MXPA00010551A

MXPA00010551A - Quinolonas usadas como inhibidores de metionil arn-t sintetasa y bactericidas

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Publication number: MXPA00010551A
Application number: MXPA/A/2000/010551A
Authority: MX
Inventors: John Michael Berge; Pamela Brown; John Stephen Elder; Andrew Keith Forrest; Dieter Wolfgang Hamprecht; Richard Lewis Jarvest; David Jonathan Mcnair; Robert John Sheppard
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 2000-10-26
Publication date: 2001-09-07

Abstract

Los compuestos de la fórmula (I):(Ver Fórmula) son inhibidores de la enzima bacteriana metionil ARNt sintetasa de S. Aureus y son de utilidad para tratar infecciones bacterianas.

Description

QUINOLONAS USADAS COMO INHIBIDORES DE METIONIL ARN-t SINTETASA Y BACTERICIDAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a 2-quinolonas (NH- o O-sustituidas) novedosas que son inhibidores de metionil ARN-t sintetasa (MRS), a procedimientos para su preparación y a su uso en terapia como agentes antibacterianos. Las ARN-t sintetasas están implicadas en la biosíntesis de proteínas por lo que podría esperarse que su inhibición llevara a una detención del crecimiento celular. De esta manera, por ejemplo, el compuesto mupírocina, producido por el organismo Pseudomonas fluorescens, es un agente antibacteriano que se usa como el ingrediente activo en el producto Bactroban, comercializado por SmithKIine Beecham. La mupirocina ha mostrado ser un inhibidor de la isoleucil ARN-t sintetasa. Cada ARN-t sintetasa representa un objetivo separado para el descubrimiento de fármacos. Los inhibidores de ARN-t sintetasa que son selectivos para células bacterianas sobre células de mamífero son de interés terapéutico considerable, toda vez que tienen el potencial de ser usados como agentes antibacterianos. Se ha determinado recientemente la secuencia de los genes de ARN-t sintetasa en organismos tales como S. aureus, véase por ejemplo la solicitud de patente europea No. 97300317.1 (SmithKIine Beecham, MRS de S. aureus), colaborando de esta manera al proceso de identificar inhibidores. Se han descrito previamente varias clases de 2-aminoquinolonas; por ejemplo WO 96/060884 (como agentes antiarrítmicos) y EP 0143630 y US 4005205 (como antagonistas del receptor de H-2 histamina). Los presentes inventores han encontrado ahora una clase novedosa de 2-quinolonas (NH- o O-sustituidas) que son potentes inhibidores de metionil ARN-t sintetasa. En consecuencia, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I): en donde: R1 es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, alquilo de CG-ß), arilalquilo de Cd-4), arilalquenilo de C(2-4) o alquilcarbonilo de CG-ß); R3 se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C(?-6) (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, amino, mono a perfiuoralquilo de C(?-3), carboxi o alcoxicarbonilo de CG-ß), cicloalquilo de C(3-7), alcoxi de Cd-ß), amino, mono- o dialquilamino de C(?-6), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo de Cd-ß), carboxialcoxi de Cd-ß), alquiltio de Cd-ß), alquilsulfinilo de Cd-ß), alquilsulfonilo de Cd-ß), sulfamoilo, mono- y dialquilsulfamoilo de Cd-ß), carbamoilo, mono- y dialquilcarbamoilo de Cd-ß) y heterociclilo; m es 0 o un entero de 1 a 3; X es CHR4 (en donde R4 es hidrógeno, alquilo o arilo de Cd-ß)). alquileno de C(2-4), alquenileno de C(3-4) o CO; Y es un grupo enlazador que tiene de 2 a 6 grupos metileno en una cadena recta y en el cual uno o más grupos metileno pueden tener uno o más sustituyentes alquilo de Cd-ß), alcoxi de Cd-ß) o alquilidenilo de Cd-ß). y en cuya cadena 1 ,2- o 1 ,3- átomos de carbono pueden ser enlazados por un puente de alquileno de C(2.3) o un puente de alquenileno de C3; R1 y X o R1 y R2 pueden enlazarse por una cadena de polimetileno para formar un anillo de 5 a 7 miembros, sustituido opcionalmente por alquilo de Cd-ß); X y R2, X y Y o Y y R2 pueden enlazarse por una cadena de polimetileno para formar un anillo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente por alquilo de Cd-ß); Z es NH u O; y sales de los mismos, de preferencia sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de metionil ARN-t sintetasa de S. aureus.

Ejemplos representativos de R cuando es arilo incluyen fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes. Ejemplos representativos de dichos sustituyentes incluyen alquilo de Cd-ß), alcoxi de Cd-ß), halógeno, ciano, amino, sulfamoilo, fenilcarbonilo, arilo y benciloxi. De preferencia, el fenilo o naftilo es sustituido por dos o tres sustituyentes llpofílicos tales como cloro, bromo, yodo, metilo, etoxi, alliloxi, fenetiloxi o trifluorometilo. Ejemplos representativos de R1 cuando es heteroarilo incluyen pirrolilo, tienilo, furanilo, piridilo, quinolinilo, benzofuranilo e indolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes. De preferencia, el anillo heteroarilo es sustituido por dos o tres sustituyentes lipofílicos tales como cloro, bromo, yodo, metilo, etoxi o trifluorometilo. Ejemplos representativos de dichos sustituyentes incluyen halógeno. Ejemplos preferidos de grupos arilo y heteroarilo para R1 incluyen fenilo, pirrolilo e indolilo. Ejemplos representativos de R2 incluyen hidrógeno, iso-propilo, acetilo y opcionalmente bencilo sustituido. En ejemplos representativos adicionales, R2 y X pueden ser enlazados para formar un anillo de azetidina, o R2 y Y pueden ser enlazados para formar un anillo de piperidina. De preferencia, R2 es hidrógeno. Ejemplos representativos de R3 incluyen Cl, Br, Me y MeO. Ejemplos representativos de X incluyen CH2 sustituido opcionalmente por metilo o fenilo, C2H4, CH2CHCH y CO. En ejemplos representativos adicionales, X es unido a la posición orto de un grupo R1 arilo, por ejemplo fenilo sustituido opcionalmente, por una cadena de polimetileno sustituida opcionalmente, para formar un anillo de 5 a 7 miembros, para que R1X forme un anillo de ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo fusionado a fenilo. X también puede unirse a la posición orto de un grupo R1 heteroarilo, por ejemplo tienilo o indolilo sustituido opcionalmente. De preferencia, X es CH2 o R1X es un anillo cicloalquilo de 0(5-7) fusionado a un anillo de arilo o heteroarilo. De preferencia, en Y, cuando 1 ,2- o 1 ,3-átomos de carbono en la cadena alquileno están enlazados por un puente de 0(2-3), forman, en combinación con los carbonos de la cadena, un grupo 1 ,2-ciclobutilo, 1 ,2-ciclopentilo o 1 ,3-ciclohexilo. Ejemplos representativos de Y incluyen (CH2)n, en donde n es 2, 3, 4 y 5, CH2C(Me)2, 1 ,2-ciclobutilmetilo, 1 ,2-ciclopentilmetilo, 1 ,2-ciclopentenilmetilo y c/s-1 ,3-ciclohexilo. De preferencia, Y es (CH2)3 ó 1 ,2-ciclopentilmetilo. Preferiblemente, Z es NH. Un subgrupo de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales R1 es fenilo, es decir, compuestos de la fórmula (IA): (IA) en donde R2, R3, m, Y y Z son como se definió anteriormente en la presente; R5 es hidrógeno o R5 y R6 forman un puente alquileno de C(2-3) que puede ser sustituido opcionalmente por alquilo de Cd-ß); R7 se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Cd-ß) (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, amino, carboxi o alcoxicarbonilo de C(?-e)), mono a perfluoroalquilo Cd-3), cicloalquilo de C(3- ), alcoxl de Cd-ß), arilalcoxi de Cd-ß), amino, mono- o dialquilmino de Cd-ß), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo de Cd-ß), carboxialquiloxi de Cd-ß), alquiltio de Cd-ß), alquilsulfinilo de Cd-ß). alquilsulfonilo de Cd-ß), sulfamoilo, mono- y dialquilsulfamoilo de Cd-ß), carbamoilo, mono- y dialquilcarbamoilo de y heterociclilo; y n es 0, 1 , 2 ó 3. Ejemplos representativos del puente R5/R6 incluyen -(CH2)2-, -(CH2)3- y -CH(CH3)CH2-. Los valores representativos de R7 incluyen halógeno, por ejemplo cloro, bromo, yodo y alquilo de Cd-ß), por ejemplo metilo. Un subgrupo adicional de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en los que R1 es indol o pirrol, es decir compuestos de las fórmulas (IB) y (IC): (IB) en donde R2, R3, m, Y y Z son como se definió anteriormente en la presente, y R8, R9, R10 y p son como se definió anteriormente en la presente para R5, R6, R7 y n, respectivamente. De preferencia, en los compuestos de las fórmulas (IB) y (IC), R2 es hidrógeno, Y es (CH?k y Z es NH. Preferiblemente, R8 y R9 forman juntos un puente (CH2)3 o, muy preferiblemente, son cada uno hidrógeno. Pueden formarse sales a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados de los cuales se pueden formar las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, gluconico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Cuando se usa en la presente, el término "alquilo" y términos similares tales como "alcoxi" incluyen todos los isómeros de cadena recta y ramificada. Ejemplos representativos de los mismos incluyen metilo, etilo, n-propilo, so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, i-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los sustituyentes que se prefieren para un grupo alquilo incluyen, por ejemplo, y a menos de que se defina lo contrario, halógeno, ciano, azido, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de C(?-6), carbamoilo, mono- o di alquilcarbamoilo de Cd-ß), sulfo, sulfamoilo, mono- o dialquilsulfamoilo de C(?-ß), amino, mono- o dialquilamino de Cd-ß), acilamino, ureido, alcoxicarbonilamino de C(?-6), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino, arilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi de Cd-ß), aciloxi, oxo, acilo, 2-tienoilo, alquiltio de Cd-ß), alquilsulfinilo de Cd-ß), alquilsulfonilo de Cd-e), hidroxiimino, alcoxiimino de Cd-e), hidrazino, hidrazono, benzohidroximoilo, guanidino, amidino e iminoalquilamino. Cuando se usa en la presente, el término "arilo" incluye, a menos de que se defina la contrario, fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con hasta cinco, de preferencia hasta tres sustituyentes. Cuando esté sustituido, un grupo arilo puede tener hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes que se prefieren para un grupo arilo incluyen, por ejemplo, y a menos de que se indique lo contrario, halógeno, ciano, alquilo de C(?-6), mono o perfluoroalquilo de C(?-3), cicloalquilo de C(3. ), alquenilo de 0(2-6). alcoxi de Cd-ß), alquenoxi de C(2-ß), arilalcoxi de Cd-ß), halogenoalquilo de Cd-ß), hidroxi, amino, mono- o dialquilamino de Cd-ß), acilamino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de Cd-ß), alqueniloxicarbonilo de Cd-ß), alcoxicarbonilo de C(?-6)-alquilo de Cd-ß), carboxialquilo de Cd-ß), alquiicarboniloxi de Cd-ß), carboxialquiloxi de Cd-e), alcoxicarbonilo de C(?-6)-alcoxi de C(?-6), alquiltio de Cd-ß), alquilsulfinilo de Cd-ß), alquilsulfonilo de Cd-ß), sulfamoilo, mono- y dialquilsulfamoilo de Cd-ß), carbamoilo, mono- y dialquilcarbamoilo de Cd-ß) y heterociclilo. Cuando se usa en el presente, el término "heteroarilo", incluye anillos individuales o fusionados que comprenden hasta cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes. De preferencia, el anillo de heteroarilo comprende de 4 a 7, preferiblemente 5 a 6, átomos de anillo. Un sistema de anillos de heteroarilo fusionados puede incluir anillos carbocícllcos y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico. Cuando se usa en la presente, el término "heterociclilo" incluye anillos individuales o fusionados aromáticos y no aromáticos que comprenden hasta cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes. En forma adecuada, el anillo heterocíclico comprende de 4 a 7, de preferencia 5 a 6, átomos de anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos fusionados puede incluir anillos carbocíclicos y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico. Cuando esté sustituido, un grupo heteroarilo o un grupo heterociclilo puede tener hasta tres sustituyentes. Dichos sustituyentes que se prefieren incluyen aquellos mencionados anteriormente para un grupo arilo, así como oxo.

Cuando se usan en la presente, los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y flúor, cloro, bromo y yodo respectivamente. Los compuestos de acuerdo con la invención se proveen adecuadamente en forma sustancialmente pura, por ejemplo por lo menos 50% puros, adecuadamente por lo menos 60% puros, preferiblemente por lo menos 75% puros, de preferencia por lo menos 85% puros, muy preferiblemente por lo menos 95% puros, especialmente por lo menos 98% puros, todos los porcentajes calculándose como peso/peso. Una forma impura o menos pura de un compuesto de acuerdo con la invención puede, por ejemplo, usarse en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo un derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico. Los compuestos de la fórmula (I) que se prefieren incluyen: 2-[3-(3,5-Diyodobencilamino)prop-1-ilamino]-1/--quinolin-4-ona; 2-[3-(2-Benciloxi-3,5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]- 1 H-quiolin-4-ona; 2-[3-(3-Bromo-5-yodobencilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; Diclorhidrato de 2-[3-(2,3,5-triclorobencilamino)prop-1-ilamino]- 1H-quinolin-4-ona; Diclorhidrato de 2-[3-(3,5-dibromo-2-ethoxibencilamino)prop-1-¡lamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(5,7-Dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinoIin~4-ona; 2-[3-(2,3,4,9-Tetrahidro-1 H-carbazol-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-ter-Butoxicarbonilmetoxi-3,5-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-1 --quinolin-4-ona; 2-[3-(3,5-Dicloro-2-fenetoxibencilamino)propilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-{[(1R,2S)-2-(3,5-Dibromobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1 - -quinolin-4-ona; 2-{[(1R,2S)-2-(3,5-Dibromo-2-etoxibencilamino)ciclopentilmetil]-amino}-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(4,6-Dicloroindol-2-ilmetilamino)prop-1-ilamino]-1 --quinolin-4-ona y 2-[3-(2-Amino-3,5-dibromobenciIamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinoün-4-ona. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II): (II) en donde R2, R3, m, Y y Z son como se definió anteriormente en la presente, con alguno de: a) para un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CH2, alquileno de C(2-4) o alquenileno C(3-4), un aldehido de la fórmula (lll): R1X1CHO (lll) en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente, y X1 es un enlace, cuando X es CH2, alquileno de C(2-3), cuando X es alquileno C(3-4) o alquenileno de C(2-3), cuando X es alquenileno de C(3.4); bajo condiciones de alquilación reductiva; b) para un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CH2 sustituido por alquilo o arilo de C(i.6), o en el cual R1 y X están enlazados por una cadena de polimetileno, una cetona de la fórmula (IV): R1R4CO (IV) en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente y R4 es alquilo o arilo de C(i-6), o en donde R1 y R4 están enlazados por una cadena de polimetileno bajo condiciones de alquilación reductiva; o c) para un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CO, un ácido de la fórmula (V): R1COOH (V) o un derivado activado del mismo, por ejemplo, un anhídrido (mixto), en el cual R1 sea como se definió anteriormente en la presente, bajo condiciones de acilación. Las condiciones de alquilación reductiva adecuadas se conocen bien en la técnica e incluyen por ejemplo, el uso de triacetoxiborohidruro de sodio en un sistema de solventes tal como DMF/ácido acético o cianoborohidruro de sodio en metanol/ácido acético. La alquilación reductiva con un aldehido se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante un periodo de 1 a 16 horas. La alquilación reductiva con una cetona se lleva a cabo típicamente en metanol a reflujo durante un periodo de 16-40 horas. Se conocen bien en la técnica las condiciones de acilación adecuadas e incluyen el uso del ácido en combinación con un a di-imida y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol en un sistema de solventes tal como DMF. Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse a partir de una 2-quinolona sustituida disponible fácilmente, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (VI): en donde R3 es como se definió anteriormente en la presente; R11 es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro; y R12 es un grupo alquilo de C(i-6), por ejemplo metilo o etilo, o un grupo arilalquilo C(i-4); mediante el desplazamiento de R1 con un compuesto de la fórmula (Vil): HNR2YZ (Vil) en donde R2, Y y Z son como se definió anteriormente la presente; o un derivado activado del mismo, bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico, para formar un intermediario que después se convierta en un compuesto de la fórmula (II) mediante hidrólisis acida. Las condiciones adecuadas se conocen bien en la técnica e incluyen el uso de un gran exceso del compuesto de la fórmula (Vil) para llevar la reacción a la conclusión, y calentando a una temperatura de 60-130°C. La adición de una base puede tener ventajas en algunos casos, por ejemplo, una base terciaria tal como ?/,?/-di(ciclohexil)etilamina. La hidrólisis acida puede llevarse a cabo con ácido clorhídrico concentrado a reflujo cuando R12 sea metilo o con ácido trifluoroácetico a temperatura ambiente cuando R6 sea 4-metoxibencilo. Los compuestos de la fórmula (II) [en donde Z=NH] también pueden prepararse haciendo reaccionar juntos un alcohol de la fórmula (VIII): R13R 4NYOH (VIII) en donde Y es como se definió anteriormente en la presente y R13 y R14 son grupos protectores de amino, con un compuesto en la fórmula (IX): en donde R3 y R12 son como se definió anteriormente en la presente; R15 es un grupo alcoxicarbonilo tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; bajo condiciones de Mitsunobu usando por ejemplo, tributilfosfina y dicarboxilato de 1 ,1'-azodipiperidina; para formar un intermediario que después se convierta en un compuesto de la fórmula (II) mediante la remoción de R13 y R14 según sea necesario, seguido por la hidrólisis acida. Los grupos protectores amino adecuados son aquellos conocidos en la técnica y los cuales pueden ser removidos bajo condiciones convencionales y sin interrumpir el resto de la molécula. Una descripción comprensiva de las formas en las cuales se pueden proteger los grupo amino y los métodos para cortar los derivados protegidos resultantes se da por ejemplo en "Protective Groups in Organic Chemistry" (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, Nueva York, 2da edición, 1991). Los grupos protectores amino particularmente adecuados incluyen bencilo, alcoxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. Los compuestos de la fórmula (IX) pueden prepararse haciendo reaccionar juntos un compuesto de la fórmula (X): en donde R3 y R12 son como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de alcoxicarbonilo, por ejemplo, cloruro de 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, en presencia de una base de amina terciaria. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar juntos un compuesto de la fórmula (XI): R1XNR2YZH (XI) en donde R1, R2, Y y Z son como se definió anteriormente la presente, con un compuesto en la fórmula (V) bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico seguidos por hidrólisis acida. Cuando Z=O, el anión puede ser formado con una base, por ejemplo, hidruro de sodio, para la solución de la reacción de desplazamiento nucleofílico. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar juntos un compuesto de la fórmula (XII): (R1X)R2NH (XII) en donde R1, R2, y X son como se definió anteriormente la presente, con un compuesto de la fórmula (XIII): en donde R3, R12 y Z son como se definió anteriormente en la presente; bajo condiciones de aminación reductiva como las descritas anteriormente, seguidos por hidrólisis acida. Los compuestos de la fórmula (XIII) pueden prepararse mediante hidrólisis acida suave de los compuestos de la fórmula (XIV): en donde R3, R12, Y y Z son como se describió anteriormente en la presente y R16 es alquilo de C(-?-6). Los compuestos de la fórmula (XIV) se pueden preparar haciendo reaccionar juntos un compuesto de la fórmula (XV): (R16O)2CHYZH (XV) en donde R16, Y y Z son como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula (VI); bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico. En ias reacciones de desplazamiento nucleofílico descritas en el compuesto de la fórmula (VI), el compuesto de la fórmula (VI) se puede reemplazar por un compuesto de la fórmula (XVI): en donde R3 y R11 son como se definió anteriormente en la presente; en cuyo caso no se requiere la hidrólisis acida final. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 no es hidrógeno pueden obtenerse fácilmente a partir del compuesto de la fórmula (I) correspondiente en donde R2 es hidrógeno mediante una reacción de acilación o alquilación reductiva convencional. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) se forman con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la base se hace reaccionar con un ácido inorgánico u orgánico adecuado en un solvente miscible acuoso tal como etanol con aislamiento de la sal removiendo el solvente o en un solvente no miscible acuoso cuando el ácido sea soluble en el mismo, tal como éter etílico o cloroformo, con la sal deseada separándose directamente o aislada removiendo el solvente. Los compuestos de esta invención son activos tanto contra organismos Gram negativos como Gram positivos, incluyendo Haemophilus, por ejemplo H. influenzae Q1 ; Moraxella, por ejemplo M. catarrhalis 1502; Streptococci, por ejemplo S. pyogenes CN10 y S. Pneumoniae R6; Staphylococci, por ejemplo S. aureus Oxford; Escherichia, por ejemplo E. coli DCO y Enterococci, por ejemplo Ent. faecelis I. Además, los compuestos de esta invención son activos contra organismos de Staphylococci tales como S. aureus y cepas negativas a coagulasa de Staphylocci tales como S. epidermidis, las cuales son resistentes (incluyendo multi-resistentes) a otros agentes antibacterianos, por ejemplo, antibióticos de ß-lactama tales como, por ejemplo, meticilina; macrólidos; aminoglucósidos y lincosamidas. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de MRSA, MRCNS y MRSE. Los compuestos de la presente invención también son activos contra cepas de E. faecalis, incluyendo las cepas resistentes a vancomicina y por lo tanto son útiles para tratar infecciones asociadas con organismos de VRE. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de organismos de Staphylococci que son resistentes a mupirocina. Las infecciones bacterianas que pueden tratarse incluyen infecciones del tracto respiratorio, otitis, meningitis, endocarditis, infecciones de la piel y tejidos blandos en el hombre, mastitis en ganado, e infecciones respiratorias en animales tales como cerdos y ganado. En consecuencia, en un aspecto más, la presente invención provee un método para tratar infecciones bacterianas en animales humanos o no humanos, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como el definido anteriormente en la presente, a un animal humano o no humano que requiera dicha terapia. La presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención provee también un método para tratar infecciones bacterianas en animales, especialmente en humanos y en mamíferos domesticados, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula (I), o una composición de acuerdo con la invención, a un paciente que lo requiera. La invención provee además el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración en cualquier forma conveniente para usarse en medicina humana o veterinaria, mediante analogía con otros antibióticos. Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración mediante cualquier ruta, por ejemplo, oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden, por ejemplo, configurarse en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, cremas, jarabes o preparaciones líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones, las cuales pueden formularse para uso oral o en forma estéril para administración parenteral mediante inyección o infusión. Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, incluyendo, por ejemplo, agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteo, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de papa y agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo laurilsulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires acuosos o aceitosos, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo, agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, esteres aceitosos (por ejemplo glicerina), propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes saborizantes y colorantes convencionales. Las composiciones de acuerdo con la invención diseñadas para administración tópica pueden, por ejemplo, estar en forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos para ojos, gotas para ojos, gotas para oídos, aderezos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo, conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Dichas formulaciones tópicas también pueden contener vehículos compatibles convencionales, por ejemplo bases para cremas o ungüentos, y etanol o alcohol oleílico para lociones. Dichos vehículos pueden constituir alrededor de 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación; más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación. Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse como supositorios, los cuales pueden contener bases para supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones de acuerdo con la Invención diseñadas para administración parenteral pueden convenientemente estar en formas de dosificación unitarias fluidas, las cuales pueden prepararse utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose a agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usada, puede ser suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede ser disuelto en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes de ser rellenado en un frasco o ampolleta adecuado, el cual es después sellado. De manera óptima, los aditivos convencionales que incluyen, por ejemplo, anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores de pH pueden disolverse en el vehículo. Para incrementar la estabilidad de la solución, la composición puede congelarse después de haber sido colocada en el frasco, y el agua retirarse bajo vacío; el polvo liofilizado seco resultante puede después sellarse en el frasco y puede suministrarse un frasco anexo de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales pueden prepararse sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto sea suspendido en el vehículo en lugar de ser disuelto, y la esterilización no puede lograrse mediante filtración. El compuesto puede en lugar de ello ser esterilizado mediante exposición a óxido de etileno antes de ser suspendido en el vehículo estéril. De preferencia, se incluye un agente tensioactivo o humectante en dichas suspensiones para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Un compuesto o composición de acuerdo con la invención puede administrarse adecuadamente al paciente en una cantidad antibacterianamente efectiva.

Una composición de acuerdo con la invención puede contener adecuadamente alrededor de 0.1% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, de un compuesto de acuerdo con la invención (con base en el peso total de la composición), dependiendo del método de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrase adecuadamente al paciente en una dosis diaria de 1.0 a 50 mg/kg de peso del cuerpo. Para un humano adulto (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg), de 50 a 3000 mg, por ejemplo alrededor de 1500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención puede administrarse diariamente. Adecuadamente, la dosis para humanos adultos es de 5 a 20 mg/kg al día. Sin embargo, pueden usarse dosis más altas o más bajas de acuerdo con la práctica clínica normal. Cuando las composiciones de acuerdo con la invención se presentan en forma de dosificación unitaria, cada dosis unitaria puede comprender adecuadamente de 25 a 1000 mg, preferiblemente de 50 a 500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

EJEMPLOS Ejemplo del sistema de numeración general usado para asignaciones de RMN: EJEMPL01 2-[3-(3-quinolinilmetilamino)prop^ kM?> mo)-1^^iii?w^in-4-ona a) 2-(3-aminoprop-1-ilamino)-4-^ ox^q^^r Q^^r^». A 2-cloro-4-etoxiquinolina (J. Chem. Soc. Ferien Traps. 1, 1993. 181; 323 mg, 1.56 mmoles) se añadió 1,3-dfaminsprspano (3.9 mi, 47 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón a 60°C durante 48 horas. Se removió el exceso de diamina en vacío para dejar un residuo de color crema eí cual se purificó mediante cromatografía instantánea sobre ge* de sílice eh?yertdo COTÍ (9:1 de MeOH/NH3) a 6% en DCM para dar e compuesto del títufo como urr sólido de color blanco (294 mg, 77%); d? (CD3OD) 1.49 (3B, t), 1.79 (2H, m), 2.74 (2H, t), 3.51 (2H, t), 4.13 (2H, q), 6.09 (1H, s), 7.12 (1H, t)f 7.45 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.90 (1H, d). MS (APCI-) 244 (100%, [M-ttD- 216 (34). b) Diclorhidrato de 2-(3-amínoprop-1-ifarpinoV1H-quipií¡p-4-opa Al compuesto 1a (453 mg, 1.85 mmates) se añadió ácids clorhídrico concentrado (20 ml). La mezcla, se sometió a reflujo bajo argórr durante 24 horas. Se removió el exceso de ácido clorhídrico en vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (547 mg, 100%); dH (CD3OD) 2.00-2.15 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 6.31 (1H, s), 7.39 (1H, t), 7.67 (1H, t), 7.75-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, d). MS (APCI+) 218 (100%, MH+), 219 (38). c) 2-f3-(3-quinolinilmetilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona Al compuesto 1b (0.03 g, 0.104 mmoles) en DMF/HOAc (1 :1 , 0.2 mi), se añadió NaOAc (0.017 g, 0.208 mmoles) y quinolina-3-carboxaldehído (0.016 g, 0.104 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón durante 40 minutos cuando se añadió Na(AcO)3BH (0.024 g, 11 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas y se evaporó hasta bajo volumen bajo presión reducida. El residuo se separó entre EtOAc y NaOH a 1 M, y la capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2.5-10% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color amarillo pálido (0.016 g, 43%). dH (Metanol-D4) 8.9 (1H, d, J=2.2Hz, Ar-H), 8.3 (1 H, bs, Ar-H), 8.1-7.2 (8H, m, ArH), 5.65 (1H, s, 3-H), 3.4 (2H, t, J=6.8Hz, 2'-H), 2.8 (2H, t, J=6.9Hz, 4'-H), 1.9 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 359 (100%, MH+), 201 (62%).

EJEMPLO 2 2-[3-(2-naftilmetllamino)prop-1 -ilamino -1 H-quinolin-4-ona Al compuesto 1b (0.039 g, 0.135 mmoles) en DMF/HOAc (1 :1 , 0.2 ml), se añadió NaOAc (0.022 g, 0.27 mmoles) y naftaleno-2-carboxaldehído (0.022 g, 0.14 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón durante 75 minutos cuando se añadió Na(AcO)3BH (0.033 g, 0.156 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas y se evaporó a bajo volumen bajo presión reducida. El residuo se separó entre EtOAc y NaOH a 1 M, y la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2-8% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa pálido (0.030 g, 61%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=7.7Hz, 5-H), 7.8-7.1 (10H, m, ArH), 5.6 (1H, s, 3-H), 3.9 (2H, s, 6'-H), 3.3 (2H, t, J=6.6Hz, 2'-H), 2.7 (2H, t, J=7.0Hz, 4'-H), 1.8 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 358 (100%, MH+), 201 (66%).

EJEMPLO 3 2-r3-(2-naft¡lmetil(acet¡l)amino)prop-1-ilamino1-1H-quinolin-4-ona Al compuesto 2 (0.012 g, 0.034 mmoles) en THF (0.5 ml), se añadió piridina (0.004 ml, 0.05 mmoles) y anhídrido acético (0.0045 ml, 0.044 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón durante 30 minutos cuando se añadió EtOAc (10 ml), y la solución se lavó con ácido acítrico acuoso a 1% (2 ml) y salmuera saturada (2 ml), se secó (MgS04) y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2-8% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como una espuma incolora (0.006 g, 44%). dH (Metanol-D4) 7.95 (1 H, d, J=8.1 Hz, 5-H), 7.8-7.1 (10H, m ArH), 5.5 (1H, s, 3-H), 4.71 , 4.68 (2H, 2xs, 6'-H, rotámeros) 3.4 (2H, m, 4'-H), 3.3 (2H, m, 2'-H), 2.15, 2.13 (3H, 2xs, acetilo, rotámeros) 1.8 (2H, m, 3'-H). MS (CI+) 400 (100%, MH+).

EJEMPLO 4 2-[3-(2-trifluorometilbencilamino)prop-1-ilaminol-1H-quinolin-4-ona a) 2-(3-a?t?¡noprop-1-ilamino)-1H-quinolin-4-ona a 0.125M en MeOH/HOAc AJ compuesto 1 b (0.14 g, 0.48 mmoles) en MeOH (1.85 ml) se añadió HOAc (0.096 ml) y NaOMe (0.5M en MeOH, 1.9 ml, 0.95 mmoles). b) 2-[3-(2-trifluorometilbenc¡lamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-Q?& A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles) se añadió 2-trifluorometilbenzaldehído (0.0157 g, 0.09 mmoles) en MeOH (0.4 ml). Después de agitación bajo argón durante 10 minutos, se añadió NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (0.4 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX Varían Bond Elute de 500 mg/2.8 ml (en lo consecutivo denominado como cartucho SCX), el cual se inundó con MeOH (4 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.20 g, 59%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1 H, d, J=8.0Hz, 5-H), 7.2-7.8 (7H, m, Ar-H), 5.7 (1H, s, 3-H), 4.0 (2H, s, 6*-H) 3.5 (2H, t, J=6.7Hz, 2'-H), 2.8 (2H, t, J=6.9Hz, 4'-H), 1.9 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 376 (45%, MH+), 201 (100%).

EJEMPLO 5 2-[3-(4-cloro-3-sulfamoilbencilamino)prop-1-ilaminol-1 /-quinolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió 4-cloro-3-sulfamoilbenzaldehído (0.02 g, 0.09 mmoles). (Loynes, J. M. et al., J. Med. Chem. 1965, 691-694). Después de agitación bajo argón durante 1 hora, se añadió NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (0.4 ml), y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX el cual se inundó con MeOH (4 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 mi de NH3 a 0.2M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.032 g, 84%). dH (Metanol-D4) 8.0 (2H, m), 7.5 (3H, m), 7.3 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.2 (1H, t, J=7.5Hz), 5.6 (1H, s), 3.8 (2H, s) 3.3 (2H, m), 2.7 (2H, t, J=6.9Hz), 1.8 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 421 , 423 (100, 41 %, MH+), 201 (88%).

EJEMPLO 6 2-f3-(2-benciloxibencilamlno)prop-1-ilam»nol-1 -quinolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió 2-benciloxibenzaldehído (0.0191 g, 0.09 mmoles) en MeOH (0.4 ml). Después de agitación bajo argón durante 10 minutos, se añadió NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (0.4 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX el cual se inundó con MeOH (4 mi). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.032 g, 86%). 6H (Metanol-D4) 8.1 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.5-7.0 (12H, m), 5.7 (1H, s, 3-H), 5.1 (2H, s) 3.9 (2H, s) 3.3 (2H, t, J=6.4Hz), 2.8 (2H, t, J=6.8Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 414 (100%, MH+), 201 (88%).

EJEMPLO 7 2-[3-(3-clorobenc¡lamino)prop-1 -Haminoj /f-quinolin-4-ona y EJEMPLO 8 2-{3-[bis(3-clorobencil)amino]prop-1 -ilamino}-1 /Y-quinolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió 3-clorobenzaldehído (0.012 ml, 0.1 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 2 horas, se añadió NaCNBH3 (12 mg, 0.2 mmoles), y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX el cual se inundó con MeOH (4 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2-8% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el ejemplo 8, aislado como una goma de color rosa pálido (0.003 g, 13%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=8.1Hz, 5-H), 7.5-7.0 (11 H, m, Ar-H), 5.5 (1 H, s, 3-H), 3.7 (4H, s, 6'-H) 3.2 (2H, m, 2'-H), 2.5 (2H, t, J=6.6 Hz, 4'-H), 1.8 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 466, 468 (59, 36%, MH+), 201 (100%). Las fracciones posteriores contenían el ejemplo 7, aislado como una espuma de color rosa pálido (0.017 g, 50%). dH (Metanol-d ) 8.0 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.5-7.1 (7H, m), 5.6 (1H, s), 3.7 (2H, s) 3.3 (2H, m), 2.6 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 342, 344 (49, 19%, MH+), 201 (100%).

EJEMPLO 9 2-r3-(3-cloro-4-fluorobencilamino)prop-1-ilaminol-1fí-auinolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (0.016 g, 0.1 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 1 hora, se añadió NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (0.2 ml), y la reacción se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX el cual se inundó con MeOH (6 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2 M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.023 g, 67%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.5-7.0 (76, m), 5.6 (1H, s), 3.7 (2H, s) 3.3 (2H, m), 2.6 (2H, t, J=6.9 Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 360, 362 (100, 34%, MH+), 201 (55%).

EJEMPL0 10 2-{3-[1 -(3.4-diclorofenil)etÍlamino]prop-1 -ilamino]-1 A7-quinolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió 3,4-dicloroacetofenona (0.019 g, 0.1 mmoles) y NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles). La reacción se calentó hasta reflujo bajo argón durante 6.5 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX el cual se inundó con MeOH (4 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2 M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.018 g, 46%). dp (Metanol-D4/CDCI3) 8.0 (1 H, d, J=8.3 Hz, 5-H), 7.5-7.0 (16H, m, Ar-H), 5.5 (1 H, s, 3-H), 3.65 (1H, q, J=6.6 Hz, 7'-H), 3.2 (2H, t, J=6.7Hz, 2'-H), 2.45 (2H, m, 4*-H), 1.7 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 390, 392 (83, 58%, MH+), 201 (100%).

EJEMPLO 11 2-{3-f3.4-diclorofenil(fenil)metilamino]prop-1-ilamino}-1H-qu¡nolin-4-ona A la solución 4a (1.6 ml, 0.2 mmoles), se añadió 3,4-diclorobenzofenona (0.05 g, 0.2 mmoles) y NaCNBH (0.019 g, 0.3 mmoles).

La reacción se calentó a reflujo bajo argón durante 40 horas, y se evaporó entonces hasta bajo volumen bajo presión reducida. El residuo se separó entre EtOAc y NaOH a 1 M, y la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2-6% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color pálido (0.025 g, 28%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.5-7.0 (11H, m), 5.55 (1 H, s, 3-H), 4.7 (1 H, s), 3.3 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.55 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 452, 454 (100, 55%, MH+), 235, 237 (88, 53%).

EJEMPLO 12 2-[3-(4-f luorobencilamino)prop-1 -ilam¡no]-1 rt-quinolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió 4-flourobenzaldehído (0.0124 g, 0.1 mmoles) en MeOH (0.4 ml). Después de agitación bajo argón durante 15 minutos, se añadió NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (0.2 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX, el cual se inundó con MeOH (6 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2 M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.024 g, 74%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.5 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.4 (3H, m) 7.3 (1 H, t, J=7.57.05 (2H, t, J=8.7 Hz), 5.7 (1H, s), 3.8 (2H, s) 3.4 (2H, m), 2.7 (2H, t, J=6.9 Hz), 1.9 (2H, m). MS (ES+) 326 (62%, MH+), 201 (100%).

EJEMPLO 13 2-f3-(benzofuran-2-ilmetilam8no)prop-1-ilamino]-1f -quinolin-4-ona A la solución 4a (3.2 ml, 0.4 mmoles), se añadió benzofuran-2-carboxaldehído (0.0584 g, 0.4 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 2 horas, se añadió NaCNBH (0.038 g, 0.6 mmoles) en MeOH, y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta bajo volumen bajo presión reducida. El residuo se separó entre EtOAc y NaOH a 0.1 M, y la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2-8% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título (0.028 g, 61 %); d (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=8.0Hz, 5-H), 7.2-7.8 (7H, m, Ar-H), 6.6 (1H, s, Ar-H), 5.6 (1 H, s, 3-H), 3.9 (2H, s, 6'-H) 3.3 (2H, m, 2'-H), 2.7 (2H, t, J=6.9Hz, 4*-H), 1.8 (2H, m, 3'-H). MS (ES+) 348 (100%, MH+).

EJEMPLO 14 2-[3-(c¡namilamino)prop-1-ilamino]-1/7-quínolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles), se añadió cinamaldehído (0.0132 g, 0.1 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 2 horas, se añadió NaCNBH3 (9.5 mg, 0.15 mmoles) en MeOH (0.2 ml), y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se aplicó a un cartucho SCX, el cual se inundó con MeOH (6 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2 M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el producto impuro del título. Este material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2.5-10% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.0055 g, 16%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.6-7.1 (8H, m), 6.6 (1H, d, J=15.9 Hz, 8'-H), 6.3 (1H, dt, J=15.9, 6.4 Hz, 7'-H) 5.7 (1H, s, 3-H), 3.4 (2H, d, J=6.4 Hz, 6'-H) 3.3 (2H, m, 2*-H), 2.8 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.9 (2H, m). MS (ES+) 334 (100%, MH+), 201 (31 %).

EJEMPLO 15 2-r3-(2-metoxicinamilamino)prop-1-ilamino)-1tf-qu¡nol¡n-4-ona A la solución 4a (2.4 ml, 0.3 mmoles), se añadió 2-metoxicinamaldehído (0.0132 g, 0.3 mmoles) y NaCNBH (0.019 g, 0.3 mmoles) en MeOH (0.6 ml). La reacción se agitó bajo argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se separó entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se basificó con KOH sólido y se extrajo con EtOAc (3x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4) y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2.5-10% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como una espuma de color rosa (0.0358 g, 49%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.5-6.7 (8H, m), 6.2 (1H, dt, J=16.0, 6.6 Hz) 5.6 (1H, s), 3.7 (3H, s), 3.3 (4H, m), 2.7 (2H, t, J=6.9 Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 364 (54%, MH+), 147 (100%).

EJEMPLO 16 2-(3-(4-metoxicinamilaminolprop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona y EJEMPLO 17 2-{3-[bis(4-metoxicinamil)amino]prop-1-ilamino}-1fí-quinolln-4-ona A la solución 4a (2.4 ml, 0.3 mmoles), se añadió 4-metoxicinamaldehído (0.0132 g, 0.3 mmoles) y NaCNBH3 (0.019 g, 0.3 mmoles) en MeOH (0.6 ml). La reacción se agitó bajo argón durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se separó entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se basificó con KOH sólido y se extrajo con EtOAc (3x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2.5-10% (9:1 de MeOH/NH3 a 20M) en CH2CI2 para dar el ejemplo 17, aislado como una espuma incolora (0.008 g, 10%). dH (Metanol-D4) 8.0 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.4 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.1 (6H, m), 6.7 (4H, d, J=8.7 Hz), 6.4 (2H, d, J=15.8 Hz), 6.1 (2H, dt, J=15.8, 6.8 Hz), 5.6 (1H, s), 3.7 (6H, s), 3.3 (6H, m), 2.6 (2H, t, J=7.1 Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 510 (20%, MH+), 147 (100%). Las fracciones posteriores contenían el ejemplo 16, aislado como un sólido de color rosa, 0.0207 g, 28%. dH (Metanol-d4) 8.05 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.5 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.4 (1H, d, J=8 Hz), 7.2 (3H, m), 6.8 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.5 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.1 (1 H, dt, J=15.8, 6.6 Hz), 5.6 (1 H, s), 3.7 (3H, s), 3.3 (4H, m), 2.7 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.8 (2H, m). MS (ES+) 364 (30%, MH+), 147 (100%).

EJEMPLO 18 Clorhidrato de 2-f3-(3.4-diclorobencilamino)prop-1 -ilaminol-1 H-quinolin- 4-opa A una solución de 2-(3-aminoprop-1-ilamino)-1H-quinolin-4-ona (0.477 g, 2.2 mmoles) en metanol (20 ml) y ácido acético (0.5 ml), se añadió 3,4-diclorobenzaldehído (0.385 g, 2.2 mmoles) en metanol (5 ml). Después de agitación bajo argón durante 30 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (0.207 g, 3.3 mmoles) en metanol (3 ml), y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo, y el precipitado se filtró, se lavó con metanol frío, entonces en diclorometano, y se secó en vacío para dar el compuesto del título como un polvo de color rosa (0.526 g, 64%); dH (CD3OD/DCI) 2.1-2.25 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m, bajo metanol), 3.62-3.73 (2H, m), 4.27 (2H, s), 6.38 (1 H, s), 7.4-7.95 (6H, m), 8.1 (1H, d). MS (ES+) 376, 378 (50, 33%, MH+) y 201 (100).

EJEMPLO 19 2-[3-(4-cianobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-qu8nolin-4-ona A la solución 4a (0.8 ml, 0.1 mmoles) se añadió 4-cianobenzaldehído (0.013 g, 0.1 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 75 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (9.5 mg, 0.15 mmoles) en metanol (0.4 ml), y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró en un frasco, y se aplicó entonces a un cartucho SCX el cual se inundó con metanol (4 ml). El cartucho se eluyó entonces con 2 ml de NH3 a 0.2M en metanol, seguido de 2 ml de NH3 a 2M en metanol. Los productos eluidos básicos contenían al producto requerido, por lo que fueron combinados y evaporados. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con- 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco (0.014 g, 42%); dH (CD3OD) 1.75-1.95 (2H, m), 2.66 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.83 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7.1-7.7 (7H, m) y 8.0-8.1 (1H, m). MS (ES+) 333 (100%, MH+) y 201 (90).

EJEMPLO 20 2-{3-[JV-(3,4-diclorobencil)-?/-prop-2-ilamino1prop-1-ilamino}-1 -quinolin- 4-ona Al compuesto 18 (0.026 g, 0.07 mmoles) en metanol (2 ml) y ácido acético (0.1 ml), se añadió acetona (0.073 ml, 1 mmol). Después de agitación bajo argón durante 1 hora, se añadió cianoborohidruro de sodio (6.3 mg, 0.1 mmoles) en metanol (0.1 ml), y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 0-8% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un polvo de color blanco (0.017 g, 59%); dH (CD3OD/CDCI3/DCI) 1.5 (6H, d), 20-2.3 (2H, m), 3.2-3.8 (5H, m), 4.38 (2H, dd), 6.33 (1 H, s) y 7.4-8.2 (7H, m). MS (ES+) 418, 420 (20, 12%, MH+) y 201 (100).

EJEMPLO 21 2-(3-(5-bromoindol-2-carboxamido)pro?-1-ilamino1-1H-quinolin-4-ona AI compuesto 1 b (33 mg, 0.152 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió ácido 5-bromoindol-2-carboxílico (40 mg, 0.167 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (23 mg, 0.167 mmoles) y dietilaminometil-poliestireno (152 mg, 0.456 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (32 mg, 0.167 mmoles) a la mezcla agitada. El poliestireno se removió mediante filtración después de 24 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOH:hexano (1:3) para dar el compuesto del título como un sólido de color rosa (43 mg, 87%); dp (CD3OD) 2.15-2.25 (2H, m), 3.63 (2H, t), 3.77 (2H, t), 5.93 (1 H, s), 7.26 (1H, s), 7.40-7.70 (4H, m), 7.78 (1 H, t), 7.97 (1 H, s), 8.32 (1H, d). MS (ES-) 439, 437 (100, 94% [M-H]-).

EJEMPLO 22 2-f3-(5.6-dicloronicotinoilamino)prop-1 -ilaminol-1 H-quinolin-4-ona Al compuesto 1 b (36 mg, 0.166 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió ácido 5,6-dicloronicotínico (35 mg, 0.183 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (25 mg, 0.183 mmoles) y dietilaminometil-poliestireno (166 mg, 0.498 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (35 mg, 0.183 mmoles) a la mezcla agitada. El poliestireno se removió mediante filtración después de 19 horas, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOH:hexano (3:7) para dar el compuesto del título como un sólido de color rosa (28 mg, 58%); dH (CD3OD) 2.15 (2H, m), 3.57 (2H, t), 3.71 (2H, t), 5.81 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.72 (1H, t), 8.22 (1 H, d), 8.57 (1H, s), 8.95 (1H, s). MS (ES+) 391 , 393 (100, 68% MH+).

EJEMPLO 23 2-f2-(3.4-diclorobencilamino)etilaminol-1H-quinolin-4-ona a) Diclorhidrato de 2-(2-aminoetilamino 1rt-quinol¡n-4-ona Se calentaron 2-cloro-4-etoxiquinolina (1.119 g, 5.39 mmoles) y etilendiamina (10.8 ml, 162 mmoles) a 60°C durante 50 horas, y se evaporaron entonces hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 0-14% de amoníaco a 10% en metanol en dlclorometano, para dar 2-(2-aminoetilamino)-4-etoxiquinolina (0.830 g, 67%). Este material (0.820 g, 3.54 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (25 ml), y se sometió a reflujo suave durante 16 horas. La mezcla se enfrió entonces en un baño de hielo, y el precipitado se filtró y se secó en vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (0.861 g, 88%); dH (CD3OD) 3.2-3.35 (2H, m, bajo metanol), 3.84 (2H, t), 6.35 (1 H, s), 7.46 (1 H, t), 7.7-7.9 (2H, m), 8.1 (1H, d). MS (ES+) 204 (50%, MH+) y 187 (100). b) 2-[2-(3.4-diclorobencilamino)etilamino]-1 /- -quinolin-4-ona Se suspendieron el compuesto 23a (0.028 g, 0.1 mmoles), acetato de sodio (0.021 g, 0.25 mmoles) y 3,4-diclorobenzaldehído (0.018 g, 0.1 mmoles) en ácido acético a 1% en metanol (0.3 ml), y se agitaron durante 4 horas. Después de este tiempo, se añadió cianoborohidruro de sodio (0.013 g, 0.2 mmoles) en metanol (0.2 ml), y la agitación se continuó durante 16 horas. Se añadió entonces diclorometano (0.5 ml), y la mezcla se filtró a través de algodón en rama sobre un cartucho SCX. Este se lavó con metanol y se eluyó entonces con NH3 a 2M en metanol. Las fracciones que contenían al producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.020 g, 56%); dH (CD3)2SO/D20) 2.65-2.75 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.74 (2H, s), 5.39 (1 H, s), 7.1-7.7 (6H, m), 7.95 (1H, d). MS (ES+) 362, 364 (50, 35%, MH+) y 187 (100).

EJEMPLO 24 2-[2-(5.6-dicloronicotinoilamino)etilamino]-1Af-quinolin-4-ona El compuesto 23a (0.055 g, 0.2 mmoles), dietilaminometil poliestireno (0.22 g, 0.66 mmoles), ácido 5,6-dicloronicotínico (0.O42 g, 0.22 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.030 g, 0.22 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.042 g, 0.22 mmoles) en DMF (2.5 mi), fueron agitados bajo argón a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró y se lavó bien con acetato de etilo y diclorometano. El producto filtrado de color amarillo pálido se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano para dar el producto (0.024 g). Este material se trituró entonces con agua para dejar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.0052 g, 7%); dH [(CD3)2SO/CD3OD] 3.0-3.55 (4H, m, bajo metanol), 5.31 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.2-7.4 (2H, m), 7.8 (1 H, d), 8.35 (1H, s), 8.69 (1H, s). MS (ES+) 377, 379 (100, 70%, MH+).

EJEMPLO 25 2-[2-(3-benzoilbenzoilamino)etilaminol-1 -quinolin-4-ona El compuesto 23a (0.028 g, 0.1 mmoles), dietilaminometil poliestireno (0.1 g, 0.3 mmoles), ácido 3-benzoilbenzoico (0.034 g, 0.15 mmoles), N-hidroxisuccinimida (0.017 g, 0.15 ml) y diisopropilcarbodiimida (0.023 mi, 0.15 mmoles) en DMF (1 ml), fueron agitados vigorosamente a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se filtró a través de algodón en rama sobre un cartucho SCX. Después de lavar con metanol, la columna se eluyó con NH3 a 2M en metanol. Las fracciones que contenían al producto fueron combinadas y evaporadas para dar una goma (0.046 g). Este material fue triturado con acetato de etilo/metanol/éter dietílico para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.037 g, 90%); dH (CD3OD) 3.4-3.7 (4H, m), 5.73 (1 H, s), 7.2-8.3 (13H, m). MS (ES+) 412 (100%, MH+).

EJEMPLO 26 2-[4-(3,4-diclorobencilamino)but-1 -ilamino]-1 /V-quinolin-4-ona a) Diclorhidrato de 2-(4-aminobut-1-ilamino)-1/--quinolin-4-ona Se calentaron 2-cloro-4-metoxiquinolina (preparada como 2-cloro-4-etoxiquinolina, pero usando metanol como solvente; 3.873 g, 20 mmoles) y 1 ,4-diaminobutano (12.3 g, 140 mmoles) a 60°C durante 50 horas. La solución se redujo entonces en volumen en vacío y se diluyó con diclorometano. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano. El producto filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar 2-(4-aminobut-1-ilamino)-4-metoxiquinolina como un sólido de color blanco (2.29 g, 47%). Este material (2.142 g, 8.73 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (80 ml) se sometió a reflujo suavemente durante 15 horas, y se evaporó entonces hasta sequedad para dar el compuesto del titulo como una espuma de color blanco (2.65 g. 99%); dH (CD3OD) 1.8-1.9 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 6.36 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.7-7.9 (2H, m), 8.45 (1H, d). MS (ES+) 232 (100%, MH+). b) 2-[4-(3.4-diclorobencilamino)but-1 -ilamino]- 1 A/-quinolin-ona Se disolvió el compuesto 26a (0.0304 g, 0.1 mmoles) en metanol (0.4 mi) y ácido acético (0.02 ml), y se trató con metóxido de sodio (0.5M en metanol, 0.4 ml, 0.2 mmoles). Esta solución se añadió entonces a 3,4- diclorobenzaldehído (0.0175 g, 0.1 mmoles). Después de 30 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (0.0094 g, 0.15 mmoles) en metanol (0.15 ml), y la reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se cristalizó y se filtró, se lavó con diclorometano y se secó para dar el compuesto del título como un polvo de color blanco (0.0184 g, 47%); dH [(CD3)2SO/CD3OD] 1.6-1.9 (4H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 4.18 (2H, s, bajo agua), 5.5 (1H, s), 7.22 (1H, t), 7.45-7.6 (3H, m), 7.76 (1H, d), 7.89 (1H, d), 8.0 (1H, d). MS (ES+) 390, 392 (100, 80%, MH+).

EJEMPLO 27 2-[3-(3.4-diclorobencilamino)-2.2-dimetMprop-1-ilamino]-1H-quinolin-4- ona a) 2-(3-amino-2.2-dimetilprop-1 -ilamino)-4-metoxiquinolina Una mezcla de 2-cloro-4-metoxiquinolina (0.63 g, 3.25 mmoles) y 2,2-dimetil-1 ,3-propanodiamina (2.00 g, 19.5 mmoles) se agitó durante 16 horas a 75°C en un tubo de reacción sellado. La mezcla se enfrió y se separó entre NaHC?3 acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró sobre gel de sílice, se cromatografió entonces eluyendo con 5%, entonces con 10% de metanol/CH?Cb + 0.5% de amoníaco acuoso 880 para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.19 g, 23%). dH (CDCI3) 0.99 (6H, s, C(CH3)2), 2.57 (2H, s, 2'-H), 3.41 (2H, s, 4'-H), 3.96 (3H, s, OCH3), 5.98 (1H, s, 3-H), 7.12-7.93 (4H, m, ArH). MS (ES+) 260 (MH+). b) Diclorhidrato de 2-(3-amino-2.2-dimetilprop-1-ilamino)quinolin- 4-ona Una solución del compuesto 27a (0.25 g, 0.963 mmoles) en ácido clorhídrico (10M, 15 ml) se agitó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.29 g, 85%). dH (CD3OD) 1.12 (6H, s, (CH3)2), 2.99 (2H, s, 2'-H), 3.54 (2H, s, 4'-H), 6.46 (1H, s, 3-H), 7.39-8.06 (4H, m, ArH). MS (ES+) 246 (MH+). c) 2-[3-(3.4-diclorobencilamino]-2.2-dimetilprop-1 -ilamino)-1 H-quinolin-4-ona Una suspensión del compuesto 27b (0.040 g, 0.113 mmoles), acetato de sodio (0.023 g, 0.282 mmoles) y 3,4-diclorobenzaldehído (0.020 g, 0.113 mmoles) en ácido acético a 1 % en metanol (0.4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0.014 g, 0.226 mmoles) en metanol (0.3 ml), y la agitación se continuó durante 72 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 5%, entonces con 10% de metanol/CH2?l2 + 0.5 de amoníaco acuoso 880 para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.034 g, 74%). dH (CDCI3) 0.92 (6H, s, (CH3)2), 2.36 (2H, s, 2'-H), 3.08 (2H, d, 6'-H), 3.57 (2H, s, 4'-H), 5.72 (1 H, s, 3-H), 7.01-8.21 (7H, m, ArH). MS (ES+) 404 (MH+).

EJEMPLO 28 2-[3-(3.4-diclorobenzoilamino)-2.2-dimetUprop-1-ilamino]-1 y-quinolin-4- Se añadió trietilamina (0.094 ml, 0.676 mmoles) a una mezcla agitada del compuesto 27b (0.040 g, 0.113 mmoles), ácido 3,4-diclorobenzoico (0.022 g, 0.113 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.043 g, 0.225 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.031 g 0.225 mmoles) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente y bajo argón, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se separó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se secó (MgS?4) y se concentró sobre gel de sílice y se cromatografió entonces eluyendo con 5%, entonces con 10% de metanol/CH2CI2 + 0.5% de amoníaco acuoso 880 para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.029 g, 62%). dp (CD3OD) 1.00 (6H, s, (CH3)2), 3.10 (2H, s, 2'-H), 3.28 (2H, s, 4'-H), 5.69 (1H, s, 3-H), 7.17-8.03 (7H, m, ArH). MS (ES+) 418 (MH+).

EJEMPLO 29 2-[c/s-3-(3.4-diclorobencilamino)ciclohexilaminol-1//-quinolin-4-ona a) 2-(c/s-3-aminociclohexilamino)-4-metoxiquinolina Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1a a partir de una mezcla de cis y frans-1 ,3-diaminociclohexanos (5 g, 43.8 mmoles) y 2-cloro-4-metoxiquinol¡na (0.93 g, 4.8 mmoles) mediante calentamiento a 70°C durante 76 horas. La mezcla cruda se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una concentración creciente de 9:1 de metanol/amoníaco en diclorometano para producir un sólido de color crema (28%). dH (CDCI3) 1.0-1.2 (3H, m), 1.4-2.0 (6H, cubierta), 2.0-2.2 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.6-4.8 (1H, m), 5.94 (1H, s) 7.18 (1H, t), 7.50 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.95 (1H, d). MS (ES+) 272 (100%) (MH+). b) Diclorhidrato de 2-(c/s-3-aminociclohexilamino)-1H-quinolin-4- Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1b a partir de una mezcla del compuesto 29a (0.18 g, 0.66 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml). Después de evaporar el solvente, se obtuvo un sólido de color beige (99%). dH (CD3OD) 1.2-1.7 (4H, cubierta), 1.8-2.2 (3H, cubierta), 2.38 (1H, d), 3.3-3.4 (1 H, m), 4.0- 4.2 (1 H, m), 6.28 (1 H, s), 7.40 (1H, t), 7.69 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.04 (1 H, d). MS (ES+) 258 (100%) MH+. c) 2-fc/s-3-(3.4-diclorobencilam¡no)ciclohex¡lamino]-1H-quinolin- 4-ona Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1c a partir del compuesto 29b (0.1 g, 0. mmoles), acetato de sodio (0.062 g, 0.75 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (0.054 g, 0.3 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.039 g, 0.6 mmoles) en ácido acético a 1 %/metanol (1 ml). El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una concentración creciente de 9:1 de metanol/amoníaco en diclorometano para dar una goma (59%). dp (CD3OD) 0.8-1.3 (4H, cubierta), 1.3-1.9 (4H, cubierta), 2.0-2.1 (1H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.53 (2H, s), 5.3-5.5 (1H, m), 6.9-7.4 (6H, cubierta), 7.8-7.9 (1H, m). MS (ES+) 416 (100%), 418 (70%) MH+.

EJEMPLO 30 2-[5-(3.4-diclorobencilamino)pent-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona a) 2-(5-aminopent-1 -ilamino)-4-metoxiquinolina Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1a a partir de 1 ,5-diaminopentano (5 g, 49 mmoles) y 2-cloro-4-metoxiquinolina (0.93 g, 4.8 mmoles) para producir, después de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una concentración creciente de 9:1 de metanol/amoníaco en diclorometano, un sólido de color crema (30%). dH (CDCI3) 1.0-1.8 (8H, cubierta), 2.72 (2H, t), 3.4-3.5 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.6-4.79 (1H, m), 5.94 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.96 (1H, d). MS (ES+) 260 (90%) MH+. b) Diclorhidrato de 2-(5-aminopent-1-ilam¡no)-1H-quinolin-4-ona Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1b a partir del compuesto 30a (0.35 g, 1.35 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) para producir, después de evaporar el solvente, una espuma de color beige (85%). dp (D6-DMSO) 1.4- 1.8 (6H, cubierta), 2.8-2.9 (2H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.44 (1H, t), 7.77 (1H, t) 8.00 (1H, d), 8.0-8.3 (4H, cubierta), 9.2-9.4 (1H, br. m), 12.4-12.6 (1H, br. m), 12.9-13.1 (1H, br. m). MS (ES+) 491 (21%) [2M+H]+, 246 (100%) MH+. c) 2-[5-(3.4-díclorobencilamino)pent-1 -i!amino]-1 fí-quinolin-4-ona Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1c a partir del compuesto 30b (0.1 g, 0.31 mmoles), acetato de sodio (0.064 g, 0.62 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (0.056 g, 0.31 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.04 g, 0.62 mmoles) en ácido acético a 1%/metanol (1 ml). El compuesto crudo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una concentración creciente de 9:1 de metanol/amoníaco en diclorometano para dar una goma, la cual se cristalizó después de trituración con éter dietílico/metanol (67%). dH (CD3OD) 1.4-1.8 (6H, cubierta), 2.61 (2H, t), 3.2-3.4 (2H, m), 3.79 (2H, s), 5.62 (1 H, s), 7.2-7.3 (2H, m) 7.3-7.69 (4H, m), 8.8 (1 H, d). MS (ES+) 406 (71%), 404 (100%) MH+.

EJEMPLO 31 2-[5-{3.4-diclorobenzoilamino)pent-1-ilam¡no]-1H-quinolin-4-ona Se preparó el compuesto del título mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 24 a partir del compuesto 30b (0.07 g, 0.22 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.03 g, 0.22 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (0.05 g, 0.26 mmoles), ácido 3,4-diclorobenzoico (0.042 g, 0.22 mmoles) y diisopropiletilamina (0.115 ml, 0.66 mmoles) en DMF seca (2 ml). La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cantidades crecientes de 9:1 de metanol/amoníaco en diclorometano, dio un sólido de color blanco (35%). dH (CD3OD) 1.5-1.9 (6H, cubierta), 3.3-3.5 (4H, m), 5.70 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.45 (1 H, d), 7.58 (1 H, d), 7.65 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 8.02 (1 H, d), 8.11 (1 H, d). MS (ES+) 420 (71%), 418 (100%) MH+.

EJEMPLO 32 Bis(trifluoroacetato) de 2-f3-(3.4-diclorobencilamino)propiloxi]-1 - quinolin-4-ona a) 3-(3.4-diclorobencilamino)propanol Se disolvió 3-aminopropanol (1.5 g, 20 mmoles) en DMF seca y se trató con cloruro de 3,4-diclorobencilo (2.62 ml, 19 mmoles), seguido de carbonato de potasio anhidro (1.38 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se separó entre HCl a 1 M y diclorometano, las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 12 con NaOH a 1 M, y se extrajo con dlclorometano. El extracto orgánico se secó (MgS?4) y se evaporó para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.96 g, 22%): dH (CDCI3) 1.68-1.77 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.75 (2H, s), 3.80 (2H, t, J=5.3 Hz), 7.12-7.41 (3H, m). MS (ES+) 234 (5%, MH+), 159 (100). b) 2-cloro-4-(4-metoxibenciloxi)quinolina Se disolvió 2,4-dicloroquinolina (4.48 g, 25 mmoles) en THF seco (100 mi), y se trató con hidruro de sodio (dispersión a 60% en aceite, 5.62 g, 25 mmoles) bajo una atmósfera de argón en porciones durante un período de 20 minutos. Después de otros 30 minutos, la mezcla de reacción se trató con 15 corona-5 (5.62 g, 25 mmoles) seguido de alcohol 4-metoxibencílico (3.44 g, 23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

La mezcla de reacción se evaporó entonces hasta bajo volumen, y se separó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía en Kieselgel 60 eluyendo con acetato de etilo a 10% en hexano, produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (2.67 g, 39%); dH (CDCI3) 5.20 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 y 7.43 (4H, 2xd, J=8.6 Hz), 7.49 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.70 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8.17 (817 (1 H, d J=8.2 Hz). MS (ES+) 300 (MH+, 10%), 121 (100). c) 2-r3-(3.4-diclorobenc¡lam¡no)propiloxi]-4-(4-metoxibenciloxiV quinolina Una solución de 3-(3,4-diclorobencilamino)propanol (47 mg, 0.2 mmoles) en THF seco (0.5 ml), se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión a 60% en aceite, 8.0 mg, 0.2 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a reflujo durante otros 20 minutos. Una solución de 2-cloro-4-(4-metoxibenciloxi)quinolina (62 mg, 0.2 mmoles) en THF seco (0.5 ml) se añadió, y el reflujo se continuó bajo una atmósfera de argón durante otros 30 minutos. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en tolueno y se aplicó a una columna de Kiesegel 60. La elución con una mezcla de 70:29:1 de acetato de etilo:hexano:amoníaco metanólico a 2M, produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (17 mg, 17%); dH (CDCI3) 1.6 (1 H, br. s.), 1.97-2.12 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.76 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.57 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.14 (2H, s), 6.27 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13-7.44 (6H, m), 7.58 (1H, dt, J=1.1 , 7.1 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.2 Hz). MS (ES+) 497 (MH+, 50%), 216 (100). d) Bisítrifluoroacetato de 2-f3-(3.4-diclorobencilamino)propiloxi]-1fí-quinolin-4-ona Se disolvió el compuesto 32c (17 mg, 0.034 mmoles) en ácido trifluoroacético (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se trató azeotrópicamente con tolueno (2x 4 ml). La trituración con éter produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (7.0 mg, 34%); dH (CD3OD) 2.28-2.43 (2H, m), 3.28-3.40 (2H, m, bajo señal de CD3OD), 4.32 (2H, s), 4.50 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.20 (1 H, s), 7.44-7.77 (6H, m), 8.23 (1H, d, J=8.1 Hz). MS (ES+) 377 (MH+, 40%), 216 (100).

EJEMPLO 33 2-{2-[(3.4-diclorobencilamlno metil]pent-1 -ilamino]-1 -quinolin-4-ona a) 2-propil-1.3-propanodiamina A 2-propilmalononitrilo (24.6 g, 227 mmoles), CHCI3 (218 ml, 2.72 moles) y EtOH (3.91) en un hidrogenador Buchi, se añadió Pt02 (5.17 g, 22.7 mmoles). La mezcla se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 durante 23 horas, después de lo cual el solvente se removió en vacío. El residuo se recogió en H2O (100 ml), se añadió NaOH (27.2 g, 681 mmoles), la mezcla se saturó con NaCI, y se extrajo con DCM (5x200 ml), se secó (K2CO3), se filtró y se concentró en vacío. El aceite resultante se purificó mediante destilación en vacío (punto de ebullición de 78-81 , 6.2 mbarias) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (7.37 g, 28%); dH (CD3OD, DCI) 0.99 (3H, t), 1.36-1.58 (4H, m), 2.20-2.32 (1 H, m), 3.03-3.17 (4H, m). b) 2-[2-(aminometil)pent-1 -ilaminoH-metoxiquinolina Una mezcla de 2-cloro-4-metoxiquinolina (1.74 g, 9.0 mmoles) y diamina de la parte (a) anterior (3.85 g, 33.1 mmoles), se agitó bajo argón y se calentó a 60°C durante 87 horas. Se removió el exceso de diamina mediante destilación de Kulgelrhor y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1-4% (9:1 de MeOH/NH3) en DCM para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.77 g, 31%); ? (CD3OD) 0.94 (3H, t), 1.27-1.49 (4H, m), 1.65-1.76 (1H, m), 2.49-2.68 (2H, m), 3.38 (1 H, dd), 3.61 (1 H, dd), 3.94 (3H, s), 6.15 (1H, s), 7.07 (1H, t), 7.38-7.50 (2H, m), 7.85 (1H, d). MS (ES+) 274 (16%, MH+), 257 (47), 187 (100). c) Diclorhidrato de 2-[2-(aminometil)pent-1-ilamino]-1H-quinolin- 4-ona Al compuesto de la parte (b) anterior (766 mg, 2.8 mmoles), se añadió ácido clorhídrico concentrado (20 ml), y la mezcla se sometió a reflujo bajo argón durante 17 horas. Se removió el exceso de ácido clorhídrico en vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido (942 mg, 100%); dH (CD3OD) 0.96 (3H, t), 1.35-1.57 (4H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.54 (2H, d), 6.39 (1 H, s), 7.45 (1H, t), 7.70-7.83 (2H, m), 8.08 (1H, d). MS (ES+) 260 (35%, MH+), 243 (32), 173 (100). d) 2-[2-[(3.4-diclorobencilamino)metil]pent-1-ilamino]-1 H-quinolin- 4-ona AI compuesto de la parte (c) anterior (36 mg, 0.11 mmoles) en metanol (3 ml), se añadió AcOH (0.06 ml) y NaOMe (0.43 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 3,4-diclorobenzaldehído (19 mg, 0.11 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 10 minutos, se añadió NaCNBH3 (10 mg, 0.16 mmoles), y la reacción se agitó durante otras 24 horas. La mezcla se aplicó a un cartucho SCX el cual se eluyó con metanol (4 ml), seguido de NH3 en metanol (0.2 M, 4 ml). Los productos eluidos básicos se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como una goma de color rosa pálido (36 mg, 80%); ? (CD3OD) 1.17 (3H, t), 1.50-1.71 (4H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.67 (1H, dd), 2.86 (1 H, dd), 3.51 (1 H, dd), 3.63 (1 H, dd), 3.99 (2H, s), 5.91 (1H, s), 7.42-7.51 (3H, m), 7.64-7.77 (3H, m), 8.31 (1H, d). MS (ES+) 420, 418 (63, 78%, MH+), 243 (100).

EJEMPLO 34 2-[3-(3.5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona Al compuesto del ejemplo 1(b) (33 mg, 0.11 mmoles) en metanol (3 ml), se añadió AcOH (0.06 ml) y NaOMe (0.46 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 3,5-diclorobenzaldehído (22 mg, 0.12 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 10 minutos, se añadió NaCNBH3 (11 mg, 0.17 mmoles), y la reacción se agitó durante otras 24 horas. La mezcla se aplicó a un cartucho SCX, el cual se eluyo con metanol (4 ml), seguido de NH3 en metanol (0.2 M, 4 ml). Los productos eluidos básicos se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como una goma incolora (31 mg, 73%); dH (CD3OD) 1.81-1.92 (2H, m), 2.69 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.77 (2H, s), 5.66 (1H, s), 7.21-7.35 (5H, m), 7.52 (1H, t), 8.08 (1 H, d). MS (ES+) 378, 376 (40, 57%, MH+), 201 (100).

EJEMPLO 35 2-[3-(3-yodobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona AI compuesto del ejemplo 1(b) (30 mg, 0.10 mmoles) en metanol (30 ml), se añadió AcOH (0.06 ml) y NaOMe (0.41 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 3-yodobenzaldehído (24 mg, 0.10 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 15 minutos, se añadió NaCNBH3 (10 mg, 0.16 mmoles). La reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar el compuesto del título como una goma incolora (36 mg, 81%); dH (CD3OD) 1.81-1.92 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.74 (2H, s), 5.66 (1 H, s), 7.03-7.12 (1 H, m), 7.19-7.37 (3H, m), 7.47-7.63 (2H, m), 7.77 (1 H, s), 8.07 (1 H, d). MS (ES+) 434 (100%, MH+).

EJEMPLO 36 2-[3-(3.5-d¡yodobencilamino)-prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona Al compuesto del ejemplo 1(b) (30 mg, 0.10 mmoles) en metanol (3 ml), se añadió AcOH (0.06 ml) y NaOMe (0.41 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 3,5-diyodobenzaldehído (37 mg, 0.10 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 40 minutos, se añadió NaCNBH3 (10 mg, 0.16 mmoles). La reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma la cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% (9:1 de MeOH/NH3) en DCM para dar el compuesto del título como una goma incolora (36 mg, 55%); dH (CD3OD) 1.76-1.87 (2H, m), 2.73 (2H, t), 3.29 (2H, t), 3.73 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.15 (1 H, t), 7.25 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.69 (2H, s), 7.91 (1 H, s), 7.96 (1 H, d). MS (ES+) 560 (100%, MH+).

EJEMPLO 37 2-[3-(4.5-dibromotienilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona Al compuesto del ejemplo 1(b) (73 mg, 0.25 mmoles) en metanol (6 ml), se añadió AcOH (0.12 ml) y NaOMe (1.0 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 4,5-dibromotiofeno-2-carboxaldehído (68 mg, 0.25 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 30 minutos, se añadió NaCNBH3 (24 mg, 0.38 mmoles). La reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma incolora a la cual se añadió HCl (4 N en dioxano), y subsecuentemente se removió en vacío para dar el compuesto del título como un polvo de color blanco (72 mg, 53%); dH (DMSO-d6, DCI) 2.04-2.15 (2H, m), 3.13 (2H, t), 3.68 (2H, t), 4.40 (2H, s), 6.58 (1 H, s), 7.39 (1H, s), 7.50 (1 H, t), 7.79 (1H, t), 8.02 (1H, d). MS (ES+) 474, 470 (44, 79, 39% MH+), 201 (100).

EJEMPLO 38 2-r3-(4-cloro-3-trifluoromet¡lbencilamino)prop-1-ilaminol-1A -quinolin-4- ona Al compuesto del ejemplo 1(b) (73 mg, 0.25 mmoles) en metanol (6 ml), se añadió AcOH (0.12 ml) y NaOMe (1.0 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 4-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (52 mg, 0.25 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 25 minutos, se añadió NaCNBH3 (24 mg, 0.38 mmoles). La reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma incolora la cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% (9:1 de MeOH/NH3) en DCM para dar el compuesto del título como una goma incolora (73 mg, 71%); dµ (CD3OD) 1.82-1.93 (2H, m), 2.71 (2H, t), 3.38 (2H, t), 3.84 (2H, s), 5.65 (1 H, s), 7.20-7.35 (2H, m), 7.47-7.62 (3H, m), 7.90 (1 H, s), 8.08 (1 H, d). MS (ES+) 410 (27% MH+), 201 (100).

EJEMPLO 39 2-[3-(2-benciloxi-3.5-diclorobencilamino)prop-1-ilam¡no]-1A/-quinolin-4- ona Al compuesto del ejemplo 1(b) (36 mg, 0.12 mmoles) en metanol (3 mi), se añadió AcOH (0.06 ml) y NaOMe (0.49 ml, 0.5 M en MeOH), seguido de 2-benciloxi-3,5-diclorobenzaldehído (35 mg, 0.12 mmoles). Después de agitación bajo argón durante 5 minutos, se añadió NaCNBH3 (12 mg, 0.19 mmoles). La reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma la cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 8% (9:1 de MeOH/NH3) en DMC para dar el compuesto del título como una goma incolora (37 mg, 62%); dp (CD3OD) 1.59-1.70 (2H, m), 2.47 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.53 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.10-7.43 (10H, m), 7.97 (1 H, d). MS (ES+) 484, 482 (71 , 92% MH+), 161 (100).

EJEMPLO 40 2-[3-(3.5-dibromobencilamino)prop-1-ilamino]-1f -quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (43 mg, 0.15 mmoles) en metanol (0.6 ml), se añadió AcOH (0.038 ml) y NaOMe metanólico (0.5 M, 0.6 ml), seguido de una solución de 3,5-dibromobenzaldehído (0.15 mmoles) en metanol (0.6 ml). Después de agitación bajo argón durante 15 minutos, se añadió una solución de NaCNBH3 (13 mg, 0.21 mmoles) en metanol (0.6 ml). Después de 4 horas, la reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma la cual se trituró con metanol-acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (43 mg, 62%); dH (CD3OD) 1.87 (2H, m), 2.70 (2H, t), 3.39 (2H, t), 3.77 (2H, s), 5.66 (1H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.5-7.64 (4H, m), 8.09 (1H, m). MS (ES+) 464, 466, 468 (18, 38, 19%, MH+).

EJEMPLO 41 2-f3-(3.5-dibromo-4-metilbencilamino)prop-1-ilamino1-1H-quinolin-4-ona a) 3.5-dibromo-4-metilbencilaldehído A una solución de 3,5-dibromo-4-metilbenzoato de metilo (0.62 g, 2 mmoles) en THF (2 ml) bajo argón enfriado a -78°C, se añadió una solución de hidruro de tris(dietilamino)-aluminio de sodio en THF (0.75 M, 2.6 ml), y la mezcla se agitó a esta temperatura. Después de 1.5 horas, se añadió gota a gota ácido clorhídrico a 2 M seguido de diclorometano. La capa orgánica se secó (MgS04), y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título como un sólido oleoso blanco (0.57 g, 100%), el cual se usó sin purificación adicional; dH (CDCI3) 2.65 (3H, s), 8.15 (2H, s), 9.86 (1 H, s). b) 2-[3-(3.5-dibromo-4-metilbencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (43 mg, 0.15 mmoles) en metanol (0.6 ml), se añadió AcOH (0.038 ml) y NaOMe metanólico (0.5 M, 0.6 ml), seguido de una solución de 3,5-dibromo-4-metilbenzaldehído (0.15 mmoles) en metanol (0.6 mi). Después de agitación bajo argón durante 15 minutos, se añadió una solución de NaCNBH3 (13 mg, 0.21 mmoles) en metanol (0.6 ml). Después de 4 horas, la reacción- se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma la cual se trituró con metanol-acetato.de etilo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (31 mg, 43%); dH (CD3OD) 1.88 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.40 (2H, t), 3.74 (2H, s), 5.67 (1 H, s), 7.24-7.37 (2H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 8.10 (1H, m). MS (ES+) 478, 480, 48+2 (18, 37, 19%, MH+).

EJEMPLO 42 2-[3-(3.4.5-tribromobencilamino)prop-1-ilamino]-1Ay-quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (35 mg, 0.12 mmoles) en metanol (0.5 ml), se añadió AcOH (0.03 ml) y NaOMe metanólico (0.5 M, 0.5 ml), seguido de una solución de 3,4,5-tribromobenzaldehído (0.12 mmoles) en metanol (0.5 ml). Después de agitación bajo argón durante 15 minutos, se añadió una solución de NaCNBH3 (10.5 mg, 0.17 mmoles) en metanol (0.5 ml). Después de 4 horas, la reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma la cual se trituró con metanol-acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (22 mg, 34%); dH (CD3OD) 1.86 (2H, m), 2.71 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.75 (2H, s), 5.68 (1H, s), 7.23-7.37 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.73 (2H, s), 8.10 (1 H, m). MS (ES+) 542, 544, 546, 548 (8, 23, 24, 7%, MH+).

EJEMPLO 43 2-[3-(3-bromo-5-yodobenc¡lamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona A una solución del compuesto 1b (35 mg, 0.12 mmoles) en metanol (0.5 ml), se añadió AcOH (0.03 ml) y NaOMe metanólico (0.5 M, 0.5 ml), seguido de una solución de 3,4,5-tribromobenzaldehído (0.12 mmoles) en metanol (0.5 ml). Después de agitación bajo argón durante 15 minutos, se añadió una solución de NaCNBH3 (10.5 mg, 0.17 mmoles) en metanol (0.5 ml). Después de 4 horas, la reacción se preparó como en el ejemplo 34 para dar una goma la cual se trituró con metanol-acetato de etilo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (32 mg, 52%); dp (CD3OD) 1.89 (2H, m), 2.71 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.76 (2H, s), 5.68 (1H, s), 7.25-7.39 (2H, m), 7.52-7.6 (2H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 8.12 (1 H, m). MS (ES+) 512, 514 (56, 55%, MH+).

EJEMPLO 44 2-{3-[^-(3.4-diclorobencil)-^-metilamino]prop-1-ilamino}-1 -quinolin- - ££13.

Se disolvió 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinoIin-4-ona (0.026 g, 0.07 mmoles) en metanol (2 ml) y ácido acético (0.05 ml). Esto se enfrió en un baño de hielo y se trató secuencialmente con cianoborohidruro de sodio (6.3 mg, 0.1 mmoles) en metanol (0.4 ml) y formaldehído (3.7% en agua/metanol, 0.057 ml, 0.07 mmoles), y se agitó entonces durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía sobre un cartucho SCX, eluyendo con metanol y después con NH3 a 0.2 M en metanol para dar el compuesto del título como un sólido de color rosa pálido (0.027 g, 99%); dH (CD3OD) 1.7-1.9 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.43 (2H, t), 3.25-3.35 (2H, m), 3.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 7.1-7.6 (6H, m) y 8.03 (1H, d). MS (ES+) 390, 392 (45, 30%, MH+) y 201 (100).

EJEMPLO 46 Diclorhidrato de 2-f3-(2.3.5-triclorobßncilamino)prop-1 -ilamino]-1 H- quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (0.0725 g, 0.25 mmoles) en metanol (2 ml) y ácido acético (0.2 ml), se añadió secuencialmente metóxido de sodio (0.5M en metanol, 1 ml, 0.5 mmoles), 2,3,5-triclorobenzaldehído (0.052 g, 0.25 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.025 g, 0.4 mmoles) en metanol (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 6 horas. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar el producto impuro. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre un cartucho SCX, eluyendo con metanol y entonces con NH3 a 0.2M en metanol para dar la base libre del compuesto del título (0.04 g, 39%); dH (CD3OD) 1.92 (2H, quinteto), 2.77 (2H, t), 3.43 (2H, t), 3.93 (2H, s), 5.69 (1 H, s), 7.2-7.6 (5H, m) y 8.11 (1H, dd). MS (ES+) 410, 412, 414 (100, 98, 40%, MH+) y 201 (80). Este material se disolvió en diclorometano y se trató con HCl a 4M en dioxano para dar, después de evaporación, el compuesto del título como un polvo de color blanco (0.048 g).

EJEMPLO 46 Diclorhidrato de 2-r3-(3.5-dibromo-2-etoxibencilamino)prop-1 -ilamino]- 1H-quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (0.0725 g, 0.25 mmoles) en metanol (2 ml) y ácido acético (0.2 ml), se añadió secuencialmente metóxido de sodio (0.5M en metanol, 1 ml, 0.5 mmoles), 3,5-dibromo-2-etoxibenzaldehído (0.077 g, 0.25 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.025 g, 0.4 mmoles) en metanol (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 6 horas. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó dos veces mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar la base libre (0.061 g, 47%); dp (CD3OD) 1.36 (3H, t), 1.88 (2H, quinteto), 2.76 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.87 (2H, s), 3.96 (2H, q), 5.61 (1H, s), 7.15-7.35 (2H, m), 7.4-7.5 (1 H, m), 7.55 (1 H, d), 7.65 (1H, d) y 8.03 (1 H, dd). MS (ES+) 508, 510, 512 (50, 100, 50%, MH+) y 201 (45). Este material se disolvió en diclorometano y se trató con HCl a 4M en dioxano para dar, después de evaporación, el compuesto del título como un polvo de color blanco (0.07 g).

EJEMPLO 47 2 3-(1.3-dicloro-5.6-dihidro-4f -ciclopentafc]tiofen-4-ilamino]prop-1- ilamino-1 H-quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (0.0435 g, 0.15 mmoles) en metanol (1.6 ml) y ácido acético (0.2 ml), se añadió metóxido de sodio (0.5M en metanol, 0.6 ml, 0.3 mmoles). Esta solución se añadió entonces a 1,3-dicIoro-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-4-ona (0.062 g, 0.3 mmoles), y la mezcla se calentó para dar una solución. A esto se añadió cianoborohidruro de sodio (0.031 g, 0.5 mmoles) en metanol (1 ml). La reacción se agitó entonces durante 4 horas, se añadió más cianoborohidruro de sodio, y entonces se sometió a reflujo durante 16 horas. La solución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0-7% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar el producto impuro. Este se purificó adicionalmente sobre un cartucho SCX eluyendo con metanol y después con NH3 a 0.2M en metanol, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.035 g, 57%); dH (CD3OD) 1.85-2.05 (2H, m), 2.2-2.4 (1 H, m), 2.5-2.95 (5H, m), 3.46 (2H, t), 4.1-4.2 (1H, m), 5.72 (1H, s), 7.25-7.65 (3H, m) y 8.15 (1H, dd). MS (ES+) 408, 410, 412 (100, 70, 15%, MH+) y 201 (100).

EJEMPLO 48 2-f3-(5.7-dimetil-1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)prop-1-ilamino)-1-^- quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (0.0435 g, 0.15 mmoles) en metanol (1.6 ml) y ácido acético (0.2 ml), se añadió metóxido de sodio (0.5M en metanol, 0.6 ml, 0.3 mmoles). Esta solución se añadió entonces a 5,7-dimetiltetralona (0.052 g, 0.3 mmoles), y la mezcla se calentó para dar una solución. A esto se añadió cianoborohidruro de sodio (0.031 g, 0.5 mmoles) en metanol (1ml). La reacción se sometió entonces a reflujo bajo argón durante 41 horas, añadiendo porciones adicionales de cianoborohidruro de sodio después de 16 horas y 25 horas. La solución se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con 0-7% de amoníaco a 10% en metanol en dicrolometano, para dar el producto impuro. Este se purificó adicionalmente sobre un cartucho SCX, eluyendo con metanol y entonces con NH3 a 0.2M en metanol, para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (0.035 g, 63%); dp (CD3OD) 1.6-2.7 (14H, m), 2.77 (2H, t), 3.25-3.45 (2H, m), 3.75 (1 H, t), 5.63 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.98 (1 H, s), 7.05-7.5 (3H, m) y 8.04 (1H, dd). MS (ES+) 376 (80%, MH+), 218 (45) y 159 (100).

EJEMPLO 49 2-f2-(2-(3.4-diclorofenil)etilamino)etilamino]-1A -quinolin-4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 23(a) (0.055 g, 0.2 mmoles) en metanol (0.7 ml) y ácido acético (0.1 ml), se añadió secuencialmente metóxido de sodio (0.5M en metanol, 0.8 ml, 0.4 mmoles), 3,4-diclorofenilacetaldehído (0.047 g, 0.25 mmoies) en metanol (2 ml) y cianoborohidruro de sodio (0.022 g, 0.35 mmoles) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en díclorometano, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.02 g, 27%); dH (CD3OD) 2.8-3.1 (6H, m), 3.49 (2H, t), 5.74 (1H, s), 7.21 (1H, dd), 7.3-7.5 (4H, m), 7.55-7.65 (1 H, m) y 8.15 (1H, dd). MS (ES+) 376, 378 (45, 30%, MH+) y 187 (100).

EJEMPLO 50 2-[3-(2-(3.4-diclorofenil)etilamino)prop-1-ilamino]-1 y-quinolin"4-ona A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (0.058 g, 0.2 mmoles) en metanol (0.7 ml) y ácido acético (0.1 ml), se añadió secuencialmente metóxido de sodio (0.5M en metanol, 0.8 ml, 0.4 mmoles), 3,4-diclorofenilacetaldehído (0.047 g, 0.25 mmoles) en metanol (2 ml) y cianoborohidruro de sodio (0.022 g, 0.35 mmoles) en metanol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 0-10% de amoníaco a 10% en metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.026 g, 34%); dH (CD3OD) 1.7-1.9 (2H, m), 2.6-2.85 (6H, m), 3.28 (2H, s), 5.58 (1 H, s), 7.08 (1H, dd), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.4-7.5 (1H, m) y 8.01 (1 H, dd). MS (ES+) 390, 392 (47, 32%, MH+) y 201 (100).

EJEMPLO 51 2-f3-(5.7-dicloro-1.2.3.4-tetrahidronaft-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1 H- quinolin-4-ona a) 5.7-diclorotetralona El método de Kerr y Rae (Aust. J. Chem., 1978, 31 , 341-346) para la preparación de 4,6-dicloro-3-metilindan-1-ona, se llevó a cabo usando 2 g de butirolactona, 6.12 g de AICI3 y 20 ml de 1 ,3-diclorobenceno, pero con una temperatura de 110°C durante 1 hora y entonces de 120 a 130°C durante otra hora. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-60% de diclorometano en hexano, dio además de 4,6-dicIoro-3-metil¡ndan-1-ona (1.6 g, 32%), el compuesto del título (0.12 g, 2.4%); dH (CDCI3) 2.15 (2H, m), 2.65 (2H, t), 3.0 (2H, t), 7.55 (1H, d), 7.95 (1 H, d). b) 2-[3-(5.7-dicloro-1.2.3.4-tetrahidronaft-1 -ilamino)prop-1 -ilaminol-1 /-Y-quinolin-4-ona Al compuesto del ejemplo 1(b) (0.058 g, 0.2 mmoles) en metanol/HOAc (2 ml/0.04 ml), se añadió NaOAc (0.034 g, 0.4 mmoles), 5,7-diclorotetralona (0.043 g, 0.2 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.02 g, 0.3 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo bajo argón durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se añadió agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se evaporaron hasta sequedad, y el residuo se aplicó en solución de metanol a un cartucho SCX el cual se inundó con MeOH (4 ml). El cartucho se eluyó entonces con 4 ml de NH3 a 0.2M en MeOH, y este producto eluido se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título aislado como una espuma incolora (0.048 g, 58%); dH (CD3OD) 1.8-2.1 (6H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.5 (2H, t), 3.9 (1H, t), 5.7 (1H, s), 7.25-7.4 (3H, m), 7-5 (1 H, d), 7.55 (1 H, t), 8.15 (1H, d). MS (ES+) 416/418 (65/40%, MH+), 201 (100).

EJEMPLO 52 2-f3-(4.6-dicloro-3-metilindan-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1 rt-quinolin-4-ona El compuesto del título se aisló como una mezcla de diastereoisómeros 1 :1 a partir de 4,6-dicloro-3-metilindan-1-ona (0.043 g, 0.2 mmoles) como una espuma incolora (0.038 g, 46%) utilizando el método del ejemplo 51 (b).

? (CD3OD) 1.15, 1.3 (3H, 2xd), 1.5, 1.75-2.15, 2.6 (4H, 3xm), 2.7 (2H, m), 4.15, 4.45 (1H, 2xdd), 5.6 (1H, s)7.1-7.25 (3H, m) 7.3 (1H, bs), 7.4 (1h, m) 8.0 (1 H, d); MS (ES+) 416/418 (75/45%, MH+), 201 (100%).

EJEMPLO 53 2-[3-{5.6.7-tricloro-1 ,2.3.4-tetrahidronaft-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1 H- quinolin-4-ona a) 5.6.7-triclorotetralona.4.5.6-tricloro-3-metilindan-1-ona y 5.6.7-tricloro-3-metilindan-1 -ona El método del ejemplo 51 (a) se llevó a cabo utilizando 1 ,2,3-triclorobenceno para dar por lo menos el producto polar 5,6,7-triclorotetralona (0.05 g, 1%), ? (CDCI3) 2.2 (2H, m), 2.65 (2H, t), 3.0 (2H, t), 8.1 (1H, s); El siguiente producto eluido fue 4,5,6-tricloro-3-metilindan-1-ona (1.45 g, 25%), dH (CDCI3) 1.45 (1 H, d), 2.4 (1H, dd), 3.0 (1 H, dd), 3.6 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), finalmente 5,6,7-tricloro-3-metilindan-1-ona (0.11 g, 2%), dH (CDCI3) 1.4 (1 H, d), 2.4 (1H, dd), 3.0 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 7.55 (1H, s). b) 2-[3-(5.6.7-tricloro-1.2.3.4-tetrahidronaft-1 -ilaminolprop-1 -ilamino]-1 /-/-quinolin-4-ona 5,6,7,tricIorotetralona (0.025 g, 0.1 mmoles) se hizo reaccionar con el compuesto del ejemplo 1(b) (0.029 g, 0.1 mmoles) como en el ejemplo 51 (b) para dar el compuesto del título, aislado como una espuma incolora (0.038 g, 84%). dH (CD3OD) 1.75-2.1 (6H, m), 2.7-2.4 (4H, m), 3.45 (2H, t) 3.8 (1H, t) 5.7 (1H, s) 7.25-7.35 (2H, m) 7.55 (1H, t), 7.65 (1H, s) 8.1 (2H, d); MS (ES+) 450/452 (100/95%, MH+).

EJEMPLO 54 2-[3-(5.6.7-tricloro-3-metilindan-1 -ilamino)prop-1 -ilamino -1 fí-quinolin-4- QOñ ,6,7-TricIoro-3-metilindan-1-ona (0.050 g, 0.2 mmoles) se hizo reaccionar con el compuesto del ejemplo 1(b) (0.058 g, 0.2 mmoles) como en el ejemplo 51 (b) para dar el compuesto del título, aislado como una goma incolora (0.060 g, 67%) como una mezcla de diastereoisómeros 2:1. dH (CD3OD) inter alia 1.25 (3H, m), 4.35 (1 H, diastereoisómero menor, d), 4.45 (1H, diastereoisómero mayor, t), 7.2-7.3 (2H, m) 7.35 (1H, s), 7.5 (1H, t), 8.05 (1 H, d); MS (ES+) 450/452 (100/90%, MH+), 201 (60%).

EJEMPLO 55 2-[3-{4.6-Dicloroindan-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1 Af-quinolin-4-ona a) 4.6-dicloroindanona Acido 3-(2,4-diclorofenil)propanoico (0.44 g, 2 mmoles) en ácido polifosfórico (7 g) se calentó a 100°C bajo argón. Después de 90 minutos la mezcla se enfrió y se trató con agua (20 ml) y se extrajo con hexano (40 ml). La capa de hexano se secó (MgS?4), y se evaporó hasta secar. El residuo se purifico por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en hexano al 0-30% para dar el producto del título como un sólido amarillo, (0.018 g, 4.5%). dH (CDCI3) 2.8 (2H, m), 3.1 (2H, m), 7.6 (1H, d), 7.65 (1H, d). b) 2-[3-(4.6-dicloroindan-1 -ilamino)prop-1 -¡lamino]- 1 /-/-quinolin-4-ona 4,6-dicloro-3-metilindan-1-ona (0.018 g, 0.09 mmoles) se hizo reaccionar con el compuesto del ejemplo 1(b) (0.026 g, 0.09 mmoles) como en el ejemplo 51 (b) para dar el compuesto del título, aislado como una goma incolora (0.023 g, 63%). dH (CD3OD) 1.95 (3H, m), 2.45 (1H, m), 2.75-2.9 (3H, m), 3.0 (1H, m), 3.45 (2H, t), 4.35 (1H, t), 5.7 (1 H, s), 7.2-7.35 (3H, m), 7.4 (1H, m), 8.1 (1H, d); MS (ES+) 402/404 (100/75%, MH+).

EJEMPLO 56 2-(3-r2-(3.4-diclorofenil)azetidin-1-ipprop-1-ilamino>-1Af-quinolin-4-ona a) 4-f3.4-diclorofen¡pazetidin-2-ona A isocianato de clorosulfbnilo (CSI) (2.46 ml) en éter dietílico (8 mi) se agregó mediante goteo con agitación 3,4-dicloroestireno (4.89 g, 28.3 mmoles). La reacción se calentó a 35°C durante 90 minutos después de lo cual se agregó 1 ml de CSI adicional. La reacción se dejó durante 16 horas a 35°C, luego se incrementó la temperatura del baño de aceite a 70°C y se destiló el éter. La reacción se agitó a 70°C durante 1 hora, luego se enfrió y se suspendió en diclorometano (50 ml), y se agregó en porciones con agitación a bisulfito de sodio que contenía agua (10 g) y carbonato de potasio (15 g), utilizando un baño de hielo para enfriar. Después de agitar durante 30 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS?4) para dar un aceite de color amarillo (4 g). La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en hexano al 0-50% dio el compuesto del título como un sólido blanco, (2.6 g, 43%). dH (CDCI3) 2.85 (1H, dd), 3.45 (1 H, m), 4.7 (1 H, m), 6.35 (1 H, bs), 7.25 (1H, m), 7.45 (2H, m). b) 2-(3.4-d¡clorofen¡nazetidina A hidruro de aluminio-litio (0.63 g, 16.5 mmoles) en éter dietílico (12 mi) se agregó 4-(3,4-diclorofeniI)azetidin-2-ona (1 g, 4.6 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo bajo argón durante 4 horas, luego se enfrío y se agregó 20% de una solución de cloruro de amonio acuosa (3 ml). Se agregó éter dietílico (30 ml) y la mezcla se filtró, y el material insoluble se lavó con más éter dietílico (20 ml). Los filtrados combinados se secaron (Na2SÜ4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo, (0.76 g). Una porción de este material (0.55 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 2-10% (9:1 MeOH/.880 NH3) en diclorometano para dar el compuesto del título, (0.44 g, 65%). ? (CDC ) 2.0 (1H, bs), 2.3 (1H, m), 2.55 (1H, m), 3.34 (1h, m), 3.75 (1H, m), 4.9 (1H, t), 7.2 (1H, dd), 7.4 (2H, d), 7.5 (1H, d). c^ 2-f3.3-dietoxiprop-1 -¡lamino)-4-metoxiquinoiina A 2-doro-4-metoxiquinolina (0.576 g, 3 mmoles) se agregó 1-amino-3,3-dietoxipropano (0.515 g, 3.5 mmoles) y diisopropiletilamina (5 ml). La mezcla se agitó bajo argón a 95°C durante 60 horas. El material volátil se removió in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El material soluble en acetato de etilo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% (9:1 MeOH/NH3) en diclorometano para dar el compuesto del título como una goma de color amarillo (110 m, 12%). H (CD3OD) 1.1 (6H, t), 1.85 (2H, m), 3.35-3.7 (6H, m), 3.9 (3H, s), 4.6 (1H, t), 6.05 (1H, s), 7.0 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.8 (1H, d); MS (ES+) 305 (63%, MH+), 259 (28), 213 (42), 187 (100). d) 2-f3-f2-(3.4-diclorofenil)azetid¡n-1 -il]prop-1 -ilamino}-4-metoxiquinolina 2-[3,3-dietoxipropilamino]-4-metoxiquinolina (0.046 g, 0.15 mmoles) en THF (4 ml) se trató con 0.5M HCl (2 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta secar y al residuo en metanol/HOAc (1 ml/0.018 ml) se agregó NaOAc (0.024 g, 0.3 mmoles), 2-(3,4-diclorofenil)azetidina (0.03 g) y cianoborohidruro de sodio (0.009 g, 0.15 mmoles). Después de reaccionar durante 40 minutos a 20°C, la reacción se evaporó hasta secar bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó, se evaporó hasta secar bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1-3% (9:1 MeOH/NH3) en diclorometano para dar el compuesto del título como una goma incolora (50 mg, 80%). ? (CD3OD) 1.55 (2H, m), 2.0 (1 H, m), 2.25 (1H, m), 2.45-2.7 (2H, m), 2.8 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.9 (3H, s), 3.95 (1H, t), 6.0 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.15-7.5 (5H, m), 7.8 (1H, d); MS (ES+) 416/418 (47/32%, MH+), 244 (50), 201 (100). e) 2-{3-[2-(3.4-diclorofenil)azetidin-1 -il]prop-1 -ilamino}-1 H-quinolin-4-ona 2-{3-[2-(3,4-dicIorofenil)azetidin-1 il]prop-1 -ilamino}-4-metoxiquinolina (0.04 g, 0.096 mmoles) se trató a reflujo con 10M HCl (4 ml) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta secar, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% (9:1 MeOH/NH3) en diclorometano para dar el compuesto del título como una goma incolora (9 mg, 23%). ? (CD3OD) 1.75 (2H, m), 2.2 (1 H, m), 2.45 (1 H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.35 (2H, m), 3.55 (1H, m), 5.7 (1H, s), 7.3-7.5 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.1 (1H, dd); MS (ES+) 402/404 (53/39%, MH+), 230 (60), 187 (100).

EJEMPLO 57 2-{3-[(4.5-dibromofur-2-ilmetil)amino]prop-1-ilamino}-1 -quinolin-4-ona AI compuesto del ejemplo 1(b) (0.029 g, 0.1 mmoles) en metanol/HOAc (1 mi/0.02 ml) se agregó NaOAc (0.017 g, 0.2 mmoles), 4,5-dibromofuran-2-carboxaldehído (0.024 g, 0.1 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.09 g, 0.15 mmoles). La reacción se agitó bajo argón durante 16 horas. La reacción se aplicó a un cartucho SCX que se lavó a chorro con MeOH (4 ml). Después el cartucho se eluyó con 4 ml 0.2M NH3 en MeOH, y este material eluido se evaporó hasta secar para dar el compuesto del título, aislado como una goma de color amarillo (0.01 g, 22%). ? (CD3OD) 1.75 (2H, m), 2.65 (2H, t), 3.3 (2H, t), 3.7 (2H, s), 5.5 (1H, s), 6.4 (1H, s), 7.2 (1 H, t), 7.3 (1H, d), 7.45 (1 H, t), 8.0 (1 H, d); MS (ES+) 454/456/458 (48/100/48%, MH+).

EJEMPLO 58 2-{2-[(3.4-diclorobencilamino)metil]al¡lamino}-1f/-quinolin-5-ona a) 2-(2-aminometilalilamino)-4-metoxiquinolina El compuesto de título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1(a) a partir de 2-cloro-4-metoxiquinolina (500 mg, 2.59 mmoles) y 2-metilenpropano-1 ,3-diamina (J. Prakt Chem., 1977, 319 (3), 463) (700 mg, 8.1 mmoles). El producto puro se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con diclorometano y cantidades crecientes de metanol que contenían amoniaco acuoso concentrado al 10% para dar un sólido de color crema. ? (CDCI3 + D20) 3.33 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, s), 5.04 (2H, d, J= 7.4 Hz), 5.93 (1H, s), 7.18 (1H, d, J=6.85 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 56 & 6.78 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1 H, dd, J= 1.2 & 8.15 Hz); MS (ES+) 244 (54%) MH+, 227 (100%). b) Diclorhidrato de 2-(2-aminometilalilamino)-1 --quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1(b) a partir de 2-(2-aminometilalilamino)-4-metoxiquinolina (70 mg, 0.29 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (2 mL) y se utilizó sin purificación adicional. ? (CD3OD) 3.92 (2H, s), 4.53 (2H, s), 5.59 (2H, d, J=12.8), 6.61 (1H, d, J= 0.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 7.18 & 7.12 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 7.21 & 7.23 Hz), 8.02-8.16 (1H, m), 8.25 (1H, d, J= 8.08 Hz); MS (ES+) 230 (31%) MH+ 213 (100%). c) 2-{2-[(3.4-Diclorobenc¡lamino)metil]alilamino}-1H-qu¡nolin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 23 (b) a partir de diclorhidrato de 2-(2-aminometilalilamino)-1 H-quinolin-4-ona (85 mg, 0.28 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (50 mg, 0.29 mmoles), acetato de sodio (47 mg, 0.58 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (18 mg, 0.29 mmoles). El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con diclorometano y concentraciones crecientes de metanol que contenía amoniaco acuoso concentrado al 10% para dar un sólido de color blanco. dH (CD3OD) 3.21 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.89 (2H, s), 5.07 (2H, d, J= 8.41 Hz), 5.55 (1H, s), 7.1-7.2 (3H, m), 7.33 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=8.75); MS (ES+) 388 (100%) MH+.

EJEMPLO 59 2-{[1-(3.4-Diclorobencil)piperidin-2-iletil]amino}-1 -quinolin-4-ona a) Ester ter-butílico de ácido 2-(piridln-2-il)etilcarbámico A una solución de 2-(piridin-2-il)etilamina (10 g, 82 mmoles) disuelta en dimetilformamida seca (35 mL) y trietilamina (11 mL, 82 mmoles) a 5°C se agregó, mediante porciones, dicarbonato de di-íer-butilo (17.8 g, 82 mmoles). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre éter dietílico (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como un jarabe incoloro. ? (CDCI3) 1.43 (9H, s,), 2.98 (2H, t, J=6.55Hz), 3.54 (2H, q, J=6.25Hz), 5.28 (1H, br, s), 7.09-7.20(2H, m), 7.60 (1H, dt, J=1.76 & 7.68Hz), 8.53 (1H, d, J=4.83Hz); MS (ES+) 233 (78%) MH+, 167 (100%). b) Bromuro de 2-(2-ter-butoxicarbonilaminoetil)-1-(3.4-diclorobencinpiridio Una mezcla de éster ter-butílico de ácido 2(-piridin-2-il)etilcarbámico (2.16 g, 11.7 mmoles) y bromuro de 3,4-diclorobencilo (2.8 g, 11.7 mmoles) en acetonitrilo (40 mL) se calentó a reflujo. Después de 20 horas la mezcla se enfrió y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma de color blanco. dH (CDCI3) 1.37 (9H, s), 3.47-3.65 (4H, m), 6.10-6.18 (1H, m), 6.47 (2H, s), 7.34-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.95 (1 H, t, J=7.32Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.68Hz), 8.36 (1H, t, J=7.63Hz), 9.53 (1H, d, J=7.30Hz); MS (ES+) 381 (12%) M+, 325 (51%). c) Ester fer-butílico de ácido 2-f 1-(3.4-diclorobenciB-1.2.3.6-tetrah¡dropiridin-2-il]etilcarbámico Una solución de bromuro de 2-(2-fer-butoxicarbonilaminoetil)-1-(3,4-diclorobencil)piridio (4.5 g, 99.7 mmoles) se disolvió en etanol (40 mL) a 5°C, se trató, mediante porciones, con borohidruro de sodio (734 mg, 19.8 mmoles) durante un periodo de 15 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas el exceso de agente reductor se destruyó por adición de acetona (10 mL) y la solución resultante se evaporó hasta secar. El residuo se dividió entre diclorometano (70 mL) y agua (30 mL), la capa orgánica se separó y se evaporó para dar el producto crudo. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y cantidades crecientes de metanol dio el compuesto del título como un jarabe de color amarillo claro. dH (CDCI ) 1.43 (9H, s), 1.53-1.95 (4H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.823.25 (4H, m), 3.61 (2H, s), 5.15 (1H, br. s), 5.58 (1H, d, J=8.15Hz), 7.37 (1H, d, J=8.21Hz), 7.43 (1 H, s); MS (ES+) 385 (10%) MH+, 329 (100%). d) 2-f 1 -(3.4-Diclorobenc¡n-1.2.3.6-tetrahidropiridin-2-il]etilamina A una solución de éster íer-butílico de ácido 2-[1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,6-tetrahldropiridin-2-il]etilcarbám¡co (1.0 g, 2.9 mmoles) disuelta en diclorometano a 5°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas el solvente se evaporó, se dividió entre diclorometano (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL). La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como una goma incolora. dH (CDCI3 + D20) 1.46-1.63 (1H, m), 1.71-1.95 (2H, m), 2.18-2.47 (1H, m), 2.68-3.07 (4H, m), 3.60 (2H, s), 5.30 (1H, s), 5.57 (1 H, d, J=10.1Hz), 5.74 (1H, d, J=10.2Hz), 7.10-7.50 (3H, m); MS (ES+) 285 (100%) MH+. e) 2-{2-f 1 -( 3.4-diclorobenc¡n-1.2.3.6-tetrahidropiridin-2-il]etilamino}-1 H-quinolin-4-ona Una mezcla de 2-[1-(3,4-diclorobencil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-2-iljetilamina (284 mg, 1 mmol), 2-cloro-1 --quinolin-4-ona (184 mg, 1.03 mmoles) y dlisoproplletilamina (0.18 mL, 1.03 mmoles) se calentó a 110°C. Después de 56 horas la mezcla se enfrió y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano y cantidades crecientes de metanol que contenía amoniaco acuoso concentrado al 10% para dar el compuesto del título como una espuma de color rosa. dH (CD3OD) 1.59-1.69 (1H, m), 1.83-2.10 (2H, m), 2.21-2.42 (1 H, m), 2.90-3.15 (4H, m), 3.67 (2H, s), 5.55-5.64 (1H, s), 5.66 (1H, s), 5.72-5.87 (1H, m), 7.18-7.58 (6H, m), 8.10 (1H, d, J=6.67Hz); MS (ES+) 426 (100%) MH+. f) 2-{f1 -(3.4-diclorobencil)piperidin-2-iletil]amino}}-1 -/-quinolin-4-ona 2-{2-[1-(3,4-diclorobencil)-1 ,2,3)6-tetrah¡dropiridin-2-il]etilamino}-1 H-quinolin-4-ona (62 mg, 0.15 mmoles) disuelta en etanol (15 mL) se hidrogenó sobre dióxido de platino durante 24 horas a temperatura ambiente y presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título como una goma incolora. dH (CD3OD) 1.16-1.80 (8H, m), 2.33-2.51 (1H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 3.16-3.37 (2H, m), 3.71-3.88 (2H, m), 5.55 (1H, s), 7.44-7.69 (6H, m), 7.97 (1H, d, J=7.78Hz); MS (ES+) 430 (100%) MH+.

EJEMPLO 60 2-{[2-(3.4-Diclorobencilam¡no)ciclopentil]metilamino}1fí-quinolin-4-ona a) (2-Aminociclopentil)acetamida Una mezcla de 7-aza-biciclo-[3,2,0]-hept-6-ona (13.47 g, 0.121 moles) y amoniaco acuoso (densidad 0.88 g/ml, 70 ml) se agitó a 100°C y 6.32 kg/cm2 durante 16 horas. Después de enfriar, ia mezcla se filtró y el material filtrado se concentró para dar una residuo amarillo sólido. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2X), luego se concentró y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (mezcla de isómeros cis y trans 50:50; 10.61 g, 68%).

? (CD3OD) 1.45-2.15 (6H, m, (CH2)3), 2.50-2.88 (1 H, m, CHNH2), 3.45-3.70 (1H, m, CHCONH2). MS (ES+) 129 (M+H). b) (2-Aminociclopentil)metilamina Complejo de sulfuro de metilo-borano (0.5 ml, 0.005 moles) se agregó mediante goteo a una suspensión agitada de (2-aminocíclopentil)acetamida (9.83 g, 0.0767 moles) en tetrahidrofurano (100 mi) bajo argón. Después de agregar, la mezcla se agitó a 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó metanol (5 ml) y ia mezcla se agitó a reflujo durante 10 minutos y luego se concentró. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (2M, 25 ml) y se agitó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se extrajo con dlclorometano (2X) luego se ajustó a un pH 14 con NaOH (2M) acuoso y se extrajo con cloroformo por extractor continuo durante 24 horas. La solución orgánica se concentró para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (mezcla de isómeros cis y trans 50:50; 8.48 g, 97%). dH (CD3OD 1.25-2.10 (7H, m, CHCH2NH2, (CH2)3), 2.45-2.90 (2H, m, (CH)2), 3.30-3.49 (1H, m, CHNH2). MS (ES-) 113 (M-H). c) 2-f(2-Aminociclopentil)metilamino]-4-metoxiquinol¡na (2-aminocicIopentil)metilamina (0.50 g, 0.00438 moles), 2-cloro-4-metoxiquinolina (0.85 g, 0.00438 moles) y /V,??-d¡isopropiletilamina (1 ml) se agitaron juntos a 80°C en un tubo sellado durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó en metanol luego se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5%, 10% luego 20% (10% 880 amoniaco acuoso en metanol) en diclorometano) para dar el compuesto del título como una goma de color blanco (mezcla de isómeros cis y trans 50:50; 0.095 g, 8%). ? (CD3OD) 1.40-2.25 (7H, m,(CH2)3,CHCH2NH), 2.96-3.76 (3H, m, CHNH2, CH2NH), 4.02 (3H, s, OCH3), 6.02-6.23 (1H, 2s, 3-H), 7.13-7.95 (4H, m, ArH). MS (ES+) 272 (M+H). d) Diclorhidrato de 2-[(2-aminociclopentil)metilamino]-1 --quinolin-4-ona Una solución de 2-[(2-aminociclopentil)metilamino]-4-metoxiquinolina (0.090 g, 0.332 mmoles) en ácido clorhídrico (10M, 5 ml) se agitó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color café ligero (mezcla de isómeros cis y trans 50:50; 0.11 g, 100%). ? (CD3OD) 1.45-2.80 (7H, m.,(CH2)3, CHCH2NH), 3.40-3.95 (3H, m, CHNH2,CH2NH), 6.43-6.45 (1H, 2s, 3-H), 7.47-8.18 (4H, m, ArH). MS (ES+) 258 (M+H). e) {f2-f3.4-D¡clorobencilam¡no)c¡clopentil]metilamino}-1 --quinoIin-4-ona Una suspensión de diclorhidrato de 2-[(2-aminociclopentil)metilamino]-1H-quinolin-4-ona (0.040 g, 0.121 mmoles), acetato de sodio (0.025 g, 0.303 mmoles) y 3,4-diclorobenzaldehído (0.021 g, 0.121 mmoles) en ácido acético al 1% en metanol (0.4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.0145 g, 0.242 mmoles) en metanol (0.3 ml) y se continuó agitando durante 72 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5%o luego 10% (10% 880 amoniaco acuoso en metanol) en diclorometano) para dar una separación parcial de isómeros cis y trans del compuesto del título. (Rendimiento general 0.026 g, 52%). Componente Rf más alto (sólido blanco, con componente Rf más bajo al 30%, 0.0046 g); dH (CD3OD) 1.22-2.15 (6H, m, (CH2)3), 2.21-2.27 (1 H, m, CHCH2NH), 2.80-2.88 (1H, m, CHNH2, componente Rf más bajo al 30%), 3.05-3.15 (1 H, m, CHNH2), 3.30-3.48 (2H, m, CHCH2NH), 3.67-3.85 (2H, m, ArCH2), 5.60 (1H, s, 3-H, 30% componente Rf más bajo), 5.62 (1H, s, 3-H), 7.15-8.02 (7H, m, ArH). MS (ES+) 417 (M+H). Componente Rf más bajo (sólido blanco, con componente Rf más alto al 30%, 0.0216 g); 8H (CD3OD) 1.31-1.98 (6H, m, (CH2)3), 1.96-2.02 (1H, m, CHCH2NH), 2.23-2.27 (1H, m, CHCH2NH, componente Rf más alto al 30%), 2.74-2.77 (1H, m, CHNH2), 3.06-3.11 (1 H, m, CHNH2, componente Rf más alto al 30%), 3.08-3.28 (2H, m, CHCH2NH), 3.61-3.80 (2H, m, ArCH ), 5.58 (1H, s, 3-H), 5.60 (1H, s, 3-H, componente Rf más alto al 30%), 7.14-8.02 (7H, m, ArH). MS (ES+) 416 (M+).

EJEMPLO 61 2-f3-(3.4-Diclorobencilannino)-2-metoxiprop-1-ilaminol-1H-quinolin^4-ona a) Bis(trifluoroacetato) de 2-metoxi-1.3-propanodiamina Se agregó ácido trifluoroacético (50 ml) a /V,??-di(t-butiloxicarbonil)-2-metoxi-1 ,3-propanodiamina (12.56 g, 0.0413 moles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró para dar una goma amarilla que se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título que se filtró y se secó (13.56 g, 99%). ? (CD3OD) 3.07-3.35 84H, m, 2CH2), 3.54 (3H, s, OCH3), 3.81-3.90 (1H, m, CHOCH3). b) 2-(3-Amino-2-metoxiprop-1 -ilamino)-4-metoxiquinolina Una mezcla de 2-cloro-4-metoxiquinolina (1.75 g, 0.00903 moles), bis(trifluoroacetato) de 2-metoxi-1 ,3-propanodiamina (600 g, 0.0181 moles) y A ,/V-diisopro?iletilamina (20 ml) se agitó durante 18 horas a 110°C en un tubo de reacción sellado. Después de enfriar la mezcla de dos fases se diluyó en metanol, se concentró en sílice, y luego se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100% diclorometano, 5%, 10% luego 20% (10% 880 amoniaco acuoso en metanol) en diclorometano) para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (0.86 g, 36%). dH (CD3OD) 3.26-3.56 (4H, m, 2CH2), 3.46 (3H, s, CHOCH3), 3.40-3.60 (1H, m, CHOCH3), 4.02 (3H, s, COCH3), 6.10 (1H, s, 3-H), 7.00-7.81 (4H, m, ArH). MS (ES+) 262 (M+H). c) Diclorhidrato de 2-(3-amino-2-metox¡prop-1-ilamino)quinolin-4-oaa Una solución de 2-(3-amino-2-metoxiprop-1-ilamino)-4-metoxiquinolina (0.84g, 0.00321 moles) en ácido clorhídrico (10M, 30 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título como un sólido de color café ligero (0.88 g, 85%). dH (CD3OD) 3.00-3.90 (5H, m, 2CH2, CHOCH3), 3.36 (3H, s, CHOCH3), 6.48 (1H, s, 3-H), 7.47-8.15 (4H, m, ArH). MS (ES+) 248 (M+H). d) 2-f3-(3.4-Diclorobencilamino)-2-metoxiprop-1 -ilamino]- 1 H-quinolin-4-ona Una suspensión de diclorhldrato de 2-(3-amino-2-metoxiprop-1-ilamino)quinolin-4-ona (0.15 g, 0.468 mmoles), acetato de sodio (0.96 g, 1.17 mmoles) y 3,4-diclorobenzaIdehído (0.082 g, 0.468 mmoles) en ácido acético al 1% en metanol (1.4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.

Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.059 g, 0.0937 mol) en metanol (1.1 mi) y se continuó agitando durante 72 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía (2%, 5% luego 10% (10% 880 de amoniaco acuoso en metanol) en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.046 g, 24%). ? (CD3OD) 2.60-3.51 (5H, m, 2CH2CH, CHOCH3), 3.34 (3H, s, CHOCH3), 3.68-3.69 (2H, d, CH2Ar), 5.58 (1H, s, 3-H), 7.21-8.09 (7H, m, ArH). MS (ES+) 406 (M+).

Diclorhidrato de 2-[3-(3.4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-6-metil-1H- quinolin-4-ona a) 2.4-Dicloro-6-metilquinolina A oxicloruro de fósforo (22.4 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se agregó ácido malónico (4.68 g) y 4-metiIanilina (3.21 g, 30.0 mmoles). La mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y luego a 145°C durante 1 hora. Los materiales volátiles se evaporaron in vacuo y el aceite negro resultante se vertió en hielo con agitación, disolviendo el material residual en un pequeño volumen de dioxano. Se agregó diclorometano y las capas se separaron después que el hielo se había derretido. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se filtró a través de un tapón de gel de sílice de aprox. 5 cm, eluyendo con EtOAc:hexanos 1 :1 para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado-café, (4.18 g, 66%). dH (CDCI3) 2.58 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.9-7.97 (m, 2H); MS (AP+) 212 (MH+, 100%). b) 2-Cloro-4-metoxi-6-metilquinolina A 2,4-dicloro-6-metilquinolina (4.1 g, 19 mmoles) en metanol (34 ml) se agregó KOH (1.42 g) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se dividió entre acetato de etilo y salmuera medio concentrada. La capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc:hexanos 1 :5— 1:3). Primero se eluyó 4-cloro-2-metoxi-6-metilquinolina, luego 2,4-dicloro-6-metilquinolina, seguidos del compuesto del título cristalino incoloro, (1.97 g, 49%). dH (CDCI3) 2.52 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.6, 2.0, 1H), 7.83 (d, J=8.6, 1 H), 7.90 (br, s, 1 H); MS (AP+) 208 (MH+, 100%). c) /V-(3-Aminoprop-1 -il)-3.4-diclorobencilamina A 1 ,3-diaminopropano (42 ml) en THF seco (200 ml) a 60°C se agregó mediante goteo una solución de cloruro de 3,4-diclorobencilo (13.9 ml, 100 mmoles) en 90 ml de THF seco durante 3 horas. La mezcla se mantuvo a 60°C durante 15 minutos adicionales y luego se mantuvo a 25°C durante 3 días. El precipitado se removió por filtración y la solución madre se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua y éter t-butilmetílico (TBME). A la capa orgánica se le agregó HCl (2M) acuoso y la mezcla se filtró. Las capas se separaron y se agregó NaOH a la capa acuosa con agitación. La mezcla resultante se extrajo con TBME y el extracto orgánico se secó (Na2C03), se filtró, y el solvente se evaporó para dar el compuesto de título como un aceite ligeramente turbio, (18.2 g, 78%). dH (CDCI3) 1.20 (br, s, aprox. 3H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.9, 2H), 2.78 (t, J=6.8m 2H), 3.74 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 7.37 (, J=8.2, 1H), 7.43 (d, J=1.9, 1 H); MS (ES+) 233 (MH+, 13%), 159 (100). d) 2-[3-(3.4-D¡clorobencilamino)prop-1-ilamino]-4-metoxi-6-metilquinolina Una mezcla de 2-cloro-4-metoxi-6-metilquinolina (94 mg, 0.45 mmoles) y ?-(3-aminoprop-1-il)-3,4-diclorobencilamina (0.21 g) se calentó a 70°C durante 15 horas, a 100°C durante 2 horas, y luego a 120°C durante 15 horas. La mezcla resultante se sometió a cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH:NH3:CH2CI2 20:2:100) para dar el compuesto del título como una película de color rojo, (65 mg, 36%). 8H (CDCI3) 1.72-1.89 (m, 3H+N20), 2.42 (s, 3H), 2.74 (t, J=6.4, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.71 (s. 2H), 3.94 (s. 3H), 5.06 (br, s, 1 H), 5.87 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.72 (br, s, 1H); MS (ES*) 404 (MH+, 43%), 229 (100). e) Diclorhidrato de 2-[3-(3.4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-6-metil-1 H-quinolin-4-ona 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-4-metoxi-6-metilquinolina (50 mg. 0.12 mmoles) en 2 ml de dioxano y 5 ml de HCl acuoso concentrado se calentó a 100°C durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron in vacuo y el residuo se trituró con CHCI3 y se filtró para dar el compuesto del título como un polvo de color amarillo, (44 mg, 76%). ? (CD3OD, 400 MHz) 1.97-2.08 (m, 2H, ChfeCtbChfe), 2.35 (s, 3H, Ar-Ch ), 3.12 (t, J=7.8, 2H, CH2CH2CH2), 3.53 (t, J=6.7, 2H, CHzCH?Ch ), 4.13 (s, 2H, ArCtbN), 6.20 (s, 1H, HCC=O), 7.36 (dd, 8.2, 2.0, 1H, Ar-H), 7.47-7.52 (m, 2H, Ar-H), 7.57-7.66 (m, 2H, Ar-H), 7.76 (s, 1H, Ar-H); MS (ES+) 390 (MH+, 64%), 215 (100%).

EJEMPLO 63 Diclorhidrato de 2-f3-(3.4-diclorobencilamino)prop-1 -ilaminol-5-cloro-1 H- quinolin-4 ona a) 2.4.5-TricIoroquinolina A oxicloruro de fósforo (22.4 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se agregó ácido malónico (4.56 g)y 3-cloroanilina (3.15 ml, 30.0 mmoles). La mezcla se calentó a 95°C durante 16 horas y luego a 145°C durante 1 hora. Los materiales volátiles se evaporaron in vacuo y el aceite negro resultante se vertió en hielo con agitación, disolviendo el material residual en un volumen pequeño de dioxano. Se agregaron diclorometano y EtOAc y las capas se separaron después que el hielo se había derretido. La capa orgánica se concentró y se filtró a través de un tapón de gel de sílice de aprox. 5 cm, eluyendo con EtOAc:hexanos 1:1 para dar una mezcla de dos compuestos principales que se separaron por cromatografía de columna EtOAc:hexanos 1 :8— 1 :6). Primero se eluyó 2,4,7-tricloroquinolina, seguida del compuesto del título, un sólido incoloro, (1.03 g, 15%). dH (CDCI3) 7.55 (s. 1 H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.97 (dd, J=7.7, 2.0, 1H); MS (AP+) 232 (MH+, 100%). b) 2.5-Dicloro-4-metoxiquinolina A 2,4,5-tricIoroquinolina (0.79 g, 3.4 mmoles) se agregó KOMe (20.4 ml de una 0.5 M suspensión en MeOH). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas. Se agregó EtOAc y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía de columna (gel de sílice EtOAc:hexanos 1 :6— >1 :3). Primero se eluyó 4,5-Dlcloro-2-metoxiquinolina, luego 2,4,5-tricloroquinolina, seguidos del compuesto del título, un sólido incoloro, (0.43 g, 44%). dH (CDCI3) 4.04 (s. 3H), 6.77 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.85 (dd, J=6.7, 3.0, 1H); MS (AP+) 228 (MH+, 100%). c) 2-f3-(3.4-Diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-5-cloro-4-metoxiquinolina Una mezcla de 2,5-dicloro-4-metoxiquinolina (0.12 g, 0.53 mmoles) y ?/-(3-aminoprop-1-il)-3,4-diclorobencllamina (0.37 g) se calentó a 100°C durante 8 horas. La mezcla resultante se sometió a cromatografía de columna (gel de sílice, MeOH:NH3:CH2CI2 10:1 :150?10:1 :100) para dar el compuesto del título como una película incolora, (93 mg, 41%). dH (CDCI3) 1.70-1.87 (m, 3H+H20), 2.74 (t, J=6.3, 2H), 3.54-3.65 (m 2H), 3.72 (s, 2H), 5.22 (br, t, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H); MS (ES+) 424 (MH+, 37%), 249 (100). d) Diclorhidrato de 2-[3-(3.4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-5-cloro-1 H-quinolin-4-ona 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-5-cloro-4-metoxiquinolina (78 mg, 0.18 mmoles) en dioxano: HCl acuoso concentrado 1:2 (7 ml) se calentó a 80°C durante 18 horas. Los volátiles se evaporaron in vacuo y el residuo se trituró con CHCI3 : 'BuOMe 2:1 y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido incoloro, (30 mg, 34%). dH (CD3OD) 2.10-2.27 (m, 2H, CH2CH2CH2), aprox. 3.27 (t, combinado con MeOH pico, 2H, ChhC^C^), 3.67 (t, J=6.7, 2H, CHüC^Ch ), 4.29 (s, 2H, Ar-Ch -N), 6.39 (s, 1H, HCC=0), 7.47-7.56 (m, 2H, Ar-Ü), 7.60-7.72 (m, 2H, Ar-H), 7.78-7.90 (m, 2H, Ar-HJ, MS (ES+) 410 (MH+, 59%), 235 (100).

EJEMPLO 64 2-f3-(2.3.4.9-Tetrahidro-1 H-carbazol-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1 H- quinolin-4-ona Al compuesto 1b (0.044 g, 0.15 mmoles) en metanol (2 ml) y ácido acético (0.1 ml) se agregó secuencialmente metóxido de sodio metanólico (0.5 M, 0.6 ml, 0.3 mmoles), 1-oxo-2,3,4,9-tetrahidro-1/-/-carbazol (37 mg, 0.2 mmoles), y cianoborohidruro de sodio (25 mg, 0.4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 62 horas, y luego se enfrió. La reacción se purificó como en el ejemplo 36, para dar el compuesto del título como una goma de color blanco (10 mg, 17%). dH (CD3OD) 1.75-2.2 (6H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 4-4.1 (1H, m), 5.69 (1H, s), 6.95-7.45 (7H, m), y 8.1 (1 H, d); MS (ES+) 387 (35%, MH+) y 218 (100).

EJEMPLO 65 2-[3-[(3.4.5-Tribromotiofen-2-ilmetil)amino)prop-1-ilaminol-1H-quinolin-4- El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 36, para dar una espuma de color blanco (7.5 mg, 14%). dH (CD3OD) 1.7-1.85 (2H, m), 2.65 (2H, t), 3.3 (2H, t), 3.85 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.1-7.5 (3H, m), y 8.0 (1H, d); MS (ES+) 548, 550, 552, 554 (15, 45, 45, 15%, MH+) y 201 (100).

EJEMPLO 66 2-(3-r(3.4-Dibromo-5-metil-1H-p¡rrol-2-ilmetil)amino)Drop-1-ilamino1-1 - quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó de manera similar al ejemplo 36, para dar un polvo (34 mg, 49%). ? (CD3OD) 1.7-1.85 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.62 (2H, t), 3.31 (2H, t), 3.66 (2H, s), 5.59 (1 H, s), 7.1-7.25 82H, m), 7.4-7.5 (1 H, dt), y 8.0 (1H, dd); MS (ES+) 467, 469, 471 (50, 100, 50%, MH+) y 218 (45).

EJEMPLO 67 2-[3-(2-ter-Butoxicarbonilmetoxi-3.5-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]- 1//-quinol8n-4-ona a) 2-fer-Butoxicarbonilmetoxi-3.5-diclorobenzaldehído A 3,5-diclorosalicaldehído (2.2 g, 11 mmoles) en DMF (10 ml) se agregó carbonato de potasio seco (2.8 g, 20 mmoles) y bromoacetato de ter-butilo (1.47 ml, 10 mmoles). La reacción se agitó a 20°C durante 5 horas, y luego se agregó éter dietílico (200 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con 0.1 M NaOH, agua y salmuera saturada, luego se secó (MgS0 ) y se evaporó a volumen bajo. La adición de hexano (100 ml) concluyó la precipitación del producto que se recogió, se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título, (2.7 g, 90%). dH (CDCI3) 1.47 (9H, s), 4.69 (2H, s), 7.6 (1 H, d), 7.75 (1 H, d), 10.55 (1H, s). b) 2-f3-(2-ter-Butoxicarbonilmetoxi-3.5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona A una solución del compuesto preparado como en el ejemplo 1b (0.13 g, 0.45 mmoles) en metanol (1 ml) y ácido acético (0.2 ml) se agregó metóxido de sodio (0.5 M en metanol, 1.8 ml, 0.9 mmoles). Una alícuota de esta solución (1.34 mi; 0.2 mmoles 2-(3-aminoprop-1-ilamino)-1H-quinolin-4-ona) se agregó a 2-ter-butoxicarbonilmetoxi-3,5-diclorobenzaldehído (0.61 g, 0.2 mmoles) seguido de cianoborohidruro de sodio (0.02 g, 0.32 mmoles) en metanol (0.6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 1 hora. El producto se purificó por cromatografía sobre un cartucho SCX eluyendo con metano y luego 0.2M NH3 en metanol para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.08 g 79%). dH (CD3OD) 1.39 (9H, s), 1.8 (2H, m), 2.62 (2H, t), 3.33 (2H, t), 3.82 (2H, s), 4.52 (2H, s), 5.567 (1 H, s), 7.1-7.5 (5H, m), y 7.99 (1 H, dd); MS (ES +) 506,508,510 (12,10, 3%, MH+), 450, 452 (10, 8%) y 201 (80).

EJEMPLO 68 2-[3-{2-Aliloxi-3.5-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-1fí-quinolin-4-ona A una solución del compuesto preparado como en el ejemplo 1b (36 mg, 0.12 mmoles) en metanol (1 ml) se agregó AcOH (0.1 ml) y NaOMe (0.5 mi, 0.5 M en MeOH), seguido de 2-aliloxi-3,5-diclorobenzaldehído (Synth. Commun. 1996, 26, 1996, 3201-16; 29 mg, 0.12 mmoles). Después de agitar bajo argón durante 30 minutos, se agregó NaCNBH3 (12 mg, 0.19 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla se concentró in vacuo y purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% (9:1 MeOH/NH3) en DCM. El producto que contenía las fracciones se concentró in vacuo y luego se aplicó en un cartucho SCX que se eluyó con metanol (4 ml), seguido de NH3 en metanol (0.2 M, 4 ml). Los materiales eluidos básicos se combinaron y concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como una goma incolora (33 mg, 0.076 mmoles, 62%). dH(CD3OD) 1.90-2.00 (2H, m), 2.79 (2H, t), 3.47 (2H, t), 3.91 (2H, s), 4.57 (2H, dt), 5.30 (1H, d), 5.45 (1 H, d), 5.73 (1H, s), 6.08-6.23 (1H, m), 7.33 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.47 (2H, s), 7.59 (1 H, t), 8.17 (1H, d); MS (ES+) 434, 432 (69, 100%, MH+).

EJEMPLO 69 2-[3-(3.5-Dicloro-2-fenetoxibenc¡lamino)propilamino]-1H-quinolin-4-ona a) 3.5-Dicloro-2-fenetoxibenzaldehído A 3,5-diclorosalicilaldehído (229 mg, 1.2 mmoles) en DMF (5 ml) se agregó K2CO3 (1.06 g, 7.7 mmoles) seguido de (2-bromoetil)benceno (0.14 mi, 1.0 mmoles). La mezcla se agitó bajo argón durante 5 días, y luego se diluyó con H2O (30 ml), se extrajo con Et2O (3x 50 ml), se secó (MgS?4), se filtró y concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un polvo de color blanco (207 mg, 0.7 mmoles, 70%). ? (CDCI3) 3.17 (2H, t), 4.31 (2H, t), 7.19-7.36 (5H, m), 7.60 (1 H, d), 7.67 (1H, d), 9.95 (1 H, s). b) 2-f3-(3.5-Dicloro-2-fenetoxibencilamino)propilamino]-1H-quinolin-4-ona A una solución del compuesto preparado como en el ejemplo 1b (36 mg, 0.12 mmoles) en metanol (3 ml) se agregó AcOH (0.06 ml) y NaOMe (0.5 mi, 0.5 M en MeOH, seguido de 3,5-dicloro-2-fenetoxibenzaldehído (37 mg, 0.12 mmoles). Después de agitar bajo argón durante 10 minutos, se agregó NaCNBH3 (12 mg, 0.19 mmoles) y la reacción se agitó durante 24 horas más. La mezcla se aplicó a un cartucho SCX que se eluyó con metanol (4 ml), seguido de NH3 en metanol (0.2 M, 4 ml). Los materiales eluidos básicos se combinaron y concentraron in vacuo para dar una goma incolora que se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10% (9:1 MeOH/NH3) en DCM para dar el compuesto del título como una goma incolora (39 mg, 0.079 mmoles, 63%). dH (CD3OD) 1.68-1.79 (2H, m), 2.47 (2H, t), 3.05 (2H, t), 3.32 (2H, t), 3.51 (2H, s), 4.16 (2H,t), 5.66 (1 H, s), 7.11-7.28 (7H, m), 7.33 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.52 (1H, t), 8.11 (1 H, d); MS (ES+) 498, 496 (51 , 76%, MH+), 201 (100).

EJEMPLO 7Q 2{[1R.2R)-2-(3.4-D»clorobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1 f-quinolin- 4-ona a) {(1 S.2R)-2-[?/-Bencil-?/-((RV 1 -fenetil)amino]ciclopentii}metanol A una solución de hidruro de aluminio - litio 1.0 M en THF (3.5 mL) en éter dietílico (30 mL) se agregó, mediante goteo, una solución de éster f-butílico de ácido (1S,2R)-2-[?/-bencil-?/-((R)-1-fenetil)amino]ciclopentancarboxílico (J. Chem, Soc, 1994, 1411) (0.65 g, 1.7 mmoles) en éter dietílico (20 mL). Después de calentar a reflujo durante 4 horas, la mezcla se enfrió a 5°C y se trató de manera secuencial con agua (0.13 mL), solución de hidróxido de sodio al 10% (0.13 mL) y agua (0.26 mL). La mezcla resultante se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente, se filtró y la solución se evaporó para dar 0.45 g de un aceite incoloro. dH (CDCI3) 1.10-1.21 (1H, m), 1.32-1.43 (1 H, m), 1.45 (3H, d, J=7.00 Hz), 1.53-1.71 (4H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 3.42-3.55 (2H,m), 3.74 (1H, t,J=10.0 Hz), 3.96 (1H, d, J= 14.3 Hz), 4.20 (1 H, q, J= 6.70 HZ), 4.61- 4.72 (¡H, m), 7.20-7.42 (10H, m). MS (CI+)332 (100%) MNa+, 310 (67%) MH+. b) Ester 2.2.2-tricloroetilíco de ácido(4-etoxiquinol¡n-2-¡ncarbámico A una solución de 2-amino-4-etoxiquinolina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Arzneim. Forsch., 1974, 24, 8; 5.09 g, 27 mmoles) y trietilamina (5.5 mL, 40.5 mmoles) en diclorometano (50 mL) a 5°C se agregó cloruro de tricloroetoxicarbonilo (4.1 mL, 30 mmoles) en diclorometano (20 mL). Después de 24 horas a temperatura ambiente la mezcla se lavó con agua (50 mL) y la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para dar 5.32 g de un sólido de color amarillo claro. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40-60 éter de petróleo que contenía concentraciones crecientes de éter dietílico de hasta 70% dio el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, 2.5 g. dH (CDCI3) 1.58(3H, t, J= 7.02 HZ), 4.33 (2H, q, J= 7.00 Hz), 4.84 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.39 (1H, t, J= 8.17 Hz), 7.64 (1H, s), 7.67 (1H, t, J= 5.33 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.20 Hz). MS (ES+)365 (48%) MH+. c) Ester 2.2.2-tricloroetílico de ácido {(1R.2RV2-fA -Bencil-/V-((R)-1-fenetil)amino]ciclopentilmetilK4-etoxiquinolin-2-il)carbámico A una solución de 2,2,2-éster tricloroetílico de ácido 4-(etoxiquinolin-2-il)carbámico (0.665 g, 1.84 mmoles), {(1S, 2R)-2-[?/-bencil-/V-((R)-1-fenetil)amino]ciclopentil}metanol (0.565 g, 1.83 mmoles), y tri-n-butilfosfina (0.665 g, 3.3 mmoles) en benceno seco (35 mL) a 10°C bajo argón se agregó una solución de dicarboxilato de 1 ,1'-azodipiperidina (0.699 g, 3.3 mmoles) en benceno (10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se diluyó con éter dietílico y se filtró. El material filtrado se evaporó y se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con éter de petróleo / éter dietílico para dar el compuesto del título, 0.264 g como un aceite incoloro. ? (CDCI3) 0.91 (3H, t, J=7.30 Hz), 1.27-1.76 (6H, m), 1.51 (3H, d, J=6.96 Hz), 2.98 (1 H, q, J=6.68 Hz), 3.44 (1H, d, J= 15.50 Hz), 4.10 (1 H, J= 15.51 Hz), 4.15-4.38 (5H, m), 4.68 (1H, d x d, J= 3.55& 10.44 Hz), 4.77 (1H, d, J=11.95 Hz), 4.94 (1H, d, J= 11.96 Hz), 7.10-7.28 (10H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.85 (1 H, d x d, J=3.50 & 8.34 Hz), 8.17 (1H, d, J= 4.10 Hz.). MS (Cl+) 656 (73%), MH+. d) Sal de ácido 2-f(1R.2R)-2-Aminociclopentilmetil)amino]-4-etoxiquinolina bis fórmico Una mezcla de éster 2,2,2-tricloroetílico de ácido {(1R, 2R)-2-[A/-benciI-? -((R)-1-fenetil)amino]ciclopentilmetilH4-etoquinolin-2-il)carbámico (0.2 g, 0.3 mmoles), paladio al 10% sobre carbón (0.025 g) y formiato de amonio (0.1 g) en metanol se calentó a reflujo durante 4 horas bajo argón. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó. Los sólidos resultantes se dividieron entre diclorometano (10 mL) y agua (10 mL). La capa acuosa se separó, y se secó por congelación para dar 0.093 g de un sólido blanco. dH (CD3OD) 1.48 (3H, t, J= 6.97 Hz), 1.53-1.67 (1 H, m), 1.70-1.89 (3H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.79-2.58 (1H, m), 3.42 (1H, d x d, J= 9.05 & 13.43 Hz), 3.56 (1H, d x d, J= 6.29 & 13.01 Hz), 3.86 (1H, q, J= 6.40 Hz), 4.18 (2H, q, J= 6.91 Hz), 5.99 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=7.70 Hz), 7.51 (1 H, d x d, J= 0.78 & 7.96 Hz), 7.66 (1 H, d x d, J= 0.73 & 8.10 Hz), 7.85 (1H, d, J= 7.87 Hz). MS (ES+) 286 (100%) MH+. e) Diclorhidrato de 2-f((1R. 2R)-2-aminociclopentilmetil)amino]-1H-quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó a partir de sal de ácido 2-[(1R, 2R)-2-aminociclopentilmetil)amino]-4-etoxiquinolina bis fórmico (0.093 g, 0.32 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (5 mL) de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1b. dH (CD3OD) 1.81-2.29 (6H, m), 2.65 (1 H, q, J= 7.28 Hz), 3.67 (1H, d x d, J= 5.08 & 13.36 Hz), 3.78 (1H, d x d, J= 7.37 & 13.50 Hz), 3.89-3.97 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.50 (1 H, t, J= 7.71 Hz), 7.76 (1 H, t, J=7.20 Hz), 7.96-8.08 (1H, m), 8.11 (1H, d, J= 7.43 Hz). MS (ES+) 258 (63%) MH+. f) 2fl?1 R. 2R)-2-(3.4-Diclorobencilamino)ciclopentilmetipamino}-1H-quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó a partir de diclorhidrato de 2-f((1R, 2R)-2-aminociclopentil)amino]-1H-quinolin-4-ona (0.059 g, 0.18 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (0.031 g, 0.18 mmoles), acetato de sodio (0.045 g, 0.54 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0.02 g, 0.32 mmoles) en una solución al 1% de ácido acético en metanol (2 mL) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 61 d. dH (CD3OD) 1.61-1.72 (3H, m), 1.79-1.96 (3H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 3.18 (1H, q, J= 6.44 Hz), 3.30 (1H, d x d, J= 6.67 & 13.34 Hz), 3.49 (1H, d x d, J=6.95 & 13.28 Hz), 3.75 (1 H, d, J= 13.82 Hz), 3.88 (1 H, d, J= 13.76 Hz), 5.70 (1H, s), 7.18-7.32 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.26 Hz), 7.51 (1H, t, J=7.84 Hz), 8.10 (1H, d, J= 8.02 Hz). MS (ES+) 833 (5%) [2M]H+, 416 (87%) MH+.

EJEMPLO 71 2-{[(1 R. 2S)-2-(3.4-Diclorobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1 H- quinolin-4-ona a) Ester 2.2.2-tricloroetílico de ácido {(1 R. 2SV2-[?/-Bencil-?-((SV-1-fenetil)am¡no]ciclopentilmetil}-4(4-etoxiquinolin-2-il)carbámico El compuesto del título se preparó a partir de éster t-butílico de ácido (1S, 2S)-2-[/V-bencil-/V-((R)-1-fenetil)amino]ciclopentanocaboxílico (J.

Chem. Soc, 1994 1411) mediante un procedimiento idéntico al que se describió para el ejemplo 70a-70c. dH (CDCI3) 1.28 (3H, d, J= 6.82 Hz), 1.47-1.71 (9H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.86 (1H, q, J=7.6Hz), 3.51-3.72 (3H, m), 3.82 (1H, q, J= 6.50 Hz), 4.18-4.36 (3h, M), 4.72 (1H, d,J=12.0 Hz), 4.87 (1H, d,J=12.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.04-7.43 (10H, m), 7.49 (1H, t, J=6.30 Hz), 7.68 (1H, J=6.42 Hz), 7.94 (1H, d,J=7.20 Hz), 8.20 (1H, d, J=7.17 Hz). MS (CI+)654 (100%) MH+. b) Sal de ácido 2-f(1R. 2SV2-aminociclopentilmetil)amino]-4-etoxiquinolina bis fórmico El compuesto del título se preparó a partir de 2,2,2-éster tricloroetílico de ácido {(1R, 2S)-2-[?-bencil-N-((S)-1-fenetil)amino]ciclopentilmetil}-(4-etoxiquinolin-2-il)carbámico mediante un procedimiento idéntico al que se describió en el ejemplo 70d. ? (CD3OD) 1.58 (3H, t, J=6.99 Hz), 1.67 (4H, m), 2.04-2.25 (2H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 3.40-3.62 (2H, m), 3.81-3.93 (1H, m), 4.35 (2H, q, J=6.98 Hz), 6.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J=7.50 Hz), 7.70 (1H, t, J=7.47 Hz), 7.95 (1H, d, J= 7.82 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.16 Hz). MS (ES+) 286 (100%) MH+. c) Diclorhidrato de 2-f(Y1R. 2S)-2-Aminociclopentilmetil)amino]-1H-quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó a partir de sal de ácido 2-[(1R-2S)-2-am¡nociclopentilmetil)amino]-4-etoxiquinolina bis fórmico mediante un procedimiento idéntico al que se describió en el ejemplo 70e. ? (CD3OD) 1.69-1.87 (4H, m), 2.05-2.24 (2H, m), 2.37-2.45 (1 H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.80-391 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.42 (1 H, t, J= 7.73 Hz), 7.70 (1H, t, J= 7.41 Hz), 7.91-8.02 (1H,m), 8.05 (1 H, d, J= 8.06 Hz). MS (ES+) 258 (100%) MH+. d) 2-{f(1 E. 2S)-2-(3.4-Diclorobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1H-quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 61 d, utilizando acetato de sodio (0.020 g, 0.242 mmoles), cianoborohidruro de sodio (0.12 g, 0.194 mmoles), 3,4-diclorobenzaldehído (0.017 g, 0.969 mmoles), y diclorhidrato de 2-[((1R, 2S)-2-am¡nocicIopentilmetil)amino]-1H-quinolin-4-ona (0.032 g, 0.969 mmoles). ? (CD3OD) 1.25-2.05 (7H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.10-3.29 (2H, m), 3.61-3.80 (2H, m), 5.56 (1H, s), 7.13-8.00 (7H, m), MS (AP+) 416 (M+).

EJEMPLO 72 2-{[1S. 2S)-2-(3.4-Diclorobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1H- quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el ejemplo 71 iniciando a partir de éster í-butílico de ácido (1 R,2S)-2-[/V-bencil-? -((R)-1-fenetil)amino]ciclopentanocarboxílico (J. Chem. Soa, 1994, 1411). dH (CD3OD) 1.55-2.00 (6H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 3.18-3.53 (3H, m), 3.73-3.92 (2H, m), 5.69 (1H, s), 7.21-8.09 (7H, m). MS (ES+) 416 (M+).

EJEMPLO 73 2- f(1R.2S)-2-(3.5-Dibromobencilamino)ciclopentilmetil]amino -1H- quinolin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 61d, utilizando acetato de sodio (0.016 g, 0.189 mmoles), cianoborohidruro de sodio (0.010 g, 0.151 mmoles), el compuesto del ejemplo 71c (0.025 g, 0.0757 mmoles), y 3,5-dibromobenzaldehído (0.020 g, 0.757 mmoles). dH (CD3OD) 1.31-2.11 (7H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 3.21-3.39 (2H, m), 3.68-3.88 (2H, m), 5.67 (1H, s), 7.23-8.10 (7H, m). MS (ES+) 505 (M+).

EJEMPLO 74 2- f(1R.2S)-2-(4.5-dibromo-2-t¡ofenmetilaminol-ciclopent¡lmetil]amino)- 1 /-qujnolin-4-ona, El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 61 d, utilizando acetato de sodio (0.022 g, 0.265 mmoles), cianoborohidruro de sodio (0.013 g, 0212 mmoles), el compuesto del ejemplo 71c (0.035 g, 0.106 mmoles), y 4,5-dibromotiofen-2-carboxaldehído (0.029 g, 0.106 mmoles). dH (CD3OD) 1.32-2.07 (7H, m), 2.78-2.87 (1H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.80-3.98 (2H, m), 5.63 (1 H, s), 6.81 , 7.18-8.06 (4H, m). MS (ES+) 512 (MH+).

EJEMPLO 75 2-(f(1R.2S)-2-(3.5-dibromo-2-etoibencilamino)ciclopentHmetipamino}-1H- quínolin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 61 d, utilizando acetato de sodio (0.022 g, 0.265 mmoles), cianoborohidruro de sodio (0.013 g, 0.212 mmoles), el compuesto del ejemplo 71c (0.035 g, 0.106 mmoles), y 3,5-dibromo-2-etoxibenzaldehído (0.032 g, 0.106 mmoles).

? (CD3OD) 1.25-2.13 (7H, m), 1.29-1.33 (3H, t), 2.87-2.95 (1H, m), 3.19-3.36 (2H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 3.90-3.98 (2H, q), 5.62 (1H, s), 7.17- 8.05 (6H, m). MS (ES+) 550 (MH+). 2-f3-(4.6-Dicloroindol-2-ilmetilamino)prop-1-ilamino]-1tf-auinolin-4-ona A 2-carboxilato de 4,6-dicloroindol (0.258 g, 1 mmol) en THF (1 mi) a -78°C bajo argón se agregó 1 ml de una solución de hidruro de sodio tris(dietilamino) aluminio (preparado a partir de NaAIH (1 M en THF, 6 ml) y dietilamina (1.86 ml, 18 mmoles), 70 min/0°C). Después de 20 minutos a -78°C la reacción se dejó calentar a 0°C durante 1 hora antes de agregar 5 M HCl (1.5 ml), agua (10 ml) y éter dietílico (50 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó hasta secar bajo presión reducida para dar un sólido de color rosa (200 mg; la comparación de integrales RMN indicó la presencia de aproximadamente 40% aldehido). A este material (132 mg) se agregó una solución de 0.125 M 2-(3-aminoprop-1-ilamino)-1H-quinolin-4-ona en MeOH/HOAc (2 ml), preparada como en el ejemplo 4a) y cianoborohldruro de sodio (0.031 g, 0.5 mmoles). Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho Varian Bond Elute 1g SCX que se lavó a chorro con MeOH luego se eluyó con 0.2 M NH3 en MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-12% (9:1 MeOH/20 M NH3) en CH2CI2 para dar el compuesto del título, aislado como un sólido incoloro, (0.50 g, 48%). dH (metanol-D4) 8.1 (1H, dd, J=8.1 , 1.3 Hz), 7.5 (1H, dt, J=1.3, 7.7), 7.2-7.3 (3H, m), 7.0 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.5 (1 H, s), 5.7 (2H, s), 3.95 (2H, s), 3.4 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.8 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.9 (2H, m). MS (ES+) 415, 417 (35%, 25%, MH+), 218 (100%).

EJEMPLO 77 2-[3-(2-Amino-3.5-dibromobencilamino)prop-1-ilaminol-1tf-quinolin-4-ona AI producto del ejemplo 1(b) (72 mg, 0.25 mmoles) en metanol (2 mi) se agregó ácido acético (0.2 ml) y metóxido de sodio (0.5 M en MeOH, 1.0 mi), seguido de 2-amino-3,5-dibromobenzaldehído (69.8 mg, 0.25 mmoles). Después de agitar bajo argón durante 10 minutos, se agregó cianoborohidruro de sodio (25 mg, 0.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Después de evaporar hasta secar, el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, se eluyó con 0-20% (9:1 MeOH/.880 amoniaco) en diclorometano, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (22 mg, 18%), el cual dio un sólido al triturar con éter. dH (CD3OD) 1.79-1.88 (2H, m), 2.83 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.86 (2H, s), 5.55 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.98 (1H, d); ME (ES+) 481 (25%, MH+) 218 (100).

DATOS BIOLÓGICOS 1. Inhibición de enzima - prueba de aminoacilación Los compuestos de la presente invención pueden evaluarse para su capacidad de inhibir la enzima metionil tRNA sintetasa (MRS), utilizando MRS de S. aureus recombinante, como sigue: Mezcla de reacción (por 1 ml) Material Volumen (µl) Concentración final 100 mM de Tris/CI, pH 7.9 600 300 mM 250 mM de KCl 75 mM 125 mM de ATP 40 2.5 mM 250 mM de MgCI2 80 10 mM 50 mM de DTT 80 2 mM 0.5 mM de Met (S-35 40 10 µM caliente y frío) ARNt Sólido 4 mg/ml 2 mg/ml (E. coli MRE 600 mixto) H2O 160 10 x inhibidor (0-100 µM) 5 µl por cavidad 0-10 µM La reacción inicia agregando 20 µl de enzima pura diluida de manera adecuada (pre-incubada con inhibidor) a 25 µl de una mezcla de reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción concluye por la adición de 100 µl de ácido tricloroacético al 5%, glicerol al 10%. El precipitado de TCA se cultiva en placas Unifilter GFC secas utilizando un cultivador de células Packard Filtermate Cell Harvester. Los filtros se lavan con 4 x 200 µl de alcohol metilado industrial al 50%, antes de secar. Se agregan 30 µl de Microscint 20 a cada cavidad y las placas se cuentan en un aparato TopCount (contador de 96 cavidades Packard).

Reactivos El ARNt de MRE 600 de E. coli mixta y ATP se compraron de Boehringer-Mannheim, L-[35S] metionina de Amersham y otros reactivos de Sigma. La MRS de S. aureus recombinante pura (número de solicitud europea 97300317.1 , Smithkline Beecham) se obtuvo utilizando procedimientos de purificación estándares. La enzima se diluye en regulador de dilución que consiste en 10 mM Tris / Cl, 2 mM DTT pH 7.9.

Resultados Los ejemplos 1 a 63 tienen valores IC50 contra MRS de S. aureus en la escala de <3 a 700 nM. Todos son sumamente selectivos con respecto a la enzima de mamíferos (no hay inhibición de YRS de rata hasta 10 µM). 2. Actividad antibacteriana Los compuestos de la presente invención se evaluaron para actividad antibacteriana contra una variedad de organismos patogénicos (cepas de S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis, H. influenzae y M. catarrhalis) en una prueba de MIC estándar modificada por la inclusión de ciclodextrina, para ayudar a la solubilidad. Los ejemplos 18, 36-43, 45-47, 51 , 53, 55, 60, 67-69, 71 y 73-77 tuvieron MIC's < 1 µg/ml contra algunas cepas de los organismos S. aureus, neumoniae y E. faecaiis; y MIC's contra M. Catarrhalis, en la escala de 2-µg/ml. El ejemplo 64 fue activo contra H. influenzae.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde R"1 es arilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, alquilo de Cd-ß), arilalquilo de Cd-4), arilalquenilo de C(2-4) o alquilcarbonilo de Cd-ß); R3 se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Cd-ß) (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, amino, mono a perfluoralquilo de Cd-3), carboxi o alcoxicarbonilo de Cd-ß), cicloalquilo de 0(3-7), alcoxi de C(?-6), amino, mono- o dialquilamino de Cd-ß), acilamíno, carboxi, alcoxicarbonllo de Cd-ß), carboxialcoxi de Cd-ß), alquiltio de Cd-ß), alquilsulfinilo de Cd-ß), alquilsulfonilo de Cd-6), sulfamoilo, mono- y dialquilsulfamoilo de Cd-ß), carbamoilo, mono- y dialquilcarbamoilo de Cd-ß) y heterociclilo; m es 0 o un entero de 1 a 3; X es CHR4 (en donde R4 es hidrógeno, alquilo o arilo de Cd-ß)), alquileno de C(2-4), alquenileno de 0(3-4) o CO; Y es un grupo enlazador que tiene de 2 a 6 grupos metileno en una cadena recta y en el cual uno o más grupos metileno pueden tener uno o más sustituyentes alquilo de Cd-ß), alcoxi de Cd-ß) o alquilidenilo de Cd-e), y en cuya cadena 1,2- o 1 ,3- átomos de carbono pueden ser enlazados por un puente de alquileno de C(2-3) o un puente de alquenileno de C3; R1 y X o R1 y R2 pueden enlazarse por una cadena de polimetileno para formar un anillo de 5 a 7 miembros, sustituido opcionalmente por alquilo de C(?-e); X y R2, X y Y o Y y R2 pueden enlazarse por una cadena de pollmetileno para formar un anillo de 4 a 7 miembros, sustituido opcionalmente por alquilo de Cd-ß); Z es NH u O; y sales del mismo, de preferencia sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1, cuando es arilo, es fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con hasta cuatro sy, cuando es arilo, es fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes. 3.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1, cuando es heteroarilo, es pirrolilo, tienilo, furanilo, piridilo, quinolinilo, benzofuranilo e indolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes. 4.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 es hidrógeno. 5.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es CH2 sustituido opcionalmente por metilo o fenilo, C2H4, CH2CHCH y CO; X es unido a la posición orto de un grupo R1 arilo, por una cadena de pollmetileno sustituida opcionalmente, para formar un anillo de 5 a 7 miembros; X se une a la posición orto de un grupo R1 heteroarilo. 6.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es CH2 o R1X es un anillo cicloalquilo de C(s-7) fusionado a un anillo de arilo o heteroarilo. 7.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, cuando Y es una cadena alquileno, 1 ,2- o 1 ,3-átomos de carbono en la cadena alquileno están enlazados por un puente de 0(2-3) para formar, en combinación con los carbonos de la cadena, un grupo 1 ,2-ciclobutilo, 1 ,2-ciclopentilo o 1 ,3-ciclohexilo. 8.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y es (CH2)n o 1 ,2-ciclopentilmetilo. 9.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Z es NH. 10.- Un compuesto de la fórmula (I A): (IA) en donde R2, R3, m, Y y Z son como se definió en la reivindicación 1 ; R5 es hidrógeno o R5 y R6 forman un puente alquileno de 0(2-3) que puede ser sustituido opcionalmente por alquilo de C(?-6); R7 se selecciona de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Cd-ß) (sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, amino, carboxi o alcoxicarbonilo de Cd-ß)), mono a perfluoroalquilo Cd-3), cicloalquilo de 0(3-7), alcoxi de C(?-6), arilalcoxi de Cd-ß), amino, mono- o dialquilmino de Cd-ß), acilamino, carboxi, alcoxicarbonilo de Cd-ß), carboxialquiloxi de Cd-ß), alquiltio de Cd-ß), alquilsulfinilo de Cd-ß), alquilsulfonilo de Cd-ß), sulfamoilo, mono- y dialquilsulfamoilo de Cd-ß), carbamoilo, mono- y dialquilcarbamoilo de Cd-ß) y heterociclilo; y n es 0, 1 , 2 ó 3. 11.- Un compuesto de las fórmulas (IB) y (IC): (IC) en donde R2, R3, m, Y y Z son como se definió anteriormente en la presente, y R8, R9, R10 y p son como se definió en la reivindicación 10 para R5, R6, R7 y n, respectivamente. 12.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de: 2-[3-(3-quinoliniImetilamino)prop-1-ilamino]-1 /- -quinolin-4-ona; 2-[3-(2-naftilmetilamino)prop-1 -ilamino]-1 /- -quinolin-4-ona; 2-[3-(2-naftilmetil(acetil)amino)prop-1 -ilamino]-1 /- -quinolin-4-ona; 2-[3-(2-trifluorometilbenciIamino)prop-1 -ilamino]- 1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(4-cloro-3-su!famoilbenciIamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-benciloxibencilamino)prop-1 -ilamino]-1 --quinolln-4-ona; 2-[3-(3-cIorobencilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-{3-[bis(3-cIorobencil)amino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(3-cloro-4-fluorobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 /--quinolin-4-ona; 2-{3-[1-(3,4-dicIorofenll)etilamino]prop-1 -ilamino}-1 --quinolin-4-ona; 2-{3-[3,4-d¡cIorofenil(fenil)metilamino]prop-1-ilamino}-1 --quinolin-4-ona; 2-[3-(4-fluorobencilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(benzofuran-2-ilmetiIamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolln-4-ona; 2-[3-(2-cinamilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-metoxicinamilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinoIin-4-ona; 2-(3-(4-metoxicinamilamino)prop-1 -ilamino]-1 /--quinolin-4-ona; 2-{3-[bis(4-metoxicinamil)amino]prop-1 -ilamino}-1 H-quinolin-4-ona; clorhidrato de 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)prop-1 -iIamino]-1 /-/-quinolin-4-ona; 2-[3-(4-cianobenciIamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolln-4-ona; 2-{3-[? -(3,4-diclorobencil)-A-prop-2-ilamino]-prop-1-ilamino}-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(5- bromoindol-2-carboxamido)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(5,6-dicloronicotinoilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[2-(3,4-dicIorobencilamino)etilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[2-(5,6-dicloronicotinoilamino)etilamino]-1 -/-quinolin-4-ona; 2-[2-(3-benzoilbenzoilamino)etilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[4-(3,4-diclorobencilamino)but-1 -ilamino]-1 H-quinolln-4-ona; 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)-2,2-dimetilprop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(3,4-dicIorobenzoilamino)-2,2-dimetilprop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[c/'s-3- (3,4-diclorobencilamino)ciclohexilamino]-1 --quinolin-4-ona; 2-[5-(3,4-dicIorobenciIamino)pent-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)pent-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; bis(trifiuoroacetato) de

2-[

3-(3,

4-diclorobencilamino)propiloxi]-1H-quinolin-4-ona; 2-{2-[(3,4-diclorobencilamino)metil]pent-1-ilamino]-1 - -quinolin-4-ona; 2-[3-(3,

5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]- 1 /--quinolin-4-ona; 2-[3-(3-yodobencilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(3,5-diyodobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(4,5-dibromotienilamlno)prop-1 -ilamino]-1 /-/-quinolin-4-ona; 2-[3-(4-cloro-3-trifluorometilbencilamino)prop-1 -¡lamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-benciloxi-3,5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 -/-quinolin-4-ona; 2-[3-(3,5-dibromobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 -/-quinolin-4-ona; 2-[3-(3,5-dibromo-4-metilbenciIamino)prop-1 -ilamino]-1 --quinolin-4-ona; 2-[3-(3,4,5-tribromobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(3-bromo-5-yodobencilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-{3-[/V-(3,4- dic!orobencil)-?-metilamino]prop-1-ilamino]-1H-quinol¡n-4-ona; diclorhidrato de 2-[3-(2,3,5-triclorobencilamino)prop-1 -ilamino]- 1 /--quinolin-4-ona; diclorhidrato de 2-[3-(3,5-dibromo-2-etoxibencilamino)prop-1 -ilamino]-1 /--quinolin-4-ona; 2-[3-(1 ,3-dicloro-5,

6-dihidro-4H-ciclopenta[c]tiofen-4-ilamino)prop-1 -ilamino}- 1 H-quinolin-4-ona; 2-f3-(5,

7-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilamino)prop-1 -iIamino}-1H-quinolin-4-ona; 2-[2-(2-(3,4-diclorofenil)etilamino)etilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-(3,4-diclorofenil)etilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(5,7-dicloro-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1 -ilamino)prop-1 -ilamino}-1 H-quinoIin-4-ona; 2-[3-(4,6-dicloro-3-metilindan-1-ilamino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(5,6,7-tricloro-1 ,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilamino)prop-1-ilamino]-1 -/-quinolin-4-ona; 2-[3-(5,6,7-tricloro-3-metilindan-1 -ilamino)prop-1 -i!amino]-1 - -quinolin-4-ona; 2-[3-(4,6-dicloroindan-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-{3-[2-(3,4-diclorofenil)azetidin-1 -il]prop-1 -ilamino}-1 H-quinoIin-4-ona; 2-{3-[(4,5-dibromofur-2-ilmetil)amino]prop-1 -ilamino}-1 H-quinolin-4-ona; 2-{2-[(3,4-diclorobenc¡lamlno)metil]alilamino}-1 H-quinolin-4-ona; 2-{[1-(3,4-diclorobencil)plperidin-2-¡letil]am¡no}-1H-quinolin-4-ona; 2-{f2-(3,4-dicIorobencilamino)ciclopentil]metilamino}-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)-2-metoxiprop-1 -ilamino]- 1 H-quinolin-4-ona; diclorhidrato de 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)prop-1 -ilamlno]-6-metil-1 H-quinolin-4-ona; diclorhidrato de 2-[3-(3,4-diclorobencilamino)prop-1-ilamino]-5-cloro-1 - -quinolin-4-ona; 2-[3-(2,3,4,9-tetrahidro-1 H-carbazol-1 -ilamino)prop-1 -ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-{3-[(3,4,5-tribromotiofen-2-ilamino)amino)prop-1-ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-{3-[(3,4-dibromo-5-metil-1H-pirrol-2-¡lmetil)amino)prop-1- ilamino]-1H-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-ter-butoxicarbonilmetoxi-3,5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]- 1 /-/-quinolin-4-ona; 2-[3-(2-aliloxi-3,5-diclorobencilamino)prop-1 -ilamino]-1 H-quinolin-4-ona; 2-[3-(3,5-dicloro-2-fenetoxibencilamino)propilamino]-1 /-/-quinolin-4-ona; 2-{[(1 R,2R)-2-(3,4-d¡clorobenc¡lamino)ciclopentilmetil]amino}-1 H-quinolin-4-ona; 2-{[(1 R,2S)-2-(3,4-diclorobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1 --quinolin-4-ona; 2-{[(1 S,2S)-2-(3,4-diclorobencilamlno)ciclopentilmetil]amino}-1 --quinolin-4-ona; 2- {[(1R,2S)-2-(3,4-dibromobencilamino)ciclopentilmetil]amino}-1H-quinol¡n-4-ona; 2-{[(1R,2S)-2-(4,5-d¡bromo-2-tiofenemetilam¡no)ciclopentilmetil]amino}-1 H-quinolin-4-ona; 2-{[(1 R,2S)-2-(3,5-dibromo-2-etoxibencilmetilamino)-ciclopentilmetil]amino}-1 --quinolin-4-ona; 2-[3-(4,6-dicloroindol-2-iImeti!amino)prop-1 -ilamino}-1 /--quinolin-4-ona y 2-[3-(2-amino-3,5-dibromobencilamino)prop-1 -ilamino}-1 H-quinolin-4-ona. 13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antibacterianamente efectiva de una sustancia o compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para usarse en terapia. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas. 16.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): en donde R2, R3, m, Y y Z son como se definió en la reivindicación 1 , con: a) para un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CH2, alquileno de C(2-4) o alquenileno 0(3-4), un aldehido de la fórmula (lll): R1X1CHO (lll) en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente, y X1 es un enlace, cuando X es CH2, alquileno de C(2-3), cuando X es alquileno 3-4) o alquenileno de C(2-3), cuando X es alquenileno de C(3-4)! bajo condiciones de alquilación reductiva; b) para un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CH2 sustituido por alquilo o arilo de C(i-6), o en el cual R1 y X están enlazados por una cadena de polimetileno, una cetona de la fórmula (IV): R1R4CO (IV) en donde R1 es como se definió anteriormente en la presente y R4 es alquilo o arilo de C(i-6), o en donde R1 y R4 están enlazados por una cadena de pollmetileno bajo condiciones de alquilación reductiva; o c) para un compuesto de la fórmula (I) en donde X es CO, un ácido de la fórmula (V): R COOH (V) o un derivado activado del mismo, por ejemplo, un anhídrido (mixto), en el cual R1 sea como se definió anteriormente en la presente, bajo condiciones de acilación. 18.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), el cual comprende hacer reaccionar juntos un compuesto de la fórmula (XI): R1XNR2YZH (XI) en donde R1, R2, Y y Z son como se definió en la reivindicación 1 , con un compuesto en la fórmula (V) bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico seguidas por hidrólisis acida, o b) hacer reaccionar juntos un compuesto de la fórmula (XII): (R1X)R2NH (XII) en donde R1, R2, y X son como se definió anteriormente la presente, con un compuesto de la fórmula (XIII): en donde R3, R12 y Z son como se definió anteriormente en la presente; bajo condiciones de aminación reductiva como las descritas anteriormente, seguidas por hidrólisis acida.