MXPA00011283A - Metodos para reducir niveles de homocisteina y proteina reactiva-c - Google Patents

Abstract

La invención actual se relaciona a un método para disminuir los niveles de homocisteína y/o proteína reactiva-C en humanos, que comprende administrarle a un mamífero en necesidad de esto, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéutico de este.

Description

MÉTODOS PARA REDUCIR NIVELES DE HOMOCISTEÍNA Y PROTEÍNA REACTIVA-C Descripción de la Invención La presente invención se encarga de las disciplinas de la química médica, fisiología cardiovascular, y farmacología. De manera específica, la invención se relaciona a los factores de riesgo decrecientes que se conocen sobre enfermedades cardiovasculares y otros síntomas relacionados que se asocian a niveles incrementados de homocisteína y proteína reactiva-C al administrar ciertos 2-ar?l-3-aro?lbenzo [b]t?ofenos . La enfermedad cardiovascular es una causa principal de muerte en los Estados Unidos de Norteamérica y una principal fuente de morbilidad, costos médicos, y pérdida económica para millones de personas. Dos de los aspectos mas comunes y destructivos de las enfermedades cardiovasculares son la aparición de la aterosclerosis y eventos trombolíticos. En años recientes, se han logrado una cantidad de progresos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Este progreso ha sido posible no Ref: 123742 solamente debido al avance de intervenciones terapéuticas en los mecanismos de enfermedad, pero también a través de la pronta identificación de los pacientes que están en riesgo de desarrollar la enfermedad. De hecho, la identificación del riesgo en el paciente y un tratamiento oportuno son características importantes en la práctica medica moderna. Durante los últimos veinte años, una variedad de factores y parámetros clínicos se han identificado que se correlacionan, ya sea con el estado actual o la probabilidad futura de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Estos factores de riesgo pueden incluir parámetros fisiológicos o bioquímicos cuantificables, por ejemplo, colesterol sérico, HDL, LDL, niveles de fibrina, etc., o patrones en el comportamiento del estilo de vida, tales como la obesidad, fumar, etc. (Para mayor información ver: "Cardiovascular risk factors m the elderly", Kannel W., Coronary Artery Disease, 8 : 565-575, 1997 y las referencias que ahí se citan) . Los factores de riesgo más pertinentes en la presente invención son los niveles de homocistema y proteína reactiva-C.

La relación intrínseca entre un parámetro o factor de riesgo cuantificable del estado de enfermedad no es siempre claro. En otras palabras, no es siempre claro ni el factor de riesgo en sí mismo, ni el causante o contribuyente a la enfermedad, o en cambio, es una reflexión secundaria la cual es indicativa de la enfermedad. Por lo tato, en una modalidad terapéutica, que efectúa un factor de riesgo, se puede estar modificando directamente un mecanismo patológico de la enfermedad y su trayecto futuro, o puede estar beneficiando de manera indirecta a algún proceso contribuyente relacionado a la enfermedad. Ademas, vanos factores de riesgo asociados con la enfermedad cardiovascular estén involucrados en otros estados patológicos ya sea en un papel causal o indicativo. Por lo tanto, la mejora en un factor de riesgo, en particular, en la enfermedad cardiovascular, puede tener otros efectos benéficos en otras enfermedades relacionadas a este factor de nesgo. Por ejemplo, se conocen diversas condiciones por estar asociadas con niveles de homocistema anormalmente elevados, que incluyen defectos genéticos, menopausia, hipercolesterolemia, fumar, hipertensión, falla renal, y deficiencias en las vitaminas B6, B12, y ácido folleo.

De un particular interés a los métodos de la presente invención está la reducción de los factores de riesgo cardiovasculares asociados a niveles anormales elevados de homocisteína y proteína rectiva-C. Se ha demostrado en una diversidad de estudios clínicos que los altos niveles de homocisteína en la sangre están positivamente asociados con la enfermedad cardiovascular. Además, en los pacientes que sufren de anormalidades genéticas que causan un incremento en la homocisteína (homocistemuna) , existe un gran incremento de un principio temprano de la enfermedad cardiovascular y otras condiciones patológicas, ínter alia, patologías oculares, anormalidades del esqueleto y pepdontales, irregularidades en el sistema nervioso central, etc.

La homocisteína también es un intermediario que se halla en la vía bioquímica relacionada a la síntesis de los aminoácidos glutationa, metionina, y cisterna. Los niveles anormalmente elevados de homocisteína son un indicativo de un desorden metabólico en la síntesis bioquímica de estos aminoácidos que, por lo tanto, son una predicción de los estados de enfermedad asociados con niveles anormalmente bajos de estos aminoácidos. Por ejemplo, la glutationa tiene propiedades bioprotectoras y antioxidantes conocidas, tales como, la citoprotección de los monocitos y macrófagos de lipoproteinas oxidadas de ba a densidad (LDL). Se cree que la acción oxidativa de la LDL oxidada sobre los monocitos y macrófagos es un mecanismo patológico en el daño aterosclerótico de la arteria . La proteína reactiva-C se produce por el hígado en respuesta a la producción de citocma. Las citocmas se producen como parte de la respuesta inflamatoria del cuerpo. Por lo tanto, los niveles de proteína reactiva-C son un marcador de la actividad sistémica inflamatoria. La inflamación crónica se cree que es una de las patologías subyacentes y de sostén en la enfermedad cardiovascular. En la menopausia, con la pérdida del estrogeno, se incrementa la prevalencia en las mujeres de la enfermedad cardiovascular. También, los factores de nesgo de enfermedades cardiovasculares se incrementan, especialmente la homocisteína lípida (colesterol y triglicéridos), y los niveles de proteína reactiva-C. En la actualidad, el método más común para prevenir la enfermedad cardiovascular en las mujeres post-menopáusicas es la terapia de reemplazo hormonal (HRT) . Sin embargo, muchas mujeres no acceden a esta terapia debido a los efectos laterales desagradables, tales como la hinchazón, la reanudación de la menstruo, blandura en los pechos, miedo a un cáncer uterino y de mama, etc. Además, mientras que la HRT no disminuye los niveles de colesterol y homocisteína, la HRT incrementa los niveles de proteína reactiva-C. Un nuevo agente terapéutico que disminuye estos factores de riesgo es benéfico. La presente invención proporciona un método para disminuir los niveles de homocisteína y proteína rectiva-C en humanos que comprende administrarle a un humano en necesidad de esto una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticos de esto; en donde: R1 y R3 son cada una hidrógeno, metilo, benzoilo, benzoilo sustituido, o C (0) - (alquilo Ci-Ce) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de p?rol?dm-1-?l, p?per?dm-1-?l, y hexamet?lene?mm-1-?l; en donde el grupo R2 es opcionalmente el N-óxido. Ademas, la presente invención se relaciona a un método para inhibir las condiciones de los efectos perjudiciales causados por un exceso de homocisteina y/o protema reactiva-C que comprende administrarle a un humano en necesidad de esto, una cantidad efectiva de un compuesto de la formula I, o una sal o solvato farmacéutico de este. La presente invención se relaciona al descubrimiento de que un grupo selecto de 2-apl-3-aro?lbenzo [b]t?ofeno, es decir, los compuestos de la fórmula I, son útiles para disminuir los niveles de homocisteína y proteína reactiva-C. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la formula I que es capaz de disminuir los niveles de homocisteína y/o proteína reactiva-C y/o inhibir las condiciones por los efectos perjudiciales causados por un exceso de homocisteína y/o proteína reactiva-C. El término "deficiente en estrogenos" se refiere a una condición, ya sea que ocurra naturalmente o que se induzca clínicamente, en donde una mujer no puede producir una suficiente cantidad de hormonas estrogénicas para mantener las funciones dependientes de estrogeno, por ejemplo, el menstruo, la homeostasis de la masa ósea, funciones neuronales, condiciones cardiovasculares, etc. Estas situaciones deficientes de estrógenos se originan de, pero no se limitan a, menopausia y ovarectomía quirúrgica o química, que incluye su equivalente funcional, por ejemplo, la medicación con agonistas o antagonistas de GnRH, ICI 182780, y lo que se parezca.

El termino "inhibitorio" en el contexto de las condiciones inhibitorias o efectos perjudiciales causados por un exceso de homocisteína y/o proteína reactiva-C incluye sus significados generalmente aceptados, es decir, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, disminuir, parar, o invertir la progresión o perdida de un incremento de homocisteína y/o protema reactiva-C y sus secuelas patológicas, es decir, síntomas, que resultan de este evento. Los términos generales que se utilizan en la descripción de los compuestos descritos en la presente tienen sus significados normales. Por ejemplo, "alquilo Ci-Cß" se refiere a cadenas cíclicas alifaticas, rectas o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen el metilo, etilo, propilo, ísopropilo, ciclopropilo, n-butilo, pentilo, hexilo y lo que se parezca. El termino "benzoilo sustituido" se refiere al grupo benzoilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alquilo Ci-C4, alcoxilo C?-C4, hidroxilo, nitrógeno, cloro, flúor, o tri (cloro o fluoro) metilo. El termino "farmacéutico" cuando se utiliza en la presente como un adjetivo, significa que es sustancialmente no toxico y sustancialmente no perjudicial para el receptor. Mediante el termino "formulación farmacéutica" ademas, se indica que el portador, solvente, excipiente y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la formulación (un compuesto de la formula I).

El término "sal de adición acida" se refiere a una sal de un compuesto de la fórmula I que se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I con un mineral o un ácido orgánico. Para la ejemplificación de las sales farmacéuticas de adición acida ver, por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., y Monkhouse, D. C. J. Pharm . Sci . , 66:1, 1977. El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas de soluto, tal como un compuesto de la fórmula I, con una o más moléculas de un solvente farmacéutico, tal como el agua, etanol, y lo que se parezca. Los métodos proporcionados en la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención de las patologías asociadas con los niveles elevados de homocisteína (homocisteinuria) . Las secuelas dañinas relacionadas a la homocisteinuria, que se inhiben mediante los métodos de la invención actual, incluyen, pero no se limitan a, los desórdenes oculares (ectopia lentis, miopía, desprendimiento de la retina y glaucoma), desórdenes óseos (escoliosis, dolicostelonemia y osteoporosis) y a defectos en el sistema nervioso central, y lo que se parezca. Los métodos proporcionados por la invención actual son útiles tanto en el tratamiento como en la prevención de las secuelas dañinas asociadas con los niveles elevados de protema reactiva-C. Ya que la concentración sérica de la protema reactiva-C está relacionada a los niveles y producción de las citocmas que se producen especialmente en los procesos inflamatorios, los métodos de la invención actual son útiles para tratar o prevenir los eventos inflamatorios y las secuelas de esto. Estos eventos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a: artritis (osteo y reumatoide) , inflamación crónica arterial y venosa enfermedades autommunes, por ejemplo, SLE, etc., y lo que se parezca. Los métodos de la invención actual son útiles para prevenir o tratar las secuelas patológicas de enfermedades ateroescleróticas o trombóticas. Estas patologías incluyen, pero no se limitan a los ataques al corazón, insuficiencias circulatorias, eventos isquémicos, infarto al miocardio, tromboembolismo pulmonar, angina estable e inestable, enfermedad de las arterias coronarias, síndrome de muerte súbita, y lo que se parezca. La presente invención ademas contempla la utilización de otros agentes clínicamente relevantes que se conocen y se administran para tratar las condiciones patológicas avanzadas en la presente invención en combinación con un compuesto de la formula I . Mas aun, la presente invención contempla que los compuestos de la fórmula I se emplean ya sea en una modalidad de tratamiento o profiláctica. Una modalidad preferida de la presente invención es en donde un humano que se le va a administrar un compuesto de la formula I es una hembra, y mas preferido es cuando esta hembra humana es deficiente en estrogenos. Otra modalidad preferida de la presente invención es en donde la condición causada por un nivel anormalmente elevado de homocistema o protema reactiva-C es una enfermedad cardiovascular, especialmente la aterosclerosis y la trombosis. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es la utilización de un compuesto de la formula I en una mujer deficiente en estrogenos, la cual esta recibiendo estrogenos o HRT, para la reducción de la inflamación sistemica o localizada. Mas aun, otra modalidad preferida de la presente invención es la utilización de una sal farmacéutica de adición acida de un compuesto de la formula I en donde R1 y R3 son hidrogeno y R2 es p?rrol?d?n-1-?l . Mas preferiblemente, la sal es el clorhidrato. Este compuesto mas preferido se llama clorhidrato de 2- ( 4-h?drox?fenil) - 6-h?drox?benzo[b]t?en-3-?l][4-[2- (1-pirolidmil) etoxijfeniljmetanona . Una modalidad incluso mas preferida de la presente invención es la utilización de una sal farmacéutica de adición acida de un compuesto de la formula I en donde R1 y/o R3 son hidrogeno y R2 es p?per?dm-1-?l . Mas prefepdamente, la sal es el clorhidrato. Este compuesto mas preferido se llama clorhidrato de 2- (4-h?drox?feml) - 6-h?drox?benzo[b]t?en-3-?l][4- [2- (1-pirolidmil) etox?]feniljmetanona o el clorhidrato de raloxifeno . Los compuestos de la formula I en donde R y/o R3 son hidrogeno o metilo pueden prepararse según los procedimientos conocidos, tal como aquellos que se detallan en los Nos. de las Patentes de E. U. A. 4,133,814, 4,418,068, y 5,731,342, y las enseñanzas de cada uno se incorporan en la presente para su referencia. Los compuestos de la fórmula I que son los esteres carboxilicos (R y/o R3 son C (O) - (alquilo C?~C6) , benzoilo, o benzoilo sustituido) pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I en donde R y/o R3 son hidrógeno mediante los métodos descritos en el No. de la Patente de E. U. A. 5,393,763, las enseñanzas del cual se incluyen en la presente para su referencia. Las sales farmacéuticas de adición acida de la invención se forman típicamente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad efectiva o equimolar de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente mutuo tal como el dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benceno, y lo que se parezca. Las sales normalmente se precipitan fuera de la solución dentro de aproximadamente una hora hasta aproximadamente 10 días y pueden aislarse mediante filtración u otros métodos convencionales. Los ácidos comúnmente empleados para formar las sales de adición acida son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido brsmhídpco, ácido yodhidpco, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y lo que se parezca, y ácidos orgánicos tales como el p-toluenosulfónico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, acido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido acético, y lo que se parezca. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, en la Solicitud Publicada EP 670162A1, publicada el 6 de septiembre de 1995, y en el documento WO 97/35571 publicado el 2 de octubre de 1997, ambos de los cuales se incorporan en la presente para su referencia. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I puede formularse con excipientes, diluyentes, o portadores comunes, y conformarse en tabletas, cápsulas, y lo que se parezca. Los ejemplos de los excipientes, diluyentes, y portadores que son adecuados para la formulación incluyen lo siguiente: agentes de relleno y agentes expansores tales como el almidón, azúcares, manitol, derivados silícicos, agentes aglutinantes tales como la carboximetilcelulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatinas, y polivmilpirrolidona, agentes humectantes tales como el glicerol; agentes desintegrantes tales como el agar, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución, tales como la parafina; aceleradores de la resorción tales como los compuestos cuaternarios de amoníaco; agentes de superficie activa tales como el alcohol cetilico, monoestearato de glicerol; portadores adsorbentes tales como el caolín y bentoniro; y lubricantes tales como el talco, calcio y estearato de magnesio y polietilglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: pildoras, tabletas, polvos, jarabes, aerosoles, pastillas, grajeas, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, pomadas, supositorios, soluciones estériles inyectables, o polvos estériles empacados, dependiendo del tipo d excipiente que se utilice. Además, los compuestos de la fórmula I están bien adecuados para una formulación en forma de dosis de liberación prolongada. Las formulaciones también pueden constituirse para que liberen el ingrediente activo solamente o preferiblemente en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Estas formulaciones involucran recubrimientos, envolturas o matrices protectoras que pueden hacerse a partir de sustancias polimépcas o de ceras. Se requiere la dosis particular de un compuesto de la formula I para disminuir los niveles de homocisteína y/o proteína reactiva-C, según esta invención, esto depende de las circunstancias particulares de las condiciones a ser tratadas. Las consideraciones tales como la dosis, ruta de administración, y frecuencia de dosificación se definen mejor por el médico acompañante. Generalmente, una dosis mínima efectiva para la administración oral o parenteral de un compuesto de la formula I es de aproximadamente 1, 5, 10, 15, ó 20 mg. De manera típica, la dosis máxima efectiva es de aproximadamente 800, 120, 60, 50, ó 40 mg. Una cantidad particularmente efectiva es de 60 mg de clorhidrato de raloxifeno (56 mg de base libre) por día, por vía de una ruta de administración oral. Esta dosis se administra en un paciente en necesidad de el tratamiento desde 1 hasta 3 veces cada día o tan seguido como se necesite para inhibir de manera efectiva los niveles de homocisteína y/o protema reactiva-C y/o inhibir las condiciones o efectos perjudiciales causados mediante un exceso de homocisteína y/o proteína reactiva-C. Las formulaciones siguientes se dan para propósitos de ilustración y no pretenden de ninguna manera ser limitantes. El ingrediente activo total en estas formulaciones abarca desde 0.1% hasta 99.9% por peso de la formulación. El termino, "ingrediente activo" significa un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéutico de esta, (de preferencia clorhidrato de raloxifeno) . Una formulación incluso más preferida del compuesto de la fórmula I es el clorhidrato de raloxifeno en su particular forma cristalina, tamaño de partícula, y composición que se ilustra en el No. de la Patente de E. U. A. 5,731,327 y la solicitud de PCT WO 97/35571 (2 de octubre de 1997) de las cuales las enseñanzas se incorporan para su referencia.

Formulación I Cápsulas de Gelatina Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 50-600 Almidón NF 0-500 Polvo de almidón con fluible 0-500 Fluido de silicón con Centistoke 0-15 350 Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 45, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.

Formulación 2 Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 50-600 Almidón 10-50 Celulosa, microcristalma 10-20 Polivinilpirrolidona (como una 5 solución al 10% en agua) Carboximetilcelulosa sódica 5 Estearato de magnesio 1 Talco 1-5 El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 45 y se mezclan concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y luego se hacen pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 14. Los granulos así producidos se secan a 50-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 18. La carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio, y el talco, que se hacen pasar previamente a través de un tamiz U. S. de malla No. 60, se agregan a los granulos anteriores y se mezclan concienzudamente. El material resultante se comprime en una máquina formadora de tabletas para producir las tabletas.

Formulación 3 Aerosoles Ingrediente Peso % Ingrediente Activo 0.50 Etanol 29.50 Agente propulsor 22 (clorodifluorometano) 70.00 El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se agrega a una porción del agente propulsor 22, se enfría hasta -30°C y se transfiere a un dispositivo de relleno. Luego la cantidad requerida se alimenta a un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el resto del agente propulsor. Las unidades de la válvula luego se ajustan al contenedor.

Formulación 4 Suspensión Ingrediente Peso/Volumen Ingrediente Activo 100 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1.25 mL Solución de ácido benzoico (O.lM) 0.10 mL Saborizante q.v. Colorante q.v. Agua purificada hasta un to-tal 5 mL Se preparan como sigue las suspensiones que contienen cada una 100 mg de un compuesto de la fórmula I por 5 mL de dosis: el ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz U. S. de malla No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución del ácido benzoico, el saborizante, y el colorante se diluyen en agua y se agregan, y la mezcla se agita concienzudamente. Se agrega más agua para hacer que la mezcla total tenga el volumen requerido . La siguiente demostración de los métodos de la presente invención se presenta para propósitos de ilustración y no pretende limitar ninguna manera el alcance de esta invención de. Se lleva a cabo una investigación clínica que incluye 390 mujeres (de 45-72 años de edad) , que tienen en promedio 10 años de post-menopausia. A estas pacientes se les asigna aleatoriamente en el siguiente protocolo de tratamiento: clorhidrato de raloxifeno a 60 mg por día mediante administración oral (cf. Formulación 2, supra ) , raloxifeno a 120 mg por día, o terapia HRT. Se determinan los niveles de base de referencia de homocistema y protema reactiva-C, antes del inicio de la terapia. Los métodos para estas determinaciones se conocen bien y pueden encontrarse en las referencias que se citan, supra . El estudio se lleva a cabo durante un periodo de 6 meses. Los niveles de homocisteina y protema reactiva-C en cada paciente se comparan al final de los 6 meses con la linea referencial del paciente. Los resultados se analizan por vapanza. El raloxifeno a 60 mg por día disminuye los niveles de homocistema en un 8% (p<0.05) y la proteina reactiva-C en un 4% (NS) . El raloxifeno a 120 mg por día disminuye la homocistema en un 5.7% (p<0.05) y la protema reactiva-C en -3.9 (NS) . La HRT disminuye la homocistema en un 6.6% (p<0.05), pero incrementa la proteina reactiva-C en 84.1% (p<0.05).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. El uso de un compuesto de la fórmula I : o una sal o solvato farmacéutico de esta, caracterizado porque : R1 y R3 son cada una hidrógeno, metilo, benzoilo, benzoilo sustituido, o C (0) - (alquilo C?-C6) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirolidin-1-il, ?iperidin-1-il, y hexametileneimin-1-il; en donde el grupo R2 es opcionalmente el N-óxido; en la preparación de un medicamento útil para disminuir el nivel de homocisteína en humanos.

2. El uso de un compuesto de la fórmula I: t; o una sal o solvato farmacéutico de esta, caracterizado porque : R1 y R3 son cada una hidrógeno, metilo, benzoilo, benzoilo sustituido, o C (0) - (alquilo C?-C6) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de p?rol?din-1-il, piperidin-1-il, y hexametileneimin-1-il; en donde el grupo R2 es opcionalmente el N-óxido; en la preparación de un medicamento útil para disminuir el nivel de proteína reactiva-C en humanos.

3. El uso de un compuesto de la fórmula I: o una sal o solvato farmacéutico de esta, caracterizado porque : R1 y R3 son cada una hidrógeno, metilo, benzoilo, benzoilo sustituido, o C (0) - (alquilo C?-C6) ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de pirolidin-1-il, piperidin-1-il, y hexametileneimin-1-il; en donde el grupo R2 es opcionalmente el N-óxido; en la preparación de un medicamento útil para inhibir las condiciones o los efectos perjudiciales causados por un exceso de homocisteína y/o proteína reactiva-C en un humano en necesidad de esto.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el humano es una mujer.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la mujer es deficiente en estrogenos .

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la formula I es una sal farmacéutica de adición acida, R1 y R3 son hidrógeno y R2 es p?per?dm-1-?l.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es la sal de clorhidrato.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de la formula I es una sal farmacéutica de adición acida, R1 y R3 son hidrógeno y R2 es p?rrol?dm-1-?l .

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de la formula I es la sal de clorhidrato.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el humano es una mujer deficiente en estrógenos y la condición que se inhibe es la aterosclerosis y o trombosis.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es una sal farmacéutica de adición acida, R1 y R3 son hidrógeno y R2 es piperidin-1-il .

12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es la sal de clorhidrato.