrió a 0° C y se trató con trietilamina (3.92 g, 38.74 mmol; 2.1 eq). Después de agitar la suspensión formada bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos, una solución de cloruro de oxalilo metilo (3.20 g; 26.12 mmol) en cloruro de metiieno (45 ml) se agregó por goteo. La mezcla resultante se agitó a 0° C por 1.5 horas. Después del filtrado para remover los sólidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó bajo MgSO4 y se concentró. El residuo crudo se purificó en una columna de sílica gel, se eluyó con acetato de etilo al 50% en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite rojizo. Mezcla de rotámeros amida cis-trans; los datos para el rotámero trans dado. 1H NMR (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1 H, J = 8.4, 3.3). Metil (2S)-1 -(1.2-dioxo-3.3-dimetilpentil)-2-pirrolidinacarbox¡lato Una solución de metil (2S)-1-(1 ,2-d¡oxo-2-metoxietil)-2-pirrolidinacarboxilato (2.35 g; 10.90 nmol) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) se enfrió a -78° C y se trató con 14.2 mi de una solución 1.0 M de cloruro de 1,1-dimetilpropilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78° C por tres horas, la mezcla se vertió en cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró y el material crudo obtenido después de la remoción del solvente se purificó en una columna de sílica gel, eluído con acetato de etilo al 25% en hexano para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, cada 3H); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H), 2.23 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1 H, J = 8.4, 3.4).

Síntesis de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-d¡met¡lpentil)-2-pirrolidinacarboxílico Una mezcla de metil (2S)-1-(1,2-d¡oxo-3,3-d¡metilpentil-2-p¡rrolidina-carboxilato (2.10 g; 8.23 mmol), LiOH 1 N (15 ml) y metanol (50 ml) se agitó a 0°C por 30 minutos y a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se acidificó en un pH 1 con HCl 1 N, se diluyó con agua y se extrajo en 100 ml de cloruro de metiieno. El extracto orgánico se lavó con salmuera y se concentro para enviar 1.73 g (87%) de un sólido blanco que no requirió purificación adicional. 1H NMR (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, cada 3H); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J = 8.6, 4.1). 3-Fenil-1 -propil (2S)-1-(3.3-dimetil-1 ,2-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidinacarboxilato (1 ) Una mezcla de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidinacarboxílico (600 mg; 2.49 mmol), 3-fenil-1 -propanol (508 g; 3.73 mmol), diciclohexilcarboimida (822 mg; 3.98 mmol), ácido camforsulfónico (190 mg; 0.8 mmol) y 4-dimetil aminopiridina (100 mg; 0.8 mmol) en cloruro de metiieno (20 ml) se agitó toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita para remover los sólidos y se concentró al vacío y el material crudo se purificó en una columna de destello (acetato de etilo al 25% en hexano) para obtener 720 mg (80%) del Ejemplo 1 como un aceite incoloro. H NMR (CDCI3): d 0.84 (t, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 1.70 (dm, 2H); 1.98 (m, 1 H); 2.64 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 4.51 (d, 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.26 (m, 2H).

Figura 1. GPI 1046 protege a las células del ganglio retinal contra de la degeneración después de isquemia retinal. Las células del ganglio retinal se marcaron retrogradualmente en ratas adultas mediante inyección bilateral de fluorogold en su núcleo articulado lateral. Las células del ganglio marcadas en la retina de ratas normales aparecen como contornos blancos contra el fondo negro (Figura 1A). La isquemia retinal completa se produjo mediante la infusión de solución salina normal dentro de la cavidad del vitreo retinal de cada ojo hasta que la presión intraocular excedió la presión sanguínea. 28 días después del episodio isquémico, se evidenció degeneración extensiva de la célula del ganglio retinal mediante la reducción masiva en la reducción en la densidad de las células marcadas fluorgold (Figura 1 B). La administración de GPI 1046 (10 mg/kg, s.c.) 1 hora antes del episodio isquémico y a 10 mg/kg/día por los cuatro días siguientes produjo protección notable de una proporción grande de la población de la célula del ganglio vulnerable (Figura 1C).

Figura 2. GPI 1046 previene la degeneración de los axones del nervio óptico y la mielina después de isquemia retinal. El examen de los nervios ópticos a partir de los mismos casos de isquemia retinal revela que la GPI 1046 produce protección dramática de elemento del nervio óptico a partir de la degeneración isquémica. La coloración azul toluidina de las secciones transversales del nervio óptico incrustadas epon revelaron el detalle de las cubiertas de la mielina (círculos blancos) y los axones del nervio óptico (centros negros) en el nervio óptico de la rata normal. Los nervios ópticos de los casos tratados con el vehículo examinados 28 días después de 1 hora del episodio isquémico retinal se caracterizaron por una densidad disminuida de los axones del nervio óptico y el aspecto de numerosas figuras de la degeneración de la mielina (círculos rellenos de blanco brillante). El tratamiento con GPI 1046 protegió la mayoría de los axones del nervio óptico de la degeneración y también disminuyó dramáticamente la densidad de las figuras de degeneración de la mielina.

Figura 3. GP1 1046 proporciona protección moderada en contra de la muerte celular del ganglio después de la transección del nervio óptico. La transección completa del nervio óptico 5 mm del globo ocular produjo degeneración masiva de las células del ganglio retinal, representando pérdida de >87% de la población de la célula del ganglio normal 90 días después de la lesión (Tabla 1 ). Pocas células del ganglio marcadas pre fluorgold disponibles están presentes en los casos tratados con el vehículo (figuras blancas grandes) entre una población de microglía pequeña que digiere el desecho de la degeneración de células y toma la marca de fluorgold (Figura 3A). El tratamiento con GPI 1046 por 14 días resultó en un pequeño pero no significante incremento en la densidad de las células del ganglio retinal que sobrevivieron 90 días después de la transección (Tabla 1) pero el tratamiento con GPI 1046 por los primeros 28 días después de la transección produjo moderada pero significante protección del 12.6% de la población celular del ganglio vulnerable (Tabla 1 , Figura 3B).

Figura 4. La duración del tratamiento con GPI 1046 significativamente afecta el proceso de la degeneración axonal del nervio óptico después de la transección. El examen de la densidad del axón del nervio óptico en la cepa proximal del nervio óptico a partir de los mismos casos reveló una mayor protección dramática proporcionada mediante el tratamiento con GPI 1046. 90 días después de la transección pocos axones celulares del ganglio permanecieron dentro del nervio óptico (Figura 4B), representando solamente el 5.6% de la población normal. La pérdida de axones refleja tanto la muerte de las células del ganglio retinal y la regresión o "agonía" de los axones de ~ 70% de la población pequeña de células del ganglio sobrevivientes en la misma retina (Tabla 1). El tratamiento con GPI 1046 por los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico produjo una pequeña pero significante 5.3 % de protección de los axones del nervio óptico (Figura 4D, Tabla 1 ), pero el tratamiento con la misma dosis de GPI 1046 por 28 días resultó en la protección de los axones del nervio óptico para la vasta mayoría (81.4 %) de las células del ganglio retinal disponibles (Figura 4C, Tabla 1 ).

Figura 5. El tratamiento con GPI 1046 produce un mayor efecto en los axones del nervio óptico que en los cuerpos celulares del ganglio. Este resumen de la figura muestra datos a partir de la Figura 3 de la protección de las células del ganglio y fotomicrógrafos de mayor energía de la protección de los axones del nervio óptico (Figura 5A&B, paneles superiores). El tratamiento en el día 28 con GPI 1046 produjo un incremento significante en la densidad de los axones del nervio óptico de calibre pequeño y particularmente medio y grande (Figura 5C&D, paneles inferiores).

Figura 6. El tratamiento con GPi 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de la mielina en la cepa proximal. La inmunohistoquímica de proteína básica de la mielina marca los fascículos (marcados más oscuros "islas") de los axones mielinados en el nervio óptico normal (Figura 6A, izquierda superior). 90 días después de la transección extensiva, la degeneración de la mielina es evidente en los casos tratados con el vehículo, caracterizados mediante la pérdida de la organización fascicular y la aparición de numerosas figuras de la degeneración de la mielina de mayor densidad (Figura 6B, derecha superior). El tratamiento con GPI 1046 por los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no alteró el patrón de la degeneración mielina (Figura 6C, panel izquierdo inferior) y produjo un significante 1.6 % de la recuperación cuantitativa en la densidad de mielina (Tabla 1). Extendiendo el curso del tratamiento con GPI 1046 a través de los primeros 28 días después de la transección del nervio óptico produjo una dramática preservación del diseño de manchado fascicular para la proteína básica mielina en la cepa proxlmal del nervio óptico y disminuyó la densidad de la degeneración de las figuras mielina (Figura 6D, panel derecho inferior), representando una recuperación del 70% de la densidad míelina (Tabla 1).

Figura 7. La inmunohistoquímica FKBP-12 marca la olidendroglía (células oscuras grandes con procesos fibrosos), las células que producen mielina, ubicadas entre los fascículos de las fibras del nervio óptico y también de algunos axones del nervio óptico.

Figura 8. El tratamiento con GPI 1046 por 28 días después de la transección del nervio óptico previene la degeneración de mielina en la cepa distal. La transección completa del nervio óptico conduce a la degeneración de los segmentos distales (fragmentos de axón desconectados de los cuerpos celulares del ganglio) y la degeneración de sus cubiertas mielina. 90 días después de la transección (Figura 8B) de mielina, la inmunohistoquímica de proteína básica revela la pérdida total cercana de* la organización fascicular (presente en el nervio óptico normal, Figura 8A) y la presencia de figuras de densidad numerosa de degeneración mielina. La cuantificación revela que el área transversal de la cepa distal transectada retrocede mediante el 31 % y pierde aproximadamente ? de su mielina (Tabla 1). El tratamiento con GPI 1046 por los primeros 14 días después de la transección no protegió contra de la reducción de la cepa distal pero incremento ligeramente la densidad de la mielina, a pesar de que la densidad de las figuras de degeneración de mielina permaneció alta (Figura 8C, Tabla 1). El tratamiento con GPI 1046 a través de los primeros 28 días produjo protección dramática del patrón fascicular de la marcación de mielina, disminuyó la densidad de las figuras de degeneración de mielina, previno la reducción transversal de la cepa distal del nervio transectado y mantuvo los niveles de mielina a ~ 99% de los niveles normales (Figura 8D, Tabla 1).

Figura 9. El tratamiento de 28 días con GPI 1046 comenzando el tratamiento 8 semanas después del inicio de la diabetes inducida con estreptozotocina disminuyó ia extensión de la neovascularización en la retina interna y externa y protege las neuronas en la capa nuclear interna (INL) y la capa celular del ganglio (GCL) de la degeneración. Imágenes negativas de las secciones retínales tangenciales marcadas con violeta cresilo revelan pericaria en las tres capas celulares (Figura 9A). Las retinas de los animales tratados con estreptozotocina administrando solamente vehículo (Figura 9B) exhibieron pérdida de las células del ONL e INL, disminuyeron el espesor de la capa plexiforme exterior (el área oscura entre ONL e INL) y un incremento dramático en el tamaño y la densidad de los vasos sanguíneos retínales (contornos circulares negros grandes) en el INL, OPL, ONL y la capa fotorreceptora (PR, el área borrosa gris arriba de ONL). El tratamiento con GPI 1046 redujo la neovascularización (es decir, previno la proliferación de vasos sanguíneos) en el PR, ONL, OPL e INL. Aunque el GPI 1046 no parece proteger contra de la pérdida neuronal en el ONL, parece disminuir la pérdida de neuronas en ambos INL y GCL comparados con los controles tratados con vehículo/estreptozotocina.

Ejemplo 2 Pruebas In Vivo del Axón del Nervio Óptico y la Célula del Ganglio Retinal La extensión de la reducción o prevención de degeneración en las células del ganglio retinal y los axones del nervio óptico se determinó en un modelo de pérdida de visión usando la transección quirúrgica del nervio óptico para estimular el daño mecánico al nervio óptico. Los efectos de varios ligandos FKBP neuroinmunofilin en la neuroprotección de las células del ganglio retinal y la densidad del axón del nervio óptico se determinaron experimentalmente, comparando los tratamientos de 14 y 28 días con el ligando neuroinmunofilin FKBP. Los efectos del tratamiento con ligandos neuroinmunofilin FKBP en las células del ganglio retinal y los axones del nervio óptico se correlacionaron.

Procedimientos Quirúrgicos Ratas adultos macho Sprangue Dawley (de 3 meses, 225-250 gramos) se anestesiaron con una mezcla de cetamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg). Las células del ganglio retinal se premarcaron mediante inyección estereotáxica bilateral del marcador transportado fluorescente retrogradualmente fluorgold (FG, 0.5 microlitros de 2.5 % de solución en salina) en las coordenadas del LGNd (4.5 milímetros post ß, 3.5 milímetros lateral, 4.6 milímetros debajo de la dura). Cuatro días después, las ratas marcadas FG experimentaron una segunda cirugía para la transección microquirúrgica del nervio óptico bilateral de 4-5 milímetros detrás de la órbita. Los animales experimentales se dividieron en seis grupos experimentales de seis ratas (12 ojos) por grupo. Un grupo recibió un ligando neuroinmunofilin FKBP (10 miligramos por kg por día se en vehículo PEG (20 por ciento de propilenglicol, 20 por ciento de etanol y 60 por ciento de salina)) por 14 días. Un segundo grupo recibió la misma dosis del ligando neuroinmunofilin FKBP por 28 días. Cada grupo tratado tenía un grupo de control de transección y cirugía/falso correspondiente quien recibió las dosis correspondientes del día 14 ó 28 con el vehículo solamente. Todos los animales se sacrificaron 90 días después de la transección del nervio óptico y se prefusionaron pericardialmente con formalina. Todas las cepas de los nervios ópticos y los ojos se removieron. Los casos se excluyeron del estudio si la vasculatura del nervio óptico se daño o si la marca FG estaba ausente en la retina.

Cuentas Celulares del Ganglio Retinal Las retinas se removieron de los ojos y se prepararon para el análisis total. Para cada grupo, cinco ojos con densidad y marca FG intensa se seleccionaron para el análisis cuantitativo usando un objetivo de energía 20. Las imágenes digitales se obtuvieron a partir de cinco campos en la retina central (3-4 milímetros radiales a la cabeza del nervio óptico). FG marcado Grande (>18 µm), medio (12-16 µm) y pequeñas (<10 µm) células del ganglio y la microglía se contó en cinco veces 400 µm por 400 µm de campos por caso, 5 casos por grupo.

Examen de los Nervios Ópticos Las cepas del nervio óptico distal y proximal se Identificaron, midieron y se transfirieron a 30% de una solución salina de sucrosa. Las cepas proximales de Iso cinco nervios se bloquearon y se unieron a un mandril y las secciones transversales de 10 micrones se cortaron en un criostato; una de las diez secciones se guardo por equipo. Las secciones que incluían la región de 1-2 mm atrás de la órbita reaccionaron para la inmunohistoquímica de neurofilamento RT97. El análisis de la densidad del nervio óptico se realizó usando una lente de inmersión en aceite de transmisión 63, una cámara Dage 81 y el programa de Análisis de Imagen Simple. Los axones del nervio óptico positivo RT97 se contaron en tres 200 µm por campos de 200 µm por nervio. El área del nervio también se determinó por cada caso en la transmisión 10. Como se representa gráficamente en la Tabla l&ll, el día 14 del curso del tratamiento con un ligando neuroinmunofilin FKBP proporcionó neuroprotección moderada de las células del ganglio retinal observado 28 días después de la transección del nervio óptico. Sin embargo, por 90 días después de la transección, solamente 5% de la población de la célula del ganglio permaneció viable. 90 días después de la transección del nervio óptico el número de axones persistiendo en la cepa proximal del nervio óptico represento aproximadamente la mitad del número de células del ganglio sobrevivientes en grupos de animales que recibieron solamente el vehículo o ei día 14 del curso del tratamiento con un ligando neuroinmunofilin FKBP. Estos resultados indican que más de la mitad de los axones de la célula del ganglio transectado se retractan más allá de la cabeza del nervio óptico y que el tratamiento con un ligando neuroinmunofilin FKBP durante los primeros 14 días después de la transección del nervio óptico no es suficiente para detener esta refracción. Como se representa gráficamente en la Tabla l&ll, el tratamiento más prolongado con un ligando neuroinmunofilin FKBP durante el día 28 del curso del tratamiento produjo un incremento moderado en la neuroprotección de la célula del ganglio retinal. Aproximadamente el 12% de la población celular del ganglio retinal vulnerable se protegió. Una proporción similar (-50%) de la escasa densidad del axón del nervio óptico también se observó. Estos resultados demuestran el resultado espectacular que extiende la duración del tratamiento con ligandos neuroinmunofilins FKBP en el día 28 después de la transección detiene completamente la regresión de los axones dañados para esencialmente la población total superviviente de las células del ganglio retinal. Resultados adicionales se muestran en las Tablas lll en IV.

Tabla 1 Efecto del tratamiento prolongado con GPI en la célula del ganglio retinal superviviente, preservación del axón del nervio óptico y la mielinación 90 días después de la transección del nervio óptico Ul O importancia p<.001 'Significa densidad + SEM de células de ganglio retinal marcada Fluorgold (RGC) en campos en red de una muestra de 400 µm x 400 µ . dignifica la densidad + SEM de los axones RGC (ON) del nervio óptico marcado como anticuerpo del neurofilamento RT97 en la reglón de 200 µ x 200 µ de la región de Interés "estimado por la región de 200 µ x 200 µm en el nervio óptico normal asumiendo axones de 120,000 RGC en el nervio óptico de la rata normal, medido para ser un medio de 0.630 mm2 del área transversal 'ajustado para el diámetro del nervio óptico ^calculado mediante multiplicar la densidad axonal por el área ON ddetermlndo a partir del análisis de 20X del % de la cobertura areal de la sección transversal del nervio óptico Tabla II Efecto neuroprotector de GP11046 en las células del ganglio retinal después de la transección del nervio óptico Cepa ONT/Veh 0NT/14d ONT/28d GPI1046 GPI1046 Ol O Ol Ol Tabla lll Correlación entre la Célula del Ganglio Retinal y el Axón del Nervio Óptico limitada después de 90 días después de la transección del nervio óptico y el tratamiento con GP1 1046 de 14 ó 28 días Células del Ganglio Retinal, % limitado NJ NO Ol O Oí Ol Tabla IV El GP1 1046 preserva los axones del nervio óptico en la cepa próxima después de la transección Números de Fila Ejemplo 3 Un paciente que sufre degeneración macular. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 4 Un paciente que sufre de glaucoma, resultando en escarificaciones del disco del nervio óptico y daños a la fibras del nervio. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 5 Un paciente que sufre de cataratas que requieren cirugía. Después de la cirugía, un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 6 Un paciente que sufre de un deterioro o bloqueo del suministro de la sangre retinal relacionado a retinopatía diabética, neuropatía óptica isquémica o bloqueo de la vena o arteria retinal. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 7 Un paciente que sufre de una retina separada. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 8 Un paciente que sufre de daños al tejido causado por la inflamación asociada con uevítis o conjuntivitis. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 9 Un paciente que sufre de daño fotorreceptor causado por exposición aguda o crónica a la luz ultravioleta. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 10 Un paciente que sufre de neuritis óptica. Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 11 Un paciente que sufre de daño al tejido asociado con una enfermedad de "ojo seco". Un derivado como se identificó anteriormente, solo o en combinación con uno o más de otros factores neópsicos o una composición farmacéutica que comprende al mismo, puede administrarse al paciente. Una reducción en la pérdida de la visión, prevención de la degeneración de la visión y/o promoción de la regeneración de la visión son/se espera que ocurra (n) después del tratamiento.

Ejemplo 12 La eficacia de los compuestos representativos de las diferentes series de ligandos inmunofilins en la protección de los axones celulares del ganglio retinal de la degeneración después de la transección del nervio óptico se establece en la Tabla V.

Tabla V Eficacia de los compuestos representativos de las diferentes series de ligandos inmunofilins en la protección de los axones celulares del ganglio retinal de la degeneración después de la transección del nervio óptico Tabla V continuación Tabla V continuación Tabla V continuación Ejemplo 13 EL LIGANDO GPI-1046 NEUROINMUNOFILIN FKBP MEJORA LA SUPERVIVENCIA DE LA CÉLULA DEL GANGLIO RETINAL Y DETIENE LA MUERTE AXONAL DESPUÉS DE LA TRANSECCIÓN DEL NERVIO ÓPTICO La transección del nervio óptico de mamíferos resulta en un breve periodo de regeneración abortiva, pero la mejoría de la muerte de las neuronas axotomizadas y los axones de la muerte persistente de muchas células del ganglio más allá del nervio óptico. El presente ejemplo se diseño para examinar los efectos neuroprotectores de GPI-1046 después de la transección del nervio óptico. Las células del ganglio retinal en ratas machos adultos Sprangue Dawley se marcaron retrogradualmente mediante inyección en el LFGd y cuatro días después los nervios ópticos se transectaron 5mm detrás del globo. Los grupos de animales recibieron GPI-1046 10mg/kg/día s.c. o vehículo por 28 días. Todos los animales experimentales y controles se sacrificaron 90 días después de la transección. Por 90 días solamente -10% de la población de la célula del ganglio marcada FG sobrevivió pero menos de la mitad de estas neuronas mantuvieron los axones que se extendieron pasando la cabeza del nervio óptico, como se detectó con inmunohistoquímica de neurofilamento RT97. El tratamiento con GPI-1046 produjo un grado moderado de neuroprotección pericarial, limitando el 25% de la población celular del ganglio y preservando los axones de todas las neuronas virtualmente protegidas en la cepa proximal del nervio transectado. Estos resultados indican que el tratamiento con el ligando neuroinmunofilin FKBP produce una alteración fundamental en el proceso patológico después del daño a los tractos CNS. Estos resultados también demuestran que el ligando neuroinmunofilin FKBP de GPI 1046 de molécula pequeña aumenta el crecimiento neurita en el cultivo, mejora la regeneración del nervio periférico y estimula la renovación en las CNS después de la diferenciación parcial.

Ejemplo 14 LOS LIGANDOS NEUROINMUNOFILIN PROMUEVEN LA RECUPERACIÓN DE LA NEUROPATÍA SENSORIAL PERIFÉRICA ASOCIADA CON LA DIABETES INDUCIDA CON ESTREPTOZOTOCINA La neuropatía periférica es una complicación de debilitación común de la diabetes Tipo 2 en más del 30-40% de los pacientes diabéticos. Los factores neurotrópicos tales como el factor de crecimiento del nervio (NGF) se conocen por promover la supervivencia de la neuronas adultas y en desarrollo del sistema nervioso periférico (PNS) y también se han evaluado como tratamientos para la neuropatía periférica diabética. Algunos de los ligandos selectivos del neuroinmunofilin FKBP-12 tal como el GPI-1046 de molécula pequeña, también han demostrado que promueven la reparación y regeneración en los sistemas nerviosos periférico y central (Proc. Nat'l. Acad. Sci. EUA 94, 2019-2024, 1997).

En este Ejemplo los efectos potenciales terapéuticos de GPI-1046 se evaluaron por su habilidad para mejorar la función sensorial en la rata diabética inducida con estreptozotocina. EL procedimiento involucrado usó ratas macho Wistar a las cuales se les aplicó una sola inyección de estreptozotocina (65 mg/kg i.v.). Los niveles de glucosa en la sangre se determinaron semanalmente por las tres primeras semanas y en la última semana del experimento. Los animales se evaluaron semanalmente para detectar cualquier indicio de neuropatía sensorial usando la placa caliente convencional y los procedimientos de prueba del aparato de movimiento de la cola. Después de seis semanas, se inició el tratamiento con GPI-1046 o vehículo.

Los resultados demostraron que la prueba de conducta usando el aparato de movimiento de cola y la placa caliente indicaron mejoramiento en la latencia en animales lesionados tratados por 6 semanas con GPI-1046 a 10 mg/kg s.c. Los resultados también demostraron que el GPI-1046 disminuye la secuela de comportamiento de la neuropatía sensorial diabética y puede ofrecer algún alivio a los pacientes que sufren de neuropatía periférica diabética.

Laberinto de Agua Morris/Procedimiento de la Prueba de Memoria y Envejecimiento Los roedores viejos exhibieron marcadas diferencias individuales en el funcionamiento en una variedad de tareas de comportamiento, incluyendo dos selecciones de discriminación espacial en un laberinto T modificado, la discriminación espacial en una tarea de plataforma circular, rehuída pasiva, tareas radiales en el laberinto y navegación espacial en una alberca. En todas estas tareas, una proporción de las ratas viejas o ratones las realizaron también como la vasta mayoría de animales de control jóvenes, mientras que otros animales desplegaron severos deterioros en la función de la memoria comparados con los animales jóvenes. Por ejemplo, Fischer y sus colegas demostraron que la proporción de ratas que desplegaron deterioros significativos en la navegación espacial incrementa con la edad, (Fischer et al. 1991b) con 8% de todas las ratas de 12 meses de viejas, 45% de las de 18 meses de viejas, 53% de las de 24 meses de viejas y 90% de las de 30 meses de viejas, desplegaron deterioros en la adquisición de la tarea de laberinto de agua de Morris relativa a los controles jóvenes. Específicamente, el aprendizaje espacial de los roedores y la disminución de la memoria durante el envejecimiento se han aceptado pro muchos investigadores como un modelo animal para correlacionar la confusión con respecto a la demencia senil humana. La función Colinérgica en el hipocampo se ha estudiado extensivamente como un componente del aprendizaje espacial en roedores y la disminución de la función colinérgica hipocampal se ha notado en paralelo con el desarrollo de los deterioros de la memoria y el aprendizaje. Además, otros sistemas neurotransmisores han demostrado que contribuyen al aprendizaje espacial y a la disminución con la edad, tal como los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos, serotonégicos y glutamatérgicos. También, los reportes en el déficit relacionado con la edad de la inducción (LTP) potencial hipocampal a largo plazo, una reducción en la frecuencia del ritmo teta, una pérdida de la plasticidad dependiente de la experiencia de las unidades del lugar hipocampal y las reducciones en la proteína cinasa C hipocampal son de conformidad con el concepto de que no se puede identificar la patología subyacente individual como la causa del deterioro de comportamiento relacionado con la edad en los roedores. Sin embargo, los varios alcances terapéuticos experimentales que se han tomado para mejorar la función de la memoria en roedores viejos se han inclinado un poco hacia la hipótesis colinérgica. El laberinto de agua de Morris es ampliamente usado para examinar la formación de la memoria espacial y la retención en animales experimentales. La prueba depende de la habilidad de los animales para usar la información visual espacial para colocar una plataforma de escape sumergida en un tanque de agua. Es importante que el tanque por si mismo este desprovisto de características visuales específicas tanto como sea posible, de esta manera, siempre es circular en su forma, los costados se mantienen lisos y de colores uniformes pálidos y el agua se administra opaca con pigmento de agua de color no tóxica o leche en polvo. Esto es para asegurar que el animal navegue solamente mediante el uso de más indicaciones visuales distantes o mediante el uso de señales intra-laberinto proporcionadas específicamente por el experimentador. El tanque se llena a un nivel que obliga al animal a nadar activamente. Las ratas y ratones normales reaccionan adversamente a la parte del nado de la prueba y trepan a la parte superior y permanecen en ella, una plataforma de escape de la cual se remueven a una jaula de descanso caliente. Si la plataforma esta visible (es decir, arriba de la superficie), los animales colocados en el tanque aprenderán rápidamente llegar a la plataforma y treparla. La prueba con una plataforma visible también asegura que los animales experimentales no están ciegos y muestran suficiente motivación y resistencia para realizar la tarea, que puede ser importante en los experimentos que involucran ratones viejos. Si la plataforma está visible (es decir, sumergida justo debajo de la superficie), los animales normales aprenderán a usar las señales visuales distantes en el cuarto de prueba para orientarse en el tanque de prueba y cuando se les coloque en el tanque rápidamente irán a la ubicación aproximada de la plataforma y circularan el área hasta que encuentren la plataforma. La ruta, velocidad y el tiempo de nado de los animales se recorre con una cámara en el techo para análisis computarizados posteriores. Durante el curso de las varias pruebas sucesivas, el aprendizaje espacial por lo tanto puede definirse como una pendiente de nado distante o tiempo transcurrido desde que se colocaron en el tanque hasta el escape en la plataforma invisible. La prueba puede adaptarse para probar varios aspectos de memoria espacial: a) adquisición de una tarea señalada, donde la habilidad de los animales enlaza una señal visual directamente con la plataforma de escape dependiendo de la función cortical (es decir, una pelota se suspende sobre la plataforma de escape y el animal aprende a seguir esta señal para encontrar la plataforma); b) adquisición de una tarea espacial, donde la habilidad del animal para aprender una ubicación de una plataforma de escape sumergida se basa en una combinación de las señales visuales distantes depende de la función hipocampal (es decir, el animal aprende a triangular su posición en el tanque mediante alinear visualmente el suministro de la torre de papel con la puerta y la lámpara en el techo); c) retención de una tarea espacial exitosamente adquirida, que es predominantemente dependiente de la función cortical (es decir, el animal deberá recordar la ubicación espacial de la plataforma durante varias semanas); d) una tarea inversa dependiente del hipocampo donde los animales deberán readquirir una nueva ubicación espacial de la plataforma (es decir, la plataforma se mueve a una nueva ubicación entre los intentos de nada y el animal deberá abandonar su estrategia de búsqueda previa y adquirir una nueva). Estas diferentes modificaciones del procedimiento de laberinto de agua de Morris puede aplicarse en secuencia al mismo equipo de animales experimentales y para una caracterización profunda de su funcionamiento de memoria espacial y su disminución con el envejecimiento normal. Por otra parte, tales series de pruebas de memoria secuencial son vagas con respecto a la integridad funcional de los sistemas del cerebro específicos involucrados en la adquisición y la retención de la memoria espacial (es decir, las ratas con lesiones colinérgicas del hipocampo pueden recordar una ubicación de la plataforma semanas antes, pero perseverar sobre la ubicación anterior de la plataforma después de que se mueve la plataforma).

Ejemplo 15 EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN CRÓNICA DE GPI-1046 EN EL APRENDIZAJE ESPACIAL Y DE MEMORIA EN ROEDORES VIEJOS Este ejemplo muestra los efectos del tratamiento crónico con el ligando FKBP sistémicamente disponible en el aprendizaje espacial y la memoria en roedores viejos. El procedimiento involucrado usa ratones (viejos) machos de 18-19 meses de viejos C57BL/6N-Nia y (jóvenes) de tres meses de viejos que se habituaron al laberinto de agua bien conocido y convencional de Morris durante una fase de entrenamiento de plataforma visible de 3-4 días en 4 pruebas/día. La prueba de adquisición espacial subsecuente se condujo como sigue: A todos los ratones se les dieron 4 pruebas/día (bloque) por 5 días. El tiempo máximo de nado fue de 90 segundos. Los ratones viejos se asignaron en un grupo "discapacitado viejo" si su funcionamiento durante los bloques 4 ó 5 de la fase de adquisición fue >1 S.D. arriba del significado de ratones "jóvenes" y un grupo "no discapacitado viejo" si su funcionamiento fue < 0.5 S.D. arriba del significado de ratones "jóvenes". Los grupos viejos posteriormente fueron divididos en grupos "vehículo" y "GPI-1046" estadísticamente similares. Se inició el tratamiento diariamente con 10 mg/kg de GPI-1046 3 días después del final del entrenamiento de adquisición y se continuó hasta la prueba de retención. La prueba de retención inició 3 semanas después de la dosis usando los mismos métodos como la fase de adquisición. Las distancias de nado (cm) se analizaron en un ANOVA de 7 x 5 incluyendo a los Grupos y Bloques (1-5) como factores en el análisis, los Bloques de tratamiento como una medida repetida. Los resultados mostraron que los contrastes planeados revelaron que existieron significativas diferencias entre los grupos tratados con "GPI-1046 y vehículo-discapacitados viejos" y los "jóvenes" al final de la fase de adquisición, F1 58 = 26.75, P=0.0001, y F sd = 17.70, P=0.0001 , respectivamente. Mientras que no existieron significativas diferencias entre los dos grupos "discapacitados viejos", F1 58 = 0.67, P = 0.42. Durante la prueba de retención, sin embargo, los animales tratados "vehículo-deteriorados viejos" la realizaron significativamente mal en comparación con los animales tratados con "GPI-1046 -deteriorados viejos" y los animales "jóvenes", F1.69 = 8.11 , P = 0.006 y FL69 = 25.45, P = 0.0001 respectivamente. No hubo más ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos tratados con "GPI-1046 - deteriorados viejos" y los "jóvenes" durante la fase de retención, F?.69 = 3.09, P = 0.08. En resumen, el tratamiento sistémico con GPI-1046 significativamente mejoró el funcionamiento de la memoria espacial de los ratones con deterioros de memoria visual relacionados con la edad. La invención descrita, es obvio que puede variar de muchas maneras. Dichas variaciones no se consideran que se aparten del espíritu y alcance de la invención y dichas modificaciones se incluirán dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar una enfermedad de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclíco.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es inmunosupresor o no ¡nmunosupresor.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico tiene una afinidad para un inmunofilin del tipo FKBP.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el inmunofilin del tipo FKBP es FKBP-12.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la enfermedad de la visión se selecciona del grupo que consiste de: deterioros visuales, enfermedades orbitales, enfermedades del aparato lacrimal, enfermedades de los párpados, enfermedades de la conjuntiva, enfermedades de la córnea, cataratas, enfermedades del tracto uveal, enfermedades de la retina, enfermedades del nervio óptico o rutas de la visión, enfermedades de ojo inducidas por radicales libres y enfermedades, enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas y enfermedades, lesiones en el ojo y síntomas y complicaciones de enfermedades del ojo, enfermedad del ojo o lesión del ojo.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , que es para mejorar la visión de ocurrencia natural en un animal, en la ausencia de cualquier enfermedad oftalmológica, enfermedad o lesión.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: A y B se toman de manera conjunta con el nitrógeno y los átomos de carbono a los cuales se anexan respectivamente para formar un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene cualquier combinación de CH, CH2l O, S, SO, SO2, N, NH y NR,; W es O, S, CH2 ó H2; R es alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquílo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó An, que está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó Ar^ donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó Ar2, A? y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tíenil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tienen de uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C.-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; Y es un enlace directo, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituyen opcionalmente con alquilo C C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C?-C en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo heterocíclico o mono-, bi- o tricíclico, en donde el anillo está sustituido o no sustituido en uno o tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo d-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una combinación de los mismos; en donde las dimensiones de los anillos individuales son de 5-6 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos, en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente en done el alquilo es un alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-Cs, cicloalquenilo C5-C7, hidroxil, carbonil oxígeno o Ar en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo CrC , alquenilo C2-C , hidroxí o carbonil oxígeno o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y R, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, O, S, SO, SO2, NH o NR,; W es O, S, CH2 ó H2; R es alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o A?, en donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C C , alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó Ar2; A? y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados dei grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C1-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4 fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NRL S, CH, CR, o CR^; Y es un enlace directo, alquilo C Ce de cadena larga o ramificada o alquenilo C2- C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C?-C4 en donde el puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente; en donde dicha amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo carbo o heterocíclico o mono- bi, o tricíclico, en donde el anillo está sustituido o no sustituido en una a tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C C , alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una combinación de los mismos, en donde las dimensiones del anillo individual son de 5-6 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N; S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente en donde el alquilo es un alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o un alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente en una o más posiciones con un alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o un alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxilo, carbonil oxígeno o Ar en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualesquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO ó SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil, y R, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (lll): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: E, F y G son independientemente CH2, O, S, SO, SO2, NH ó NR,; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó A?, en donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C C , alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o Ar2; Ar, y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR,, S, CH, CR, ó CR,R3; Y es un enlace directo, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-Cß de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C-C4, alquenllo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, clcloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C,-C de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C,-C en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar. Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo heterocíclico o carbo-, mono-, bi- o tricíclico, en donde el anillo esta sustituido o no sustituido en una a tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada alcoxi C,-C , alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi y amino o una combinación de los mismos; en donde las dimensiones del anillo individual son de 5-6 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N; S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente donde el alquilo es un alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxilo, carbonil oxígeno o Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualesquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste del grupo de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y Ri y R son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (IV): IV o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: n es 1 , 2 ó 3, formando un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o un alquenllo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o Ar,, donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?-C , alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo Cs-C7 o Ar2; Ar, y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste del 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene de uno a más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O. NH, NR,, S, CH, C^ o CRiRs; Y es un enlace directo, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C8 de cadena larga y ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo CrC4, alquenilo C -C , hldroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente d-C , en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo heterocíclico o carbo-, mono-, bi- o tricíclico, en donde el anillo esta sustituido o no sustituido en una a tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada alcoxi CrC4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino o una combinación de los mismos; en donde las dimensiones del anillo individual son de 5-6 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N; S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente donde el alquilo es un alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo CrC6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxilo, carbonil oxígeno o Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo CrC4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualesquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste del grupo de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y R, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclíco se selecciona del grupo que consiste de: 3-(2-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(3-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato; N-óxido; 3-(4-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(2-Quinolil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(3-Quinolil)-1 -propil (2S)-1 -(1 , 1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(4-Quinolil)-1 -propil (2S)-1-(1 ,1-Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrol¡dinacarboxilato, N-óxido y sales farmacéuticamente aceptables, esteres y solvatos de los mismos.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocícllco es un compuesto que tiene la fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: V es C, N o S; A y B, tomados de manera conjunta con V y el átomo de carbono al cual se agregan respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado y no saturado de 5-7 miembros que contiene además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR7; R7 es alquilo C1-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C9 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C9, cicloalquenilo C5-C7 o Ar3, en donde R7 está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonil, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C1-C6 de cadena larga o ramificada , alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi d-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfidril, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxil y Ar4; Ar3 y Ar4 son independientemente alicíclicos o aromáticos, mono-, bi- o tricíclicos, anillo carbo- o heterocíclico; en donde la dimensión del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S y R, W, X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 7 anterior.

13. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico se administra a dicho animal en combinación con una cantidad efectiva de uno o más factores útiles en el tratamiento de las enfermedades de la visión, mejora de la visión, tratamiento del deterioro de la memoria o mejora del funcionamiento de la memoria en un animal.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde uno o más de los factores se seleccionan de tres grupos que consisten de inmunosupresores para tratar enfermedades autoinmunes, inflamatorias e inmunológicamente mediadas; agentes de cicatrización de heridas para tratar las heridas resultantes de lesiones o cirugía; medicamentos antiglaucomatosos para tratar la presión intraocular anormalmente elevada; factores neurotróficos y factores de crecimiento para tratar enfermedades neurodegenerativas o estimular el crecimiento neurita; compuestos efectivos para limitar o prevenir hemorragia o neurovascuiarización para tratar la degeneración macular y antioxidantes para el daño a los tejidos del ojo.

15. Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad de la visión o mejorar la visión o tratar el deterioro de la memoria o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal, en donde la composición comprende (i) una cantidad efectiva de un N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico para tratar una enfermedad de la visión, mejorar la visión, tratar el deterioro de la visión o mejorar el funcionamiento de la memoria en un animal y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es inmunosupresor o no inmunosupresor.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico tiene una afinidad para un inmunofilin del tipo FKBP.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, en donde el inmunofilin del tipo FKBP es FKBP-12.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad de la visión se selecciona del grupo que consiste de: deterioro visual; enfermedades orbitales, enfermedades del aparato lacrimal; enfermedades de los párpados; enfermedades de la conjuntiva; enfermedades de la córnea; cataratas, enfermedades del trato uveal; enfermedades de la retina; enfermedades del nervio óptico o de las rutas visuales; enfermedades del ojo inducidas por radicales libres y enfermedades; enfermedades del ojo inmunológicamente mediadas y enfermedades; lesiones en el ojo y síntomas y complicaciones de la enfermedad del ojo, enfermedad del ojo o lesión en el ojo.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (I): o una sa! farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: A y B se toman de manera conjunta con el nitrógeno y los átomos de carbono a los cuales se anexan respectivamente para formar un anillo heterocíclico no saturado o saturado de 5 a 7 miembros que contiene cualquier combinación de CH, CH2, O, S, SO, SO2, N, NH y NR,; W es O, S, CH2 ó H2; R es alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada o un alquenllo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 ó Ar,, en donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C-C4, alquenilo C2-C , hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C ó Ar2, Ar, y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridíl, 4-piridil y fenilo, que tienen de uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O. NH, NR,, S, CH, CR, ó CR,R3; Y es un enlace directo, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C , hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C,-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 o alquinilo de cadena larga o ramificada y alquilo puente C?-C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo está opcionalmente fusionado a un grupo Ar; Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo heterocíclico o mono-, bi- o tricíclico, en donde el anillo está sustituido o no sustituido en uno o tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C,-C , alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una combinación de los mismos; en donde las dimensiones de los anillos individuales son de 5-6 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene de 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos, en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente en donde el alquilo es un alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo C C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicioalquenilo C5-C7, hidroxil, carbonil oxígeno o Ar en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo CrC , alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o S02; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e ¡soquinolinil y Ri y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C,-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

21. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: E, F, G y J son independientemente CH2, O, S, SO, SO2, NH o NR,; W es O, S, CH2 ó H2; R es alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada o un alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o Ar,, en donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo CrC4, alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C -C8, cicloalquenilo C5-C7 ó Ar2; Ar, y Ar2 se seleccionan Independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxl C2-C fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR,, S, CH, CR, o CR,R3; Y es un enlace directo, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo CrC , alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C,-C de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C-C en donde el puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente; en donde dicha amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo carbo o heterocíclico o mono- bi, o tricíclico, en donde el anillo está sustituido o no sustituido en una a tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C,-C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una combinación de los mismos, en donde las dimensiones del anillo individual son de 5-6 miembros, en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N; S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente en donde el alquilo es un alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada o un alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un alquilo C-Ce de cadena larga o ramificada o un alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, clcloalquenilo C5-C7, hidroxilo, carbonil oxígeno o Ar en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo CrC , alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualesquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO ó SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinil e isoquinolinil, y R, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-C de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

22. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (lll): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: E, F y G son independientemente CH2, O, S, SO, SO2, NH ó NR,; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cícloalquenilo C5-C7 ó An, en donde dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C,-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o Ar ; Ar, y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indoIil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR,, S, CH, CR, Ó CR,R3; Y es un enlace directo, alquilo C-Cß de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenllo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo Cs-C , hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C,-C , alquenilo C2-C , hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenílo o Ar se reemplaza opcíonalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo CrC de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C1-C4 en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar. Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo heterocíclico o carbo-, mono-, bi- o tricíclico, en donde el anillo esta sustituido o no sustituido en una a tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada alcoxi C C4, alqueniloxi C2-C , fenoxi, benciloxi y amino o una combinación de los mismos; en donde las dimensiones dei anillo individual son de 5-6 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N; S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente donde el alquilo es un alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo CrC6 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C , hidroxilo, carbonil oxígeno o Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo C C , alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualesquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste del grupo de pirrolidinil, piridil, pirimidil, pirazíl, piridazil, quinolinil e isoquinolinil y R, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

23. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: n es 1 , 2 ó 3, formando un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; W es O, S, CH2 o H2; R es alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada o un alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7 o An, donde dichos grupos alquilo, alquenllo, cicloalquilo o cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C,-C4, alquenilo C2-C , hidroxi, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C o Ar2; A? y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste del 1 -naftil, 2-naftil, 1-indolil, 2-indolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil y fenilo, que tiene de uno a más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino; X es O, NH, NR,, S, CH, CR, o CR,R3; Y es un enlace directo, alquilo C C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga y ramificada; en donde dicho alquilo o alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C,-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5-C7, hidroxi, carbonil oxígeno y Ar; en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se sustituye opcionalmente con alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno; en donde cualquier átomo de carbono de dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo y alquilo puente C1-C4, en donde un puente se forma entre el nitrógeno y un átomo de carbono de dicha cadena de alquilo o alquenilo que contiene dicho heteroátomo para formar un anillo, en donde dicho anillo se fusiona opcionalmente a un grupo Ar; Z es una amina aromática o un alquil amina terciario oxidado a un N-óxido correspondiente, en donde la amina aromática es Ar oxidada a un N-óxido correspondiente en donde Ar es un anillo heterocíclico o carbo-, mono-, bi- o tricíclico, en donde el anillo esta sustituido o no sustituido en una a tres posiciones con halo, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C-Cß de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada alcoxi C,-C , alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi y amino o una combinación de los mismos; en donde las dimensiones del anillo individual son de 5-6 miembros; en donde el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N; S y una combinación de los mismos en donde al menos uno de los heteroátomos es N y en donde el alquil amina está oxidado a un N-óxido correspondiente donde el alquilo es un alquilo C?-C6 de cadena larga o ramificada, alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada que está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo C-Cß de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, cicloalquenilo C3-C8, cicloalquenilo C -C7, hidroxilo, carbonil oxígeno o Ar, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o Ar está opcionalmente sustituido con alquilo C,-C4, alquenilo C2-C4, hidroxi o carbonil oxígeno o en donde cualesquiera de los átomos de carbono de dicho grupo alquilo, alquenilo, cícloalquilo, cicloalquenilo o Ar se reemplaza opcionalmente con O, NH, NR2, S, SO o SO2; Ar se selecciona del grupo que consiste del grupo de pirrolldinil, piridíl, pirimidil, pirazil, piridazil, quinolinife ¡soquinolinil y R, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C?-C4 de cadena larga o ramificada, alquenilo C3-C4 de cadena larga o ramificada o alquinilo o Y-Z.

24. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de: 3-(2-Piridil)-1 -propil (2S)-1-(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(3-Piridil)-1 -propil (2S)-1-(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato; N-óxido; 3-(4-Piridil)-1 -propil (2S)-1 -(1 , 1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(2-Quinolil)-1 -propil (2S)-1 -(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido; 3-(3-Quinolil)-1 -propil (2S)-1-(1 ,1 -Dimetil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolid¡nacarboxilato, N-óxido; 3-(4-Quinolil)-1 -propil (2S)-1-(1 ,1-D¡metil-1 ,2-dioxo-pentil)-2-pirrolidinacarboxilato, N-óxido y sales farmacéuticamente aceptables, esteres y solvatos de los mismos. 25 El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el N-óxido de un compuesto éster, amida, tioéster o cetona heterocíclico es un compuesto que tiene la fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o solvato del mismo, en donde: V es C, N o S; A y B, tomados de manera conjunta con V y el átomo de carbono al cual se agregan respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado y no saturado de 5-7 miembros que contiene además de V, uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, SO, SO2, N, NH y NR7; R7 es alquilo C,-C9 de cadena larga o ramificada o alquenilo C2-Cg de cadena larga o ramificada, cicloalquilo C3-C9, cicloalquenilo C5-C7 o Ar3, en donde R7 está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, carbonil, carboxi, hidroxi, nitro, trifluorometil, alquilo C C8 de cadena larga o ramificada , alquenilo C2-C6 de cadena larga o ramificada, alcoxi C C4, alqueniloxi C2-C4, fenoxi, benciloxi, tioalquilo, alquiltio, sulfidril, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminocarboxil y Ar ; Ar3 y Ar4 son independientemente alicíclicos o aromáticos, mono-, bi- o tricíclicos, anillo carbo- o heterocíclico; en donde la dimensión del anillo individual es de 5-8 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico contiene de 1-6 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N y S y R, W, X, Y y Z son como se definieron en la reivindicación 20 anterior.