MXPA00011361A - Novedosas formulaciones particuladas - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona vehículos capaces de entregar altas concentraciones de compuestos pobremente hidrofílicos/pobremente lipofílicos a animales, al combinar compuestos que tienen dominios hidrofóbicos biocompatibles con conjugados que tienen ambas regiones hidrofóbica e hidrofílica. Tales formulaciones son adecuadas para una variedad de usos en animales, particularmente la administración a los mismos de altas concentraciones de compuesto terapéuticamenteútil, sin un nivel indebido de efectos laterales.

Description

NOVEDOSAS FORMULACIONES PARTICU LADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN • Se proporcionan en la presente partículas que contienen altas 5 concentraciones de compuestos disponibles para terapia , diagnóstico u otro uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El uso efectivo de compuestos potencialmente benéficos requiere fa habilidad de epfregar composiciones que contienen niveles útiles de los compuestos sin un nivel indebido de efectos colaterales. Existe una variedad de vehículos en los cuates se pueden soiubilizar compuestos tanto hídrofílicos como lipofílicos en niveles útiles de los compuestos, y así administrados efectivamente. Sin embargo, ha habido hasta ahora una carencia de vehículos de entrega en los cuales pueden ser usados efectivamente compuestos pobremente hiórofü' icoslpobremente lipofílicos, tales como varios taxanos, vinca alcaloides, cefalosporinas y • esferoides. Uno de tales compuestos es el taxano paclitaxei, una molécula pobremente hidrofílica/pobremente Jipofílica insuficientemente soluble en los portadores farmacéuticos más comúnmente usados para hacer composiciones terapéuticamente útiles del mismo. En su Jugar, el paclitaxel (Taxol®) se ha puesto disponible corrientemente en el vehículo de cremophor/etanol Cremophor® EL. Sin embargo, esta composición puede tener ciertos efectos colaterales indeseables en las concentraciones administradas para proporcionar niveles terapéuticos efectivos de paclitaxel, v.g . , toxicidades agudas exhibidas en algunos pacientes a quienes se ha administrado la composición • (ver, v.g ., la Patente de E. U . No. 5,41 5,869 de Straubinger y 5 colaboradores). Straubinger y colaboradores (ver Patente de E . U. NO. 5,41 5,869), por ejemplo , formula el paclitaxel en liposomas, y en una relación limitada de paclitaxel a lípido liposomal. Además, la concentración máxima de Straubinger de paclitaxel (ver Resumen) está • 10 significativamente por debajo del nivel al cual la droga se acumula en las partículas de esta invención. Además, Desai y colaboradores (Patente de E. U. No. 5,439,686), Wheeler (Patente de E. U . No. 5,478,860) y Alkan-Onyuksel y colaboradores (Pharmaceutical Res. (1994), pp. 206-212) cada uno también abarca compuestos en sus vehículos a bajas relaciones de compuesto:componente de . vehículo, y a concentraciones menores que aquellas en las cuales los compuestos pueden ser acumulados en los vehículos provistos en la • presente. Esta invención proporciona un vehículo para solubilizar compuestos pobremente hidrofílicos/pobremente lipofílicos, v . g . , paclitaxel, de manera que las composiciones resultantes pueden ser usadas para administrar de manera segura altas dosis de los compuestos, sin un nivel indebido de efectos colaterales. La partícula de esta invención , que contiene el compuesto a una alta relación de compuesto a otros componentes de veh ículo, no es ni un liposoma ni una partícula en emulsión, y no ha sido descrita previamente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN • Esta invención proporciona una partícula compuesta de un núcleo 5 rodeado por un conjugado hidrofílico/hidrofóbico. El núcleo comprende compuestos pobremente hidrofílicos/pobremente lipofílicos por ejemplo, taxanos, vinca alcaloides, briostatinas, polipéptidos cíclicos tales como cefalosporinas, compuestos esteroidales, rifamicinas, mitomicinas, bleomicinas, benzonaftopiranona , antibióticos bis-intercalantes, antibióticos nucleócidos, pirrolo[1 ,4]benzodiazepinas, macrólidos, incluyendo antibióticos macrólidos tales como hamicina, bis- indolalcaloides, camptodec?nas, etoposidos, teniposidos, intercaladores de DNA, antiestrógenos, bis(benzimidazoles) y nucleócidos tales como adenina arabinósido. Tales compuestos tienen un dominio hidrofóbico biocompoatible, v. g. , una cadena de acilo, cadena de péptido hidrofóbico o polímero hidrofóbico , ya sea que ocurren naturalmente en los mismos o vinculada a los mismos por medios sintéticos.

^(F Alternativamente, el núcleo podría comprender un compuesto hidrofílico al cual ha sido conjugado un dominio hidrofóbico de manera que el resultado neto es que la composición de núcleo es pobremente hidrofílica. El conjugado que rodea el núcleo comprende un dominio hidrofóbico biocompatible unido a un dominio hidrofílico biocompatible . El conjugado puede ser una molécula que ocurre naturalmente o sintética que tiene un dominio hidrofóbico e hidrofílico o puede ser un conjugado de un dominio hidrofóbico y uno hidrofílico. Dominios hidrofóbicos conjugados adecuados incluyen, por ejemplo, las regiones de cadena de acilo de lípidos anfipáticos, así como polímeros hidrofóbicos tales como polímeros de silicio y péptidos hidrofóbicos . Los dominios hidrofílicos adecuados incluyen, por ejemplo, polietilén glicoles, celulosas , péptidos hidrofílicos , polisacáridos, óxidos de polietileno, ácidos poliacrílicos, poliacrilamidas, polivinil pirrolidinonas y pol?metacrilatos. Los dominios hidrofílicos adecuados incluyen también grupos principales polares de lípidos amfipáticos; estos están generalmente cargados positiva o negativamente, e incluyen fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles y ácidos fosfatídicos, así como otros lípidos, v. g . , fosfatidiletanolaminas, a las cuales están unidos ácidos dicarboxílicos, v. g. , ácido glutárico . De preferencia, el compuesto del núcleo es un taxano que tiene unida al mismo una cadena de acilo saturada, recta, de 10-24 carbonos de largo, el dominio hidrofóbico conjugado es una fosfatidiletanolamina, y el dominio hidrofílico conjugado es un polímero hidrofílico tal como polietilén glicol de peso molecu lar de 50-5000. Lo más preferible, el compuesto de núcleo es pacl?taxel unido a una cadena de acilo bromada en el carbono alfa, saturada, recta, de 12, 14 o 16 carbonos de largo, el dominio hidrofílico conjugado es distearoil fofatidiletanolamina ("DSPE"), y el dominio hidrofílico conjugado es polietilén glicol de peso molecular Composiciones que contienen tales partículas suspendidas en portadores farmacéuticamente aceptables se proporcionan también en la presente. Estas composiciones se pueden usar para entrega altamente eficiente de compuestos a animales, es decir, para entrega a reg ímenes altos de los compuestos a otros componentes de las partículas. Tal entrega se hace también con toxicidades menores que las obten idas con formulaciones disponibles actualmente de compuestos similares. Dichas formulaciones de alta eficiencia/baja toxicidad se pueden usar para administrar agentes a animales tales como los humanos, para terapia, diagnóstico u otros propósitos, v. g. , para el tratamiento de varios cánceres. Otros aspectos, objetivos y ventajas de la invención y sus modalidades preferidas serán aparentes a partir de la descripción detallada que sigue.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 . Fraccionación de gradiente-sacarosa de una preparación que contiene DOPC, DOPE-PEG200o y BrC 16-Paclitaxel (30: 50:20 relación molar respectiva). Eje X: fracción #; eje y: % de paclitaxel total presente en la muestra; B: concentración de fosfolípido (mM). Figura 2. Turbidez de una preparación que contiene DOPC: DOPE-P EG200Q : BrC 16-Paclitaxel (10: 10: 80) diluido en soluciones de fuerza osmótica diferente. Eje X: tiempo (seg); eje y: absorbancia (800 nanómetros) . Triángulos abiertos: H2O; líneas delgadas: 75 mM NaCI; cuadros rellenos: 150 mM NaCI; líneas gruesas: 300 mM NaCl. Figura 3. Estabilidad de preparaciones almacenadas a temperatura ambiente. Eje X: tiempo (días); eje y: criterio de registro: 0: +++ cristalización; 1 : ++ cristalización; 2: + cristalización; 3: no cristalización, partículas formadas irregularmente; 4: no cristalización . A: DOPC: DOPE-PEG200o: BrC 16-Paclitaxel (10: 10:80); B: DSPE- ^(F PEG2Q00: BrC 16-Paclitaxel, 20:80 (diamantes rellenos) o 10:90 5 (cuadros); C: DOPE-PEG20oo-BrC 16-Paclitaxel, 20:80 (diamantes rellenos), 15:85 (cuadros) o 1 0:90 (estrella) ; D: PE-PEG20oo: BrC 16- Paclítaxel y PE-PEG2Qoo: BrC16-Paclitaxel cada uno a 1 5: 85: DPPE- PEG2000 - diamantes rellenos; DOPE-PEG50oo - cuadros; DPPE-PEG5000 - x; DMPE-PEG5000 - triángulos. 10 Figura 4. Estabilidad de formulaciones (1 5:85) almacenadas a 4 grados Celsius en la obscuridad. Eje X: edad de la formulación (días); eje y: registro subjetivo (ver leyenda en fa Figura 3, anterior) . A- DOPE- PEG2ooo: BrC 16-Paclitaxel. B: DOPE-PEG5aoo:BrC 16-paclitaxel. C: DSPE-PEG200o. BrC 16-paciitaxel. D: D PE-PEGsooo- BrC 16-paclitaxel.

Formulaciones preparadas en: día X-5 ( A ) ; día X (* ); día X+15 (p); día X+22 (0). E: formulaciones que contienen BrC 16- paclitaxel (1 5:85): DPPE-PEG2ooo (» ); DMPE-PEG20oo (•); DSPE-PEG5QOo (?); DPPE- • PEGsooo (x) - Figura 5. Estabilidad de preparaciones incubadas en plasma de rata. Eje X: tiempo (horas). Eje Y: por ciento de paclitaxel bromado restante. Formulaciones PE-PEG (cada una a una relación molar de 15:85) - a: DSPE-PEG2QOo; A : DPPE-PEG2000; T : DMPE-PEG20oo; * : DOPE-PEG2000; 0: DOPE-PEG50Q0; D : DSPE-PEG50oo; ?: DPPE-PEG50o0; V: DMPE-PEGsooo . 25 Figura 6. Fotografías con luz de microscopio de varias preparaciones que contienen paclitaxel. A: DSPE-PEG20oo: paclitaxel (relación molar 80:20); B:DSPE-PEG20oo: paclitaxel (80:20); C: DOPE-PEG200o: BrC 8-paclitaxel (20:80); D: DOPE-PEG20oo: BrC 6-paclitaxel (20:80); E: DOPE-PEG200o: BrC 14-paclitaxel (20:80); F: DOPE-PEG2ooo: BrC 12-paclitaxel (20:80) ; G: DSPE-PEG200o: BrC 16-paclitaxel (10:90); H: DOPE-PEG2000: BrC 16-paclitaxel (20:80). Figura 7. Micrografías de electrón de fractura congelada (A y B) de preparaciones de DOPC: DOPE-PEG200o: BrC 16-paclítaxeí (relación mofar de 30:50:20). Figura 8. Micrografías de preparaciones de DSP£-PEG20oo-'C 16- Vinblast?ne (relación molar 40:60). A, B: Microscopía con luz; C, D: microscopía de electrón. Figura 9. Micrografías crio-electrónicas (A-D) de partículas compuestas de DSPE-PEG20oo y BrC 16-paclitaxel (relación molar 1 5:85). Figura 10. Efectos de partículas que contienen DSPE-PEG20oo: BrC 16-paclitaxeI (15:85) vs. Taxol® en tumores Ovcar3 establecidos en ratones SCID. Tratamiento, intraper?tonial, en días 20, 22 , 24, 26 y 28 post-inoculación con: control (*); Taxol®, 12.5 mg de paclitaxel/kg (m ) ; TaxoJ, 25 mg paclitaxeJ/ kg (D); BrC 16-paclitaxel, 12.5 mg/kg ( A ); 25 mg BrC 16-paclitaxeI/kg (?); BrC 16-paclitaxel, 50 mg/kg (0); BrC 16-pacUtaxei, 100 mg/kg (*). Eje X: número de días post-irtocuiación; e/e y: por ciento de sobrevivencia . Figura 1 1. Efecto de partículas que contienen DSPE-PEG2000:BrC 16-paclitaxel (1 5:85) en Célula No Pequeña Humana A549 de pulmón en Tumores de Carcinoma de Pulmón Establecidos en ratones SCID. Tratamiento, intravenosamente, en 1 , 3, 5, 7 y 9 días post-inoculación con: control (•); BrC 16-paclitaxel, 12.5 mg/kg ( A ); 25 mg BrC 16-paclitaxel/kg (?); BrC 16-paclitaxel, 50 mg/kg (0); BrC 16-paclitaxel, 100 mg/kg (*). Eje X: número de días post-inoculación; eje y: volumen de tumor (mm3). Figura 12. Efectos de DSPE-PEG200o: BrC 16-paclitaxel (1 5:85) vs. Taxol® en leucemias de murino L1210 en ratones CDF 1 . Tratamiento, oralmente y en 1 -5 días post-inoculación con células L-12 días , con: control (*); Taxol®, 12.5 mg/kg (ß); Taxol, 25 mg/kg (a); 12.5 mg BrC 16-paclitaxel/kg ( A); BrC 16-paclitaxel 25 mg/kg (?); BrC 16-paclitaxel, 50 mg/kg (o); BrC 16-paclitaxel 25 mg/kg (* ). Eje X: número de días post-inoculación (células L1210); eje y: por ciento de sobrevivencia . Figura 13. Micrografías con luz de partículas que contienen BrC 16-paclitaxel/Cremophor®EL. Figµra 14. Micrografías con luz usando óptica Nomarski de partículas que contienen hamicina (A) 1 cm = 27 µm; (B) 1 cm = 13,6 µm. Figura 15. Micrografías con luz usando microscopio de contraste de fase de partículas que contienen hamicina. 1 cm = 27 µm .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En seguida hay acrónimos y abreviaciones usadas en toda la solicitud, así como las palabras, frases o fórmulas correspondientes: Br: bromo; BrC6: -C(O)CHBr(CH2)3CH3; BrC8: -C(O)CHBr(CH2)5CH3; BrC12 : -C(O)CHBr(CH2)9CH3; BrC14: BrC16: C(O)CHBr(CH2)?3CH3; HTD:Taxano hidrofóbico (tal como paclitaxel) derivado; BrC16HTD: paclitaxel unido covalentemente a una cadena • de acilo bromada en carbono alfa , saturada, recta, de 16 carbonos; 5 DOPC: dioleoil fosfatidilcolina; DMPE: dimiristoil fosfatidiletanolamina; DOPE: dioleoil fosfatidiletanolamina; DPPE: dipalmitoil fosfatidiletanolamina; DSPE: distearoil fosfatidiletanolamina; PEG: polietilén glicol; PEG2000: PEG con un peso molecular de aproximadamente 2000; PEG5000: PEG con un peso molecular de • 10 aproximadamente 5000. Además, las concentraciones de compuestos en las partículas de esta invención se describen en la presente en proporciones de porcentaje en mol de cada componente en la partícula (por ejemplo, BrC16-paclitaxel/DSPE-PEG2ooo (85: 15) es una partícula que contiene paclitaxel unido covalentemente a una cadena de acilo bromada en el carbono alfa, de 16 carbonos de largo, y distearoil fosfatidiletanolamina-polietilén glicol de peso molecular 2000, en una proporción respectiva de 85% en mol del paclitaxel/cadena de acilo a 15% en mol del DSPE-PEG20oo)- Esta invención proporciona una partícula compuesta de u n núcleo pobremente hidrofílico rodeado por un conjugado de dominio hidrofóbico bíocompatible/dominio hidrofílico biocompatible. Los compuestos de núcleo hidrofóbico de la presente invención son pobremente hidrofílicos y, cuando se colocan en un entorno acuoso se auto-asociarán . Los compuestos con núcleo hidrofóbico pueden ser compuestos hidrofóbicos que ocurren naturalmente o compuestos hidrofóbicos sintéticos.

Además, los compuestos de núcleo hidrofóbico pueden ser hidrofóbicos o derivados pobremente lipofílicos de cualquier compuesto. Por ejemplo, un compuesto hidrofílico puede ser derivado con un dominio hidrofóbico para formar un compuesto que es pobremente hidrofílico. En una modalidad, el compuesto hidrofóbico puede comprender el compuesto hidrofílico arabinosil citosina (Ara C) derivado con un dominio hidrofóbico para formar un compuesto de núcleo que es htdrofóbico. Los compuestos de interés están contenidos dentro de los núcleos de las partículas en niveles significativamente mayores que aquellos en los cuales se han hecho previamente disponibles compuestos similares dentro de partículas portadoras. Tales compuestos de núcleo incluyen, por ejemplo y sin limitación : taxanos, v. g. , paclitaxel; vinca alcaloides, v. g. , vinblastine, briostatinas; polipéptidos cíclicos tales como cefalosporinas; otros polipéptidos hidrofóbicos, compuestos esteroidaies, v. g. , prednisona y cortisona; rifamicinas, v. g . , quínomicina; antibióticos nucleócidos, v. g. , ara-a; pirrolo[1 ,4]benzodiazepinas, v. g . , antramicina y distamicina; macrólidos, v. g. , maitansina y hamicina ; bisindolalcaloides , v. g., vinblastina y navelbina; camptotecinas y análogos de camptotecina; etoposido y teniposido; intercaladores de DNA, v. g. , amsacrina; antíestrógenos, v. g. , tamoxifenos; bis(benzimidazoles) tales como Hoechst 33258; y, péptidos hidrofóbicos, particularmente péptidos hidrofóbicos con cadenas acilo unidas (v. g. , péptidos tensoact?vos). Tales compuestos tienen un dominio hidrofóbico biocompatible; dicho dominio es administrado con seguridad a animales en niveles terapéuticos, y aumenta la hidrofobicidad del compuesto suficientemente para permitir que se acumule en altos niveles (es decir, en aproximadamente 20% en mol o más) dentro de la partícula. El dominio puede ser ya sea que ocurre naturalmente en el compuesto, v. g. , briostatinas, o conjugados sintéticamente al mismo, v. g. , taxanos tal como paclitaxel. De preferencia, el compuesto de núcleo tiene un dominio hidrofóbico biocompatible conjugado, "conjugado" significa la unión covalente del dominio a una porción reactiva en el compuesto mediante reacciones químicas de síntesis. De preferencia, el compuesto del núcleo es un taxano tal como paclitaxel, taxotere, cefalomanina, 19-hidroxi bacaestaño III, bacaestaño lll, 10-deacetiI cefalomanina, 10-deacetil taxol (7a-OH), epi-10-deacetil taxol (7ß-0H), 7-Epi-10-deacetil cefalomanina (7ß-OH) y 10-deacetil bacaestaño lll. Lo más preferible, el compuesto del núcleo es paclitaxel. La unión de dominios hidrofóbicos biocompatibles a tales compuestos se logra mediante medios conocidos para unir porciones tales como cadenas de acilo, péptidos hidrofóbicos y polímeros de silicio a otros compuestos. Por ejemplo, cuando el dominio hidrofóbico es una cadena de acilo, el medio preferido de unión es estableciendo una ligadura entre el grupo carboxilo de la cadena de acilo y un grupo hidroxilo en el compuesto, v. g. , paclitaxel, camptotecina o vinblastina. Los taxanos tales como paclitaxel, por ejemplo, tienen grupos hidroxilo (v. g. , grupos OH en 2' y 7) a los cuales se pueden unir los dominios hidrofóbicos. Como el orden relativo de reactividad de estos grupos generalmente se cree que es (desde el más reactivo hasta el menos reactivo) 2' > 7, una cadena de acilo puede unirse a los taxanos 5 en la posición 2' usando una cantidad estequiométrica de una forma reactiva de la cadena, v. g . , la forma de cloruro o anhídrido. Alternativamente, las cadenas de acilo se unen a ambos grupos de OH en 2' y 7, y se remueven entonces selectivamente de la cadena de acilo en 2' de manera que solamente la cadena en la posición 7 permanece • 10 unida al taxano. La remoción selectiva de la cadena de acilo en 2' se puede lograr usando cantidades estequiométricas de una base suave, v. g. , bicarbonato de sodio. Adicionalmente, el grupo OH en 7 puede ser modificado mediante primero "protegiendo" el grupo OH en 2' con porciones tales como grupos trifenil metilo , metoxitrifenil, metilo, trifluoracetilo y TrOC (triclorometoxi cloroformato), usando procesos conocidos generalmente por los artesanos de pericia ordinaria. El taxano protegido se hace reaccionar entonces con una forma activa de • la cadena de acilo, v. g . , anhídridos o cloruro, en un solvente orgánico anhidro con bases tales como DMAP y piridina ; el grupo de protección se remueve subsecuentemente de la posición 2' por medios bien conocidos y fácilmente practicados. Tales reacciones se realizan típicamente en la presencia de una base, tal como piridina, dimetilaminopiridina ("DMAP"), trietilamina, u otras, y en solventes orgánicos apróticos, polares comunes tales como cloruro de metileno , formamida, cloroformo, THF (tetrahidrofurano), dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo (DMSO). Los dominios hidrofóbicos adecuados para unión a tales compuestos ¡ncluyen , por ejemplo y sin limitación , cadenas de acilo, péptidos hidrofóbicos, cadenas de silicio y otros polímeros hidrofóbicos. De preferencia, el dominio hidrofóbico es una cadena de acilo , ramificada o recta , saturada o insaturada y bromada o sin bromar en el carbono alfa . Más preferiblemente, el dominio hidrofóbico conjugado es una cadena de acilo que tiene la fórmula - C(O)CHX1 (CH2)ni (CH = CH)n2(CH2)n3(CH = CH)n4(CH2)n5(CH = CH)n6(CH2)n7(C en donde: n 1 es igual a cero O es un entero de 1 a 21 ; n3 es igual a cero o es un entero de 1 a 1 8; n5 es igual a cero de 1 a 15; n7 es igual a cero o un entero de 1 a 12 ; n9 es igual a cero o es un entero de 1 a 9; y cada uno de n2, n4, n6 y n8 es independientemente igual a cero o 1 . La suma de n 1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 es un entero igual a desde 3 hasta 21 . Más preferiblemente, la cadena de acilo es recta , saturada y de 12 , 14 o 16 carbonos de longitud, es decir, es -C(O)CHX1 (CH)9CH3, C(O)CHX1 (CH)nCH3, -C(O)CHX1 (CH)13CH3. X1 de tales cadenas de acilo es OH o, más preferiblemente, un "grupo promotor de hidrólisis" ("HPG"), es decir, un átomo o conjunto de los mismos que promueve la hidrólisis in vivo de su cadena padre del compuesto al cual está unido. Los HPGs son electro negativos con relación al hidrógeno, lo que significa que jalan electrones hacia ellos más que lo que haría un átomo de hidrógeno si ocupara la misma posición en la misma molécula. En consecuencia, la sustitución de un HPG por un átomo de hidrógeno en el carbono alfa de la cadena de acilo resulta en una redistribución de la densidad electrónica de la cadena, conduciendo a un efecto inductivo en la cadena . Además, la sustitución de HPGs que contienen porción aromática por hidrógenos en el carbono alfa de la cadena de acilo puede causar efectos de resonancia de redistribución de densidad electrónica. Tales efectos de inducción y resonancia inducidos en HPG estabiliza una forma de base que corresponde al ácido, pero no la forma acida. De aquí que, el ácido es un ácido más fuerte de lo que sería el caso si hubiera un hidrógeno en la posición de la cadena de acilo en lugar de estar ocupada por el HPG . Las cadenas de acilo modificadas por HPGs tienen así generalmente tienen pKa's menores que sus formas nativas correspondientes, es decir, la forma en la cual un grupo CH2 está presente en la posición alfa en lugar de un grupo substituido con HPG. Por lo tanto , las cadenas de acilo substituidas con HPG son más rápidamente hidrolizables in vivo de los compuestos padres de lo que son las cadenas nativas. El grupo X1 promotor de hidrólisis es cualquier átomo o grupo de átomos: (1 ) que tiene una electronegatividad mayor que el hidrógeno; y, (2) que puede unirse en la posición alfa de una cadena de acilo. Tales grupos incluyen, por ejemplo y sin limitación , F, Cl , Br, I , NH3+, -OC5H4X2, en donde X2 es, por ejemplo, F, Cl , Br, I , NH3+, NO2 o CN. De preferencia, X1 es F, Cl, Br o I , lo más preferible, Br. Las cadenas de acílo más preferidas para unión a compuestos en la presente son así -C(O)CHBr(CH2)9CH3, -C(O)CHBr(CH2)nCH3, o -C(O)CHBr(CH2)13CH3. Las cadenas de acilo sustituidas con HPG se pueden comprar comercialmente, o pueden hacerse mediante cualquiera de los medios aceptados generalmente en la técnica para efectuar substituciones en carbonos alfa de cadenas de acilo . El conjugado alrededor del núcleo está compuesto de dominios hidrofílicos e hidrofóbicos ligados. El conjugado puede ser un lípido natural o sintético que tiene un dominio hidrofóbico e hidrofílico. Alternativamente, el conjugado puede ser un compuesto sintético que tiene un dominio hidrofílico ligado a un dominio hídrofóbico por medios químicos. Dominios hidrofílicos conjugados adecuados son aquellos que son: 1 ) biocompatible, es decir, pueden ser administrados a animales sin un nivel indebido de efectos colaterales; 2) sobretodo más hidrofílico que hidrofóbico; y, 3) capaz de unirse a un dominio hidrofóbico. Estos incluyen, por ejemplo y sin limitación: celulosa; polietilén glicoles; poliaminoácidos, v. g . , poliglicina; polisacáridos; poli(óxidos de etileno) ; poü(ácidos acrílicos); poli(acrilamidas); poli(viniI pirrolidinonas) ; y, poli(metacrilatos). Donde el dominio hidrofílico es un polímero hidrofílico, el polímero es de preferencia un polietilén glicol ("PEG") o un polioxietileno, más preferiblemente, un PEG o polioxietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 5000, y lo más preferible, PEG que tiene un peso molecular de aproximadamente 2000 ("PEG20oo") - El dominio hidrofílico puede ser también la región polar del grupo principal de un lípido amfipático. Dichos grupos principales pueden sostener una carga, ya sea positiva o negativa; la carga puede ser ya sea que ocurre naturalmente en el grupo principal o agregada al mismo vía la vinculación de una molécula cargada a una porción reactiva en el grupo principal . Los lípidos cargados incluyen, por ejemplo y sin limitación, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, y fosfatidiletanolaminas a los • cuales se han unido ácidos dicarboxílicos orgánicos, v. g . , ácidos 5 glutárico, oxálico y succínico. Dominios hidrofóbicos conjugados adecuados son aquellos que: 1) son biocompátibles; 2) tienen una porción capaz de unirse a un dominio hidrofílico; y, 3) sobretodo son más hidrofóbicos que hidrofílicos. Tales dominios incluyen , sin limitación, las regiones de cadena de acilo de • 10 lípidos amfipáticos, varios polímeros hidrofóbicos tales como polímeros de silicio y péptidos hidrofóbicos. Los grupos principales de lípidos amfipáticos son hidrofílicos, ya que, los típidos mismos son conjugados hidrofóbico/hidrofílico. Tales conjugados de lípidos llevan generalmente una carga, positiva o negativa, en el grupo principal, e incluyen fosfatidilserinas (PS's), fosfatidilgliceroles (PGs) y ácidos fosfatídicos (Pas). Alternativamente, los grupos principales tienen porciones reactivas a las cuales se unen • más dominios hidrofílicos. Tales lípidos de preferencia son fosfatidiletanolaminas ( es") , tales como dipalmitoil fosfatidiletanolamina ("DPPE"), palmitoiloleoil fosfatidiletanolamina ("POPE"), diolioil fosfatidiletanolamina ("DOPE") o diestearoil fosfatidiletanolamina ("DSPE"); más preferiblemente la fosfatidiletanolamina es DSPE. Los conjugados que contienen lípidos amfipáticos incluyen entonces conjugados de PEs y PEG ; estos son de preferencia conjugados de DSPE y PEG de peso molecular de 50-5000, y más preferiblemente, DSPE-PEG20oo. Los conjugados que contienen lípidos amfipáticos incluyen también varios lípidos cargados , tales como los ácidos fosfatidiletanolamina-carboxílicos DOPE-GA y POPE-GA ("GA" =ác?do glutárico) . Los conjugados hidrofílico/hidrofóbico biocompatibles son también copolímeros hidrofílico/hidrofóbico, tales como un copolímero que tiene la fórmula HO(CH2CH2O)a(CH(CH3)CH2O)ib(CH2CH2O)cH. Más preferiblemente en tales copolímeros de polioxietilén-polioxipropilén, a y b son cada una independientemente igual a enteros desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100, y c es igual a cero o es un entero desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100. Lo más preferible, a y c son cada una igual a 75, y b es igual a 30. Los compuestos de núcleo que contiene dominio hidrofóbico comprenden desde aproximadamente 20% en mol hasta aproximadamente 99% en mol de la partícula, y pueden comprender cualquier cantidad entre, v. g. , desde por lo menos aproximadamente 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 , 80, 85, 90 o 95% en mol hasta aproximadamente 99% en mol. Los conjugados de dominio hidrofóbico-dominio h?drofílico comprenden desde aproximadamente 1 % en mol hasta aproximadamente 80% en mol de la partícula , y pueden comprender cualquier cantidad entre, v . g., desde aproximadamente 80% en mol hasta aproximadamente desde 75, 70 , 65, 60, 55, 50, 45 , 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 , 5 o 1 % en mol. Lo más preferible, actualmente , los compuestos de núcleo comprenden aproximadamente 80-99% en mol de la partícula, mientras que los conjugados comprenden aproximadamente 1 -20% en mol de la partícula. Los compuestos de núcleo, debido a sus dominios hidrofóbicos, se acumulan en altas concentraciones, en asociación con el conjugado circundante, dentro de las partículas provistas en el mismo. Dicha acumulación de alto nivel no requiere la presencia de, y ocurre en la ausencia de, tales componentes adicionales como aceite o agua en el núcleo; los núcleos de las partículas de esta invención están así substanc?almente libres de agua y aceite agregado. En ia ausencia de dominio hidrofóbico, los compuestos no podrían acumularse en portadores , v. g. , liposomas o emulsiones, sin el uso del aceite o agua, o en los niveles en los cuales están contenidos los compuestos en los núcleos de las partículas de esta invención. De aquí que, las partículas de esta invención no son ni liposomas , que tienen volumen acuoso entrampado dentro de bicapas de lípido, ni emulsiones, que tienen una organización ya sea de aceite en agua o agua en aceite, es decir, glóbulos de un líquido dentro de otro. Más bien, las partículas de esta invención son diferentes substancialmente de tales estructuras, siendo dichas diferencias fácilmente demostrables por artesanos de pericia ordinaria usando métodos bien conocidos. Estos incluyen: calcular la concentración de compuesto de núcleo dentro de una partícula portadora , v. g. , de acuerdo con los estudios de sedimentación expuestos en el Ejemplo 3 más adelante en la presente; demostrar la presencia o ausencia de agua o aceite agregado dentro de una partícula, v. g. , mediante espectroscopia de RMN, porcentaje de entrampamiento de marcadores solubles disponibles dentro de una partícula, medición de distribución de agua con tritio, distribución de volumen mediante determinación de soluto agregado externamente, y mediciones de turbidez con base en el crecimiento de liposomas en entornos hipo-osmóticos; y, demostrar la presencia o ausencia de organización de bicapa de lípido mediante microscopía de fractura congelada y crio-electrónica, así como examen espectroscópico por RMN de organización molecular de lípido. Las partículas provistas en la presente son de forma aproximadamente esférica y tienen diámetros , o tamaños, de por lo menos aproximadamente 15 nm, y de preferencia, no mayores de aproximadamente 10,000 nm, aún cuando están contempladas partículas más grandes para uso no intravenoso. Las partículas pueden ser de cualquier tamaño intermedio, pero lo más preferible son de aproximadamente 15-200 nm de tamaño. El tamaño de partícula es afectado por un número de factores dentro del ámbito de los artesanos para ser determinado, incluyendo las proporciones relativas de derivado y conjugado en una partícula, y puede ser determinado de acuerdo con las siguientes ecuaciones: (1) # de moles de compuesto pobremente hidrofílico/partícula (X) = [densidad x (4/3 p)(d/2-t)3j/peso molecular de compuesto pobremente hidrofílico; (2) # de moles de conjugado/partícula (Y) = (pd )/(a) x 6.0225 x 1023; y. (3) % en mol de compuesto pobremente hidrofílico = [X/(X+Y)]» 100 , donde ° ° es el diámetro de partícula, "t" es el espesor de la capa de conjugado, "a" es el área superficial por molécula del componente conjugado, y "densidad" se da en g/cm3. El tamaño de partícula se • puede medir mediante una variedad de técnicas disponibles a los 5 artesanos de pericia ordinaria (incluyendo las técnicas expuestas en el Ejemplo 5 más adelante). Las partículas de esta invención se preparan típicamente mediante inyección de etanol o evaporación de fase inversa (REV). También se pueden preparar mediante un método de diálisis. Brevemente, en el • 10 procedimiento de inyección de etanol (ver Ejemplo 1 más adelante), se disuelven cantidades adecuadas de los componentes de la partícula en una cantidad apropiada de un solvente orgánico adecuado, v. g. , etanol. La(s) solución(es) de etanol resultante(s) se inyectan entonces lentamente a una cantidad apropiada de una solución acuosa adecuada (v. g. , amortiguador HEPES/NaCI pH 7.5) para formar partículas en el amortiguador; las partículas se pueden recolectar entonces siguiendo a la centrifugación . De acuerdo con el procedimiento de evaporación por fase inversa (ver Ejemplo 1 más adelante) , se mezclan cantidades adecuadas de los componentes de partícula, y después se disuelven en una cantidad apropiada de una combinación de amortiguador acuoso/solvente orgánico miscible, seguido por la eliminación del solvente orgánico bajo vacío o bajo una corriente de gas inerte. Las partículas de esta invención se pueden combinar con portadores farmacéuticamente aceptables, y proporcionarse así también en la forma de composiciones farmacéuticas que contienen las partículas y los cortadores . "Portadores farmacéuticamente aceptables" son aquellos medios generalmente aceptables para uso en conexión con la administración de agentes terapéuticos o de diagnóstico para mamíferos. Tales medios están formulados de acuerdo con un número de factores completamente dentro del ámbito del artesano de pericia ordinaria para ser determinado y tomado en cuenta, incluyendo, sin limitación: el agente particular que se va a administrar, así como su concentración, estabilidad y biodisponibilidad pretendida; la enfermedad, desorden o condición que se va a tratar o diagnosticar con la composición; el sujeto, su edad , tamaño y condición general; y la ruta pretendida de administración de la composición, v. g. , nasal, oral, oftálmica, tópica, transdermal, vaginal, rectal, intratecal, subcutánea, intramamaria, ?ntraperitonial , intravenosa, intratumoral , intracavidad o intramuscular. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden contener ingredientes adicionales, por ejemplo aquellos que aumentan la estabilidad de los ingredientes activos incluidos, tales como conservadores y antioxidantes. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a animales, v. g. , mamíferos tales como humanos , mediante cualquiera de los medios normales aceptados generalmente en la técnica para hacerlo. Las rutas de administración, v. g. , administración oral, intravenosa, intra-arterial, subcutánea, intramuscular o intraperitonial, se seleccionan con respecto a un número de factores completamente dentro del ámbito de artesanos de pericia ordinaria, dadas las enseñanzas de esta invención , para determinarse y tomarse en cuenta. Tales factores incluyen, sin limitación: la edad, masa corporal y salud general del sujeto que se va a tratar; la biodisponibilidad pretendida de la droga; la forma particular de enfermedad que se trata; el portador usado; y, la dosis de agente terapéutico administrado. Actualmente, la administración oral e intravenosa son los medios preferidos para administrar composiciones farmacéuticas provistas en la presente. La administración intraperitonial, en la forma de una composición farmacéutica que contiene partículas sólidas, semisólidas o fluidas es también preferida en la presente. Las composiciones farmacéuticas que contienen partículas se proporcionan en la presente para administración oral en la forma sólida, v. g. , tabletas o cápsulas, así como en la forma ftuida, v. g. , jarabes y suspensiones. Las tabletas que contienen partículas son de cualquiera de los tipos estándar de tabletas, v. g. , redonda, oval u oblonga, recubierta o sin recubrir, diferentes en tamaño o peso, que están generalmente disponibles para uso en el campo farmacéutico, y pueden contener cualquiera de una variedad de ingredientes , además de las partículas de esta invención aceptadas generalmente en el campo. Las cápsulas son formas sólidas de dosificación en las cuales las partículas están contenidas dentro de una capa gelatinosa; tales cápsulas se pueden preparar en una variedad de niveles de dosificación de partículas. Ambas , cápsulas duras y suaves se proporcionan en la presente. La formulación de las partículas dentro de tales tabletas, cápsulas u otras formas sólidas de dosificación está completamente dentro del ámbito de profesionales de pericia ordinaria en el campo farmacéutico. Los fluidos intravenosos formulados en composiciones farmacéuticas con las partículas de esta invención son soluciones acuosas estériles de productos químicos, v . g. , azúcares, aminoácidos y 5 electrólitos, que pueden ser fácilmente transportados dentro y absorbidos después en, mamíferos; además de servir como vehículos para la administración de ingredientes activos, tales fluidos se usan también comúnmente para reposición de nutrientes y electrólitos. Los tf fluidos intravenosos usados comúnmente adecuados para formulación • 10 con las partículas de esta invención incluyen, sin limitación, salina fisiológica y 5% en peso de dextrosa en agua. Provistos en la presente además hay métodos para administrar compuestos a animales, los métodos comprendiendo administración de composiciones farmacéuticas que contienen partículas provistas en la presente a los animales. Dichos métodos son altamente eficientes , es decir, entregan los compuestos en proporciones elevadas de compuesto a otros componentes de las partículas, y baja toxicidad inducida . En • particular, los métodos se pueden usar para entregar cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos a los animales para tratar enfermedades, desordenes o condiciones que se pueden tratar con el compuesto, tal tratamiento que se hace sin niveles indebidos de efectos colaterales. En este respecto, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es cualquier cantidad del compuesto efectiva para mejorar, disminuir o prevenir una enfermedad, desorden o condición, y típicamente es por lo menos aproximadamente 0.01 mg del compuesto por kg de peso corporal del animal al cual se administra el compuesto. Más preferiblemente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es desde aproximadamente 0.01 mg del compuesto por kg • hasta aproximadamente 1000 mg/kg . Las condiciones tratables con 5 composiciones provistas en la presente incluyen, por ejemplo y sin limitación: varios cánceres, v. g. , cánceres de cerebro, cánceres de mama, cánceres de ovario, cánceres de pulmón, leucemias, linfomas, melanomas, carcinomas y sarcomas; enfermedades parasitarias, varias condiciones inflamatorias y autoinmunes, v. g. , artritis y diabetes • 10 juvenil; y varias infecciones microbianas. El término infección microbiana quiere decir que incluye condiciones patológicas causadas por virus, bacterias, rickettsia, hongos, priones y los similares . Además, las composiciones provistas en la presente se pueden usar también para administrar agentes no terapéuticos, v. g . , agentes de diagnóstico o nutricionales, a animales. La invención se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos. Sin embargo, aquellos de pericia ordinaria en la técnica entenderán rápidamente que los ejemplos son meramente ilustrativos de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen posteriormente.

EJEMPLOS Ejemplo 1 . Preparación de Partícula 25 Etanol Para preparación mediante el método de inyección de etanol, se pesaron 20 mg de BrC 16-paclitaxel y 8.3 mg de DSPE-PEG200o, se • mezclaron y se solubilizaron entonces mediante inyección en 0.1 mi de 5 etanol. Las soluciones etanólicas resultantes se agregaron después lentamente a un frasco de vidrio conteniendo 2 mi de un amortiguador de 10 mM de HEPES, 1 50 mM de NaCI, pH 7.5 (amortiguador HEPES), para formar una suspensión de partículas en el amortiguador. Preparación de BrC I T-paclitaxel/DSPE-PEG^nnn Mediante Proceso de • 10 Evaporación por Fase Inversa Para preparación mediante el proceso de evaporación por fase inversa, 20 mg de BrC de 16-paclitaxel y 1 1 8 mg de DSPE-PEG2000 se mezclaron y disolvieron después en 6 mi de etanol y 2 mi del amortiguador HEPES, subsecuente a lo cual el etanol se eliminó mediante roto-evaporación para formar partículas . Preparación de Hamicina/DSPE-PEGannn Mediante Proceso de Evaporación por Fase Inversa (REV) • Para preparación mediante un proceso REV modificado, 20 mg del antibiótico macrólido Hamicina y 80 mg de DS P E-PEG2Q00 se co- 20 disolvieron en 40 mi de cloroformo y metanol (1 /1 , v/v). Se agregaron 10 mi de salina fisiológica (aproximadamente 0.9%) a la mezcla y la suspensión se trató sónicamente de manera breve (aproximadamente 1 0 segundos) en un baño sónico a temperatura ambiente con el fin de hacer una dispersión relativamente homogénea. Los solventes se eliminaron después usando un evaporador rotatorio a 45° C. La solución salina restante contenía la preparación que comprende las partículas de Hamicina/DSPE-PEG2ooo en una proporción 20:80 en una base de peso a peso. Se pueden preparar también partículas de Hamicina mediante un método de diálisis. 80 mg de Hamicina y 20 mg de DSPE-PEG2ooo se co-disolvieron en 4 mi de DMSO. Un mi de la solución que contiene la Hamicina macrólida y lípido se goteó en 9 mi de salina fisiológica (aproximadamente 0.9%) mientras que se hace girar a temperatura ambiente. Se cargaron 3 mi de la solución de salina/DMSO que contiene la Hamicina y el lípido en un Slide-A-Lyzer (corte de peso molecular de 10 k) y se dializó contra 2 litros de salina durante una noche a temperatura ambiente. Al término del período de diálisis se eliminó substancíalmente todo el DMSO. El análisis de las partículas demostró que comprendían Hamicina y DSPE-PEG20oo en una proporción de 80:20.

Ejemplo 2 Centrifugación de Gradiente de Sacarosa Muestras de 200 microlitros conteniendo 6.9 mg de combinaciones derivadas de droga lípido-hidrofóbica PEGilada (v. g. , combinación con proporción molar de 30:50:20 de DOPC, DOPE-PEG200o y BrC 16-paclitaxel) , preparadas de acuerdo con el procedimiento de evaporación por fase inversa (como se expone en el Ejemplo 1 , anterior) se agregaron a la parte superior de un gradiente de sacarosa de 12-ml 0-50% sacarosa, generado usando un Biocomp Gradient Master Model 106 (Biocomp Instrument, Inc. , (parámetros de operación : tiempo: 2 min . , ángulo: 81 .5d, velocidad : 19)). Los gradientes fueron centrifugados a 208,000 g en una centrífuga Beckman L5-50 durante una noche, y se dividieron en 1 mi cada una desde la parte superior. 5 Se determinaron las concentraciones de fosfolípidos en las varias fracciones mediante una versión modificada del procedimiento de Chen y colaboradores (cuyo contenido se incorpora a la presente por referencia). Se determinaron las concentraciones de compuestos disolviendo una muestra en etanol, leyendo la absorbancia en un • 10 espectrofotómetro de exploración UV2101 PC UV (Shimadzu Scientific Instruments, Inc.), y comparando después las absorbancias con estándares. Los resultados se presentan en ias Figuras 1 A y 1 B, y se confirmaron mediante microscopía con luz (como se expone en el Ejemplo 6 más adelante) de las fracciones de gradiente. Partículas visibles mediante microscopio estuvieron presentes en la fracción de mayor densidad (# 12). La relación en mol de BrC 16-paclitaxel a fosfolípido fue de 94:6 en la fracción 1 2. • Ejemplo 3 20 Estudios de Sedimentación Muestras de 1 mi (10 mg/ml BrC 16-paclitaxel) de partículas preparadas mediante el procedimiento de inyección de etanol (como se expone en el Ejemplo 1 anterior) se centrifugaron a 30,000 g durante 30 minutos en una ultracentrífuga Beckman L5-60; después de eliminar el sobrenadante se resuspendieron granos en agua hasta aproximadamente el mismo volumen que las muestras. Se determinaron las concentraciones de fosfato en ias varias fracciones mediante una versión modificada del procedimiento de Chen y colaboradores; se • determinaron las concentraciones de compuesto disolviendo una 5 muestra en etanol, leyendo la absorbancia en un espectrofotómetro de exploración UV2101 PC UV (Shímadzu Scientific Instruments, Inc.), y comparando después las absorbancias contra estándares. Los resultados de estos experimentos se presentan en la Tabla 1 . Típicamente en el grano el por ciento en mol de BrC 16-paclitaxel fue de • 10 aproximadamente 98% en mol.

• TABLA 1 Estudios de Sedimentación • *: sobrenadante; 2: todo; 3: grano.

Ejemplo 4 Medidas de Turbidez 5 Teniendo una solución acuosa entrampada, los liposomas se • encogen o hinchan cuando se colocan en medio que tiene una fuerza osmótica diferente a ia de la solución . Tales cambios en el tamaño del üposoma en respuesta a diferenciales de presión osmótica resultan en un cambio en la turbidez de una suspensión de los liposomas. Las partículas que no tienen cantidades substanciales de volumen acuoso entrampado, v. g. , las partículas de esta invención, no están sujetas a los diferenciales de presión, y de aquí que, las suspensiones de las partículas no exhiben cambios significativos en turbidez. En consecuencia, las mediciones de turbidez de suspensiones con partículas en medios de fuerza osmótica variante puede ser indicativa de si la partícula tiene o no volumen acuoso entrampado. Así una muestra de 0.5 mi que contiene 3.45 mg de partículas de DOPC: DOPE- PEG20oo: BrC16-paclitaxel (relación molar 1 : 1 :8) , preparada mediante el método de inyección de etanol (como se expone en el Ejemplo 1 anterior), se diluyó en 3 mi de cada una de las siguientes soluciones (concentración final de paclitaxel: 0.66 mg/ml): H2O, 75, 150 y 300 mM de NaCl. Las muestras se supervisaron (? = 800 nm) para su turbidez con el tiempo usando un espectrofotómetro de exploración UV-21 01 PC UV (Shimadzu Scientific Instruments, Inc.). Los resultados se presentan en la Figura 2. No se notaron cambios en absorbancia , indicando que 5 las partículas, a diferencia de los liposomas, no son activas osmóticamente.

Ejemplo 5 Análisis de Tamaño de Partícula • 10 Se prepararon partículas mediante el procedimiento de inyección de etanol (como se expone en el Ejemplo 1 anterior) con DSPE-PEG20oo y BrC16-paclitaxel (relación molar 1 5:85); muestras de partícula (~ 1 -3 microlitros) se sujetaron a medición de tamaño mediante un Submicron Particle Sizer (modelo 370), de NICOMP Particle Sizing Systems, Inc; de principio a fin se usó el modo "partículas sólidas" . Los diámetros de partícula media (nm) en suspensiones de partículas de composiciones varias, según medición mediante número, intensidad o peso de volumen, • se presentan en la Tabla 2 más adelante.

TABLA 2 Ejemplo 6 Almacenaje Partículas preparadas de acuerdo con el procedimiento de inyección de etanol (como Se expone en el Ejemplo 1 anterior) para contener una relación molar de 85: 1 5 de BrC16-paclitaxel y cualquiera DOPE-PEG2ooo, DPPE-PÉG200o, DMPE-PEG200o, DOPE-PEG5oo0 l DSPE-PEG5000, DPPE-PEG5000, o DMPE-PEG5Q00, se suspendieron en el amortiguador HEPES y se almacenaron sin diluir. Se preparó una muestra de relación molar 20:80 de BrC16-paclitaxeI y DSPE-PEG20oo mediante el proceso de REV expuesto en el Ejemplo 1 anterior. Las muestras se almacenaron ya sea a temperatura ambiente o a 4° C, y se observaron subsecuentemente bajo un microscopio de luz (Olympus BH- 2, New York/New Jersey Scientific). Las muestras observadas se registraron subjetivamente para la presencia de partículas y cristalización de compuesto hidrofóbico; los resultados se presentan en las Figuras 3 y 4. 5 Las partículas suspendidas en el amortiguador HEPES fueron agregadas también a plasma fresco de ratón macho (Rata Fisher, Cepa : f344, edad: -60 días, peso: 175-200 gramos, endogámico, concentración de compuesto derivado final: 0.2 mg/ml); las muestras de plasma se incubaron a 37° C durante 0, 2, 6, 24 o 72 horas . Inmediatamente • 10 después de la incubación , las muestras se congelaron mediante nitrógeno líquido y almacenaron a -70° C, y después se descongelaron a temperatura ambiente y se agregaron a un volumen igual de acetonitrilo conteniendo 0.04 mg/ml (final) de C12-paclitaxel como un estándar interno. Las mezclas se centrifugaron a 1000 rpm durante 1 0 minutos usando una Eppendorf Centrifuge 5402, y se analizaron entonces para concentraciones de BrC 16-paclitaxel mediante HPLC. Los resultados se presentan en la Figura 5. • Muestras de partículas de BrC16-paclitaxel/DSPE-PEG200o (85: 1 5) se sujetaron también a análisis de tamaño de partícula (como se expone en el Ejemplo 5, anterior) después de un periodo extendido de almacenaje a 4 grados Celsius; los resultados se presentan en la Tabla 3. Cada muestra se preparó de manera separada. Los resultados indican la determinación de tamaño inicial y la determinación de tamaño después del periodo de almacenaje. Claramente el tamaño de partícula se mantuvo durante periodos extendido de tiempo a 4° C.

TABLA 3 Ejemplo 7 Microscopía Ligera DSPE-PEG2ooo'.Br-paclitaxel (relación molar, 80:20) se combinaron de acuerdo con el proceso de evaporación de fase inversa (como se expone en el Ejemplo 1 anterior); el paclitaxel no se unió a un dominio hidrofdbico. Micrografías ligeras (Olympus BH-2 , New York/New Jersey Scientific) de estas partículas se tomaron con una amplificación de 200x (ver Figura 6, amplificación final 277x para Figuras 6A y 6B) . Se observaron que los cristales son de la estructura predominante . Partículas de DSPE-PEG2ooo: Br-paclitaxeI (80:20) en donde la cadena de acilo unida covalentemente al paclitaxel fue de una longitud variable, se prepararon mediante el proceso de inyección de etanol (como se expone en el Ejemplo 1 anterior); las micrografías ligeras de estas partículas (550x) se presentan en las Figuras 6C - 6H . La vinblastina se unió covalentemente a una cadena de acilo en la posición 20 de grupo hidroxilo mediante una modificación del método descrito en las Patentes de E. U. , Nos. 5,580,899 y 5,703, 1 17 (incorporadas a la presente por referencia). Brevemente, la Vinblastina (25 mg) disuelta en CH2CI2 y piridina (5: 1 ) se calentó a reflujo a 41 ° C durante una noche con exceso de cloruro de palmitoilo (60 µl) en presencia de mg de DMAP. La cromatografía de capa delegada (TLC) en CHCl3:MeOH (95:5), mostró que casi todo (> 95%) del material de partida había reaccionado para dar un producto C16. Los solventes se evaporaron bajo presión deducida y el producto se purificó mediante TLC preparativo usando CHCI3:MeOH (95: 5) . Finalmente, el producto se liofilizó a partir de ciciohexano para dar 15 mg (50 4%) de un polvo sólido blanco, el cual fue caracterizado mediante RMN de 1 H y 3C. Se prepararon partículas de DSPE-PEG2ooo:C16-paclitaxel (relación molar 40:60) mediante el proceso RÉV (como se expone en el Ejemplo 1 anterior) , usando 18 mg de DSPE-PEG2000 y 1 1 mg de C16-vlnblastina, suspendidos en 1 .1 mg del amortiguador HEPES. Las micrografías ligeras (277x) de las partículas resultantes se presentan en las Figuras 8A y 8B, más adelante . La camptotecina se unió covalentemente a una cadena de acilo en la posición 20 del grupo hidroxilo) mediante una modificación del método descrito en las Patentes de E. U. , Nos. 5,580,899 y 5,703, 1 17 (incorporadas a la presente por referencia). Brevemente, la camptotecina (20 mg), disuelta a temperatura ambiente en 4 mi de piridina anhidra, se agitó con 56 mg de anhídrido palmítico durante 48 horas. La cromatografía de capa delegada (TLC) en CHCI3: MeOH (96:4) mostró el progreso de la reacción. La piridina se evaporó bajo presión deducida y el residuo obtenido fue purificado en un TLC preparativo usando CHCi3: MeOH (96:4). Se obtuvieron 30.1 mg (90%) del producto como un polvo en escamas de color crema , el cual se caracterizó mediante RMN de 1 H y 13C. Partículas de DSPE-PEG2ooo:C16-camptotecina (camptotecina conjugada, por medio de su grupo OH en la posición 20, a una cadena de acilo saturada de 16 carbonos) que tienen una proporción molar de 40:60 se prepararon mediante el proceso de REV (como se expone en el Ejemplo 1 anterior) , usando 50 mg de DSPE-PEG2ooo y 15 mg de C16-camptotec?na suspendidos en 1 .5 mi del amortiguador HEPES.

Ejemplo 8 Microscopía Electrónica de Fractura Congelada Se prepararon partículas de DSPE-PEG2000: BrC16-paclitaxel (30:50:20) mediante el proceso de REV (como se expone en el Ejemplo 1 anterior) usando 4.7 mg de DOPC, 27.4 mg de DSP E-PEG2QOo y 5.85 mg de BrC16-paclitaxel, suspendidos en 1 mi del amortiguador HEPES. Se hicieron réplicas electrónicas de fractura congelada, en amplificaciones de aproximadamente 91 ,000x (ver Figura 7A) y aproximadamente 31 ,000x (ver Figura 7B), colocando 1 -3 µl de muestra entre un par de sujetadores de replicación doble de cobre Balzers , después congelando desde temperatura ambiente en propano líquido. Las muestras congeladas se fracturaron (a -100° C y 10"6 - 10"7 mbar), y sombreadas con platino (< 45°) y carbono en un dispositivo de fractura • congelada Balzers BAF400. Las réplicas se limpiaron durante una 5 noche en hipoclorito al 5% (blanqueador comercial) , se lavaron en agua destilada, se montaron en rejillas de malla 300 y se vieron con un Philips 300 TEM. La imagen indicó que las partículas tienen un interior sólido sin laminillas observables. Se prepararon partículas de DSPE-PEG20oo:C16-vinblastina • 10 (relación molar 40:60) mediante el proceso de REV (como se expone en el Ejemplo 1 anterior) usando 18 mg de DSPE-PEG200o y 1 1 mg de C16- vinblastina suspendidos en 1 .1 mg de amortiguador HEPES. Las partículas resultantes se procesaron para microscopía electrónica mediante los procedimientos expuestos anteriormente; tas micrografías electrónicas (55,000x) se presentan en las Figuras 8C y 8D. La imagen obtenida mediante crio-EM indicó otra vez que estos partículas tienen un núcleo sólido sin laminillas internas.

Ejemplo 9 20 Microscopía de Crio-Electrón Se prepararon partículas de acuerdo con el procedimiento de inyección de etanol (como se expone el Ejemplo 1 , anterior) con DSPE- PEG2ooo y BrC16-paclitaxel (1 5 :85) para contener aproximadamente 10 mg/ml de BrC16-paclitaxel; se mantuvieron muestras (1 mi en volumen) a temperatura ambiente mientras se prepararon rejillas. Las muestras sin diluir se congelaron mediante un proceso que involucra los pasos de colocar una gota de muestra en una rejilla EM, emborronar la gota en una película delegada, y después sumergir la rejilla emborronada en etanol líquido. Se tomaron negativos fotográficos de muestras hidratadas congeladas suspendidos en agujeros en un soporte de carbono como de encaje, bajo condiciones bajas de dosificación de electrones. Las lentes se enfocaron a 1 .8 µm para 60K, y 1 .5 µm para 100K. los resultados se presentan en la Figura 9 (amplificación 1 1 0 ,000x para Figuras A y B, 184,000x para Figuras C y D).

Ejemplo 10 Mediciones de Volumen Capturado Se prepararon partículas como se expone en el Ejemplo 1 anterior, para lograr una suspensión de partículas en ia cual la concentración de BrC16HTD fue de 10 mg/ml y la concentración de DSPE-PEG20oo fue de * 4 mg/ml. Se prepararon también suspensiones de liposomas de acuerdo con el método de inyección de etanol, con DSPC, para tener una concentración de iípidos de 14 mg/ml. Los volúmenes capturados de estos partículas y liposomas (ver Tabla 4, más adelante) se midieron de acuerdo con los métodos de Perkins y colaboradores (Chemistry and Physics of Lipids, 64 (19930 197-217; cuyo contenido se incorpora a la presente mediante referencia) usando el tempone de sonda de etiqueta de giro, introducido a las preparaciones ya sea en etanol (método # 1 ) o en el amortiguador HEPES (método # 2). Para concentrar partículas mediante centrifugación, a continuación de enfriar a temperatura ambiente, se recolectaron partículas mediante centrifugación de muestras en suspensión (1 .5 mi) a 50, 000 g , usando una ultra-centrífuga modelo L5-50. La granza se resuspendió en • aproximadamente 0.4 mi del mismo amortiguador. Las muestras que 5 contienen Tempone se dividieron en dos alícuotas de 100 microlitros, a una de las cuales se agregó a amortiguador HEPES, la otra alícuota recibió 1 00 microlitros de una solución 100 mM del agente amplificador ("BA") oxalato de cromo. ESR (resonancia de giro de electrón; i = resonancia -1 ) sin agente amplificador está relacionada con el volumen acuoso total mediante la ecuación: Atot = V,n + Vout = Vtt>t - V??p?d (V,n = volumen interno; Vtot = volumen de suspensión; y Vnp? = volumen de lípido hidratado (calculado a partir de los volúmenes específicos de los lípidos y de la concentración de lípidos interna subsecuente a la disolución)). El volumen interno se calculó entonces como el producto de (1 ) la señal de amplitud (ABA) de una alícuota de muestra mezclada junto con el agente amplificador, y (2) un factor de corrección para el volu men de lípidos, de • acuerdo con la ecuación: V?n = ABA X [(Vtot - Vppld)/Atot]- Ambas mediciones usaron muestras diluidas a la misma concentración. El volumen capturado se calculó usando el volumen interno (V? n, microlitros) y la concentración de lípidos (micromoles/ml) .

TABLA 4 Liposomas Partículas Partículas (granza) Método 1 Método 2 Método 1 Método 2 Método 1 Método 2 • Amplitud de 62 51 62 54 63 59 5 Señal relativa (wf A) Amplitud de 13 12 0 Señal relativa (w/o BA) ^F 10 volumen capturado 2.7 30 0 (microlitros/ micromol de lípido) Ejemplo 1 1 15 Estudios de Toxicidad Aguda Se administraron partículas que contienen DSPE-PEG20oo/BrC16- paciitaxel preparadas como se describió anteriormente y Taxol® (Bristol Myers-Squibb) ya sea intraperitonealmente (i. p.) o intravenosamente (i.v.) a grupos de 5-10 ratones hembras CDF 1 , en cinco dosis diarias fluctuando desde 12.5 hasta 400 mg/kg de ya sea BrC16-paclitaxel en las partículas o paclitaxel en Taxol® (a tales dosis iguales en mg/kg, las dosis molares del BrC16-paclitaxeI fueron 27% menores que las dosis molares de paclitaxel en Taxol®; peso molecular del BrC16-paclitaxel: 1169; peso molecular de paclitaxel; 853) . 25 Formulaciones de reserva se diluyeron en salina amortiguada con fosfato (PBS) a las concentraciones deseadas, y administradas a un volumen de dosis de 25 ml/kg ; la PBS se usó como el control. Los ratones se revisaron diariamente, y se determinó el tiempo de • supervivencia de cada miembro en cada grupo . Los resultados de la toxicidad aguda siguiendo a las administraciones intraperitoneal (i. p.) e intravenosa (i.v.) se presentan en las Tablas 5 y 6 respectivamente. Estos resultados representan información acumulada de los experimentos 1 -4 para cada formulación y en cada nivel de dosis . • 10 TABLA 5 Toxicidad Aguda de BrC16-paclitaxel vs. Taxol® en Ratones CDF 1 (i. p. x ) • Supervivencia a 30 días post-inyeccfón .

TABLA 6 * Supervivencia a 30 d ías post-ínyección .

Ejemplo 12 Estudios Terapéuticos Anticancerosos Ratones SCID hembras CB17 de seis semanas de edad fueron inoculados (i.p.) con 5 x 10^ células Ovcar3 (carcinoma de ovario humano) (día 0); se administró entonces (i .p.) BrC16-paclitaxel (12.5, 25, 50 o 100 mg/kg) o Taxol® (12.5 o 25 mg/kg) a los ratones (10 ratones/grupo) en días 20, 22, 24, 26 y 28 después de la inoculación del tumor. Se diluyeron formulaciones de droga de reserva en PBS hasta alcanzar el nivef de dosificación deseado; las formulaciones diluidas se administraron a un volumen de dosis de 25 mf/kg. La PBS se usó también como un control. Los ratones se revisaron diariamente, y se determinó ef tiempo de supervivencia para cada miembro de cada grupo.

Los resultados se presentan en la Figura 10.

Ejemplo 13 Estudios Terapéuticos Anticancerosos Ratones SCID hembras CB17 de seis semanas de edad fueron inoculadas (subcutáneamente) con 5 x 10ß células (carcinoma de pulmón de células no pequeñas humano) A549 (día 0); se administró entonces (i.v.) BrC16-paclitaxel (12.5, 25, 50 o 100 mg/kg) o Taxol® (12.5 o 25 mg/kg) a los ratones (5 ratones/grupo) en días 1 , 3, 5, 7 y 9 después de la inoculación del tumor. Se diluyeron formulaciones de droga de reserva en PBS hasta alcanzar el nivel de dosificación deseado; las formulaciones diluidas se administraron a un volumen de dosis de 10 ml/kg. La PBS se usó también como un control . Los volúmenes de tumor (mm3), calculados como (ancho/2)2 x longitud x p, se midieron dos veces por semana empezando en el noveno día después de la inoculación. Los ratones fueron sacrificados cuando sus volúmenes de tumores alcanzaron 1 500 mm3. los resultados se presentan en at Figura 1 1 .

Ejemplo 14 Estudios Terapéuticos Anticancerosos Ratones SCID hembras CB 17 de seis semanas de edad fueron (I.V.) inoculadas con 5 x 104 células (leucemia de ratón) L1 210 (día 0); se administraron entonces BrC16-paclitaxel (12.5 , 25, 50 o 100 mg/kg) o Taxol® (12,5 o 25 mg/kg) oralmente a los ratones (9-10 ratones/grupo) en días 1 -5 después de la inoculación . Se diluyeron formulaciones de droga de reserva en PBS hasta alcanzar el nivel de dosificación deseado. Los ratones se revisaron diariamente, y se determinaron los tiempos de supervivencia para cada miembro de cada grupo . Los resultados se presentan en la Figura 12.

Ejemplo 1 5 Análisis de Tamaño de Partícula de Partículas Que Contienen BrC16- Paclitaxel/PIuronic Se prepararon partículas que contienen BrC16-paclitaxel y pluronic F68 (poloxamer 188, HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)3o(CH2CH2O)75H), a una proporción de 90% en mol/10% en mol, mediante los procedimientos descritos anteriormente. De manera breve, se disolvieron 48 mg del paclitaxel y 40 mg del pluronic en 0.2 mi de etanol; se agregaron entonces lentamente alícuotas de 0.1 mi de la solución resulta nte a tubos de ensayo conteniendo 2 mi de salina amortiguada con fosfato (PBS, fosfato 10 mM/salina 1 50 mM, pH 7). Las suspensiones resultantes de dos mi se combinaron entonces en una sola suspensión de 4 mi de volu men. Esta suspensión se pasó a través de un filtro de 5 micrones, y el filtrado resultante se sujetó a análisis de tamaño e partícula usa ndo un medidor de partícula sub-micrónico Nícomp modelo 370. los resultados mediante análisis de Gauss fueron: 44±17 (número ponderado) ; 70±27 (volumen ponderado). Esto confirmó que se pueden formar partículas estables usando pluronics como el conjugado.

Ejemplo 16 Análisis de Tamaño de Partícula de Partículas Que Contienen BrC16- PaclitaxeI/Cremophor®EL Se prepararon partículas conteniendo BrC16-paclitaxel y 5 Cremophor®EL (ricinoleato de polietilén glicerol) como se describe en el Ejemplo 1 anterior. De manera breve , se disolvieron 48 mg del derivado de paclitaxel junto con 44 mg del ricinoleato de politilén glicerol en 0.2 mi de etanol; se agregaron entonces lentamente alícuotas de 0.1 mi de la solución resultante a tubos conteniendo 2 mi de salina amortiguada • 10 con fosfato (PBS, fostato 1 0 mM/ 1 50 mM salina, pH 7). Las suspensiones de dos mi resultantes se combinaron entonces en una sola suspensión de volumen de 4 mi . Esta suspensión se examinó mediante microscopía de luz de Nomarski (700x). Los resultados se presentan en la Figura 1 3. Esto 15 confirmó que se podrían formar partículas estables usando rici noleato de poliet?lén glicerol como el conjugado .

• Ejemplo 17 Análisis de Tamaño de Partícula de Partículas Que Contienen BrC16- 20 Paclitaxet/DOPE-GA DOPE-GA, conocido también como N-glutaril-PE, 18: 1 , es un fosfolípido compuesto de 1 ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetan ola mina conjugada con ácido glutárico vía una unión de amida . Se prepararon partículas conteniendo BrC1 6-paclitaxel y DOPE-GA, en una pro porción de 50% en mol/50% en mol, como se describe en el Ejemplo 1 anterior.

De manera breve, se disolvieron aproximadamente 48 mg de BrC16-HTD y aproximadamente 33 mg de DOPE-GA en 0.26 mi de etanol y se agregaron lentamente alícuotas de 0.1 3 de esta solución en etano a tubos de ensayo conteniendo 2 mi de HBS, (20 mM HEPES, 150 mM salina, pH 7.5) . Las suspensiones de 2 mi resultantes se combinaron entonces para dar un solo volumen de 4 mi . Las suspensiones fueron de color blanco azuloso y translúcidas. La suspensión de 4 mi pasó fácilmente a través del filtro de una jeringa con un tamaño de calibre nominal de 5 micrones. El filtrado se sujetó a análisis de tamaño de partícula usando un medidor de partícu la sub-micrón Nicomp Modelo 370. Los resultados (nm, + desviación estándar) mediante análisis de Gauss fueron : 40 ± 16 n m (n úmero ponderado); 67 ± 27 nm (volumen ponderado) y 106 ± 43 n m (intensidad ponderada).

Ejemplo 18 Partículas que contienen Hamicina/DSPE-PEG2ooo Se examinaron partículas de Hamicina/DSPE-PEG2ooo (20: 80) (p/p) preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 mediante el proceso de REV modificado mediante microscopía de luz usando óptica de Nomarski. La suspensión contenía una distribución heterogénea de partículas teniendo diámetros de menos de 6 µm . La suspensión fue de color amarillo y ligeramente opaca. La Fig ura 14 es una micrografía de luz de partículas de Ham¡cina/DSPE-PEG2ooo. Un centímetro en la foto representa 27 µm en la Figura 14A y 1 3.6 µm en la Figura 14B .

Se examinaron partículas de Ham¡cina/DSPE-PEG2ooo (20: 80) (p/p) preparadas mediante el método de diálisis de acuerdo con el Ejemplo 1 mediante microscopía de luz de contraste de fase. La Figura 1 5 es una micrografía de luz de partículas de Hamicina/DSPE-PEG20oo (80: 20) . Un centímetro en la foto representa 27 µm . La suspensión fue de color amarillo y translúcida. Las partículas se prepararon mediante el método de diálisis como se describe en el Ejemplo 1 . Una suspensión (4 mi) pasó fácilmente a través de un filtro de jeringa con un tamaño de calibre nominal de 5 µm. El filtrado se sujetó a análisis de tamaño de partícula usando un medidor de partículas sub-micron Nicomp modelo 370. Estas partículas fueron de tamaño de relativamente heterogéneo . Como resultado, los resultados del análisis con Nicomp sugirieron poblaciones múltiples de tamaños. Los tamaños se determinaron ya sea med iante análisis de Gauss o mediante análisis de distribución . Los resultados (nm , ± desviación estándar) mediante análisis de Gauss fueron : 382 ± 1 96 nm (número ponderado); 205 + -105 nm (volumen ponderado) y 495 ±- 253 (intensidad ponderada) . Mediante análisis de distribución , 66% de las partículas fueron 105 nm y 34% fueron 398 nm (número ponderado) ; 7% de las partículas fueron 1 1 1 nm y 93% fueron 412 n m (intensidad ponderada) y tres% de las partículas fueron 1 1 1 nm y 97% fueron 41 9 nm (volumen ponderado) . La distribución bimodal encontrada usando análisis de distribución sugiere que hay partículas más grandes (mayores de 300 nm) presentes. En cualquier caso el estudio de tamaño indicó que las partículas forman de hecho para Hamicina/DSPE- PEG2ooo. • Se entiende que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y 5 no restrictiva. Muchas modalidades serán aparentes para aquellos de pericia en la técnica por la lectura de la descripción anterior. El alcance de la invención no está limitado, por lo tanto, únicamente a la descripción anterior, pero debe ser determinado más bien mediante referencia también a las reivindicaciones adju ntas, junto con el alcance 10 total de equivalentes a los cuales tales reivindicaciones se refieren . Las descripciones de todos los artículos y referencias, incl uyendo solicitudes y publicaciones de patente, se incorporan a la presente por referencia para todos los propósitos. •

Claims (43)

1. REIVINDICACION ES 1 . Una partícula que comprende: (a) un núcleo que comprende un compuesto pobremente hidrofíl?co; (b) un conjugado de un dominio hidrofílico biocompatible y u n dominio hidrofóbico biocompatible, dicho conjugado que rodea el núcleo, en donde: el compuesto pobremente hidrofílico comprende desde aproximadamente 20% en mol hasta aproximadamente 99% en mol de la partícula; el conjugado comprende desde aproximadamente 1 % en mol hasta aproximadamente 80% en mol de la partícu la; y, la partícula tiene un diámetro de por lo menos aproximadamente 15 nm.
2. 2. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de taxanos , vinca alcaloides , briostatinas, cefalosporinas, compuestos esteroidales , rifamicinas, itomicinas, bleomicinas, benzonaftopiranona, antibióticos bisintercalantes, antibióticos nucleósidos , pirro!o[1 ,4] benzodiazepinas, macrólidos, bisindolalcaloides, camptotecinas , etoposidos, teniposidos, intercaialores de DNA, antiestrógenos , bis(Benzimidasoles) y arabinosida de adenina.
3. 3. La partículas de la reivindicación 2 , en donde el compuesto es un taxano.
4. 4. La partícula de la reivindicación 3, en donde el taxano es pacl?taxel
5. 5. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el compuesto pobremente hidrofílico comprende u n compuesto un ido de manera covalente a un dominio hidrofóbico seleccionado del gru po que consiste de cadenas de acilo, péptidos hidrofóbicos y cadenas de polímero hidrofób?co.
6. 6. La partícula de la reivindicación 5, en donde el dominio hidrofóbico es una cadena de acilo .
7. 7. La partículas de la reivindicación 6, en donde la cadena de acilo tiene la fórmula - C(O)CHX1 (CH2)n1 (CH = CH)n2(CH2)n3(CH = CH)n4(CH2)n5(CH = CH)n6(CH2)n7(C H = CH)n8 (CH2)n9C H3 , y en donde: n1 es igual a cero o un entero de 1 a 21 ; n3 es igual a cero o un entero de 1 a 18 ; n5 es igual a cero o un entero de 1 a 1 5 ; n7 es igual a cero o un entero de 1 a 12 ; n9 es igual a cero o un entero de 1 a 9; cada uno de n2, n4, n6 y n8 es independientemente igual a cero o 1 ; la suma de n 1 + 2n2 + n3 + 2n4 + n5 + 2n6 + n7 + 2n8 + n9 es un entero igual a de 3 a 21 ; y, X' es H o un grupo promotor de hidrólisis.
8. 8. La partículas de la reivind icación 7, en donde la cadena de acilo tiene la fórmula -C(O)CHX1(CH2)n1 CH3.
9. 9. La partículas de la reivindicación 8, en donde la cadena de acilo es -C(O)CHX1 (CH2)9CH3, -C(O)CHX1 (CH2)n CH3 l o C(O)CHX1 (CH2)13CH3.
10. 10. La partícula de la reivindicación 9, en donde X' es un grupo promotor de hidrólisis.
11. 1 1 . La partícula de la reivindicación 1 0, en donde el grupo promotor de hidrólisis se selecciona del grupo que consiste de F, Cl , Br, I , -OC6H4X2 y -C(O)X2, en donde X2 es F, Cl, Br, I , CN , NO2 o N H3+.
12. 12. La partícula de la reivindicación 1 1 , en donde el grupo promotor de hidrólisis es Br.
13. 13. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el compuesto pobremente hidrofílico comprende una cadena de acilo seleccionada del grupo que consiste de -C(O)CHX1(CH2)9CH3, -C(0)CHX1 (CH2)11CH3, o -C(O)CHX1 (CH2)?3CH3 unida al paclitaxel.
14. 14. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el dominio conjugado hidrofóbico comprende la región de cadena de acilo de un líquido anfipát?co.
15. 15. La partícula de la reivindicación 1 4, en donde el lípido anfipático es una fosfatidiletanolamina.
16. 16. La partícula de la reivindicación 15, en donde la fosfat?d?letanolamina es fosfatidiletanolamina de distearoilo (DSPE) .
17. 17. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el dominio hidrofóbico conjugado es un polímero hidrofóbico.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 1 7, en donde el polímero hidrofóbico es un polímero de silicio o poli(oxipropileno) .
19. 19. La partícula de la reivind icación 1 , en donde el dominio hidrofílico conjugado es un polímero hidrofílico .
20. 20. La partícula de la reivindicación 19, en donde el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de polietilén glicoles, celulosas, péptidos hidrofílicos, polisacáridos , óxidos de polietileno, ácidos poliacrílicos , poliacrilamidas y polivinil pirrolidin onas y polimetacrilatos.
21. 21 . La partícula de la reivindicación 20, en donde el dominio hidrofílico es un polietilén glicol (P EG) o un óxido de polietileno q ue tiene un peso molecular desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 5000.
22. 22. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el conjugado es
23. 23. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el conjugado comprende por lo menos un lípido cargado.
24. 24. La partícula de la reivindicación 23, en donde el lípido cargado tiene una carga negativa neta.
25. 25. La partícula de la reivindicación 24, en donde el lípido cargado negativamente es DOP E-GA.
26. 26. La partícula de la reivindicación 23, en donde el lípido cargado tiene una carga positiva neta.
27. 27. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el conjugado es un copolímero que tien e la fórmula HOíCHsCHzOJa CH CHaJCHsO CHzCHaOJcH , a y b son cada uno independientemente igual a enteros desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 100 y c es igual a cero o es un entero desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 00.
28. 28. La partícula de la reivindicación 27, en donde a y c son cada uno igual a un entero de aproximadamente 75 y b es igual a un entero de aproximadamente 30.
29. 29. La partícula de la reivind icación 1 , en donde el conjugado es ric?noleato de polietilén glicol glicerol.
30. 30. La partícula de la reivindicación 1 que tiene un diámetro de hasta aproximadamente 1 0,000 nm .
31. 31 . La partícula de la reivindicación 30 que tiene un diámetro desde aproximadamente 1 5 nm hasta aproximadamente 200 nm .
32. 32. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el compuesto hidrofóbico comprende más de aproximadamente 55% e n mol de la partícula y el conjugado comprende menos de aproximadamente 50% en mol de la partículas .
33. 33. La partícula de la reivindicación 32 , en donde el compuesto hidrofóbico comprende desde aproximadamente 80% en mol hasta aproximadamente 99% en mol de la partícula y en donde el conjugado comprende desde aproximadamente 1 % en mol hasta aproximadamente 20% en mol de la partícula.
34. 34. La partícula de la reivindicación 1 que comprende: (a) desde aproximadamente 80% en mol hasta aproximadamente 99% en mol de paclitaxel unido de manera covalente a -C(O)CHX1 (CH2)9CH3, -C(O)CHX1 (CH2)n CH3, o -C(O)CHX1 (CH2)13CH3; y, (b) desde aproximadamente 1 % en mol hasta aproximadamente 20% en mol de un conjugado seleccionado del grupo que consiste de DSPE-PEG200o-GA, HO(CH2CH2O)75(CH(CH3)CH2O)3o(CH2CH2O)75H , y el ricinoleato de polietilén glicol glicerol, en donde la partícula tiene un d iámetro desde aproximadamente 1 5 nm hasta aproximadamente 200 nm .
35. 35. La partícula de la reivindicación 34 que comprende DSPE- PEG20oo, conjugado con -C(O)CHX1 (CH2)i3CH3.
36. 36. Una composición que comprende la partícu la de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
37. 37. Un método para administrar un compuesto a un animal que comprende administrar al animal la composición de la reivindicación 36.
38. 38. El método de la reivindicación 37, en donde et animal es u n humano.
39. 39. El método de la reivindicación 37, en donde la administración comprende administración oral , intravenosa o intraperitoneal .
40. 40. El método de la reivindicación 37, en donde el mamífero está afligido con un desorden seleccionado del grupo que consiste de cánceres, desórdenes inflamatorios e infecciones microbianas, en donde el compuesto es terapéuticamente efectivo contra el desord en y en donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto .
41. 41 . El método de la reivindicación 40, en donde el desorden es un cáncer, el compuesto pobremente hidrofílico es BrC16-paclitaxel y el conjugado es DSPE-PEG2ooo-
42. 42. El método de la reivindicación 41 , en donde la partícula es desde por lo menos aproximadamente 1 5 nm hasta aproximadamente 200 nm de tamaño y en donde la partícula comprende desde aproximadamente 80% en mol hasta aproximadamente 99% en mol de BrC16-?aclitaxel y desde aproximadamente 1 % en mol hasta aproximadamente 20% en mol de DSPE-PEG2ooo.
43. 43. La partícula de la reivindicación 1 , en donde el compuesto hidrofóbico del núcleo es un derivado de un compuesto no hidrofóbico, dicho compuesto derivado que comprende un compuesto unido a un dominio hidrofóbico biocompatible.