MXPA00012208A - Derivados de benzo (b) tiepin-1,1-dióxido, método para la producción de los mismos, fármacos que contienen estos compuesto y su uso - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados sustituidos de benzo (b) tiepin- 1,1 dióxido y a las sales de adición deácido de los mismos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), donde R1,R2,R3,R4, R5 y z tienen los significados mencionados, a sales fisológicamente compatibles, a los derivados fisiológicamente funcionales y a un método para su producción. Los compuestos son adecuados, por ejemplo, como agentes hipolipedérmicos.

Description

DERIVADOS DE BENZO (b) TIEPIN-1, 1-DIOXIDO, MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE LOS MISMOS, FÁRMACOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS Y SU USO La invención se refiere a. derivados de 1,1-dióxido de benzo (b) tiepina, a sus sales fisiológicamente tolerables y a derivados fisiológicamente funcionales. Ya se ha descrito los derivados de 1,1-dióxido de benzo (b) tiepina y su uso para el tratamiento de la hiperlipidemia asi como de la arteriosclerosis y de la hipercolesterolemia [véanse Solicitud PCT No. PCT/US97/04076, publicación No. WO 97/33882]. El objeto de la invención es hacer disponibles compuestos adicionales que desempeñan una acción hipolipidémica terapéuticamente utilizable. Particularmente, el objeto de la presente invención es el descubrimiento de compuestos novedosos que, en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior, proporcionan una excreción fecal más elevada de ácido biliar, aun en una dosis más baja. Una reducción de dosis del valor de ED20o en por lo menos el factor 5 en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior es particularmente deseable. La invención se refiere por consiguiente a compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilo, etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo(C?-C6) ; R3 es un radical aminoácido, un radical diaminoácido, un radical triaminoácido, un radical tetraaminoácido, el radical aminoácido, radical diaminoácido, radical triaminoácido o radical tetraaminoácido es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de aminoácido; R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; R5 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es - (C=0) n-alquilo (Co-C16) , - (C=0) n-alquilo (C0-C?d) -NH-, - (C=0) n-alquilo (Co-C.ß) "O-, - (C=0) n-alquilo (C:-C?6) - (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. Compuestos preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales uno o varios radical (es) tiene (n) el siguiente significado: R1 es etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo(C?-C6) ; R3 es un radical aminoácido, un radical diaminoácido, el radical aminoácido o el radical diaminoácido puede estar monosustituido o polisustituido por un grupo protector de aminoácido; R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; R3 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es -(C=0) n-alquÍlo (Co-Cie)-, - (C=0) n-alquilo (Cn-Ciß) -NH-, - (C=0) n-alquilo (Co-Cie) -O-, - (C=0) n-alquilo (C?-C?6) - (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son los compuestos en los cuales uno o varios radical (es) tiene (n) el siguiente significado: R1 es etilo, butilo; R2 es OH; R3 es un radical diaminoácido, el radical diaminoácido está opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector amino; R es metilo; R es metilo; Z es - (C=0) -alquilo (C0-C4) , un enlace covalente; y sus sales farmacéuticamente tolerables. Tomando en cuenta su alta solubilidad en agua en comparación con los compuestos iniciales o de base, las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente adecuadas, para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales de adición de ácido farmacéuticamente tolerables adecuadas de los compuestos de conformidad con la presente invención son sales de ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido heptansulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido succinico, ácido p-toluensulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Para propósitos médicos, la sal de cloro se emplea de manera especialmente preferida. Sales básicas farmacéuticamente tolerables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinas (como por ejemplo sales de sodio y potasio) asi como sales de metales alcalinos térreos (como por ejemplo sales de magnesio y calcio) . Sales con un anión que no es farmacéuticamente tolerable '^P están también incluidas dentro del alcance de la presente invención como productos intermedios útiles para la , 5 preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" como se ^^ emplea aqui se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de conformidad con la presente invención, por ejemplo, un éster que, al administrarse a un mamífero, como por ejemplo un ser humano, puede (directa o indirectamente) formar un compuesto de este tipo o un metabolito activo del mismo. 15 Un aspecto adicional de esta invención son profármacos de los compuestos de conformidad con la invención. Tales profármacos feb pueden ser metabolizados in vivo para proporcionar un compuesto de conformidad con la invención. Estos profármacos pueden en si ser activos o inactivos. 20 Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden también encontrarse en varias formas polimórficas, por ejemplo formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de conformidad con la presente invención están incluidas dentro del alcance de la 25 presente invención y representan un aspecto adicional de la invención. A continuación, todas las referencias a "compuesto (s) de ^ conformidad con la fórmula (I)" se refieren a compuesto (s) de la fórmula (I) de conformidad con lo descrito arriba, y a sus r • 5 sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de conformidad con lo descrito aqui. La cantidad de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) que se requiere con el objeto de lograr el efecto biológico deseado depende de varios factores, por ejemplo el compuesto especifico seleccionado, el uso previsto, la forma de administración y la condición clínica del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra dentro del rango de 0.1 mg a 100 mg (típicamente de 0.1 mg a 50 mg) por dia por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, de 0.1-10 mg/kg/dia.

Tabletas o cápsulas pueden contener, por ejemplo, de 0.01 a 100 mg, típicamente de 0.02 a 50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente tolerables, los datos de pesos antes mencionados se refieren al peso del ion benzo (b) tiepina derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de las condiciones mencionadas arriba, los compuestos de conformidad con la fórmula (I) pueden emplearse en si como el compuesto, pero de preferencia están presentes en forma de una composición farmacéutica con un excipiente tolerable. El excipiente debe evidentemente ser tolerable en el sentido que debe ser compatible con los demás constituyentes de la composición y no ser dañino para la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un liquido, o ambas cosas, y se formula de preferencia con el compuesto en forma de una dosis individual como por ejemplo, en forma de una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Sustancias farmacéuticamente activas adicionales pueden también estar presentes, incluyendo compuestos adicionales de conformidad con la fórmula (I) . Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención pueden prepararse a través de cualesquiera de los métodos farmacéuticos conocidos, lo que consiste esencialmente en la mezcla de los constituyentes con excipientes y/o auxiliares farmacológicamente tolerables. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención son las composiciones que son adecuadas para administración oral y peroral (por ejemplo, sublingual), aun cuando la forma más adecuada de administración depende de cada caso individual, de la naturaleza y severidad de la condición a tratar y del tipo de compuesto de conformidad con la fórmula (I) empleado en cada caso. Las formulaciones revestidas o formulaciones de liberación prolongada revestidas están también incluidas en el alcance de la invención. Formulaciones resistentes a los ácidos y entéricas se prefieren. Revestimientos entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato polivinal, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa asi como polímeros aniónicos de ácido metacrilico y metacrilato de metilo. flB Compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar presentes en unidades separadas como por ejemplo 5 cápsulas, grageas, pildoras o tabletas, que, en cada caso, contienen una cantidad especifica del compuesto de conformidad con la fórmula (I); en forma de un polvo o granulos; en forma de una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o bien en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se mencionó, estas composiciones pueden prepararse de conformidad con cualquier método farmacéutico adecuado que incluye un paso en el cual el compuesto activo y el excipiente (que puede consistir de uno o varios constituyentes adicionales) entran en contacto.

En general, las composiciones se preparan mediante la mezcla uniforme y homogénea del compuesto activo con un liquido y/o excipiente sólido finamente dividido, después de lo cual se, le da forma al producto, en caso necesario. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada de esta forma mediante el prensado o el suministro de una forma a un polvo o granulos del compuesto, en caso apropiado, con uno o varios constituyentes adicionales. Las tabletas prensadas pueden ser producidas mediante la formación en tabletas del compuesto en forma de flujo libre como por ejemplo un polvo o granulos, en caso apropiado mezclado con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte y/o un agente tensoactivo/de dispersión (varios agentes tensoactivos/de dispersión) en una máquina • adecuada. Las tabletas formadas pueden ser producidas dándole forma al compuesto en polvo humedecido con un diluyente 5 líquido inerte en una máquina adecuada. Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen grageas que contienen un compuesto de conformidad con la fórmula (I) con un saborizante, habitualmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte como por ejemplo gelatina y glicerol o sucrosa y goma arábiga. La invención se refiere además tanto a mezclas de isómeros de la fórmula I como a los estereoisómeros puros de la fórmula I, así como a mezclas de diastereómeros de la fórmula I, y a los diastereómeros puros. La separación de las mezclas se efectúa de manera cromatográfica. Los compuestos racémicos preferidos así como los compuestos enantioméricamente puros preferidos de la fórmula I son los compuestos que tienen la siguiente estructura: El término aminoácidos o bien residuos de aminoácidos se refiere por ejemplo a las formas estereoiso éricas, es decir, • formas D o L, de los siguientes compuestos: alanina glicina prolina 5 cisteína histidina glutamina ácido aspártico isoleucina arginina ácido glutámico lisina serina fenilalanina leucina treonina triptófano metionina valina 10 tirosina asparagina ácido 2-aminoadípico ácido 2-aminoisobutírico ácido 3-aminoadípico ácido 3-aminoisobutírico beta-alanina ácido 2-aminopimélico ácido 2-aminobutírico ácido 2, 4-diaminobutírico 15 ácido 4-aminobutírico desmosina ácido piperidínico ácido 2, 2-diaminopimélico ácido 6-aminocaproico ácido 2, 3-diaminopropiónico ácido 2-aminoheptanoico N-etilglicina 2- (2-tienil) glucina 3- (2-tienil) alanina 20 penicilamina sarcosina N-etilasparagina N-metilisoleucina hidroxilisina 6-N-metillisina alo-hidroxilisina N-metilvalina 3-hidroxiprolina norvalina 25 4-hidroxiprolina norleucina isodesmosina ornitina alo-isoleucina ^ N-metilglicina La notación breve para los aminoácidos sigue la notación . 5 generalmente empleada (véanse Schróder, Lübke, The Peptides, Band I, New York 1965, páginas XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] volumen XV/1 y 2, Stuttgart, 1974). El aminoácido pGlu es ^ piroglitamilo, Nal es 3- (2-naftil) alanina, azagly-NH2 es un compuesto de la fórmula NH2-HN-CONH2 y D-Asp es la forma D del ácido aspártico. Según su naturaleza química, los péptidos son amidas de ácido y se descomponen en aminoácidos al someterse a hidrólisis. Residuo de diaminoácido, residuo de triaminoácido, residuo de 15 tetraaminoácido se refieren a péptidos sintetizados a partir de 2 a 4 de los aminoácidos antes mencionados. | Grupos protectores adecuados (ver, por ejemplo, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") empleados para aminoácidos son primariamente: Arg (Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), 20 Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys (4-MeBzl) , Cys (Acm) , Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His (Tos), His (Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-2), Lys (Boc), Met (O) , Ser(Bzl), Ser (But), Thr(Bzl), Thr (But), Trp(Mts), Trp (CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) o bien Tyr (but). 25 Los grupos protectores amino empleados son de preferencia el radical benciloxicarbonilo (Z) que puede ser removido por hidrogenación catalítica, el radical 2- (3, 5-dimetiloxi-fenil) prop-2-iloxicarbonilo (Ddz) o tritilo (Trt) que pueden disociarse a través del uso de ácidos débiles y el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede ser removido por aminas secundarias. La invención se refiere además a un proceso para la preparación de derivados de 1,1-dióxido de benzo (b) tiepina de la fórmula I: Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, que comprende la reacción de una amina de la fórmula II, en donde R1, R2, R4 y R" tienen un significado indicado para la fórmula I con un compuesto de la fórmula III, en donde R3 y Z tienen los significados indicados para la fórmula I, con eliminación de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula I y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la fórmula I obtenido en una sal fisiológicamente tolerable o un derivado fisiológicamente funcional. Si el radical R es un monoaminoácido, este radical puede también opcionalmente estar prolongado de manera escalonada de tal manera que se proporcione el radical diaminoácido, radical triaminoácido o radical tetraaminoácido después de la unión con la amina de la fórmula II. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales son agentes farmacéuticos ideales para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos, particularmente de la hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son de la misma manera adecuados para influenciar el nivel sérico de colesterol y para la prevención y el tratamiento de síntomas arterioscleróticos. Los compuestos pueden opcionalmente también administrarse en combinación con estatinas, como por ejemplo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, lovastatina, o bien atorvastina. Los siguientes hallazgos confirman la eficacia farmacológica de los compuestos de conformidad con la presente invención. La prueba biológica de los compuestos de conformidad con la invención se efectuó mediante la determinación de la expresión ED20o- Esta prueba investiga la acción de los compuestos de conformidad con la invención sobre el transporte de ácido biliar en el íleon y la excreción fecal de ácidos biliares en la rata después de administración oral dos veces al día. Se probaron las mezclas de diastereómeros de los compuestos. La prueba fue efectuada de la siguiente manera: 1) preparación de sustancias de prueba y de referencia Se empleó la siguiente receta para la formulación de una solución acuosa: las sustancias fueron disueltas en volúmenes adecuados de una solución acuosa que contenía Solutol (= hidroxiestearato de polietilenglicol 600; BASF, Ludwigshafen, Alemania; lote No. 1763), de tal manera que una concentración final de 5% de Solutol estuviera presente en la solución acuosa. Las soluciones/suspensiones fueron administradas oralmente en una dosis de 5 ml/kg. 2) Condiciones del experimento Ratas Wistar machos (Kastengrund, Hoechst AG, rango de pesos: 250-350 g) fueron mantenidas en grupos de 6 animales cada uno y recibieron una mezcla estándar de alimentos (Altromin, Lage, Alemania) durante 10 días antes del inicio del tratamiento (día 1) con ritmo día/noche invertidos (4.00 -16.00 oscuridad, 16.00 - 4.00 luz). Tres días antes del inicio del experimento (día 0) , ios animales fueron divididos en grupos de 4 animales cada uno. División de los animales en grupos de tratamiento: No. del no. de animal/ sustancia de dosis grupo no. de análisis prueba ? (mg/kg/d) 1 1-4 control negativo vehículo 2 5-8 sustancia de prueba 2 x 0.008 dosis 1 3 9- 12 sustancia de prueba 2 x 0. 02 dosis 2 4 13-16 sustancia de prueba 2 x 0.1 dosis 3 5 17-20 sustancia de prueba 2 x 0.5 dosis 4 1 disuelta/suspendida en 5% Solutol HS 15/0.4% mucilago de almidón 3) realización del experimento Después de la administración intravenosa o subcutánea de 5 µCi de 1C-taurocolato por rata (día 0) , los vehículos o sustancias de prueba fueron administrados a las 7.00-8.00 y 15.00-16.00 el día siguiente (día 1) (tratamiento de un día). Muestras de heces para análisis de 14C-taurocolato fueron tomadas cada 24 horas directamente después de la administración de la dosis matutina. Las heces fueron pesadas, almacenadas a una temperatura de -18° C y después suspendidas en 100 ml de agua desmineralizada y homogeneizadas (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk) . Se pesaron alícuotas (0.5 g) y se quemaron en tapas de combustión (Combusto Cones, Canberra Packard) en un aparato de combustión (Tri Carb® combuster 307 Canberra Packard GmbH, Frankfurt am Main, Alemania) . 14C02 resultante fue absorbido con Carbo-Sorb® (Canberra Packard) . Las siguientes mediciones de radioactividad 14C fueron determinadas después de la adición del centellador (mezcla de centelleo completa Perma-Fluor No. 6013187, Packard) a las muestras con la ayuda del conteo de centelleo de líquido (LSC) . La excreción fecal de ácido taurocólico marcado con 14C se calculó como l'a radioactividad acumulada y/o residual en porcentaje (ver a continuación) . 4) Observaciones y mediciones La excreción fecal de 14C-TCA se determinó el alícuotas quemadas de las muestras de heces tomadas a intervalos de 24 horas, calculada como el "porcentaje acumulado" de la actividad administrada y expresada como porcentaje de la actividad residual (= actividad restante, es decir, actividad administrada menos actividad ya excretada) . Para el cálculo de las curvas de dosis-respuesta, la excreción de ácido taurocólico marcado con 14C fue expresada como una proporción porcentual de los valores correspondientes del grupo de control (tratado con el vehículo) . La ED20o, es decir, la dosis que incrementa la excreción fecal de ácido taurocólico mar:;-.; con 14C en 200% con relación al grupo de control, se calcula a partir de una curva de dosis-respuesta lineal o sigmoide por interpolación. La ED20o calculada corresponde a una dosis que duplica la excreción fecal de ácidos biliares.

) Resultados La tabla 1 muestra mediciones de la excreción de ED20o.

Tabla 1 Compuestos del excreción ED20o • ejemplo (mg/kg/d) p.o. 4 0.04 ej emplos de comparación 1 0 . 8 2 1 . 0 3 0 . 9 # 10 6) Comentarios Se puede inferir a partir de los datos medidos que los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención tienen una acción que es mejor por un factor de 20 en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con mayores detalles sin restringir dicha invención a productos y modalidades descritas en los ejemplos.

C46H74 6O9S (887.20) . MS (M+H)t = 887.5 Ejemplos de comparación a partir de PCT/US97/04076 Ejemplo de comparación 1 1b 1a Ejemplo de comparación 2 Ejemplo de comparación 3 Los ejemplos y ejemplos de comparación fueron preparados de la siguiente manera (en las preparaciones se muestra solamente la síntesis de los diastereómeros a) : Esquema de reacción 1: • 8a Síntesis del compuesto 6 como mezcla de diastereómeros: • 150 mg (0.35 mmol) de la/b y 245 mg (0.52 mmol) de Fmoc-D-Lys(Boc)-OH 5 (Fluka) en 6 ml de DMF reaccionaron 169 mg de TOTU, 74 mg de oxima y 0.5 ml de NEM de manera análoga a la síntesis del compuesto 3. Se obtuvo un rendimiento de 290 mg (94%) de 6a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (acetato de etileno/n-heptano 2:1). Rf= 0.6. CSOH^NÍOTS (881.15). MS (M+H) + fP = 881.5. Síntesis del compuesto 7 como una mezcla de diastereómeros: . , 5 Se disolvieron 285 mg (0.32 mmol) de 6a/b en 5 ml de DMF. Después de la adición de 0.6 ml de dietilamina, la mezcla se deja reposar durante 30 minutos. El tratamiento se efectúa de manera análoga a la síntesis del compuesto 3. Se obtiene un • rendimiento de 173 mg (81%) de 7a/b en forma de un sólido 10 amorfo. TLC (cloruro de metileno/metanol 15:1). Rf = 0.2, material inicial 6a/b Rf = 0.4. C35H54N4?6S (658.91). MS (M+H) + = 659.4. Síntesis del compuesto 8 en forma de una mezcla de diastereómeros : 15 168 mg (0.25 mmol) de 7a/b reaccionan de manera análoga a la síntesis del compuesto 6 y del compuesto 7 se obtienen 169 mg p (75% en dos etapas) de 8a/b en forma de un sólido amorfo. TLC (cloruro de metileno (metanol 9:1). Rf = 0.3. C46H 6O9S (887.20). MS (M+H)+ = 887.5. 20

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I en donde R1 es metilo, etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo (Ci-Ce) i R3 es un radical aminoácido, un radical diaminoácido, un radical triaminoácido, un radical tetraaminoácido, el radical aminoácido, radical diaminoácido, radical triaminoácido o radical tetraaminoácido es opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector de aminoácido; R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; R5 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es - (C=0)r-alquilo(C0-C?6) , - (C=0) --alquilo (C0-C:í) -NH-, - (C=0) n-alquilo (C0-C?6) -O-, - (C=0) n-alquil? (Ci-Cie) - (C=0) m, un enlace covalente ; n es 0 o bien 1 ; m es 0 o bien 1 ; y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.
2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde uno o varios de los radicales tiene (n) los siguientes significados: R1 es etilo, propilo, butilo; R2 es H, OH, NH2, NH-alquilo(C?-C3) ; R3 es un radical aminoácido, un radical diaminoácido, el radical aminoácido o el radical diaminoácido puede estar monosustituido o polisustituido por un grupo protector de aminoácido; R4 es metilo, etilo, propilo, butilo; R5 es metilo, etilo, propilo, butilo; Z es - (C=0)n-alquilo (Co-Cie) -, - (C=0) n-alquilo (C0-C?6) -NH-, - (C=0) n-alquilo (Co-Cie) -0-, - (C=0) n-alquil? (C?-C16) - (C=0) m, un enlace covalente; n es 0 o bien 1; m es 0 o bien 1; o bien sus sales farmacéuticamente tolerables.
3. Un compuesto de conformidad con la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, donde uno o varios de los radicales tiene (n) los siguientes significados: R1 es etilo, butilo; R2 es OH; R3 es un radical diaminoácido, el radical diaminoácido está opcionalmente monosustituido o polisustituido por un grupo protector amino; R4 es metilo; R3 es metilo; Z es - (C=0) -alquilo (C0-C4) , un enlace ccvalente; o sus sales farmacéuticamente tolerables.
4. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con lo reivindicado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la reacción, de conformidad con la siguiente ecuación, de una amina de la fórmula II, en dcr.de R~, R", R4 y R° tienen los significados indicados para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula III, en donde RJ y Z tienen los significados indicados para la fórmula I, con eliminación de agua para proporcionar un compuesto de la fórmula I y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en una sal fisiológicamente tolerable o un derivado fisiológicamente funcional.
5. 5. Un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicación 1 a 3.
6. 6. Un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con lo reivindicado en una o varias de las reivindicación 1 a 3 y una o varias estatinas.
7. 7. Un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como fármaco para el tratamiento de trastornos del metabolismo de los lípidos .
8. 8. Un proceso para la producción de un agente farmacéutico que comprende uno o varios de los compuestos de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la mezcla del compuesto activo con un excipiente farmacéuticamente adecuado y proporcionar a esta mezcla una forma adecuada para administración.
9. 9. El uso de los compuestos de conformidad con lo reivindicado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para el tratamiento de la hiperlipidemia.
10. 10. El uso de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para influenciar el nivel sérico de colesterol. El uso de los compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para la prevención de síntomas arterioscleróticos .