MXPA00010299A - 5-aminoindeno(1,2-c)pirazol-4-onas como agentes anti-cancer y anti-proliferativos - Google Patents

5-aminoindeno(1,2-c)pirazol-4-onas como agentes anti-cancer y anti-proliferativos

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MXPA00010299A
MXPA00010299A MXPA/A/2000/010299A MXPA00010299A MXPA00010299A MX PA00010299 A MXPA00010299 A MX PA00010299A MX PA00010299 A MXPA00010299 A MX PA00010299A MX PA00010299 A MXPA00010299 A MX PA00010299A
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phenyl
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MXPA/A/2000/010299A
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David A Nugiel
David J Carini
Eddy W Yue
Susan V Dimeo
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Du Pont Pharmaceuticals Company
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Abstract

La presente invención se refiere a la síntesis de nuevas clases de indeno[1,2- c]pirazol-4-onas de fórmula que son inhibidores potentes de la clase de 5 enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclina, que se refieren a las subunidades catalíticas cdk1-7 y sus subunidades reguladoras conocidas como cíclicas A-G. Esta invención también proporciona un método nuevo para tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de estos compuestos o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Alternativamente, se puede tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas administrando una combinación terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención y uno o más de otros agentes anti-cáncer o anti-proliferativos.

Description

-AMINOINDENO(l,2-C)PIRAZOL-4-ONAS COMO AGENTES ANTICÁNCER Y ANTI-PROLIFERATIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a nuevos 5-sustituido-indeno [1, 2-c]pirazol-4-onas que son útiles como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (cdk, siglas en inglés), composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos, métodos para usar los mismos para tratamiento de enfermedades proliferativas, e intermediarios y procesos para producir los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los procesos más importantes y fundamentales en biología es la división de células mediada por el ciclo celular. Este proceso asegura la producción controlada de generaciones subsecuentes de células con función biológica definida. Es un fenómeno altamente regulado y responde a un conjunto diverso de señales celulares, tanto de fuentes dentro de la célula como externas. Una red compleja de productos de gen que promueven y suprimen tumores son componentes claves de este proceso de señalización celular. La sobre expresión de componentes que promueven tumores o la subsecuente pérdida de los productos que suprimen Ref: 122803 tumores conducirá a proliferación celular o regulada y la generación de tumores (Pardee, Sci ence 246:603-608, 1989) . Las cinasas dependientes de ciclina (cdks) juegan un papel clave en la regulación de la maquinaria del ciclo celular. Estos complejos consisten de dos componentes: una subunidad catalítica (la cinasa) y una subunidad reguladora (la ciclina). A la fecha, se han identificado seis subunidades de cinasa (cdk 1-7) junto con varias subunidades reguladoras (ciclinas A-H). Cada cinasa se asocia con una pareja reguladora especifica y juntos hacen la porción catalítica activa. Cada transición del ciclo celular se regula por un complejo cdk particular: Gl/S por cdk2/ciclina E, cdk4/ciclina DI y cdk6/ciclina D2; SG2 por cdk2/ciclina A y cdkl/ciclina A; G2/M por cdkl/B. La actividad coordinada de estas cinasas guia las células individuales a través del proceso de replicación y asegura la vitalidad de cada generación subsecuente (Sherr, Cel l 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Bi ochem . Sci . 15:378-382, 1990). Una cantidad creciente de evidencia ha mostrado una relación entre el desarrollo del tumor y fallas para funcionar adecuadamente relacionadas con cdk. La sobre expresión de las proteínas reguladoras de ciclina y la hiperactividad subsecuente de la cinasa se han relacionado a varios tipos de cánceres (Jiang, Proc . Na ti . Acad . Sci . USA 90:9026-9030, 1993; Wang, Na ture 343:555-557, 1990). Recientemente, se encontró que inhibidores proteinicos de cdks altamente específicos y endógenos tienen una afectación principal en la proliferación celular (Kamb et al, Sci ence 264:436-440, 1994; Bach, Na ture 336:701-704, 1993). Estos inhibidores incluyen pl6INK< (un inhibidor de cdk4/Dl), p21CIP1 (un inhibidor general de cdk), y p27KIP1 (un inhibidor especifico cdk2/E) . Una estructura cristalina reciente de p27 enlazada a cdk2/A reveló como estas proteínas inhiben efectivamente la actividad cinasa mediante interacciones múltiples con el complejo cdk (Pavletich, Na ture 382:325-331, 1996). Estas proteínas ayudan a regular el ciclo celular mediante interacciones especificas con sus complejos cdk correspondientes. Las células deficientes en estos inhibidores son propensas a crecimiento no regulado y formación de tumores. Esta cantidad de evidencia ha conducido a una búsqueda intensa de inhibidores de molécula pequeña de la familia cdk, como un método de quimioterapia para el cáncer. No hay ejemplos conocidos de moléculas relacionadas con la presente invención que describan 5- sustituido-indeno [ 1 , 2-c] pirazoles como inhibidores de cdk. Hay un caso que describe indeno [1, 2-c] pirazoles que tienen actividad anticáncer. Hay otros dos ejemplos que describen indeno [ 1 , 2-c] pirazoles que tienen usos y estructuras no relacionados. Una serie de indeno [1, 2-c] pirazoles que tienen actividad anticáncer se describen en JP 60130521 y JP 62099361 con la siguiente estructura genérica: Ninguna sustitución se reivindica en la porción indenofenilo de la molécula, y no se indica que las moléculas sean inhibidoras de cdk. Además, se descubrió que la sustitución en la posición 5 era critica para la actividad inhibidora de cdk. Una serie de indeno [1, 2-c] pirazoles que tienen actividad herbicida se describen en GB 2223946 con la siguiente estructura genérica: . s ¿-o-? Los compuestos anteriores difieren de la invención reivindicada actualmente en que Xn se defina como halo, alquilo, haloalquilo, y haloalcoxi; n = 0-2. Además, Rj se define como acilo y R2 se define como alquilo o cicloalquilo . Una serie de 1- ( 6 ' -sustituido-4 ' -metilquinol-2 ' -il ) -3-metilindeno [1, 2-c] pirazoles que tienen actividad CNS se describen por Quraishi, Fárma co 44:753-8, 1989 con la siguiente estructura genérica: Los compuestos de esta serie no se considera que sean parte de la invención reivindicada actualmente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe una clase nueva de indeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-onas o formas de sal farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son inhibidores potentes de la clase de enzimas conocidas como cinasas dependientes de ciclina, que se refieren a las subunidades catalíticas cdk 1-7 y subun dades reguladoras conocidas como ciclinas A-H. Es otro objetivo de esta invención proporcionar un método nuevo para tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de estos compuestos o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Es otro objetivo de esta invención proporcionar un método nuevo para tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas, el cual comprende administrar una combinación terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención y uno o más de otros agentes anti-cáncer o anti-proliferación conocidos . Estos y otros objetivos se han logrado por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de fórmula ( I ) : (I) en donde Rlf R2 y X se definen después o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención pertenece a nuevos inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (cdks) y específicamente, pero no exclusivamente, como inhibidores de complejos cdk/ciclina. Los inhibidores de esta invención son análogos de indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona . Ciertos análogos se seleccionaron por su actividad contra cdks y sus complejos enlazados a ciclina, y fueron menos activos contra otras serina/treonina cinasas conocidas, tal como Proteina Cinasa A (PKA, siglas en inglés) y Proteina Cinasa C (PKC, siglas en inglés). Además, estos inhibidores fueron menos activos contra tirosinas cinasas tal como c-Abl. Como se describe aqui, los inhibidores de esta invención son capaces de inhibir la maquinaria del ciclo celular y serian útiles consecuentemente para modular la progresión del ciclo celular, el cual controlarla al fin el crecimiento y diferenciación celular. Tales compuestos serian útiles para tratar sujetos que tienen padecimientos asociados con proliferación celular excesiva, tal como el tratamiento de cáncer, psoriasis, padecimientos inmunológicos que involucran proliferación indeseable de leucocitos, en el tratamiento de restinosis y otros padecimientos de células de músculo liso, y similares. La presente invención, en una primera modalidad, describe un compuesto nuevo de fórmula (I): (i) o un estereoisómero o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona del grupo: O, S, y NR; R se selecciona del grupo: H, alquilo C1.i , y NR5R5a; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-10 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2.10 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2_10 sustituido con 0-3 RJ -NHRj carbociclo C3_10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C,_4, haloalquilo C,_t, NR3R3J =0, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3J NHC(0)NR3R3J NHC(S)NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, S02NR3R3a, ?02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; alternativamente, cuando dos R" se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -0CH20- o -OCH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo CJ-4, haloalquilo C,_lf NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3J NHC(S)NR3R3J S02NR3R3J y S02R3b; R° se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR5NR R5J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, = 0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3J NHC ( S ) NR3R3 J S02NR3R3J S02R3b, carbociclo C3_10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo C,-,0 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-10 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2.10 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)mCF3, carbociclo C3.10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 R; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C,.4, NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)0R5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02R5, CONR5R5J NHC(0)NR5R5J NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5J S02R5b, alquilo C,_j, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3J junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 4-8 átomos en el anillo que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u O y se sustituye con 0-3 R3J- R3 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C,-,, NR3R3b, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3b, NHC(S)NRR3b, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, S02NR3R3b, S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C,_4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J ?02NR3R3a, S02R3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto nuevo de fórmula (I), en donde : X se selecciona del grupo: O, S, y NR; R se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, y NR5R5a; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ -NHR carbociclo C3-6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1.l , haloalquilo C1-4, NR3R3a, NR3C(0)0R\ NR3C(0)R3, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC (0) NR3R3a, NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -0CH20- o -OCH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C,.,, NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3ß, NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, y S02R3b; R° se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, NR5NR5R5a, =0, 0R3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC (0) NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3, carbociclo C3_,0 sustituido con 0-5 Ra, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2_s sustituido con 0-3 RJ -(CF2)mCF3, carbociclo C3_6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S y sustituido con 0-5 Rb; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C,_4, NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)0R5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02R5, C0NR5R5a, NHC (0) NR5R5J NHC (S ) NR5R5J S02NR5R5a, S02R5b, alquilo C,_4, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3a, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 4-8 átomos en el anillo que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u O y se sustituye con 0-3 R3c; R3 se selecciona del grupo: H, alquilo C,_4, fenilo y bencilo; R3c se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C,.4, haloalquilo C,_4, NR3R3, =0, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3b, NHC(0)NR3R3, NHC ( S ) NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, S02NR3R3b, S02R3 , y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; R" se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C^, haloalquilo C,_4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3", NHC(0)NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3 , carbociclo C3_10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1.s , fenilo y bencilo; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C?_4, fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-a, fenilo y bencilo; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto nuevo de fórmula ( I ) , en donde : X se selecciona del grupo: O y S; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo Cl-5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2.5 sustituido con 0-3 RJ -NHR carbociclo C3.6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, alquilo C1-4, haloalquilo C,_4, NRR3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3J ?02NR3R3J S02R3J y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -OCH20- o -OCH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, alquilo C,_4, haloalquilo C1.4, NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3J S02NR3R3J y S02R3b; Rc se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, alquilo Cj.,,, haloalquilo C,.4, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC (0) NR3R3a, S02NR3R3a, S02R3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 Ra, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo Cl-5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2.5 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)„,CF3, carbociclo C3-6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S y sustituido con 0-5 R; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C1-4, NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)0R5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02R C0NR5R5a, NHC ( O ) NR5R5J NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5J S02R5, alquilo C?-4, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3a, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 5-6 átomos en el anillo que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u O y se sustituye con 0-3 R3J- R3b se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3c se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3J =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(0)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, S02NR3R3, S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo Cl-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3a, NHC(0)NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3_10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de -10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y ?, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
En una modalidad aún más preferida, la presente invención proporciona un compuesto nuevo de fórmula ( I ) , en donde : X se selecciona del grupo: 0 y S; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C,_5 sustituido con 0-2 RJ -NHR4, carbociclo C3_6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, alquilo C,_4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3J ?02NR3R3J S02R3b, y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -0CH20- o -0CH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, alquilo C?_, haloalquilo C,_4, NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R CONR3R3a, NHC(0)NR3R3a, S02NR3R3a, y S02R3b; Rc se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR5NR5R5J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3J NHC(0)NR3R3a, S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3.10 sustituido con 0-5 Ra, y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo C,_5 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)mCF3, carbociclo C3.6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-3 Rb; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C1-4, NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)OR5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02Rj CONR5R5a, NHC (O) NR5R5a, NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5a, S02R5, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del grupo: H, alquilo CJ.J, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3a, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 5-6 átomos en el anillo que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u O y se sustituye con 0-3 R3c; R3b se selecciona del grupo: H, alquilo C1.1 , fenilo JS- t--. *a* y bencilo; R3 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3b, =0, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3, NHC(0)NR3R3b, NHC ( S ) NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, S02NR3R3b, S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-a, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R\ OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3J NHC(0)NR3R3a, NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3, carbociclo C3_10 sustituido con 0-5 Ra, y heterociclo de -10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H y alquilo C1-4; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C?_4, fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H y alquilo C,_4; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
En una modalidad más preferida, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de: 3- ( 4-metoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2- c]pirazol-4-ona; 3- (fenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pira zol-4-ona; 3- (4-metiltiofenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c]pirazol- -ona; 3- ( 4 -metilsulf onilf enil ) -5- (acetamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4-N, N-dimetilf enil ) -5- (acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(3-piridil)-5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 4-metoxifenil ) -5- ( formamido ) indeno [ 1 , 2 -c]pirazol-4-ona; 3- (4-hidroxifenil) -5- (acetamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-(l-piperidinil)fenil)-5-(acetamido)indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( -morf ol inil ) fenil ) -5- (acetamido) indeno [ 1 , 2-c]p?razol-4-ona; 3- (4-etoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2 -c] p?razol-4-ona; 3- (4-butilfen?l) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c]p?razol-4-ona; 3- (4-etil fenil) -5- (acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4-n-propilfenil) -5- (acetamido) indeno [1,2- c]pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil)-5-( (4-aminofenil)acetamido) indeno [ 1, 2-c] pira zol-4-ona; 3-(4-piridil)-5-( formamido) indeno [ 1, 2-c] pira zol- 4-ona; 3- (4 -piridil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pira zol-4-ona; 3- (4-metoxifenil)-5-( (4-aminofenil)acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4- me toxifenil)-5-( (4-azidofenil)acet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 4 -me to i fenil) -5- ( ( 4 -met oxi carbón ilaminof enil ) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( ( 4 -aminomet i lcarbonilaminofenil) acetamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( ( 4 -di me til amin ometilcarb onil aminofenil) acet amido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil)-5-( (4-acetamidofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (pirrolidinilacetamido) indeno [1, 2-c ]pirazol-4 -ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (morfolinilacetamido) indeno [ 1 , 2-c] irazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil) -5- (tiomorfolinilacetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4-metoxifenil) -5- (etilaminoacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (piperidinilacetamido) indeno [1, 2-c] pira zol- 4 -ona; 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( 4 -ami nomet i Ipiper idi ni lacet amido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (piperazinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 4-met oxi fenil) -5- (4-metilpiperazinilacetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4-metoxifenil ) -5- ( 4- ( 2-hidroxietil ) piperaz ini lacet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (N,N-dimetilaminoacet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 4 -metoxi f eni l ) -5- ( ( 2-h idroxiet i l ) aminoacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 4-metoxif enil ) - 5- ( aminoacetamido ) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2-clorofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2, 4-diclorofenil) acetamido) indeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil)-5-((3,4-diclorofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil ) -5- ( ( 2 -met oxi fenil (acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-dimetoxifenil)-5-( (3-tiofen)acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4-metoxifenil) -5- ( (3, 4-etilendioxifenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (2-metoxifenil ) -5- (acetamido) indeno [1 , 2 -c]pirazol-4-ona; 3- (4 -met oxi fenil) -5- ( (2,5-dimetoxifenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4 -met oxi fenil) -5- ( (3, 4-d ime toxif enil) acetamido) indeno [1, 2-c] pira zol-4-ona ; 3-(4-metoxifenil)-5-((4-dimetoxifenil)acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4 -metoxi fenil) -5- ( (3-metoxifenil) acetamido) indeno [ 1, 2-c] pirazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil)-5-( (4-clorofenil)acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 4 -metoxifenil ) -5- (but ilcarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil)-5-(4-aminobencilcarbamoil) ami no inden o [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (4-piridilcarbamoil) aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4-metoxifenil ) -5- ( fenilcarbamoil ) am?noindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4 -met oxi fenil ) -5- (ciclobutilamido) mdeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- ( ciel opentil amido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil)-5-(propilamido)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (etilamido) indeno [1, 2 -c]p?razol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- (bencilamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4-metoxifenil) -5- ( i sop rop i lamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 4 -met oxi fenil ) -5- (ciclopropi lamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-metoxifenil)-5-(cloroacetamido)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( 4 -pipdinilaminometilacetamido ) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3 - ( 4 - N , N - d i m e t i l a m i n o f e n i l ) - 5 - (morfolinilacetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4 -ona; 3 - ( 4 - N , N - d i m e t i l a m i n o f e n i l ) - 5 -(dimet i lamin oacet ami do) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4- (trifluorometil) fenil) -5- (acetamido) indeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (dimetilamino) fenil) -5- ( (4-metil-l-piperazinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pira zol-4-ona ; 3-(4-(dimetilamino)fenil)-5-( ( -aminometil- 1-piperidinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (dimetilamino) fenil) -5- ( (4-hidroxi-l-piperidinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pira zol-4-ona; 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4-morfolinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4-metil-l-piperazinil) acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4-hidroxi-l-piperidinil) acet amido )inde no [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4-aminometil-l-piperidinil) acet ami do) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3 - ( 4 - ( l -p ipe ra z ini l ) f en i l ) - 5 - ( ( 4 -morfolinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3 - ( 4 - ( 1 - p i p e r a z i n i l ) f e n i l ) - 5 -((dime til amino) acet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (4-metil-l-piperazinil) acet ami do) indeno [1, 2-c] pirazol-4 -ona; 3-(4-(l-piperazinil)fenil)-5-( ( 4 -ami nomet il-1 -piperidinil) acet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (aminocarbonil) amino) indeno [1, 2-c] pirazol-4 -ona; 3- ( 4- (1 -piperazinil) fenil) -5- ( (hidrazinocarbonil ) amino) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (1 -piperaz inil) fenil) -5- ( ( ( 4 -morfolinilamino ) ca rb onil) amino) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( - (4-metil-l-piperazinil) fenil) -5- ( ( (4-morfolinilamino) carbonil) amino) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4- (4-etil-l-piperazinil) fenil) -5- ( ( ( 4 -morf olin i lamino) carbonil) amino) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(4-(4-isopropil-l-piperazinil)fenil)-5-(( (4-morfolinilamino)carbonil)amino)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (4- (4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil) fenil) -5-( ( (4-morfolinilamino)carbonil)amino) indeno [1,2-c] pirazol-4-ona; 3- (4- (dimetilamino) fenil) -5- ( ( ( (4-metil-l-piperazinil) amino) carbonil) amino) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(i-propil)-5- (acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (c-propil ) -5- (acetamido) indeno [ 1, 2-c] pira zol-4-ona; 3- (t-butil) -5- (acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(2-tienil)-5- (acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (3-metil-2-tienil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; 3- (etil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pira zol-4-ona; 3- (n-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; 3- ( i-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2 -c]pirazol-4-ona; 3- (c-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3- (c-hexil)-5- (carbamoil)aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (3-metil-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1,2-c] pirazol- 4 -ona; 3- ( 5-met il-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1,2-c]pirazol-4-ona; 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5-(carbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (3-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [ 1, 2 -c]pirazol-4-ona; 3-(l-metil-3-pirrolil)-5- (carbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (2, 5-dimet i 1-3- tienil) -5- (carbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (2-furanil ) -5- ( carbamoil) aminoindeno [1, 2 -c]pirazol-4-ona; 3-(i-propil)-5- (N,N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(c-propil)-5- (N,N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3-(c-hexil) -5- (N,N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (2-tienil) -5- (N,N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3 - ( 5 - m e t o x i - 2 - t i e n i l ) - 5 - ( N , N -dime t i lami nocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (5-metil-2-tienil) -5- (N, N-dimetilaminocarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 5-et ilcarboxil-2-tienil ) -5- (N, N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona, • 3- (3-tienil) -5- (N, -dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (5 -cloro- 3- tienil ) -5- (N, N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3 - ( 2 , 5 - d ime t i l - 3 - t i e n i l ) - 5 - ( N , N -dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol- 4 -ona; 3- (2-furanil) -5- (N, N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (i-propil) -5- ( 4 -ca rbamoi Ipiper idi ni lacet amido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (c-hexil) -5- ( 4-carbamoilpiperidinilacetamido ) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona; 3- (etil) -5- (4-aminometilpiperidinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (i-propil) -5- ( 4 -ami nomet i Ipiper idin i lacet amido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3-(c-propil)-5-( -ami nomet i Ipiper idini lacet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (c-hexil) -5- ( 4 -ami nomet i Ipiper idin i lacet amido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (i-propil) -5- (4-metilpiperazinilcarbamoil) aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3 - ( 5 - et i l ca rboxi l -2 - t i eni l ) - 5 - ( 4 -met i lpiperazin ilcarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3 - ( 5 - c a r b o x i l - 2 - t i e n i l ) - 5 - ( 4 -met i lpiperazin ilcarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4- ona; 3 - ( 2 , 5 - d i m e t i l - 3 - t i e n i l ) - 5 - ( 4 -rae ti Ipiperaz ini Icarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(i-propil)-5- (mor fol ini Icarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (N-metilcarbamoil-4 -piperidinil ) - 5 -(morf ol ini Icarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (5-metil-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (5-cloro-3-tienil)-5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (2, 5 -dimet i 1-3- tienil ) -5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3 - ( 5 - e t i l c a r b o x i l - 2 - t i e n i l ) - 5 - (morf olini Icarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (5-carboxil-2-tien?l) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoin deno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3 - ( 5 - be nc i l carboxamido- 2 -t ien i l ) - 5 -(morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- ( 5- ( 4 -me ti Ipiperaz inil ) carboxamido-2-tienil ) -5- (mor fol ini Icarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- (5- (2- (l-metilpirrolidinil)etil)carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1,2-c] pirazol-4-ona; 3- (5- (N, - dimet i lamino) carboxamido-2-tienil ) -5- (mor fol inil carbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3- ( 5- (2- (N,N-dimet i lamino) etil) carboxamido-2-tienil ) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3-(5-(2-(pirrolidinil)etil) carboxamido- 2- tienil ) -5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; 3-(5-(2-(morfolinil)etil)carboxamido-2-tienil)-5-(morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pira zol- -ona; 3- (5-morfolinilcarboxamido-2-tienil) - 5 - (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3- (5- ( 3- (pirrolidonil ) propil) carboxamido-2-tienil ) -5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [ 1 , 2 -c] pirazol-4-ona; 3- (5- (3-imidazolil) propil) carboxamido-2-tienil ) -5- (morfoliniIcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona,• 3- (5- (2- (2-piridil) etil) carboxamido-2-tienil ) -5- (morfolini Icarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; 3-(5-( (2-piridil)metil)carboxamido-2-tienil)-5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; y 3-(5-(2-(piperidinil)etil) carboxamido-2-tienil ) -5- (morfoliniIcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; o forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene: un vehiculo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) • Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar cáncer y enfermedades proliferativas que comprende: administrar a un huésped que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una forma de sal farmacéuticamente efectiva del mismo.
DEFINICIONES Como se usa aqui, los siguientes términos y expresiones tienen los significados indicados. Los compuestos de la presente invención podrían contener un átomo de carbono sustituido asimétricamente, y podrían aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En el arte se sabe bien como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos. Todas las formas quiral, diastereomérica, racémica, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se planean, a menos que la estereoquímica especifica o forma de isómero se indique específicamente. El término "alquilo" se destina para incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo. Además, el término se propone para a incluir grupos alquilo tanto no sustituidos como sustituidos, los últimos se refieren a radicales alquilo que tienen uno o más sustituyentes de hidrógeno reemplazados por, pero no limitados a halógeno, hidroxilo, carbonilo, alcoxi, éster, éter, ciano, fosforilo, amino, imino, amido, sulfhidrilo, alquiltio, tioéster, sulfonilo, nitro, heterociclo, arilo o heteroarilo. También se entenderá por los expertos en el arte que los radicales sustituidos por si mismos también pueden sustituirse cuando sea apropiado. Los términos "halo" o halógeno", como se usa aquí, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se propone para indicar un radical aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono, tal como, pero sin limitarse a fenilo, indanilo o naftilo. Los términos "cicloalquilo" y bicicloalquilo" se proponen para indicar cualquier sistema de anillo, el cual podría ser saturado o parcialmente insaturado. Ejemplos de tales incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, biciclo [2.2.2 ] nonano, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina) . Como se usa aqui, "carbociclo" o "residuo carbociclico" se propone para indicar cualquier monociclo o biciclo estable de 3 a 7 miembros, o biciclo o triciclo de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales podría ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo,; [ 3.3.0 ] biciclooctano , [4.3.0] iciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalina), [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina).
Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "sistema de heterociclo" se propone para indicar un anillo heterocíclico monociclo o biciclo estable de 5 a 7 miembros, o biciclo de 7 a 10 miembros, el cual es saturado o parcialmente insaturado (aromático), y el cual consiste de átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste »i£¿fó -^a---ttA de N, O y S, y que incluye cualquier grupo biciclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes se fusionan a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre podrían oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico podría unirse a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heterociclicos descritos aquí podrían sustituirse en el átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si es estable el compuesto resultante. Si se observa específicamente, un nitrógeno en el heterociclo podria volverse cuaternario opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos átomos no sean adyacentes uno a otro. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo no sea más de 1. como se usa aqui, el término "sistema heterocíclico aromático" se propone para indicar un anillo aromático heterocíclico monociclo o biciclo de 5 a 7 miembros, o biciclo de 7 a 10 miembros, el cual consiste de átomos de carbono de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S. Se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no sea más de 1. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzot iofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobezofuranilo, isocromanilo, i s oi nda z ol i lo , i s o i ndo 1 i n i 1 o , isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazoli lo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, f enan t r o 1 i n i lo , f e na s a z i n i 1 o , fenazinilo, feno t i a z i n i 1 o , f enoxat i ini lo , fenoxaz inilo , ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinoli z ini lo , qui noxal in i lo , quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 , 2 , 5-t iadi zinilo, 1 , 2 , 3- 1 iadiazol i lo , 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 , 2 , 5-t riazolilo , 1 , 3 , 4-triazolilo , xantenilo. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo, lH-indazol ilo, oxazolidinilo, ben zot r ia zol i lo , benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, o isatinoilo. También se incluyen anillos fusionados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto parental se modifica haciendo sales de ácido o base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácido orgánico de residuos básicos tal como aminas; sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tal como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tal como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacét ico, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2 - a ce t ox iben z o i co , fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental, que contiene un radical ácido o básico, por medio de métodos químicos convencionales. En general, tales métodos pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en !un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington ' s Pharma ceu ti cal Sci ences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, la descripción del cual se incorpora aquí por referencia . La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico completo, adecuado para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicación conmensurada con una relación razonable de beneficio/riesgo. "Profármacos", como se usa aquí el término, se destina para incluir cualquier portador enlazado covalentemente, el cual libera un fármaco parental activo de la presente invención in vi vo, cuando tal profármaco se administra a un mamífero in vi vo, cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Tales profármacos se sabe que aumentan numerosas cualidades deseables de farmacéuticos (i.e., solubilidad, biodisponibilidad, elaboración, etc.), los compuestos de presente invención podrían liberarse en forma de profármaco. De este modo, la presente invención se destina a cubrir profármacos de los compuestos reivindicados actualmente, métodos de liberación de los mismos, y composiciones que los contienen. Los profármacos de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se cortan, ya sea en manipulación de rutina o in vi vo, hacia el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo se enlaza a algún grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra a un mamífero, se rompe para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formato y benzoato derivados de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención. "Sustituido" se destina para indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un sustituyente es grupo ceto (i.e., =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Como se usa aquí, el término agente "anti cáncer" o "anti-proliferativo" incluye, pero no se limita a, altretamina, busulfán, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalán, tiotepa, cladribina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina, tioguanina, pentostatin, metotrexato, 6-mercaptopurina, citarabina, carmustina, lomustina, estreptozotocina, carboplatina, cisplatina, oxalilplatina, iproplatina, tetraplatina, lobaplatina, JM216, JM335, fludarabina, aminoglutetimida, flutamida, goserelina, leuprolida, di e t i 1 e s t i lbe s t ro 1 , prednisona, bleomicina, dact inomic i na , daunorubicina, doxirubicina , idarubicina, mitoxantrona, losoxantrona, mitomicina-c, plicamicina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecan, 9-amino camptotecan, 9-nitro camptotecan, GS-211, etoposida, teniposida, vinblastina, vincristina, vinorelbina, procarbazina, asparaginasa, pegaspargasa, octeotrida, estramustina, hidroxiurea.
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos posteriormente, junto con los métodos sintéticos conocidos en el arte de química orgánica sintética, o variaciones en los mismos como se apreciará por los expertos en el arte. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los métodos descritos posteriormente. Cada una de las referencias citadas después se incorporan aquí por referencia.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Un método para preparar indeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-onas se presenta en el Esquema de reacción 1 y puede usarse para preparar compuestos de la presente invención. El grupo nitro de 3-nitroftalato de dimetilo se redujo a la amina que usa hidrogenación catalítica. La anilina se aciló usando anhídrido acético y piridina como una base. Una mezcla de la acetamida 2 resultante y una acetofenona se trató con una base fuerte en un disolvente apropiado a temperatura elevada para dar la tricetona 3 deseada. Se conocen medios adicionales para preparar tricetonas por expertos en el arte, como se describe en Kilgore et al. Industrial Engineering Chemi s try 34:494-497, 1946, el contenido del cual se incorpora aquí por referencia. La tricetona se trata con hidrazina a temperatura elevada en un disolvente apropiado para dar el sistema de anillo de ?ndeno[l,2-c] pirazol-4-ona . Se conocen medios adicionales para preparar indeno [1, 2-c] pirazol-4-onas por expertos en el arte, como se describe en Lemke et al., J. Heterocycl i c Chem . 19:1335-1340, 1982; Mosher and Soeder, J. He terocycl i c Chem . 8:855-59, 1971; Hrnciar and Svanygova CoJlect. Czech . Chem . Commun . 59:2734-40, 1994, el contenido de los cuales se incorpora aquí por referencia. La amida se desacila calentando con un ácido fuerte un disolvente apropiado para dar anilina 4. Esta anilina se aciló bajo condiciones estándar usando un cloruro de ácido en un disolvente apropiado para dar el producto 5 deseado.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Un método alternativo para hacer compuestos de la presente invención se muestra en el Esquema de reacción 2. La tricetona intermediaria 3 puede desacilarse con ácido fuerte y reacilarse con un cloruro de ácido apropiado que usa métodos conocidos por los expertos en el arte. Subsecuentemente, la tricetona 6 puede convertirse al sistema de anillo de indeno [1,2-c] pirazol-4-ona, que usa las mismas condiciones descritas previamente en el Esquema de reacción 1.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Otro método para preparar las tricetonas 6 del Esquema de reacción 2 emplea la condensación de 1,3-dicetona 6a con anhídrido 3-nitroftálico como se describe en Rotberg y Oshkaya, Zh . Organ . Khim . 8:84-87, 1972; Zh . Organ . Khim . 9:2548-2550, 1973, el contenido de los cuales se incorpora aquí por referencia. Las 1 , 3-d?cetonas, cuando no son comercialmente disponibles pueden prepararse fácilmente por un experto en el arte mediante la acetilación o trifluoroacetilación de la metil cetona requerida, R1COCH3. La reducción del derivado nitro 6b a la anilina 6o puede realizarse en una variedad de formas que incluyen hidrogenación catalítica, tratamiento con zinc o fierro bajo condiciones acidas, o tratamiento con otros agentes reductores tal como ditionito de sodio o cloruro de estaño. Subsecuentemente, la anilina 6c puede convertirse a indeno [1 , 2-c] pirazol-4-onas de esta invención mediante acilación seguida por tratamiento con hidrazina, como se describió previamente en el Esquema de reacción 2.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Otro método para hacer el sistema de anillo de indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona se muestra en el Esquema de reacción 4. Hidrazina de dimetilo se hizo reaccionar con 3-acetilpiridina sin disolvente para dar la hidrazona 7. Esto se trató de una forma similar como la descrita en el esquema de reacción 1 para dar el intermediario 8 deseado. Se conocen medios adicionales para preparar intermediarios similares por expertos en el arte, como se describe en Rappoport, J. Org . Chem . 49:2948-2953, 1984, el contenido del cual se incorpora aquí por referencia. Este intermediario se transportó a través de la secuencia en una forma similar a la descrita en el Esquema de reacción 1. Otras características de la invención llegarán a ser evidentes durante las siguientes descripciones de ejemplos de modalidades, que se dan para ilustración de la invención y no se pretende que sean limitantes de la misma .
Ejemplos Las abreviaciones usadas en los Ejemplos se definen como sigue: " °C" para grados Celsius, "CIMS" para espectroscopia de la masa iónica química, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, " h" , para hora u horas, "mg" para miligramo o miligramos, "mL" para mililitro o mililitros, "mmol" para milimolar, "M" para molar, "min" para minuto o minutos, "p-TsOH" para ácido toluensulfónico, "DMF" para dimetilformamida, y "TFA" para ácido trifluoroacético.
Ejemplo I - Preparación de 3- ( 4-metoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Paso 1. Síntesis de 2 a partir de 3-nitroftalato de dimetilo. Una solución de 3-nitroftalato de dimetilo (25 g, 105 mmol) en metanol (100 mL) se trató con Pd 5%/C (2.5 g) y se hidrogenó en un Parr Shaker a 50 psi durante 2 h. La solución se filtró (Celita), el filtrado se colectó y el disolvente se retiró y se redujo la presión. El residuo se disolvió en anhídrido acético (20 mL), se trató con p.iridina (0.05 mL) y se calentó a 80°C durante 1 min. La reacción se enfrió y se agitó a 25°C durante 2 h. El disolvente se retiró y se redujo la presión, y el residuo se recristalizó con etanol para dar el producto como un sólido blanco (21 g, 79%) . pf 104-105°C; CIMS m/e cale para C12H14N05: 252.0872, encontrado 252.0888; Análisis cale para C12H13N05: C, 57.37; H, 5.22; N, 5.58; encontrado: C, 57.67; H, 5.29; N, 5.77.
Paso 2. Síntesis de la tricetona 11 a partir de 2.
Una solución de 2 (1 g, 4.0 mmol) en DMF seca (2 mL) se trató con hidruro de sodio (0.15 g, suspensión en aceite al 60%, 0.4 mmol) en una porción. Después de 1 h, se adicionó 4-metoxiacetofenona (0.6 g, 4. o mmol) en una porción y la reacción se calentó a 90°C. Se adicionó una segunda porción de hidruro de sodio (0.15 g, suspensión en aceite al 60%, 0.4 mmol) y la reacción exotérmica cambió a rojo profundo. Después de 20 min, la reacción se enfrió a 25°C, se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL) y se separó la fase acuosa. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 N hasta pH 2 y se colectó el producto crudo. La recristalización con etanol dio el producto deseado *""-•'' **'» como un sólido amarillo (0.4 g,.30%) . pf 174-175°C; CIMS m/e cale para Cl9H16N05: 338.1028, encontrado 338.1022; Análisis cale para C19H15N05: C, 67.65; H, 4.48; N, 4.15; encontrado: C, 67.87; H, 4.29; N, 3.99.
Paso 3. Síntesis de 12 a partir de 11. Una solución de 11 (0.2 g, o.6 mmol) en EtOH (5 mL ) se trató con hidrato de hidrazina (0.1 mL, 1.8 mmol) y p-TsOH (3 mg) . La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a 25°C y el producto se colectó como un sólido amarillo (0.1 g, 50%). pf 268°C; CIMS m/e cale para C19H16N303: 334.1192, encontrado 334.1168; Análisis cale para CI9H15N303: C, 68.46; H, 4.54; N, 12.61; encontrado: C, 68.81; H, 4.39; N, 12.45.
Ejemplo II Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (cloroacßtamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Paso 1. Síntesis de 13 a partir de 12. Una suspensión de 12 (1.0 g, 3.0 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con HCl conc. (1 mL) y se calentó a reflujo. Después de 2 h, la reacción se enfrió y el producto se colectó como un sólido verdoso (0.7 g, 81%). pf 273°C; CIMS m/e cale para C17H14N302: 292.1086, encontrado 292.1080; Análisis cale para CI7H13N302: C, 69.85; H, 4.83; N, 14.37; encontrado: C, 69.99; H, 4.59; N, 14.44.
Paso 2. Síntesis de 14 a partir de 13. Una suspensión de 13 (20 mg, 0.07 mmol) en dioxano (2 mL) se trató con NaHC03 sat. (1 mL) y cloruro de cloroacetilo (30 mL, 0.21 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió, se vertió en agua (2 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL), la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y el disolvente se removió a presión reducida. El residuo sólido se recristalizó con EtOH para dar el producto como un sólido amarillo (9 mg, 35%). pf 274°C; CIMS m/e cale para C19H15N303C1 : 368.0802, encontrado: 368.0818.
Ejemplo III Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (ciclopropilamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de ciclopropilacetilo como el material inicial, pf 289°C; CIMS m/e cale para C21H18N303: 360.1348, encontrado: 360.1330.
Ejemplo IV Preparación de 3- (4-metoxif?nil) -5- (isopropilamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de isopropilacetilo como el material inicial, pf 288°C; CIMS m/e cale para C21H20N303: 362.1505, encontrado: 362.1535.
Ejemplo. V Preparación de 3- (4-metoxi enil) -5- (etilamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de propionilo como el material inicial, pf 287°C; CIMS m/e cale para C20H18N303: 348.1348, encontrado: 348.1313.
Ejemplo VI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (siclopentilamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de cielopentilaeetilo como el material inicial, pf 267°C; CIMS m/e cale para C23H22N303: 388.1661, encontrado: 388.1626.
Ejemplo VII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (ciclobutila ido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de ciclobutilacetilo como el material inicial, pf 297°C; CIMS m/e cale para C22H20N3O3: 374.1505, encontrado: 374.1530.
Ejemplo VIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (fenilacetamido) indeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de fenilacetilo como el material inicial, pf 280°C; CIMS m/e cale para C25H20N3O3: 410.1505, encontrado: 410.1533.
Ejemplo IX Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (butilamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de butirilo como el material inicial. pf 282°C; CIMS m/e cale para C21H20N3O3: 362.1505, encontrado: 362.1500.
Ejemplo X Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (4- clorofenil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de 4-clorofenilacetilo como el material inicial, pf 238°C; CIMS m/e cale para C25H19N303C1: 444.1115, encontrado: 444.1110.
Ejemplo XI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (3- metoxifenil) acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de 3-metoxifenilacetilo como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C26H22N304: 440.1610, encontrado: 440.1620.
Ejemplo XII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (4- metoxifenil) acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de 4-metoxifenilacetilo como el material inicial, pf 280°C; CIM? m/e cale para C26H22N304: 440.1610, encontrado: 440.1630.
Ejemplo XIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (3, 4- dimetoxifenil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de 3, 4-dimetoxifenilacetilo como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C21H24N305: 470.1716, encontrado: 470.1731.
Ejemplo XIV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2 , 5- dimetoxi enil) acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo II, usando cloruro de 2, 5-dimetoxifenilacetilo como el material inicial, pf 226°C; CIMS m/e cale para C27H24N305: 470.1716, encontrado: 470.1739.
Ejemplo XV Preparación de 3- (2-metoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 2-metoxiacetofenona como el material inicial. pf 276°C; CIMS m/e cale para C19H16N303: 334.1192, encontrado: 334.1169.
Ejemplo XVI Preparación de 3- (3, 4-dimetoxifeni ) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 3, 4-dimetoxiacetofenona como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C20H18N3O4: 364.1297, encontrado: 364.1288.
Ejemplo XVII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (3, 4- etilendioxifenil) acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4- ona Paso 1. Síntesis de 15 a partir de 11. Una suspensión de 11 (5 g, 14.8 mmol) en MeOH (50 mL) se trató con HCl conc. (3 mL) y se calentó a reflujo. Después de agitar durante 2 h, la reacción se enfrió a 0°C y el producto se colectó como un sólido amarillo (4.2 g, 96%). pf 173°C; CIMS m/e cale para C,-,H14N04: 296.0923, encontrado: 296.0901.
Paso 2. Síntesis de 16 a partir de 15. Una suspensión de 15 (20 mg, 0.07 mmol) en acetona (2 mL) se trató con NaHC03 (10 mg) y el cloruro de ácido del ácido ( 3, 4-metilendioxifenil ) acético (se preparó calentando el ácido en una mezcla benceno: cloruro de tionilo 4:1 a 50°C durante 2 horas, removiendo los volátiles a presión reducida, y usando el cloruro de ácido crudo sin purificación adicional) . La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió, se vertió en agua (4 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La tricetona cruda se suspendió en EtOH (2 mL) , se trató con hidrazina hidratada (0.05 mL) y p-TsOH (1 mg) y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a 0°C y el producto se filtró para dar un sólido amarillo (6.5 mg, 20%). pf 297°C; CIMS m/e cale para C26H20N3O5: 454.1403, encontrado: 454.1398.
Ejemplo XVIII Preparación de 3- (4-dimetoxifenil) -5- ( (3- tiofen) acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XVII, usando el cloruro de ácido del ácido 3,4-tiofenacético como el material inicial, pf 293°C; CIMS m/e cale para C23H18N303S: 416.1069, encontrado: 416.1088.
Ejemplo XIX Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2- metoxifenil) cetamido) ?ndeno[l,2-e]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XVII, usando el cloruro de ácido del ácido 2-metoxifenilacético como el material inicial, pf 255°C; CIMS m/e cale para C26H22N304: 440.1610, encontrado: 440.1622.
Ejemplo XX Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (3 , 4- diclorofenil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XVII, usando el cloruro de ácido del ácido 3,4-diclorofenilacético como el material inicial, pf 299°C; CIMS m/e cale para C25H18N303C12: 478.0725, encontrado: 478.0744.
Ejemplo XXI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2 , 4- diclorofenil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XVII, usando el cloruro de ácido del ácido 2,4-diclorofenilacético como el material inicial, pf 286°C; ?&i&.vM?*.
CIMS m/e cale para C25HlßN303C^s 478 . 0725 , encontrado : 47 8 . 07 34 .
Ejemplo XXII Preparación de 3- ( -metoxifenil) -5- ( (2- cloro enil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XVII, usando el cloruro de ácido del ácido 2-clorofenilacético como el material inicial, pf 300°C; CIMS m/e cale para C25H19N303C1 : 444.1115, encontrado: 444.1111.
Ejemplo XXIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (aminoacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona »^? tubo sellado Una suspensión de 14 (15 mg, 0.04 mmol) en EtOH (1 mL ) se trató con NH40H conc. (1 mL), se colocó en un tubo sellado y se calentó a 80°C durante 3 h. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró y se redujo la presión. El ifesiduo se recristalizó con EtOH para dar el producto como un sólido amarillo (9 mg, 62%). pf > 300°C; CIMS m/e cale para C20H19N4O3: 363.1457, encontrado: 363.1431.
Ejemplo XXIV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2- hidroxietil) aminoacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando hidroxilamina como el material inicial. pf 243°C; CIMS m/e cale para C21H21N404 : 393.1563, encontrado: 393.1539.
Ejemplo XXV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (N,N- dimetilaminoacetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando dimetilamina como el material inicial. pf 279°C; CIMS /e cale para C21H21N403: 377.1614, encontrado: 377.1640.
Ejemplo ¿XVI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (piperazinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando pi?grazina como el material inicial. pf 277°C; CIMS m/e cale para C23H2N504: 418.1879, encontrado: 418.1899.
Ejemplo XXVII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4-metilpiperazinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-metilpiperizina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H26N503: 432.2036, encontrado: 432.2030.
Ejemplo XXVIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- (2- hidroxietil) piperazinilacetamido) indeno [1,2- c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-hidroxietilp?perizina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C25H2ßN504: 462.2141, encontrado: 462.2128.
Ejemplo-^XI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (piperidinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando piperidina como el material inicial. pf 291°C; CIMS m/e cale para C24H25N403: 417.1927, encontrado: 417.1955.
Ejemplo XXX Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- aminometiIpiperidini1acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol- 4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-aminopiperidina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C25H28N503: 446.2192, encontrado: 446.2166.
Ejemplo XXXI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (etilaminoacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando etilamina como el material inicial. pf 250°C; CIMS m/e cale para C21H21N403: 377.1614, encontrado: 377.1644.
- ' Ejemplo XXXII Preparación étífcJi-1 (4-metoxifenil) -5- (tiomorfolinilac?tamido) indeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando tisMí?rfolina como el material inicial, pf 298°C; CIMS m/e cale para C23H23N403S : 435.1491, encontrado: 435.1477.
Ejemplo XXXIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (morfolinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando morfolina como el material inicial. pf 295°C; CIMS m/e cale para C23H23N404: 419.1719, encontrado: 419.1744.
Ejemplo XXXIV Preparación de 3- (4-metoxi enil) -5- (pirrolidinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando pirrolidina como el material inicial. pf 279°C; CIMS m/e cale para C23H23N403: 403.1770, encontrado: 403.1761.
Eyemplo XXXV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- piridinilaminometilacetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-aminometilpiridina como el material inicial, pf > 300°C; CIM? m/e cale para C25H22N503: 440.1723, encontrado: 440.1762.
Ejemplo XXXVI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (4- acetamidofenil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Una suspensión de 18 (10 mg, 0.02 mmol) en dioxano (1 L) se trató con NaHC03 acuoso sat . (0.5 mL) y cloruro de acetilo (0.01 mL ) y se calentó a 50°C durante 1 h. La reacción se enfrió, se vertió en agua (5 mL) , se extrajo con EtOAc (10 m ) , se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y el disolvente se removió a presión reducida. El residuo se recristalizó con EtOH para dar el producto como un sólido» amarillo (5.6 mg, 61%). pf 268°C; CIMS m/e cale para C27H23N404 : 467.1719, encontrado: 467.1730.
Ejemplo XXXVII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (4- metoxicarbonilaminofenil) acetamido) indeno [1 , 2- c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXXII, usando metilcloroformato como el material inicial, pf 257°C; CIMS m/e cale para C27H23N405: 483.1668, encontrado: 483.1633.
Ejemplo XXXVIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (4- aminometilcarbonilamino enil) acetamido) indeno [1,2- c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII y XXXII, usando cloruro de cloroacetilo y NH(0H conc. como los materiales iniciales, pf 228°C; CIMS m/e cale para C27H24N504 : 482.1828, encontrado: 482.1844.
Ejemplo XXXIX Preparación de 3 4-metoxifenil) -5- ( (4-N,N- dimetilaminometilcarboit9-.aminof enil ) acetamido) indeno [ 1 , 2-c] pirazol -4 -ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII y XXXII, usando cloruro de cloroacetilo y dimetil amina como los materiales iniciales, pf >300°C; CIMS m/e cale para C29H28N504 : 510.2141, encontrado: 510.2121.
Ejemplo XL Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- ( (4- azido enil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Una solución del ejemplo XXXVI (20 mg, 0.04 mmol) en DMF (2 mL) se trató con paladio al 5% en carbón (5 mg ) y se hidrogenó a presión atmosférica usando un globo de hidrógeno. Después de 2 h, la solución se filtró (Celita), y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recristalizó con EtOH para dar el producto como un sólido amarillo (15 mg, 78%). pf >300°C; CIMS m/e cale para C25H19N603: 451.1519, encontrado: 451.1544.
Ejemplo XLI Preparación de i- (4-metoxifenil) -5- ( (4- aminofenil) acetamido) indeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXVII, usando cloruro de ácido del ácido 4-azidofenilacético como el material inicial, pf 283°C; CIMS m/e cale para C25H21N403: 425.1614, encontrado: 425.1643.
Ejemplo XLII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (fenilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona Paso 1. Síntesis de 20 a partir de 15. Una suspensión de 15 (0.5 g, 1.7 mmol) en acetona (10 mL) se trató con NaHC03 (0.5 g) y cloroformato de fenilo. La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h. La reacción se enfrió, se~%vertió en agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (40 mL ) , se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y el disolvente se removió a presión reducida. El residuo se suajjfendió en EtOH (10 mL) y se trató con hidrazina hidratada (0.16 mL, 5.1 mmol) y p-TsOH (10 mg) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió a 0°C y el producto se colectó como un sólido amarillo (0.25 g, 36%). pf 195°C; CIMS m/e cale para C24H18N304: 412.1297, encontrado: 412.1308.
Paso 2. Síntesis de 21 a partir de 20. Una solución de 20 (20 mg, 0.05 mmol) en DMSO (2 mL) se trató con anilina (20 mL, mmol) y dimetilaminopiridina (1 mg) . La mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. La reacción se enfrió, se vertió en agua (4 mL), se extrajo con EtOAc (15 mL) , se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ) y el disolvente se removió a presión reducida. El residuo se recristalizó con EtOH para dar el producto como un sólido amarillo (9 mg, 44%). pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H19N403: 411.1457, encontrado: 411.1432.
Ejemplo Xi.HI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- % (butilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando butil amina como el material inicial. pf 252°C; CIMS m/e cale para C21H21N403: 377.1614, encontrado: 377.1633.
Ejemplo XLIV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- aminobencilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando 4-aminobencil amina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C25H22N503: 440.1723, encontrado: 440.1700.
Ejemplo XLV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- piridilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando 4-am?nometilpiridina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H20N5O3: 426.1566, encontrado: 426.1533. -tt EjemploJfcLVI Preparación de 3- (4-hidroxifenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona Una suspensión de 12 (20 mg, 0.07 mmol) en CH2C12 (2 mL) se trató con exceso de BBr3 (1.0 mL, 1.0 M en CH2C12) y se agitó durante 20 h. La reacción se vertió lentamente en NaHC03 acuoso sat. (5 mL), se extrajo con EtOAc (10 mL) , se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se recpstalizó con EtOH para dar el producto deseado como un sólido amarillo (7.5 mg, 33%) . pf > 300°C; CIMS m/e cale para C18H14N303: 320.1035, encontrado: 320.1050.
Ejemplo XLVII Preparación de 3- (4-hidroxifenil) -5- (formamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona s Una suspensión de 13 (20 mg, 0.06 mmol) en ácido fórmico (2 mL) se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recristalizó con EtOH para dar el producto deseado como un sólido amarillo (12 mg, 63%). pf 280°C; CIMS m/e cale para C18H14N303: 320.1035, encontrado: 320.1040.
Ejemplo XLVIII Preparación de 3- (3-piridil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Paso 1. Síntesis de 24 a partir de 3-acetilpirid?na .
Una solución de Sfeacetilpiridina (1.0 g, 8.3 mmol) en benceno (3 mL) se^tó con 1, 1-dimetilhidrazina (0.62 mL, 8.3 mmol) y p-TsOH (5 mg ) . La mezcla se calentó a 85°C y se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió y el disolvente se retiró a presión reducida. Esta hidrazona cruda se trató con NaN(TMS)21.0 M en THF (16.6 L) a 25°C durante 5 min. Después de 30 min se adicionó 3-acetam?doftalato de dimetilo (2.1 g, 8.3 mmol) en una porción y la reacción se calentó a reflujo. Se continuó la agitación durante 6 h. la reacción se enfrió y se apagó mediante la adición lenta de TFA. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 2.5-5% de MeOH/CH2Cl2) para dar el producto como un sólido amarillo (0.35 g, 14%). pf 265°C; CIMS m/e cale para C17H13N204: 309.0875, encontrado: 309.0888.
Paso 2. Síntesis de 25 a partir de 24. Una suspensión de 24 (30 mg, 0.09 mmol) en EtOH (2 mL) se trató con hidrazina hidratada (0.5 mL) y p-TsOH (1 mg ) y se calentó a reflujo. Después de agitar durante 2 h la reacción se enfrió y el producto se filtró para dar un sólido amarillo (12 mg, 44%) . pf >300°C; CIMS m/e cale para C17H13N402: 305.1039, encontrado: 305.1048. t Ejemplo XLIX Preparación de 3- (4-piridil) -5- (acetamido) indeno [1 ,J?-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLVIII, usando 4-acetilpiridina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C17H13N402: 305.1039, encontrado: 305.1046.
Ejemplo L Preparación de 3- (4-piridil) -5- ( ormamido) indeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLVII, usando 4-acetilpiridina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C16HuN402: 291.0882, encontrado: 291.0882.
Ejemplo Ll Preparación de 3-fenil-5- (acetamido) indeno [1 , 2- c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando acetofenona como el material inicial. pf > 300°C; CIMS m/e cale para C18H13N302: 304.1065, encontrado: 304.1086. í~e.
Ejemplo LII Preparación de 3- (4-metiltiofenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 4 ' -metiltioacetofenona como el material inicial. pf 283°C; CIMS m/e cale para C19H15N302S: 350.0956, encontrado: 350.0963.
Ejemplo Lili Preparación de 3- (4-metilsul onil enil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó por oxidación del producto del ejemplo LII. pf > 300°C; CIMS m/e cale para C19H15N304S : 382.0860, encontrado: 382.0862.
Ejemplo LIV Preparación de 3- (4-N,N-dimetilamino enil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 4 ' -N, N-metilaminoacetofenona como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C20H18N4O2: 347.1496, encontrado: 347.1508.
Ejemp^ Preparación de 3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -5- (morfolinilacetamido) indeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LIV y morfolina como los materiales iniciales. pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H26N503: 432.2036, encontrado: 432.2020.
Ejemplo LVI Preparación de 3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -5- (dimetilaminoacetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LIV y dimetilamina como los materiales iniciales, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C22H24N502: 390.1930, encontrado: 390.1948.
Ejemplo LVII Preparación de 3- (4- (1-piperidinil) fenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 4 '-( 1-piperidinil ) acetofenona como el material inicial, pf 291°C; CIMS m/e cale para C23H22N402: 387.1801, encontrado: 387.1821.
Ejemplo LVIII Preparación de 3- (4-morf olinil) fenil) -5- (acetamido) indeno [1 , -c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando ' -morf olinilacetof enona como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C22H20N4O3: 388.1528, encontrado: 388.1535.
Ejemplo LIX Preparación de 3- (4-etoxif enil) -5- ( acetamido) indeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 4 '- etoxiacetof enona como el material inicial p.f. 288°C; CIMS m/e cale para C20H17N3O3: 348.1325, encontrado: 348.1348.
Ejemplo LX Preparación de 3- (4-butilfenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 4 ' -butilacetofenona como el material inicial. pf 259°C; CIMS m/e cale para C22H21N302: 360.1701, encontrado: 360.1712., Ejemplo LXI Preparación de 3- (4-etilfenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma*'similar a la descrita en el ejemplo I, usando ' -etilacetofenona como el material inicial. pf 294°C; CIMS m/e cale para C20H17N3O2: 331.1310, encontrado: 331.1321.
Ejemplo LXII Preparación de 3- (4-n-propilfenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo I, usando 4 ' -n-propilacetofenona como el material inicial, pf 269°C; CIMS m/e cale para C21Hl9N302: 346.1555, encontrado: 346.1554.
Ejemplo LXIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- carbamoilaminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando hidróxido de amonio concentrado como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C18H15N403 : 335 . 1144 , encontradol* 335 . 1113 Ejemplo LXIV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4- Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando dimetilamino hidrazina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C20H20N5O3: 378.1566, encontrado: 378.1555.
Ejemplo LXV Preparación de 3- (4-metoxi enil) -5- (metilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando metilamina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C19H17N403: 349.1300, encontrado: 349.1311.
Ejemplo LXVI Preparación de 3- (4-metoxi enil) -5- (morfolinocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando N-aminomorfolina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m e cale para C22H22N504: 420.1671, encontrado: 420.1655.
Ejemplo LXVII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (cis-2- * aminociclohexanilcarbamoi-1) aminoindeno [1,2- c]pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando cis-1 , 2-diaminociclohexano como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H26N503 : 432 . 2035 , encontrado : 432.2020.
Ejemplo LXVIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4-metilpiperazinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol- 4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XLII, usando ( 4-amino)metilpiperazina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C23H25N603: 433.1987, encontrado: 433.1999.
Ejemplo LXIX Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- uridomßtilpipßradinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol- ^ Íli^^A- . 4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando el ejemp lo XXX como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m e cale para C26H29N604: 489.2250, encontrado: 489.22*09 Ejemplo LXX Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- (2- piridilipiperazinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4- (2-piridil ) piperazina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C28H27N603: 495.2144, encontrado: 495.2111.
Ejemplo LXXI Preparación de 3- (4 metoxifenil) -5- (4- (aminometil)piperazinilace tamido) indeno [1,2- c]pirazol-4 ona Se preparó de una forma sim lar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4- (amino til ) piperazina como el material inicial, pf > 300°C CIMS m/e cale para C25H29N603: 461.2300, encontrado: 461.2333.
Ejemplo LXXII Preparación de 3- (4r-aetoxifenil) -5- (4- ,f amidopiperadinilacetamido) indeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando isonipecc tamida como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C25H26N504: 460.1984, encontrado: 460.1998, Ejemplo LXXIII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- hidroxipiperadinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4- ona Se preparó de una forma simiilar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-hidroxipiperadina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H25N404: 433.1875, encontrado: 433.1844.
Ejemplo LXXIV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4 hidroximetilpiperadinilacetamido) indeno [1 , 2- c]pirazol-4 ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-hidroximetilpiperadina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C25H27N404 : 447 . 2032 , encontrado : 447.2002.
Ejemplo LXXV Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- amidopiperazinilacetamido) inden [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando -amidopiperazina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H25N606: 493.1835, encontrado: 493.1802.
Ejemplo LXXVI Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4 dimetilaminopiperadinilacetamido) indeno [1,2 c]pirazol-4 ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-dimetilaminopiperadina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C26H30N505: 492.2246, encontrado: 492.2220.
Ejemplo LXXVII Preparación de 3- (4-metoxifenil) -5- (4- aminopiperadinilacetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4-aminopiperadina como el material inicial, pf > 300°C; CIMS m/e cale para C24H26N505: 464.1933, encontrado: 464.1975.
Ejemplo LXXVIII Preparación de 3- (4- (dimetilfenil) -5- ( (4-metil-l- piperazinil) acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LIV y 1-metilpiperazina como los materiales iniciales, pf > 300°C; ESI-MS m/e cale para C25H29N602: 445.2352, encontrado: 445.2359.
Ejemplo LXXIX Preparación de 3- (4- (dimetilamino) fenil) -5- ( (4- aminometil-1-piperidinil) acetamido) indeno [1,2- c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LIV y 4- (aminometil ) piperidina como los materiales iniciales. ESI-MS m/e cale para C26H31N602: 459.2508, encontrado: 459.2508. _ L Ejemplo LXXX Preparación de 3- (^ fdimetilaminofenil) -5- ( (4- hidroxi-l-piperidin?f ) acetamido) indeno [ 1 , 2- c] pirazol- -ona Se preparó de una forma i-slmilar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LIV y 4-hidroxipipepdina como los materiales iniciales, pf 267°C; ESI-MS m/e cale para C25H28N503: 445.2192, encontrado: 446.2206.
Ejemplo LXXXI Preparación de 3- (4- (4-mor olinil) fenil) -5- (4- orfolini1) acetamido) indeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LVIII y morfolina como los materiales iniciales, pf 258°C; ESI-MS /e cale para C26H28N504: 474.2141, encontrado: 474.2151.
Ejemplo LXXXII Preparación de 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4- metil-1-piperazinil) acetamido) indeno [l,2-c]pirazol- 4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y }fi fll, empleando el producto del ejemplo LVIII y 1-metilpiperazina como los materiales iniciales, pf 258°C; E?I-W* m/e cale para C27H31N603: 487.2457, encontrado: 487.2447.
Ejemplo LXXXIII Preparación de 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4- hidroxi-1-piperidinil) acetamido) indeno [1,2- c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LVIII y 4-hidroxipiperidina como los materiales iniciales, pf 245°C; ESI-MS m/e cale para C27H30N5O4: 488.2298, encontrado: 488.2290.
Ejemplo LXXXIV Preparación de 3- (4- (4-morfolinil) fenil) -5- ( (4- aminometil-1-piperidinil) acetamido) indeno [1,2- c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, empleando el producto del ejemplo LVIII y 4- ( aminometil ) piperidina como los materiales iniciales, pf 240°C; ESI-MS m/e cale para C28H33N603: 501.2614, encontrado: 501.2619.
Ejemplo LXXXV Preparación de 3- (4- (dimetilamino) enil) -5- ( ( ( (4-metil-1-piperazinil) amino carbonil) mino) indeno [1 , - c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos I, XXVII y XLII, empleando la 4-(dimetilamino) acetofenona y l-am?no-4-metilpiperazina como los materiales iniciales, pf > 300°C; ESI-MS m/e cale para C24H28N702: 446.2304, encontrado: 446.2310.
Ejemplo LXXXVI Preparación de 3- (i-propil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2- c] pirazol-4-ona Paso 1. Síntesis de 26 a partir de anhídrido 3-nitroftálico . Una solución de anhídrido 3-nitroftálico (9.7 g, 50 mmol) y 1, 1, 1-trifluoro-5-metil-2, 4-hexandiona (9.1 g, 50 mmol) en anhídrido acético (28.3 mL, 300 mmol) se trató con trietilamina (13.55 mL, 100 mmol) y se agitó a 25°C durante 4 h. La solución se diluyó con HCl 1 N (200 mL) y se colectó el precipitado, y se lavó con agua (200 mL) y hexano (400 mL) para dar el producto como un sólido amarillo (11.1 g, 85%). pf 127-129°C; CIMS (M+H) cale para C13H12N05: 262.0715, encontrado: 262.0694.
Paso 2. Síntesis de tricetona 27 a partir de 26. Una solución de 26 (11 g, 42 mmol) en EtOH (224 mL) y agua (56 mL ) se trató con zinc (90 g, 1.4 mol) y cloruro de calcio (3 g, 27 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se filtró (Celita) y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo acuoso que se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con EDTA sat. (100 mL) y salmuera (100 mL) se secó (MgS04), se filtró, y se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. La trituración con hexano dio el producto como un sólido amarillo (7.1 g, 73%). pf 241-243°C; CIMS (M+H) cale para C13H14N03: 232.0974, encontrado 232.0962.
Paso 3. Síntesis de 28 a pajrtir de 27. Una solución de 27 (500 mg, 2.16 mmol) en CH2C12 (5 mL) se trató con Et3N (0.36 mL, 2.59 mmol) y se agitó a 25°C durante 15 min. La mezcla de reacción se trató con cloruro de acetilo (0.18 mL, 2.38 mmol) y se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con HCl 1 N (20 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL) . Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró a presión reducida para dar un residuo café. La trituración con hexano dio el producto como un sólido color canela (484 mg, 82%). pf 241-243°C; CIMS (M+H) cale para C15H16N04: 274.1079, encontrado 274.1093.
Paso 4. Síntesis de 29 a partir de 28. Una solución de 28 (240 mg, 0.88 mmol) en BuOH (5 mL) se trató con hidrazina hidratada (0.055 mL, 1.76 mmol) y p-TsOH (8.4 mg, 0.044 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió a 25°C y el disolvente se removió a presión reducida. La recristalización con alcohol i-propílico dio el producto colectado como un sólido blanco (173 mg, 73%). pf > 250°C; ESIMS (M+H) cale para C15HJ6N302: 270.1242, encontrado 270.1258.
Ejemplo LXXXVII Preparación de 3- (c-propil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2- c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando el análogo c-propilo de 26 como el material inicial, pf 220-221°C; CIMS (M+H) cale para C15H14N302: 268.1086, encontrado: 268.1078.
Ejemplo LXXXVIII Preparación de 3- (t-butil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2- c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando el análogo t-butilo de 26 como el material inicial, pf > 250°C; CIMS (M+H) cale para C16H18N302: 284.1399, encontrado: 284.1395.
Ejemplo LXXXIX Preparación de 3- (2-tienil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2- c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando el análogo 2-tienilo de 26 como el material inicial, pf 269°C; CIMS (M+H) cale para C16H12N302S: 310.0650, encontrado: 310.0635.
Ejemplo XC Preparación de 3- (3-metil-2-tienil) -5- (acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando el análogo 3-metil-2-tienilo de 26 como el material inicial, pf 275°C; ESIMS (M+H) cale para C17H14N302S: 324.0811, encontrado: 324.0807.
Ejemplo XCI Preparación de 3- (etil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo etilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 250°C; CIMS (M+H) cale para C13H13N402: 257.1039, encontrado: 257.1033.
Ejemplo XCII Preparación de 3- (n-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI , usando amoníaco y el análogo n-propilo de 15 como los materiales iniciales, pf 187-189°C; CIMS (M+H) cale para C14H15N402: 271.1195, encontrado: 271.1187.
Ejemplo XCIII Preparación de 3- (i-propil) -5- (carbamoil) minoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI , usando amoníaco y el análogo i-propilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 250°C; CIMS (M+H) cale para C14H15N402: 271.1195, encontrado: 271.1196.
Ejemplo XCIV Preparación de 3- (c-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo c-propilo de 15 como los materiales iniciales, pf 252-253°C; ESIMS (M-H) cale para 267.0881, encontrado: 267.0884.
Ejemplo XCV Preparación de 3- (c-hexil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo c-hexilo de 15 como los materiales iniciales, pf 178-179°C; ESIMS (M+H) cale para Cl7Hl9N402: * 311.1507, encontrado: 311.1500.
Ejemplo XCVI Preparación de 3*- (2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoniaco y el análogo 2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 214°C; CIMS m+ cale para C15H10N4O2S: 310.0517, encontrado: 310.0524.
Ejemplo XCVII Preparación de 3- (3-metil-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo 3-metil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 270°C; ESIMS (M+H) cale para C16H13N402S: 325.0759, encontrado: 325.0744.
Ejemplo XCVIII Preparación de 3- (5-metil-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo 5-met?l-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para Cj6H13N402S: 325.0759, encontrado: 325.0761.
Ejemplo XCIX Preparación de 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoniaco y el análogo 5-etilcarboxil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para C18H15N404S: 383.0813, encontrado: 383.0788.
Ejemplo C Preparación de 3- (3-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo 3-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para C15H11N402S : 311.0603, encontrado: 311.0594.
Ejemplo Cl Preparación de 3- (5-cloro-3-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoniaco y el análogo 5-cloro-3-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 300°C; ESIMS (M+H) cale para C15H10N4O2?Cl : 345.0209, encontrado: 345.0213.
Ejemplo CII Preparación de 3- (2 ,5-dimetil-3-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo 2,5-dimet?l-3-t?enilo de 15 como los materiales iniciales. pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para Cl7H15N402S : 339.0916, encontrado: 339.0905.
Ejemplo CIII Preparación de 3- (2-furanil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoníaco y el análogo 2-furanilo de 15 como los materiales iniciales, pf 278°C; ESIMS (M+H) cale para C15H,,N403: 295.0831, encontrado: 295.0838.
Ejemplo CIV Preparación de 3- (i-propil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI , usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo i-propilo de 15 como los materiales iniciales. pf 231-233°C; ESIMS (M+H) cale para C16H20N5O2: 314.1616, encontrado: 314.1599.
Ejemplo CV Preparación de 3- (c-propil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo c-propilo de 15 como los materiales iniciales. pf XXX°C; ESIMS (M+H) cale para CI6H18N502: 312.1460, encontrado: 312.1487.
Ejemplo CVl Preparación de 3- (c-hexil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo c-hexilo de 15 como los materiales iniciales, pf 229-231°C; ESIMS (M+H) cale para C19H24N502: 354.1929, encontrado: 354.1932.
Ejemplo CVII Preparación de 3- (2-tienil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1 , 1-dimetilhidrazina y el análogo 2-tienilo de 15 como los materiales iniciales. pf 279°C; ESIMS (M+H) cale para C17H16N502S: 354.1024, encontrado: 354.1025.
Ejemplo CVlII Preparación de 3- (5-metoxi-2-tienil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo 5-metoxi-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 280°C; ESIMS (M+H) cale para C18H18N503S : 384.1130, encontrado: 384.1119.
Ejemplo CIX Preparación de 3- (5-metil-2-tienil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1 , 1-dimetilhidrazina y el análogo 5-metil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para C18H18N502S: 368.1181, encontrado: 368.1171.
Ejemplo CX Preparación de 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo 5-etilcarboxil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 252°C; ESIMS (M+H) cale para C20H20N504?: 426.1236, encontrado: 426.1251.
Ejemplo CXI Preparación de 3- (3-tienil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4- ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo 3-t?enilo de 15 como los materiales iniciales. pf 202°C; ESIMS (M+H) cale para C17H16N502S: 354.1025, encontrado: 354.1031.
Ejemplo CXII Preparación de 3- (l-metil-3-pirrolil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando amoniaco y el análogo l-metil-3-pirrolilo de 15 como los materiales iniciales, pf >300°C; ESIMS (M+H) cale para Cl6H14N502: 308.1147, encontrado: 308.1166.
Ejemplo CXIII Preparación de 3- (2 , 5-dimetil-3-tienil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) minoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1, 1-dimetilhidrazina y el análogo 2, 5-dimetil-3-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 252°C; ESIMS (M+H) cale para C19H20N5O2S : 382.1338, encontrado: 382.1357.
Ejemplo CXIV Preparación de 3- (2-furanil) -5- (N,N- dimetilaminocarbamoil) minoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 1 , 1-dimet ilhidrazina y el análogo 2-furanilo de 15 como los materiales iniciales. pf 202°C; ESIMS (M+H) cale para C17H16N503: 338.1253, encontrado: 338.1248.
Ejemplo CXV Preparación de 3- (i-propil) -5- (4- carbamoiIpiperidinilacetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando isonipecotamida y el análogo i-propilo de 14 como los materiales iniciales, pf 224- 225°C ; ES IMS (M+H ) cale para C21H26N503 : 396 . 2035 , encontrado : 396. 2036.
Ejemplo CXVI Preparación de 3- (c-hexil) -5- ( 4- carbamoilpiperidinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando isonipecotamida y el análogo c-hexilo de 14 como los materiales iniciales, pf 228-229°C; ESIMS (M+H) cale para C24H30N5O3: 436.2348, encontrado: 436.2345.
Ejemplo CXVII Preparación de 3- (etil) -5- (4- aminometiIpiperidinilacetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4- (aminometil ) piperidina y el análogo etilo de 14 como los materiales iniciales, pf 174-176°C; E?IMS (M+H) cale para C20H26N502: 368.2086, encontrado: 368.2078.
Ejemplo CXVIII Preparación de 3- (i-propil) -5- (4- aminometilpiperidinilacetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4- (aminometil) pipepdina y el análogo i-propilo de 14 como los materiales iniciales. pf 218-220°C; ESIMS (M+H) cale para C21H28N502: 382.2242, encontrado: 382.2227.
Ejemplo CXIX Preparación de 3- (c-propil) -5- (4- aminometiIpiperidinilacetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4- (aminometil) piperidina y el análogo c-propilo de 14 como los materiales iniciales. pf 138-140°C; ESIMS (M+H) cale para C21H26N502: 380.2086, encontrado: 380.2079.
Ejemplo CXX Preparación de 3- (c-hexil) -5- (4- aminometilpiperidinilacetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol- -ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo XXIII, usando 4- ( aminometil ) piperidina y el análogo c-hexilo de 14 como los materiales iniciales. pf 196-198°C; E?IM? (M+H) cale para C24H32N502: 422.2555, encontrado: 422.2540.
Ejemplo CXXI Preparación de 3- (i-propil) -5- (4- metiIpiperaziniIcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando l-amino-4-metilpiperazina y el análogo i-propilo de 15 como los materiales iniciales, pf 231-233°C; ESIMS (M+H) cale para Cl9H25N602: 369.2038, encontrado: 369.2039.
Ejemplo CXXII Preparación de 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- (4- metilpiperaziniIcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando l-amino-4-metilpiperazina y el análogo 5-etilcarboxil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 249°C; ESIMS (M+H) cale para C23H25N604S: 481.1657, encontrado: 481.1642.
Ejemplo CXXIII Preparación de 3- (5-carboxil-2-tienil) -5- (4- metilpiperazinilcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona Una solución de CXXII (30 mg, 0.05 mmol) en 3:1 THF/agua (2 mL) se trató con LiOH (23 mg, 0.5 mmol) y la reacción se agitó a 25°C durante 12 h y después se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente orgánico se removió a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (5 mL) y agua (5 mL). Se separó la capa orgánica y la fase acuosa se ajustó a pH=2 con HCl 1 M, y se re-extrajo con EtOAc (5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo crudo. La purificación por CLAR de fase inversa dio el producto como un sólido amarillo (10.4 mg, 46%). pf 270°C; ESIMS (M+H) cale para C21H21N604S: 453.1344, encontrado: 453.1353.
Ejemplo CXXIV Preparación de 3- (2 , 5-dimetil-3-tienil) -5- (4- etiIpiperaziniIcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando l-amino-4-metilpiperazina y el análogo 2, 5-dimetil-3-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 250°C; ESIMS (M+H) cale para C22H25N602S : 437.1760, encontrado: 437.1771.
Ejemplo CXXV Preparación de 3- (i-propil) -5- (mor olinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 4-aminomorfolina y el análogo i-propilo de 15 como los materiales iniciales, pf 256- 258°C; ESIMS (M-H) cale para C18H20N5O3: 354.1566, encontrado: 354.1543.
Ejemplo CXXVI Preparación de 3- (N-metilcarbamoil-4-piperidinil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 4-aminomorfolina y el análogo N-metilcarbamoil-4-piperidinilo de 15 como los materiales iniciales, pf 216-218°C; ESIMS (M+H) cale para C22H27N605: 455.2041, encontrado: 455.2036.
Ejemplo CXXVII Preparación de 3- (5-metil-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 4-aminomorfolina y el análogo 5-metil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 261°C; ESIMS (M+H) cale para C20H20N5O3S : 410.1287, encontrado: 410.1308.
Ejemplo CXXVIII Preparación de 3- (5-cloro-3-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 4-aminomorfolina y el análogo 5-cloro-3-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 259°C; ESIMS (M+H) cale para C19H17N503SC1 : 430.0741, encontrado: 430.0757.
Ejemplo CXXIX Preparación de 3- (2 ,5-dimetil-3-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 4-aminomorfolina y el análogo 2, 5-dimetil-3-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para C21H22N503S : 424.1443, encontrado: 424.1431.
Ejemplo CXXX Preparación de 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- ( or olinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] irazol- -ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, usando 4-aminomorfolina y el análogo 5-etilcarboxil-2-tienilo de 15 como los materiales iniciales, pf 258°C; ESIMS (M+H) cale para C22H22N505S : 468.1341, encontrado: 468.1331.
Ejemplo CXXXI Preparación de 3- (5-carboxil-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI (HIDRÓLISIS DEL ÉSTER PREVIO), pf 273°C; ESIMS (M+H) cale para C20H18N5O5S : 440.1028, encontrado: 440.1026.
Ejemplo CXXXII Preparación de 3- (5-bencilcarboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Una solución de bencilamina (0.01 mL, 0.09 mmol) en DMF (1 mL) se trató con el ácido de CXXXI (40 mg, 0.09 mmol) y se agitó a 25°C. La reacción se trató con TBTU (29 mg, 0.09 mmol) y se agitó a 25°C durante 30 min. Se adicionó trietilamina (0.01 mL, 0.09 mmol) y la reacción se agitó a 25°C durante 12 h. Después de adicionar más TBTU (15 mg, 0.045 mmol) y trietilamina (0.01 mL, 0.09 mmol) la reacción se agitó a 25°C durante 4 h adicionales. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y agua (10 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y el disolvente se removió a presión reducida. La purificación del residuo usando CLAR de fase inversa dio el producto como un sólido amarillo (21 mg, 42%). pf 275°C; ESIMS (M+H) cale para C27H25N504S: 529.1659, encontrado: 529.1682.
Ejemplo CXXXIII Preparación de 3- (5- (4-metilpiperazinil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando l-amino-4-metilpiperazina como el material inicial, pf 190"C; ESIMS (M+H) cale para C25H29N804S: 537.2032, encontrado: 537.2055.
Ejemplo CXXXIV Preparación de 3- (5- (2-1-metilpirrolidinil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- ( orfolinilcarbamoil) minoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 2- ( 2-aminoet i 1 ) - 1 -metilpirrolidina como el material inicial, pf 235°C; ESIMS (M+H) cale para C27H32N704S: 550.2236, encontrado: 550.2229.
Ejemplo CXXXV Preparación de 3- (5- (N,N-dimetilamino) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 1, 1-dimetilhidrazina como el material inicial, pf 201°C; ESIMS (M+H) cale para C22H24N704S: 482.1610, encontrado: 482.1588.
Ejemplo CXXXVI Preparación de 3- (5- (2- (N,N-dimetilamino) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando N, -dimetiletilendiamina como el material inicial, pf 190°C; ESIMS (M+H) cale para C24H2ßN804S: 510.1923, encontrado: 510.1922.
Ejemplo CXXXVII Preparación de 3- (5- (2- (pirrolidinil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 1- ( 2-aminoetil ) pirrolidina como el material inicial, pf 224°C; ESIMS (M+H) cale para C26H30N704S: 536.2080, encontrado: 536.2091.
Ejemplo CXXXVIII Preparación de 3- (5- (2- (morfolinil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 4- ( 2-aminoetil ) morfolina como el material inicial, pf 241°C; ESIMS (M+H) cale para C26H30N7O5S: 552.2029, encontrado: 552.2043.
Ejemplo CXXXIX Preparación de 3- (5- (4-morfolinilcarboxamido-2- tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 4-aminomorfolina como el material inicial, pf 271°C; ESIMS (M+H) cale para C24H26N705S: 524.1716, encontrado: 524.1719.
Ejemplo CXL Preparación de 3- (5- (3-pirrolidonil) propil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 1 - ( 3-aminopropi 1 ) -2-pirrolidinona como el material inicial, pf 260°C; ESIMS (M+H) cale para C27H30N7O5S : 564.2029, encontrado: 564.2031.
Ejemplo CXLI Preparación de 3- (5- (2- (3-piridil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (mor olinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 3- (2-aminoetil ) piridina como el material inicial, pf 203°C; ESIMS (M+H) cale para C27H26N704S: 544.1766, encontrado: 544.1760.
Ejemplo CXLII Preparación de 3- (5- (3- (imidazolil) propil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 1- ( 3-aminopropil ) imidazol como el material inicial, pf 263°C; ESIMS (M+H) cale para C26H27N804S: 547.1875, encontrado: 547.1872.
Ejemplo CXLIII Preparación de 3- (5- (2- (2-piridil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 2- (2-aminoetil ) piridina como el material inicial, pf > 280°C; ESIMS (M+H) cale para C27H26N704S: 544.1767, encontrado: 544.1778.
Ejemplo CXLIV Preparación de 3- (5- ( (2-piridil) metil) carboxamido-2-tienil) -5- ( orfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 2- ( aminometil ) piridina como el material inicial, pf 239°C; ESIMS (M+H) cale para C26H24N04S: 530.1610, encontrado: 530.1603.
Ejemplo CXLV Preparación de 3- (5- (2- (piperidinil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1 ,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CXXXII, usando 1- (2-aminoetil ) piperidina como el material inicial, pf 228°C; ESIMS (M+H) cale para C27H32N704S: 550.2236, encontrado: 550.2236.
Ejemplo CXLVI Preparación de 3- (4- (tri luorometil) fenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo LXXXVI, empleando 1- (4- (trifluorometil ) fenil) -4 , 4 , 4-trifluoro-1 , 3-butandiona como el material inicial, pf > 300°C; ESI~-MS m/e cale para C19H N302: 370.0804, encontrado: 370.0809.
Ejemplo CXLVII Preparación de 3- (4- (4-t-butoxicarbonil-l- piperazinil) fenil) -5- ( ( (4- mor olinilamino) carbonil) amino) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Paso 1. Síntesis de 30. Una solución de 4-piperazinacetofenona (24.8 g, 121 mmol) y decarbonato de di- ter-but ilo (27.8 g, 128 mmol) en 480 mL de tetrahidrofurano se tuvo a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la solución se concentró a vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con hexano y se secaron a vacío para producir 29.4 g (80%) del producto como un sólido blanco. RMN (CDC13) d 7.89 (d, 2H, J=9 Hz), 6.87 (d, 2H, J=9 Hz), 3.59 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) .
Paso 2. Síntesis de 31 a partir de 30. A una solución de 30 (11.35 g, 37 mmol) y trifluoroacetato de etilo (5.40 mL, 45 mmol) en 50 mL de tetrahidrofurano a 25°C se adicionó gota a gota durante 15 min. etóxido de sodio al 21% en etanol (16.8 mL, 45 mmol), y la solución resultante se agitó después a 25°C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico conc., y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con éter dietílico y se secaron para producir 12.1 g (81%) del producto como un sólido naranja. RMN (CDC13) d 7.87 (d, 2H, J=9 Hz), 6.87 (d, 2H, J=9 Hz), 6.45 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Paso 3. Síntesis de CXLVII a partir de 31. Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos LXXVI y XLII, empleando 31 y 4-aminomorfolina como los materiales iniciales, pf 242°C; ESI-M? m/e cale para C30H36N7O5: 574.2778, encontrado: 574.2762.
Ejemplo CXLVIII Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( ( (4- morfolinilamino) carbonil) amino) indeno [1, 2-c] irazol-4-ona Una solución de CXLVII (0.58 g, 1.0 mmol) en 20 mL de ácido trifluoroacético se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se recristalizó con etanol para proporcionar 0.53 g (89%) del producto amarillo como su sal de TFA. pf 263°C; ESI-MS m/e cale para C25H28N703: 474.2254, encontrado: 474.2280.
Ejemplo CXLIX Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (aminocarbonil) amino) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos XLII y CXLVIII, empleando 2-(4-(4-t-butoxicarbonil-1-piperazinil) benzoil) -4 -amino- 1, 3-indandiona obtenida en el ejemplo CXLVII y amoníaco como los materiales iniciales, pf 257°C; ESI-MS m/e cale para C21H21N602: 389.1726, encontrado: 389.1724.
Ejemplo CL Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (hidrazinocarbonil) amino) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en los ejemplos XLII y CXLVIII, empleando 2-(4-(4-t-butoxicarbonil-1-piperazinil) benzoil) - 4 -amino- 1, 3-indandiona obtenida en el ejemplo CXLVII y hidrazina como los materiales iniciales, pf 257°C; ESI-MS m/e cale para C21H22N702: 404.1835, encontrado: 404.1834.
Ejemplo CLI Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) enil) -5- ( (dimetilamino) acetamido) ndeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó empleando 2- ( 4- ( 4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil) benzoil) - -amino- 1, 3-indandiona, obtenida en el ejemplo CXLVII, como el material inicial. La cloroacetilación y tratamiento con dimetilamina de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, seguido por tratamiento con hidrazina y remoción del grupo t-butoxicarbonilo de una forma similar a la descrita en los ejemplos I y CXLVIII, proporcionó el compuesto del ejemplo, pf 243°C; ESI-MS m/e cale para C24H27N602: 431.2196, encontrado: 431.2198.
Ejemplo CLII Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (4- morfolinil) acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó empleando 2- ( 4- ( 4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil ) benzoil ) -4-amino-l , 3-indandiona, obtenida en el ejemplo CXLVII, como el material inicial. La cloroacetilación y tratamiento con morfolina de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, seguido por tratamiento con hidrazina y remoción del grupo t-butoxicarbonilo de una forma similar a la descrita en los ejemplos I y CXLVIII, proporcionó el compuesto del ejemplo, pf 259°C; ESI-MS m/e cale para C26H29N603: 473.2301, encontrado: 473.2302.
Ejemplo CLIII Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (4- metil-1-piperazinil) acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó empleando 2- ( 4- ( 4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil) benzoil) -4-amino- 1,3-indandiona, obtenida en el ejemplo CXLVII, como el material inicial. La cloroacetilación y tratamiento con 1-metilpiperazina de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, seguido por tratamiento con hidrazina y remoción del grupo t-butoxicarbonilo de una forma similar a la descrita en los ejemplos I y CXLVIII, proporcionó el compuesto del ejemplo, pf 243°C; ESI-MS /e cale para C27H32N702: 486.2618, encontrado: 486.2608.
Ejemplo CLIV Preparación de 3- (4- (1-piperazinil) fenil) -5- ( (4- aminometi1-1-piperidinil) acetamido) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó empleando 2- ( 4- (4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil) benzoil ) -4-amino-l , 3-indandiona, obtenida en el ejemplo CXLVII, como el material inicial. La cloroacetilación y tratamiento con 4-(aminometil ) piperidina de una forma similar a la descrita en los ejemplos II y XXIII, seguido por tratamiento con hidrazina y remoción del grupo t-butoxicarbonilo de una forma similar a la descrita en los ejemplos I y CXLVIII, proporcionó el compuesto del ejemplo, pf 239°C; ESI-MS m/e cale para C28H34N702: 500.2774, encontrado: 500.2772.
Ejemplo CLV Preparación de 3- (4- (4-metil-l-piperazinil) fenil) -5- ( ( (4-morfolinilamino) carbonil) amino) indeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-ona A una solución de CXLVIII (0.17 g, 0.29 mmol) en 10 mL de metanol y 2 mL de agua a 25°C se adicionó secuencialmente formaldehido acuoso al 37% (0.45 g, 5.8 mmol), cianoborhidruro de sodio (0.18 g, 2.9 mmol), y 4 gotas de ácido acético. La solución resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua. Después se acidificó (~pH 1) con ácido clorhídrico conc. y se agitó durante 10 min. La solución después se hizo básica (~pH 13) con hidróxido de sodio acuoso al 50%, y finalmente se ajustó a pH 10 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con 4:1 cloroformo/isopropanol . Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, y se filtraron. Al filtrado se adicionó ácido trifluoroacético en exceso , y la solución se concentró a vacío. El residuo se recristalizó con isopropanol para producir 0.16 g (92%) del producto amarillo como su sal de TFA. pf 245°C; E?I-MS m/e cale para C26H30N7O3: 488.2410, encontrado: 488.2420.
Ejemplo CLVI Preparación de 3- (4- (4-etil-l-piperazinil) fenil) -5- ( ( (4-morfolinilamino) carbonil) amino) indeno [1 , 2-c]pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CLV, empleando CXLVIII y acetaldehído como los materiales iniciales, pf 245°C; ESI-MS m/e cale para C27H32N703: 502.2567, encontrado: 502.2555.
Ejemplo CLVII Preparación de 3- (4- (4-isopropil-l- piperazinil) fenil) -5- ( ( (4- mor olinilamino) carbonil) amino) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona Se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo CLV, empleando CXLVIII y acetona como los materiales iniciales, pf 253°C; ESI-MS /e cale para C28H34N703: 516.2723, encontrado: 516.2726.
UTILIDAD Inhibición de la Actividad Enzimática del Complejo Cinasa/ciclina Varios de los compuestos descritos en esta invención se probaron por su actividad inhibidora contra complejos cinasa cdk4/Dl y cdk2/E. Brevemente, las pruebas in vi tro emplearon lisados celulares de células de insecto que expresaron las cinasas y subsecuentemente sus unidades reguladoras correspondientes. El cdk2/ciclinE se purificó a partir de células de insecto que expresaban cdk2 marcada con His y ciclina E. El lisado cdk/ciclina se combinó en una placa tipo microtitulación, junto con un amortiguador compatible con la cinasa, ATP marcado en 32P a una concentración de 50 mM, una proteína de fusión GST-Rb y el compuesto de prueba a varias concentraciones. La reacción de la cinasa se dejó proceder con el ATP radiomarcado, después se detuvo efectivamente mediante la adición de un gran exceso de EDTA y ATP sin marcar. La proteína marcada GST-Rb se secuestró en una suspensión de cuentas GSH-Sefarosa, se lavó, se volvió a suspender en medio de centelleo, y se detectó la actividad del 32P en un contador de centelleo. La concentración del compuesto que inhibe 50% de la actividad cinasa se calculó para cada compuesto. Un compuesto se consideró activo si su IC50 se encontró que era menor de 1 µM.
Inhibición de la Proliferación de la Célula Cancerosa HCT 116 Para probar la actividad celular de varios compuestos descritos en esta invención, se examinaron los efectos de estos compuestos en células HCT116 cultivadas, y se determinó su efecto en la progresión del ciclo celular mediante la prueba de citotoxicidad colorimétrica que usa sulforhodamina B (Skehan et al. J. Na ti . Cáncer Ins t . 82:1107-12, 1990). Brevemente, las células HCT116 se cultivaron en presencia de compuestos de prueba a concentraciones crecientes. En puntos de tiempo seleccionados, se fijaron grupos de células con ácido tricloroacético y se tiñeron con sulforhodamina B (SRB) . El tinte no enlazado se removió lavando, y el tinte que se enlazó a la proteína se extrajo para determinación de densidad óptica. Un compuesto se consideró activo si su IC50 se encontró que era menor de 10 µM.
Ejemplo Rl R2 masa pf # (M+H) (°C) I Metilo 4-MeOC6H4 334 268 II C1CH2 4-MeOC6H4 382 274 III ciclopropilo 4-MeOC6H4 360 289 IV isopropilo 4-MeOC6H4 362 288 V etilo 4-MeOC6H4 348 287 VI ciclopentilo 4-MeOC6H4 388 267 VII ciclobutilo 4-MeOC6H4 374 297 VIII bencilo 4-MeOC6H4 410 280 IX n-propilo 4-MeOC6H4 362 282 X 4-ClC6H4CH2 4-MeOC6H4 444 238 XI 4-MeOC6H4CH2 4-MeOC6H4 440 >300 XII 4-MeOC6H4CH2 4-MeOC6H4 440 280 XIII 3,4- 4-MeOC6H4 470 >300 diMeOC6H4CH2 XIV 2,5- 4-MeOC6H4 470 226 diMeOC6H4CH2 XV Metilo 2-MeOC6H4 334 276 XVI Metilo 3,4-diMeOC6H4 364 >300 XVII 3,4- 4-MeOC6H4 454 297 (OCH20)OC6H4CH2 XVIII 3-tiofenilCH2 4-MeOC6H4 416 293 XIX 2-MeOC6H4CH2 4-MeOC6H4 440 255 XX 3,4- 4-MeOC6H4 479 299 diC10C6H4CH2 XXI 2,4- 4-MeOC6H4 479 286 diC10C6H4CH2 XXII 2-C10C6H4CH2 4-MeOC6H4 444 300 XXIII H2NCH2 4-MeOC6H4 349 >300 XXIV HOCH2CH2NHCH2 4-MeOC6H4 393 243 XXV Me2NCH2 4-MeOC6H4 377 279 XXVI piperazinilCH2 4-MeOC6Ha 418 277 XXVII 4-Me- 4-MeOC6Ha 432 >300 piperazinilCH2 XXVIII 4-HOCH2CH2- 4-MeOC6Ha 462 >300 piperazinilCH2 XXIX piperidinilCH2 4-MeOC6H4 417 291 XXX 4-NH2CH2- 4-MeOC6H, 446 >300 piperidinilCH2 XXXI CH3CH2NHCH2 4-MeOC6H, 377 250 XXXI tiomorf olinil 4-MeOC6H, 435 298 CH2 XXXIII morf olinilCH2 4-MeOC6H, 419 295 XXXIV pirrolidinil 4-MeOC6H, 403 279 CH2 XXXV 4-piridil 4-MeOC6H, 440 >300 CH2NHCH2 XXXVI 4- 4-MeOC6H, 467 268 CH3C0NHC6H4CH2 XXXVII 4- 4-MeOC6H, 483 257 CH30C0NHC6H4CH2 XXXVIII 4-NH2CH2 4-MeOC6H, 482 228 CONHC6H4CH2 XXXIX 4-Me2NCH2 4-MeOC6H, 510 >300 CONHC6H4CH2 XL 4-N3C6H4CH2 4-MeOC6H 451 >300 XLI 4-NH2C6H4CH2 4-MeOC6H 425 283 XLII C6H5NH 4-MeOC6H 411 >300 XLIII CH3CH2CH2NH 4-MeOC6H 377 252 XLIV 4-NH2C6H4CH2NH 4-MeOC6H4 440 >300 XLV 4-piridilCH2NH 4-MeOC6H4 426 >300 XLVI Metilo 4-HOC6H4 320 >300 XLVII H 4-MeOC6Ha 320 280 XLVIII Metilo 3-piridilo 305 >300 XLIX Metilo 4-piridilo 305 >300 L H 4-piridilo 291 >300 Ll Metilo C6H5 305 >300 LII Metilo 4-Me?C6H4 351 283 LIII Metilo 4-MeS02C6H4 383 >300 LIV Metilo 4-Me2NC6H4 348 >300 LV morf olinilCH2 4-Me2NC6H4 432 >300 LVI Me2NCH2 4-Me2NC6Ha 390 >300 LVII Metilo 4- (piperidi- 388 291 nil)C6Ha LVIII Metilo 4- 389 >300 (morf olinil ) C6H4 LIX Metilo 4-CH3CH2OC6H4 349 288 LX Metilo 4-CH3CH2CH2CH2 361 259 C6Ha LXI Metilo 4-CH3CH2C6H4 332 294 LXII Metilo 4-CH3CH2CH2 347 269 C6H4 LXIII NH, 4-MeOC6Ha 335 >300 LXIV Me2NNH 4-MeOC6H4 378 >300 LXV MeNH 4-MeOC6H4 349 >300 LXVI morf ilinilNH 4-MeOC6H4 420 >300 LXVII cis-1, 2- 4-MeOC6H4 432 >300 diaminociclo- hexanil LXIII 4- 4-MeOC6H4 433 >300 metilpipera- zinilNH LXIX 4-uridometil- 4-MeOC6H4 489 >300 piperadinil- CH2 LXX 4-(2- 4-MeOC6H4 495 >300 piridil ) pipe- razin?lCH2 LXXI 4- 4-MeOC6H4 461 >300 (aminometil ) piperazinilCH2 LXXII 4- 4-MeOC6H4 460 >300 amidopiperi- dinilCH2 LXXIII 4- 4-MeOC6H4 433 >300 hidroxipipe- ridinilCH2 LXXIV 4- 4-MeOC6H4 447 >300 hidroximetil- piperidinilCH2 LXXV 4-amidopipe- 4-MeOC6H4 493 >300 razinilCH2 LXXVI 4- 4-MeOC6H„ 492 >300 dimetilamino- piperadinilCH2 LXXVII 4-amino- 4 -MeOC6H4 464 >300 piperadinilCH2 LXXVIII 4-Me- 4 -Me2NC6H4 445 >300 piperazinilCH2 LXXIX 4-NH2CH2- 4 -Me2NC6H4 4 59 NA piperidinilCH2 LXXX 4-OH- 4 -Me2NC6H4 446 267 piperidinilCH2 LXXXI morfolinilCH2 4- 474 258 (morfolinil ) C6H4 LXXXII 4-Me- 4- 487 258 piperazinilCH2 (morfolinil) C6H4 LXXXIII 4-OH- 4- 488 245 piperidinilCH2 (morfolinil) C6H4 LXXXIV 4-NH2CH2- 4- 501 240 piperidinilCH2 (morfolinil) C6H4 LXXXV 4-Me- 4-Me2NC6H4 446 >300 piperazinilNH LXXXVI Metilo i-propi] o 270 >250 LXXXVII Metilo c-propilo 268 220 LXXXVIII Metilo t-butilo 284 >250 LXXXIX Metilo 2-tienilo 310 269 XC Metilo 3-Me-2- 324 275 tienilo XCI NH2 Etilo 257 >250 XCII NH2 n-propilo 271 187 XCIII NH2 i-propilo 271 >250 XCIV NH2 c-propilo 267 252 (M-H) xcv NH2 c-hexilo 311 178 XCVI NH2 2-tienilo 310 214 (M+) XCVII NH2 3-Me-2- 325 270 tienilo XCVIII NH2 5-Me-2- 325 >280 tienilo XCIX NH2 5-C02Et-2- 383 >280 tienilo c NH2 3-tienilo 311 >280 Cl NH2 5-C1-3- 345 >300 tienilo CU NH2 2, 5-diMe-3- 339 >280 tienilo CIII NH2 2-furanilo 295 278 CIV Me2NNH i-propilo 314 231 CV Me2NNH c-propilo 312 CVl Me2NNH c-hexilo 354 229 CVl I Me2NNH 2-t?enilo 354 279 CVl11 Me2NNH 5-MeO-2- 384 280 tienilo CIX Me2NNH 5-MeO-2- 368 >280 tienilo CX Me2NNH 5-C02Et-2- 426 252 tienilo CXI Me2NNH 3-tienilo 354 202 CXII NH2 l-metil-3- 308 >300 pirrolilo CXIII Me2NNH 2,5-diMe-3- 382 252 tienilo CXIV Me2NNH 2-furanilo 338 202 exv 4-NH2CO- i-propilo 396 224 PiperidinilCH2 CXVI 4-NH2CO- c-hexilo 436 228 PiperidinilCH2 CXVII 4-NH2CH2- etilo 368 174 PiperidinilCH2 CXVIII 4-NH2CH2- i-propilo 382 218 PiperidinilCH2 CXIX 4-NH2CH2- c-propilo 380 138 P?per?dinilCH2 CXX 4-NH2CH2- c-hexilo 422 196 piperidinilCH2 CXXI 4-CH3- i-propilo 369 231 piperazinilNH CXXII 4-CH3- 5-C02Et-2- 481 249 piperazinilNH tienilo CXXIII 4-CH3- 5-C02H-2- 453 270 piperazinilNH tienilo CXXIV 4-CH3- 2,5-diMe-3- 437 250 piperazinilNH tienilo CXXV morfolinilNH i-propilo 354 256 (M-H) CXXVI morfolinilNH 4-C02Me- 455 216 piperidinilo CXXVII morfolinilNH 5-Me-2- 410 261 tienilo CXXVIII morfolinilNH 5-C1-3- 430 259 tienilo CXXIX morfolinilNH 2,5-diMe-3- 424 >280 tienilo CXXX morfolinilNH 5-C02Et-2- 468 258 tienilo CXXXI morfolinilNH 5-C02H-2- 440 273 tienilo CXXXII morfolinilNH 5-C0NHBn-2- 529 275 tienilo CXXXIII morfolinilNH 5-CONH(4-Me- 537 190 piperazinil ) -2-tienilo CXXXIV morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 550 235 (l-Me-2- pirrolidin- tienilo CXXXV morfolinilNH 5-CONHMe2-2- 482 201 tienilo CXXXVI morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 510 190 NMe2-2- tienilo CXXXVII morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 536 224 ( 1-pirroli- dinil) -2- tienilo CXXXVIII morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 552 241 ( 1-morfoli- nil)-2- tienilo CXXXIX morfolinilNH 5-CONH 524 271 morfolinil- 2-tienilo CXL morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 564 260 CH2 ( 1-pirro- lidinil) -2- tienilo CXLI morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 544 203 (3-piridil ) - 2-tienilo CXLII morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 547 263 CH2(l-?mida- zoliD-2- tienilo CXLIII morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 544 >280 (2-piridil)- 2-tienilo CXLIV morfolinilNH 5-CONHCH2(3- 530 239 piridil)-2- tienilo CXLV morfolinilNH 5-CONHCH2CH2 550 22E ( 1-piperidi- nil)-2- tienilo CXLVI Metilo 4-CF3C6H4 370 >300 (M-H) CXLVII morfolinilNH 4- ( 4-Boc- 574 242 piperazinil ) C6H4 CXLVIII morfolinilNH 4- (piperazi- 474 263 nil)C6H4 CXLIX NH, 4- (piperazi- 389 257 nil)C6H4 CL NH,NH 4- (piperazi- 104 257 nil)C6H4 CLI Me2NCH2 4- (piperazi431 243 nil) C6H4 CLII morfolinilCH, 4- (piperazi- 473 259 nil)C6H4 CLIII 4-Me- 4- (piperazi- 486 NA piperazinilCH2 nil)C6H4 CLIV 4-NH2CH2- 4- (piperazi- 500 239 piperazinilCH2 nil)C6H4 CLV morfolinilNH 4- (4-Me- 488 245 piperazinil) C6H4 CLVI morfolinilNH 4- (4-Et- 502 245 piperazinil) C6H4 CLVII morfolinilNH 4- (4-i-Pr- 516 253 piperazinil ) C6H4 Tabla 2 Ejemplo R1 Número 100 2-piridilmetilo 4-MeOC6H4 101 2-piridilmetilo 3-MeOC6H4 102 2-piridilmetilo 4-NH2C6H4 103 2-piridilmetilo 3-NH2C6H4 104 2-piridilmetilo 2-NH2C6H4 105 2-piridilmetilo 4-Me2NC6H4 106 2-piridilmetilo 3-Me2NC6H4 107 2-piridilmetilo 2-Me2NC6H4 108 2-piridilmetilo 4-piridilo 109 2-piridilmetilo 3-piridilo 110 2-piridilmetilo 2-piridilo 111 2-piridilmetilo 2-tiazolilo 112 2-piridilmetilo 2-pirazolilo 113 2-piridilmetilo 5-isoquinolilo 114 2-piridilmetilo 3,4- metilendioxiC6H3 115 2-piridilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 116 2-piridilmetilo 2-imidazolilo 117 2-piridilmetilo 2-oxazolilo 118 2-piridilmetilo 4-isoxazolilo 119 2-piridilmetilo 4 -HOC6H4 120 2-piridilmetilo 3-HOC6H4 121 2-piridilmetilo 3 , 4 -diHOC6H4 122 2-piridilmetilo 4 -NH2CH2C6H4 123 2-piridilmetilo 3-NH2CH2C6H 124 3-piridilmetilo 4 -MeOC6H4 125 3-piridilmetilo 3-MeOC6H4 126 3-piridilmetilo 4 -NH2C6H4 127 3-piridilmetilo 3-NH2C6H4 128 3-piridilmetilo 2-NH2C6H4 129 3-piridilmetilo 4 -Me2NC6H4 130 3-piridilmetilo 3-Me2NC6H4 131 3-piridilmetilo 2 -Me2NC6H4 132 3-piridilmetilo 4 -piridi lo 133 3-piridilmetilo 3-piridi lo 134 3-piridilmetilo 2 -piridi lo 135 3-piridilmetilo 2-tiazolilo 136 3-piridilmetilo 2-pirazolilo 137 3-piridilmetilo 5-isoquinolilo 138 3-piridilmetilo 3,4- metilendioxiC6H3 139 3-piridilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 140 3-piridilmetilo 2-imidazolilo 141 3-piridilmetilo 2-oxazolilo 142 3-piridilmetilo 4-isoxazolilo 143 3-piridilmetilo 4-HOC6H4 144 3-piridilmetilo 3-HOC6H4 145 3-piridilmetilo 3,4-diHOC6H4 146 3-piridilmetilo 4-NH2CH2C6H4 147 3-piridilmetilo 3-NH2CH2C6H4 148 4-piridilmetilo 4-MeOC6H4 149 4-piridilmetilo 3-MeOC6H4 150 4-piridilmetilo 4-NH2C6H4 151 4-piridilmetilo 3-NH2C6H4 152 4-piridilmetilo 2-NH2C6H4 153 4-piridilmetilo 4-Me2NC6H4 154 4-piridilmetilo 3-Me2NC6H4 155 4-piridilmetilo 2-Me2NC6H4 156 4-piridilmetilo 4-piridilo 157 4-piridilmetilo 3-piridilo 158 4-piridilmetilo 2-piridilo 159 4-piridilmetilo 2-tiazolilo 160 4-piridilmetilo 2-pirazolilo 161 4-piridilmetilo 5-isoquinolilo 162 4-piridilmetilo 3,4- metilendioxiC2H3 163 4-piridilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 164 4-piridilmetilo 2-imidazolilo 165 4-piridilmetilo 2-oxazolilo 166 4-piridilmetilo 4-isoxazolilo 167 4-piridilmetilo 4 -HOC6H4 168 4-piridilmetilo 3-HOC6H4 169 4-piridilmetilo 3 , 4 -diHOC6H4 170 4-p?ridilmetilo 4 -NH2CH2C6Ha 171 4-pirid?lmetilo 3-NH2CH2C6H4 172 2-NH2C6H4CH2 4 -MeOC6H4 173 2 -NH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 174 2 -NH2C6H4CH2 4 -NH2C6H4 175 2 -NH2C6HaCH2 3-NH2C6H4 17 6 2-NH2C6H4CH2 2-NH2C6H4 177 2-NH2C6H4CH2 4 -Me2NC6H4 178 2-NH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 17 9 2 -NH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 180 2-NH2C6H4CH2 4-piridilo 181 2-NH2C6HaCH2 3-piridilo 182 2-NH2C6HaCH2 2-piridilo 183 2-NH2C6HaCH2 2-tiazolilo 184 2-NH2C6H4CH2 2-pirazolilo 185 2-NH2C6H4CH2 5-isoquinolilo 186 2-NH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 187 2-NH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 188 2-NH2C6HaCH2 2-imidazolilo 189 2-NH2C6H4CH2 2-oxazolilo 190 2-NH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 191 2-NH2C6H4CH2 4-HOC6H4 192 2-NH2C6H4CH2 3-HOC6H4 193 2-NH2C6H4CH2 3, 4-diHOC6H4 194 2-NH2C6HaCH2 4-NH2CH2C6H4 195 2-NH2C6HaCH2 3-NH2CH2C6H4 196 3-NH2C6HaCH2 3-MeOC6H4 197 3-NH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 198 3-NH2C6H4CH2 3-NH2C6H4 199 3-NH2C6H4CH2 2-NH2C6Ha 200 3-NH2C6H4CH2 4-Me2NC6Ha 201 3-NH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 202 3-NH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 203 3-NH2C6H4CH2 4-piridilo 204 3-NH2C6H4CH2 3-piridilo 205 3-NH2C6HaCH2 2-piridilo 206 3-NH2C6HaCH2 2-tiazolilo 207 3-NH2C6HaCH2 2-pirazolilo 208 3-NH2C6HaCH2 5-isoquinolilo 209 3-NH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 210 3-NH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 211 3-NH2C6H4CH2 2-imidazolilo 212 3-NH2C6H4CH2 2-oxazolil? 213 3-NH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 214 3-NH2C6H4CH2 4-HOC6H4 215 3-NH2C6H4CH2 3-HOC6H4 216 3-NH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 217 3-NH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6Ha 218 3-NH2C6HaCH2 3-NH2CH2C6Ha 219 4-NH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 220 4-NH2C6H4CH2 4-NH2C6Ha 221 4-NH2C6HaCH2 < 3-NH2C6Ha i 222 4-NH2C6HaCH2 2-NH2C6Ha 223 4-NH2C6H4CH2 4-Me2NC6H4 224 4-NH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 225 4-NH2C6HaCH2 2-Me2NC6H4 226 4-NH2C6H4CH2 4-piridilo 227 4-NH2C6H4CH2 3-piridilo 228 4-NH2C6H4CH2 2-piridilo 229 4-NH2C6H4CH2 2-tiazolilo 230 4-NH2C6HaCH2 2-pirazolilo 231 4-NH2C6H4CH2 5-isoquinolilo 232 4-NH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 233 4-NH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 234 4-NH2C6H4CH2 2-imidazolilo 235 4-NH2C6H4CH2 2-oxazolilo 236 4-NH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 237 4-NH2C6H4CH2 4-HOC6H4 238 4-NH2C6HaCH2 3-HOC6Ha 239 4-NH2C6HaCH2 3,4-diHOC6Ha 240 4-NH2C6HaCH2 • 4-NH2CH2C6H4 241 4-NH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 242 2-MeOC6H4CH2 3-MeOC6H4 243 2-MeOC6H4CH2 4-NH2C6Ha 244 2-MeOC6H4CH2 3-NH2C6Ha 245 2-MeOC6H4CH2 2-NH2C6Ha 246 2-MeOC6H4CH2 4-Me2NC6Ha 247 2-MeOC6H4CH2 3-Me2NC6H4 248 2-MeOC6H4CH2 2-Me2NC6H4 249 2-MeOC6H4CH2 4-piridilo 250 2-MeOC6H4CH2 3-piridilo 251 2-MeOC6H4CH2 2-piridilo 252 2-MeOC6HaCH2 2-tiazolilo 253 2-MeOC6HaCH2 2-pirazolilo 254 2-MeOC6HaCH2 5-isoquinolilo 255 2-MeOC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 256 2-MeOC6HaCH2 3,4- etilendioxiC6H3 257 2-MeOC6H4CH2 2-imidazolilo 258 2-MeOC6H4CH2 2-oxazolilo 259 2-MeOC6H4CH2 4-isoxazolilo 260 2-MeOC6H4CH2 4-HOC6Ha 261 2-MeOC6HaCH2 3-HOC6Ha 262 2-MeOC6HaCH2 3,4-diHOC6H4 263 2-MeOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 264 2-MeOC6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 265 3-MeOC6H4CH2 3-MeOC6Ha 266 3-MeOC6H4CH2 4-NH2C6H4 267 3-MeOC6H4CH2 3-NH2C6H4 268 3-MeOC6HaCH2 2-NH2C6Ha 269 3-MeOC6H4CH2 4-Me2NC6H4 270 3-MeOC6H4CH2 3-Me2NC6H4 271 3-MeOC6H4CH2 3-NH2NC6Ha 272 3-MeOC6H4CH2 4-piridilo 273 3-MeOC6H4CH2 3-piridilo 274 3-MeOC6H4CH2 2-piridilo 275 3-MeOC6H4CH2 2-tiazolilo 276 3-MeOC6H4CH2 2-pirazolilo 277 3-MeOC6H4CH2 5-isoquinolilo 278 3-MeOC6HaCH2 3,4- metilendioxiC6H3 279 3-MeOC6HaCH2 3,4- etilendioxiC6H3 280 3-MeOC6H4CH2 2-imidazolilo 281 3-MeOC6H4CH2 2-oxazolilo 282 3-MeOC6HaCH2 4-isoxazolilo 283 3-MeOC6H4CH2 4-HOC6H4 284 3-MeOC6H4CH2 3-HOC6H4 285 3-MeOC6H4CH2 3,4-diHOC6Ha 286 3-MeOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 287 3-MeOC6HaCH2 3-NH2CH2C6Ha 288 4-MeOC6H4CH2 3-MeOC6H4 289 4-MeOC6H4CH2 4-NH2C6H4 290 4-MeOC6H4CH2 3-NH2C6H4 291 4-MeOC6H4CH2 2-NH2C6Ha 292 4-MeOC6HaCH2 4-Me2NC6Ha 293 4-MeOC6HaCH2 3-Me2NC6H4 294 4-MeOC6H„CH2 2-Me2NC6H4 295 4-MeOC6H4CH2 4-piridilo 296 4-MeOC6H4CH2 3-piridilo 297 4-MeOC6H4CH2 2-piridilo 298 4-MeOC6H4CH2 2-tiazolilo 299 4-MeOC6H4CH2 2-pirazolilo 300 4-MeOC6H4CH2 5-isoquinolilo 301 4-MeOC6HaCH2 3,4- metilendioxiC6H3 302 4-MeOC6HaCH2 3,4- etilendioxiC6H3 303 4-MeOC6H4CH2 2-imidazolilo 304 4-MeOC6H CH2 2-oxazolilo 305 4-MeOC6H4CH2 4-isoxazolilo 306 4-MeOC6HaCH2 4-HOC6Ha 307 4-MeOC6H4CH2 3-HOC6H4 308 4-MeOC6H4CH2 3,4-diHOC6H4 309 4-MeOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 310 4-MeOC6H4CH2 3-NH2CH2C6Ha 311 2-HOC6H4CH2 4-MeOC6Ha 312 2-HOC6H4CH2 3-MeOC6H4 313 2-HOC6H4CH2 4-NH2C6H4 314 2-HOC6H4CH2 3-NH2C6H4 315 2-HOC6H4CH2 2-NH2C6H4 316 2-HOC6H4CH2 4-Me2NC6H4 317 2-HOC6H4CH2 3-Me2NC6H4 318 2-HOC6H4CH2 2-Me2NC6H4 319 2-HOC6H4CH2 4-piridilo 320 2-HOC6HaCH2 3-piridilo 321 2-HOC6H4CH2 2-piridilo 322 2-HOC6HaCH2 2-tiazolilo 323 2-HOC6H4CH2 2-pirazolilo 324 2-HOC6HaCH2 5-isoquinolilo 325 2-HOC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 326 2-HOC6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 327 2-HOC6H4CH2 2-imidazolilo 328 2-HOC6HaCH2 2-oxazol?lo 329 2-HOC6H4CH2 4-isoxazolilo 3 33300 2 2--HHOOCC66HHaaCCHH22 4-HOC6Ha 331 2-HOC6H4CH2 3-HOC6Ha 332 2-HOC6H4CH2 3,4-diHOC6Ha 333 2-HOC6HaCH2 4-NH2CH2C6H4 334 2-HOC6HaCH2 3-NH2CH2C6Ha 3 33355 3 3--HHOOCC66HH44CCHH22 4-MeOC6Ha 336 3-HOC6H4CH2 3-MeOC6Ha 337 3-HOC6H4CH2 4-NH2C6H4 338 3-HOC6H4CH2 3-NH2C6H4 339 3-HOC6H4CH2 2-NH2C6H4 3 34400 3 3--HHOOCC66HH44CCHH22 4-Me2NC6H4 341 3-HOC6H4CH2 3-Me2NC6H4 342 3-HOC6H4CH2 2-Me2NC6H4 343 3-HOC6H4CH2 4-piridilo 344 3-HOC6H4CH2 3-piridilo 345 3-HOC6H4CH2 2-piridilo 346 3-HOC6HaCH2 2-tiazolilo 347 3-HOC6HaCH2 2-pirazolilo 348 3-HOC6HaCH2 5-isoquinolilo 349 3-HOC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 350 3-HOC6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 351 3-HOC6H4CH2 2-imidazolilo 352 3-HOC6H4CH2 2-oxazolilo 353 3-HOC6H4CH2 4-isoxazolilo 354 3-HOC6H4CH2 4-HOC6H4 355 3-HOC6H4CH2 3-HOC6H4 356 3-HOC6HaCH2 3,4-diHOC6H4 357 3-HOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 358 3-HOC6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 359 4-HOC6H4CH2 4-MeOC6Ha 360 4-HOC6H4CH2 3-MeOC6Ha 361 4-HOC6H4CH2 4-NH2C6H4 362 4-HOC6HaCH2 3-NH2C6H4 363 4-HOC6HaCH2 2-NH2C6H4 364 4-HOC6H4CH2 4-Me2NC6H4 365 4-HOC6H4CH2 3-Me2NC6H4 366 4-HOC6H4CH2 2-Me2NC6H4 367 4-HOC6H4CH2 4-piridilo 368 4-HOC6H4CH2 3-piridilo 369 4-HOC6H4CH2 2-piridilo 3 37700 4 4--HHOOCC66HHa4CCHH22 2-tiazolilo 371 4-HOC6H4CH2 2-pirazolilo 372 4-HOC6H4CH2 5-isoquinolilo 373 4-HOC6H4CH2 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metilendioxiC6H3 564 3,4- etilendioxiC6H3 565 H 2-imidazolilo 566 H 2-oxazolilo 567 H 4-isoxazolilo 568 H 4-HOC6H4 569 H 3-HOC6H4 570 H 3,4-d?HOC6H4 571 H 4-NH2CH2C6H4 572 H 3-NH2CH2C6H4 573 Me 3-MeOC6Ha 574 Me 4-NH2C6Ha 575 Me 3-NH2C6Ha 576 Me 2-NH2C6Ha 577 Me 4-Me2NC6Ha 578 Me 3-Me2NC6H4 579 Me 2-Me2NC6H4 580 Me 3-piridilo 581 Me 2-piridilo 582 Me 2-tiazolilo 583 Me 2-pirazolilo 584 Me 5-isoquinolilo S-a&fe.. ^3J&.. 585 Me 3,4- etilendioxiC6H3 586 Me 2-imidazolilo 587 Me 2-oxazolilo 588 Me 4-isoxazolilo 589 Me 3-HOC6H4 590 Me 3, 4-diHOC6H4 591 Me 4-NH2CH2C6H4 592 Me 3-NH2CH2C6H4 593 Et 3-MeOC6H4 594 Et 4-NH2C6Ha 595 Et 3-NH2C6H4 596 Et 2-NH2C6H4 597 Et 4-Me2NC6H4 598 Et 3-Me2NC6H4 599 Et 2-Me2NC6H4 600 Et 4-piridilo 601 Et 3-piridilo 601 Et 2-piridilo 603 Et 2-tiazolilo 604 Et 2-pirazolilo 605 Et 5-isoquinolilo 606 Et 3,4- metilendioxiC6H3 607 Et 3,4- etilendioxiC6H3 608 Et 2-imidazolilo 609 Et 2-oxazolilo 610 Et 4-isoxazolilo 611 Et 4-HOC6H4 612 Et 3-HOC6H4 613 Et 3,4-diHOC6H4 614 Et 4-NH2CH2C6H4 615 Et 3-NH2CH2C6H4 616 Me2NCH2 3-MeOC6H4 617 Me2NCH2 4-NH2C6H4 618 Me2NCH2 3-NH2C6H4 619 Me2NCH2 2-NH2C6H4 620 Me2NCH2 4-Me2NC6H4 621 Me2NCH2 3-Me2NC6H4 622 Me2NCH2 2-Me2NC6H4 623 Me2NCH2 4-piridilo 624 Me2NCH2 3-piridilo 625 Me2NCH2 2-piridilo 626 Me2NCH 2-tiazolilo 627 Me2NCH 2-pirazolilo 628 Me2NCH 5-isoquinolilo 629 Me2NCH: 3,4- metilendioxiC6H3 630 Me2NCH2 3,4- etilendioxiC6H3 631 Me2NCH2 2-imidazolilo 632 Me2NCH2 2-oxazolilo 633 Me2NCH2 4-isoxazolilo 634 Me2NCH2 4-HOC6H4 6 63355 M Mee22NNCCHH22 3-HOC6H4 636 Me2NCH2 3, 4-diHOC6H4 637 Me2NCH2 4-NH2CH2C6H4 638 Me2NCH2 3-NH2CH2C6H4 639 EtNHCH2 3-MeOC6Ha 6 64400 E EttNNHHCCHH22 4-NH2C6Ha 641 EtNHCH2 3-NH2C6H4 642 EtNHCH2 2-NH2C6H4 643 EtNHCH2 4-Me2NC6H4 644 EtNHCH2 3-Me2NC6H4 6 64455 E EttNNHHCCHH22 2-Me2NC6H4 646 EtNHCH2 4-piridilo 647 EtNHCH2 3-piridilo 648 EtNHCH2 2-piridilo 649 EtNHCH2 2-tiazolilo 650 EtNHCH2 2-pirazolilo 651 EtNHCH2 5-isoquinolilo 652 EtNHCH2 3,4- metilendioxiC6H3 653 EtNHCH2 3,4- etilendioxiC6H3 654 EtNHCH2 2-imidazolilo 655 EtNHCH2 2-oxazolilo 656 EtNHCH2 4-isoxazolilo 657 EtNHCH2 4 -HOC6H4 658 EtNHCH2 3-HOC6Ha 659 EtNHCH2 3 , 4 -diHOC6Ha 660 EtNHCH2 4 -NH2CH2C6H4 661 EtNHCH2 3-NH2CH2C6H4 662 HOCH2CH2NHCH2 3-MeOC6H4 663 HOCH2CH2NHCH2 4 -NH2C6H4 664 HOCH2CH2NHCH2 3-NH2C6H4 665 HOCH2CH2NHCH2 2-NH2C6Ha 666 HOCH2CH2NHCH2 4-Me2NC6H4 667 HOCH2CH2NHCH2 3-Me2NC6H4 668 HOCH2CH2NHCH2 2-Me2NC6H4 669 HOCH2CH2NHCH2 4-piridilo 670 HOCH2CH2NHCH2 3-piridilo 671 HOCH2CH2NHCH2 2-piridilo 672 HOCH2CH2NHCH2 2-tiazolilo 673 HOCH2CH2NHCH2 2-pirazolilo 674 HOCH2CH2NHCH2 5-isoquinolilo 675 HOCH2CH2NHCH2 3,4- metilendioxiC6H3 676 HOCH2CH2NHCH2 3,4- etilendioxiC6H3 677 HOCH2CH2NHCH2 2-imidazolilo 678 HOCH2CH2NHCH2 2-oxazolilo 679 HOCH2CH2NHCH2 4-isoxazolilo 680 HOCH2CH2NHCH2 4-HOC6H4 681 HOCH2CH2NHCH2 3-HOC6Ha 682 HOCH2CH2NHCH2 3,4-diHOC6Ha 683 HOCH2CH2NHCH2 4-NH2CH2C6Ha 684 HOCH2CH2NHCH2 3-NH2CH2C6Ha 685 H2NCH2CH2NHCH2 4-MeOC6Ha 686 H2NCH2CH2NHCH2 3-MeOC6H4 687 H2NCH2CH2NHCH2 4-NH2C6H4 688 H2NCH2CH2NHCH2 3-NH2C6H4 689 H2NCH2CH2NHCH2 2-NH2C6H4 690 H2NCH2CH2NHCH2 4-Me2NC6Ha 691 H2NCH2CH2NHCH2 3-Me2NC6Ha 692 H2NCH2CH2NHCH2 2-Me2NC6Ha 693 H2NCH2CH2NHCH2 4-piridilo 694 H2NCH2CH2NHCH2 3-piridilo 695 H2NCH2CH2NHCH2 2-piridilo 696 H2NCH2CH2NHCH2 2-tiazolilo 697 H2NCH2CH2NHCH2 2-pirazolilo 698 H2NCH2CH2NHCH2 5-isoquinolilo 699 H2NCH2CH2NHCH2 3,4- metilendioxiC6H 700 H2NCH2CH2NHCH2 3,4- etilendioxiC6H3 701 H2NCH2CH2NHCH2 2-imidazolilo 702 H2NCH2CH2NHCH2 2-oxazolilo 703 H2NCH2CH2NHCH2 4-isoxazolilo 704 H2NCH2CH2NHCH2 4-HOC6H4 705 H2NCH2CH2NHCH2 3-HOC6H4 706 H2NCH2CH2NHCH2 3,4-diHOC6H4 707 H2NCH2CH2NHCH2 4-NH2CH2C6H4 708 H2NCH2CH2NHCH2 3-NH2CH2C6H4 709 Me2NCH2CH2NHCH2 4-MeOC6Ha 710 Me2NCH2CH2NHCH2 3-MeOC6H4 711 Me2NCH2CH2NHCH2 4-NH2C6H4 712 Me2NCH2CH2NHCH2 3-NH2C6Ha 713 Me2NCH2CH2NHCH2 2-NH2C6Ha 714 Me2NCH2CH2NHCH2 4-Me2NC6Ha 715 Me2NCH2CH2NHCH2 3-Me2NC6H4 716 Me2NCH2CH2NHCH2 2-Me2NC6H4 717 Me2NCH2CH2NHCH2 4-piridilo 718 Me2NCH2CH2NHCH2 3-piridilo 719 Me2NCH2CH2NHCH2 2-piridilo 720 Me2NCH2CH2NHCH2 2-tiazolilo 721 Me2NCH2CH2NHCH2 2-pirazolilo 722 Me2NCH2CH2NHCH2 5-isoquinolilo 723 Me2NCH2CH2NHCH2 3,4- metilendioxiC6H3 724 Me2NCH2CH2NHCH2 3,4- etilendioxiC6H3 725 Me2NCH2CH2NHCH2 2-imidazolilo 726 Me2NCH2CH2NHCH2 2-oxazolilo 727 Me2NCH2CH2NHCH2 4-isoxazolilo 728 Me2NCH2CH2NHCH2 4 -HOC6H4 729 Me2NCH2CH2NHCH2 3-HOC6H4 730 Me2NCH2CH2NHCH2 3 , 4 -diHOC6Ha 7 31 Me2NCH2CH2NHCH2 4 -NH2CH2C6H4 732 Me2NCH2CH2NHCH2 3-NH2CH2C6H4 733 1-morfolinilmetilo 3-MeOC6H4 734 1-morfolinilmetilo 4 -NH2C6H4 735 1-morfolinilmetilo 3-NH2C6H4 736 1-mor olinilmetilo 2 -NH2C6Ha 737 1-morfolinilmetilo 4 -Me2NC6Ha 738 1-morfolinilmetilo 3-Me2NC6H4 739 1-morfolinilmetilo 2 -Me2NC6H4 740 1-morfolinilmetilo 4 -piridi lo 741 1-morfolinilmetilo 3-piridi lo 742 1-morfolinilmetilo 2-pi ridi lo 743 1-morfolinilmetilo 2-tiazolilo 744 1-morfolinilmetilo 2-pirazolilo 745 1-morfolinilmetilo 5-isoquinolilo 746 1-morfolinilmetilo 3,4- metilendioxiC6H3 747 1-morfolinilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 748 1-morfolinilmetilo 2-imidazolilo 749 1-morfolinilmetilo 2-oxazolilo 750 1-morfolinilmetilo 4-isoxazolilo 751 1-morfolinilmetilo 4-HOC6Ha 752 1-morfolinilmetilo 3-HOC6H4 753 1-morfolinilmetilo 3,4-diHOC6Ha 754 1-morfolinilmetilo 4-NH2CH2C6H4 755 1-morfolinilmetilo 3-NH2CH2C6Ha 756 1-tiomorfolinilmetilo 3-MeOC6H4 757 1-tiomorfolinilmetilo 4-NH2C6H4 758 1-tiomorfolinilmetilo 3-NH2C6H4 759 1-tiomorfolinilmetilo 2-NH2C6H4 760 1-tiomorfolinilmetilo 4-Me2NC6H4 761 1-tiomorfolinilmetilo 3-Me2NC6H4 762 1-tiomorfolinilmetilo 2-Me2NC6H4 763 1-tiomorfolinilmetilo 4-piridilo 764 1-tiomorfolinilmetilo 3-piridilo 765 1-tiomorfolinilmetilo 2-piridilo 766 1-tiomorfolinilmetilo 2-tiazolilo 767 1-tiomorfolinilmetilo 2-pirazolilo 768 1-tiomorfolinilmetilo 5-isoquinolilo 769 1-tiomorfolinilmetilo 3,4- metilendioxiCH3 770 1-tiomorfolinilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 771 1-tiomorfolinilmetilo 2-imidazolilo 772 1-tiomorfolinilmetilo 2-oxazolilo 773 1-tiomorfolinilmetilo 4-isoxazolilo 774 1-tiomorfolinilmetilo 4 -HOC6Ha 775 1-tiomorfolinilmetilo 3-HOC6H4 776 1-tiomorfolinilmetilo 3 , 4 -diHOC6H4 777 1-tiomorfolinilmetilo 4 -NH2CH2C6H4 778 1-tiomorfolinilmetilo 3-NH2CH2C6H4 779 1-piperazinilmetilo 3-MeOC6H4 780 1-piperazinilmetilo 4 -NH2C6H4 781 1-piperazinilmetilo 3-NH2C6H4 782 1-piperazinilmetilo 2-NH2C6H4 783 1-piperazinilmetilo 4 -Me2NC6Ha 784 1-piperazinilmetilo 3-Me2NC6H4 785 1-piperazinilmetilo 2 -Me2NC6H4 786 1-piperazinilmetilo 4 -pi ridi lo 787 1-piperazinilmetilo 3-piridilo 788 1-piperazinilmetilo 2-piridilo 789 1-piperazinilmetilo 2-tiazolilo 790 1-piperazinilmetilo 2-pirazolilo 791 1-piperazinilmetilo 5-isoquinolilo 792 1-piperazinilmetilo 3,4- metilendioxiC6H3 793 1-piperazinilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 794 1-piperazinilmetilo 2-imidazolilo 795 1-piperazinilmetilo 2-oxazolilo 796 1-piperazinilmetilo 4-isoxazolilo 797 1-piperazinilmetilo 4-HOC6H4 798 1-piperazinilmetilo 3-HOC6H4 799 1-piperazinilmetilo 3,4-diHOC6H4 800 1-piperazinilmetilo 4-NH2CH2C6Ha 801 1-piperazinilmetilo 3-NH2CH2C6H4 Tabla 3 Ejemplo Número 802 2-piridilmetilo 4-MeOC6H4 803 2-piridilmetilo 3-MeOC6H4 804 2 -pir idi lme ti lo 4-NH2C6H4 805 2 -pir idi lmet i lo 3-NH2C6H4 806 2-piridilmetilo 2-NH2C6H4 807 2-piridilmetilo 4-Me2NC6H4 808 2-piridilmetilo 3-Me2NC6H4 809 2-piridilmetilo 2-Me2NC6H4 810 2-piridilmetilo 4-piridilo 811 2 -piridilmetilo 3-piridilo 812 2-piridilmetilo 2-piridilo 813 2-piridilmetilo 2-tiazolilo 814 2-piridilmetilo 2-pirazolilo 815 2-piridilmetilo 5-isoquinolilo 816 2-piridi lmeti lo 3,4- metilendioxiC6H3 817 2-piridi lmet ilo 2,4- etilendioxiC6H3 318 2- iridi lmetilo 2-?midazolilo 319 2-piridilmetilo 2-oxazolilo 320 2-piridilmetilo 4-isoxazolilo 321 2-piridi lmeti lo 4-HOC6H4 322 2-piridilmetilo 3-HOC6H4 323 2-piridi lmeti lo 3 , 4 -diHOC6H4 324 2-piridilmetilo 4 -NH2CH2C6H4 325 2-piridilmetilo 3-NH2CH2C6H4 326 3-piridilmetilo 4 -MeOC6H4 327 3-piridilmetilo 3-MeOC6Ha 328 3-piridilmetilo 4 -NH2C6Ha 329 3-piridilmetilo 3-NH2C6H4 330 3-piridilmetilo 2-NH2C6H4 331 3 -piridilmeti lo 4 -Me2NC6H4 332 3-p?ridilmetilo 3-Me2NC6H4 333 3-pirid? lmet ilo 2-Me2NC6Ha 334 3-piridilmetilo 4-piridilo 335 3-piridilmetilo 3-piridilo 336 3-piridilmetilo 2-piridilo 337 3-piridilmetilo 2-tiazolilo 338 3-piridilmetilo 2-pirazolilo 339 3-piridilmetilo 5-isoquinolilo 340 3-piridilmetilo 3,4- metilendioxiC6H3 341 3-piridilmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 342 3-piridilmetilo 2-imidazolilo 343 3-piridilmetilo 2-oxazolilo 344 3-piridilmetilo 4-isoxazolilo 345 3-piridilmetilo 4-HOC6H4 346 3-piridilmetilo 3-HOC6H4 347 3-piridilmetilo 3,4-diHOC6H4 348 3-piridilmetilo 4-NH2CH2C6H4 349 3-piridilmetilo 3-NH2CH2C6H4 350 4-piridilmetilo 4-MeOC6H4 351 4-piridilmetilo 3-MeOC6H4 352 4-piridilmetilo 4-NH2C6Ha 353 4-piridilmetilo 3-NH2C6Ha 354 4-piridilmetilo 2-NH2C6H4 «rw-, , 855 4-piridilmetilo 4-Me2NC6Ha 856 4-piridilmetilo 3-Me2NC6H4 857 4-piridilmetilo 2-Me2NC6H4 858 4-piridilmetilo 4-piridilo 859 4-piridilmetilo 3-piridilo 860 4 -piridilmetilo 2-piridilo 861 4-piridilmetilo 2-tiazolilo 862 4-piridilmetilo 2-pirazolilo 863 4-piridilmetilo 5-isoquinolilo 864 4-piridilmetilo 3,4- metilendioxiC2H3 865 4-pirid?lmetilo 3,4- etilendioxiC6H3 366 4-piridilmetilo 2-imidazolilo 367 4-piridi lmetilo 2-oxazolilo 368 4 -piridilmetilo 4-isoxazolilo 369 4 -piridilmetilo 4 -HOC6H4 37 0 4-piridilmetilo 3-HOC6H4 37 1 4-piridilmetilo 3 , 4 -diHOC6H4 372 4-piridilmetilo 4 -NH2CH2C6H4 S 7 3 4-piridilmetilo 3-NH2CH2C6H4 3 7 4 2-NH2C6H4 4 -MeOC6H4 875 2-NH2C6Ha 3-MeOC6Ha 876 2-NH2C6H4 4-NH2C6H4 877 2-NH2C6H4 3-NH2C6H4 878 2-NH2C6H4 2-NH2C6H4 879 2-NH2C6H4 4-Me2NC6H4 880 2-NH2C6H4 3-Me2NC6H4 881 2-NH2C6H4 2-Me2NC6H4 882 2-NH2C6H4 4-piridilo 883 2-NH2C6H4 3-piridilo 884 2-NH2C6H4 2-piridilo 885 2-NH2C6H4 2-tiazolilo 886 2-NH2C6H4 2-pirazolilo 887 2-NH2C6H4 5-isoquinolilo 2-NH2C6H4 3,4- metilendioxiC6H3 389 2-NH2C6H4 3,4- etilendioxiC6H3 ¡90 2-NH2C6H4 2-imidazolilo ¡91 2-NH2C6H4 2-oxazolilo ¡92 2-NH2C6H4 4-isoxazolilo ¡93 2-NH2C6Ha 4-HOC6Ha ¡94 2-NH2C6Ha 3-HOC6Ha 895 2-NH2C6H4 3,4-diHOC6H4 896 2-NH2C6H4 4-NH2CH2C6H4 897 2-NH2C6Ha 3-NH2CH2C6H4 898 3-NH2C6H4 4-MeOC6H4 899 3-NH2C6H4 3-MeOC6H4 900 3-NH2C6H4 4-NH2C6H4 901 3-NH2C6H4 3-NH2C6H4 902 3-NH2C6H4 2-NH2C6H4 903 3-NH2C6H4 4-Me2NC6H4 904 3-NH2C6H4 3-Me2NC6H4 905 3-NH2C6H4 2-Me2NC6H4 906 3-NH2C6H4 4-piridilo 907 3-NH2C6H4 3-piridilo 908 3-NH2C6H4 2-piridilo 909 3-NH2C6H4 2-tiazolilo 910 3-NH2C6H4 2-pirazolilo 911 3-NH2C6H4 5-isoqu?nolilo 912 3-NH2C6Ha 3,4- metilendioxiC6H3 913 3-NH2C6Ha 3,4- etilendioxiC6H3 914 3-NH2C6Ha 2-imidazolilo 915 3-NH2C6H4 2-oxazolilo 916 3-NH2C6Ha 4-isoxazolilo 917 3-NH2C6H4 4-HOC6H4 918 3-NH2C6Ha 3-HOC6H4 919 3-NH2C6Ha 3,4-diHOC6H4 920 3-NH2C6H4 4-NH2CH2C6H4 921 3-NH2C6H4 3-NH2CH2C6H4 922 4-NH2C6H4 4-MeOC6H4 923 4-NH2C6Ha 3-MeOC6Ha 9 92244 4 4--NNHH22CC66HH4a 4-NH2C6H4 925 4-NH2C6Ha 3-NH2C6Ha 926 4-NH2C6Ha 2-NH2C6H4 927 4-NH2C6H4 4-Me2NC6H4 928 4-NH2C6H4 3-Me2NC6H4 9 93300 4 4--NNHH22CC66HH44 2-Me2NC6Ha 931 4-NH2C6H4 4-piridilo 932 4-NH2C6H4 3-piridilo 933 4-NH2C6H4 2-piridilo 934 4-NH2C6Ha 2-tiazolilo 9 93355 4 4--NNHH22CC66HH44 2-pirazolilo 936 4-NH2C6H4 5-isoquinolilo 937 4-NH2C6H4 3,4- metilendioxiC6H3 938 4-NH2C6H4 3,4- etilendioxiC6H, 939 4-NH2C6H4 2-imidazolilo 940 4-NH2C6H4 2-oxazolilo 941 4-NH2C6H4 4-isoxazolilo 942 4-NH2C6H4 4-HOC6Ha 943 4-NH2C6H4 3-HOC6Ha 944 4-NH2C6H4 3,4-diHOC6Ha 945 4-NH2C6Ha 4-NH2CH2C6H4 946 4-NH2C6H4 3-NH2CH2C6H4 947 2-MeOC6H, 4-MeOC6Ha 948 2-MeOC6H, 3-MeOC6Ha 949 2-MeOC6H, 4-NH2C6Ha 950 2-MeOC6H, 3-NH2C6Ha 951 2-MeOC6H, 2-NH2C6Ha 952 2-MeOC6H, 4-Me2NC6H4 953 2-MeOC6H, 3-Me2NC6H4 954 2-MeOC6H. 2-Me2NC6H4 955 2-MeOC6H, 4-piridilo 956 2-MeOC6H. 3-piridilo 957 2-MeOC6H4 2-piridilo 958 2-MeOC6H4 2-tiazolilo 959 2-MeOC6H4 2-pirazolilo 960 2-MeOC6H4 5-isoquinolilo 961 2-MeOC6H4 3,4- metilendioxiC6H3 962 2-MeOC6H4 3,4- etilendioxiC6H3 963 2-MeOC6H4 2-imidazolilo 964 2-MeOC6H4 2-oxazolilo 965 2-MeOC6H4 4-isoxazolilo 966 2-MeOC6H4 4-HOC6H4 967 2-MeOC6H4 3-HOC6H4 968 2-MeOC6H4 3,4-diHOC6H4 969 2-MeOC6Ha 4-NH2CH2C6H4 970 2-MeOC6Ha 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4-Me2NC6H4 1241 4-Me2NCH2C6H4 3-Me2NC6H4 1242 4-Me2NCH2C6H„ 2-Me2NC6H4 1243 4-Me2NCH2C6H4 4-piridilo 1244 4-Me2NCH2C6H4 3-piridilo 1245 4-Me2NCH2C6H4 2-piridilo 1246 4-Me2NCH2C6H4 2-tiazolilo 1247 4-Me2NCH2C6H4 2-pirazolilo 1248 4-Me2NCH2C6Ha 5-isoquinolilo 1249 4-Me2NCH2C6Ha 3,4- metilendioxiC6H3 1250 4-Me2NCH2C6H4 3,4- etilendioxiC6H3 1251 4-Me2NCH2C6Ha 2-imidazolilo 1252 4-Me2NCH2C6H4 2-oxazolilo 1253 4-Me2NCH2C6H4 4-isoxazolilo 1254 4-Me2NCH2C6H4 4-HOC6H4 1255 4-Me2NCH2C6H4 3-HOC6Ha 1256 4-Me2NCH2C6H4 3,4-diHOC6H4 1257 4-Me2NCH2C6H4 4-NH2CH2C6H4 1258 4-Me2NCH2C6H4 3-NH2CH2C6Ha 1259 H 4-MeOC6H„ 1260 H 3-MeOC6H4 1261 H 4-NH2C6H4 1262 H 3-NH2C6H4 1263 H 2-NH2C6Ha 1264 H 4-Me2NC6H4 1265 H 3-Me2NC6H4 1266 H 2-Me2NC6H4 1267 H 4-piridilo 1268 H 3-piridilo 1269 H 2-piridilo 1270 H 2-tiazolilo 1271 H 2-pirazolilo 1272 H 5-isoquinolilo 1273 H 3,4- metilendioxiC6H3 1274 3,4- etilendioxiC6H3 1275 H 2-imidazolilo 1276 H 2-oxazolilo 1277 H 4-isoxazolilo 1278 H 4-HOC6H4 1279 H 3-HOC6H4 1280 H 3, 4-diHOC6H4 1281 H 4-NH2CH2C6H4 1282 H 3-NH2CH2C6H4 1283 Me 4-MeOC6H4 1284 Me 3-MeOC6H4 1285 Me 4-NH2C6Ha 1286 Me 3-NH2C6H4 1287 Me 2-NH2C6H4 1288 Me 4-Me2NC6H4 1289 Me 3-Me2NC6H4 1290 Me 2-Me2NC6H4 1291 Me 4-piridilo 1292 Me 3-piridilo 1293 Me 2-piridilo 1294 Me 2-tiazolilo 1295 Me 2-pirazolilo 1296 Me 5-isoquinolilo 1297 Me 3,4- metilendioxiC6H3 1298 Me 3,4- etilendioxiC6H3 1299 Me 2-?midazolilo 1300 Me 2-oxazolilo 1301 Me 4-isoxazolilo 1302 Me 4-HOC6H4 1303 Me 3-HOC6H4 1304 Me 3, 4-diHOC6Ha 1305 Me 4-NH2CH2C6H4 1306 Me 3-NH2CH2C6H4 1307 Et 4-MeOC6H4 1308 Et 3-MeOC6H4 1309 Et 4-NH2C6H4 1310 Et 3-NH2C6H4 1311 Et 2-NH2C6H4 1312 Et 4-Me2NC6H4 1313 Et 3-Me2NC6Ha 1314 Et 2-Me2NC6Ha 1315 Et 4-piridilo 1316 Et 3-piridilo 1317 Et 2-piridilo 1318 Et 2-tiazolilo 1319 Et 2-pirazolilo 1320 Et 5-isoquinolilo 1321 Et 3,4- metilendioxiC6H3 1322 Et 3,4- etilendioxiC6H3 i 1323 Et 2-imidazolilo 1324 Et 2-oxazolilo 1325 Et 4-isoxazolilo 1326 Et 4-HOC6Ha 1327 Et 3-HOC6Ha 1328 Et 3,4-diHOC6H4 1329 Et 4-NH2CH2C6H4 1330 Et 3-NH2CH2C6Ha 1331 2-NH2C6H4CH2 4-MeOC6H4 1332 2-NH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 1333 2-NH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 1334 2-NH2C6H4CH2 3-NH2C6H4 1335 2-NH2C6H4CH2 2-NH2C6H4 1336 2-NH2C6H4CH2 4-Me2NC6Ha 1337 2-NH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 1338 2-NH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 1339 2-NH2C6H4CH2 4-piridilo 1340 2-NH2C6H4CH2 3-piridilo 1341 2-NH2C6HaCH2 2-piridilo 1342 2-NH2C6HaCH2 2-tiazolilo 1343 2-NH2C6HaCH2 2-pirazolilo 1344 2-NH2C6HaCH2 5-isoquinolilo 1345 2-NH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H 1346 2-NH2C6HaCH2 3,4- etilendioxiC6H3 1347 2-NH2C6HaCH2 2-imidazolilo 1348 2-NH2C6H4CH2 2-oxazolilo 1349 2-NH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1350 2-NH2C6H4CH2 4-HOC6H4 1351 2-NH2C6H4CH2 3-HOC6Ha 1352 2-NH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1353 2-NH2C6HaCH2 4-NH2CH2C6Ha 1354 2-NH2C6HaCH2 3-NH2CH2C6Ha 1355 3-NH2C6HaCH2 4-MeOC6H4 1356 3-NH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 1357 3-NH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 1358 3-NH2C6HaCH2 3-NH2C6H4 1359 3-NH2C6H4CH2 2-NH2C6H4 1360 3-NH2C6H4CH2 4-Me2NC6H4 1361 3-NH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 1362 3-NH2C6H4CH2 2-Me2NC6Ha .^.^---C;, 1363 3-NH2C6HaCH2 4-piridilo 1364 3-NH2C6H4CH2 3-piridilo 1365 3-NH2C6HaCH2 2-piridilo 1366 3-NH2C6H4CH2 2-tiazolilo 1367 3-NH2C6HaCH2 2-pirazolilo 1368 3-NH2C6HaCH2 5-isoquinolilo 1369 3-NH2C6HaCH2 3,4- metilendioxiC6H 1370 3-NH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1371 3-NH2C6H4CH2 2-imidazolilo 1372 3-NH2C6H4CH2 2-oxazolilo 1373 3-NH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1374 3-NH2C6H4CH2 4-HOC6H4 1375 3-NH2C6H4CH2 3-HOC6H4 1376 3-NH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1377 3-NH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1378 3-NH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1379 4-NH2C6HaCH2 4-MeOC6Ha 1380 4-NH2C6HaCH2 3-MeOC6Ha 1381 4-NH2C6HaCH2 4-NH2C6Ha 1382 4-NH2C6HaCH2 3-NH2C6H4 1383 4-NH2C6H4CH2 2-NH2C6Ha 1385 4-NH2C6HaCH2 3-Me2NC6H4 1386 4-NH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 1387 4-NH2C6H4CH2 * 4-piridilo 1388 4-NH2C6H4CH2 3-piridilo 1389 4-NH2C6H4CH2 2-piridilo 1390 4-NH2C6HaCH2 2-tiazolilo 1391 4-NH2C6HaCH2 2-pirazolilo 1392 4-NH2C6HaCH2 5-isoquinolilo 1393 4-NH2C6HaCH2 3,4- metilendioxiC6H3 1394 4-NH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1395 4-NH2C6H4CH2 2-imidazolilo 1396 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2-tiazolilo 1463 4-MeOC6H4CH2 2-pirazol?lo 1464 4-MeOC6H4CH2 5-isoquinolilo ¡j^ gg¡ 1465 4-MeOC6HaCH2 3,4- metilendioxiC6H3 1466 4-MeOC6HaCH2 3,4- etilendioxiC6H3 1467 4-MeOC6H4CH2 2-imidazolilo 1468 4-MeOC6HaCH2 2-oxazolilo 1469 4-MeOC6HaCH2 4-isoxazolilo 1470 4-MeOC6H4CH2 4-HOC6Ha 1471 4-MeOC6HaCH2 3-HOC6H4 1472 4-MeOC6HaCH2 3, 4-diHOC6H4 1473 4-MeOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1 1447744 4 4--MMeeOOCC66HHa4CCHH22 3-NH2CH2C6H4 1475 2-HOC6H4CH2 4-MeOC6H4 1476 2-HOC6H4CH2 3-MeOC6H4 1477 2-HOC6H4CH2 4-NH2C6H4 1478 2-HOC6H4CH2 3-NH2C6H4 1 1447799 2 2--HHOOCC66HH44CCHH22 2-NH2C6H4 1480 2-HOC6H4CH2 4-Me2NC6H4 1481 2-HOC6H4CH2 3-Me2NC6H4 1482 2-HOC6H4CH2 2-Me2NC6H4 1483 2-HOC6H4CH2 4-piridilo 1 1448844 2 2--HHOOCC66HH44CCHH22 3-piridilo 1485 2-HOC6H4CH2 2-piridilo 1486 2-HOC6H4CH2 2-t?azolilo 1487 2-HOC6H4CH2 2-pirazol?lo 1488 2-HOC6H4CH2 5-isoquinolilo 1489 2-HOC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 1490 2-HOC6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1491 2-HOC6H4CH2 2-imidazolilo 1492 2-HOC6H4CH2 2-oxazolilo 1493 2-HOC6HaCH2 4-isoxazolilo 1494 2-HOC6H4CH2 4-HOC6H4 1495 2-HOC6H4CH2 3-HOC6H4 1496 2-HOC6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1497 2-HOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1498 2-HOC6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1499 3-HOC6H4CH2 4-MeOC6H4 1500 3-HOC6H4CH2 3-MeOC6H4 1501 3-HOC6H4CH2 4-NH2C6H4 1502 3-HOC6H4CH2 3-NH2C6H4 1503 3-HOC6H4CH2 2-NH2C6H4 1504 3-HOC6H4CH2 4-Me2NC6Ha 1505 3-HOC6H4CH, 3-Me2NC6Ha 1506 3-HOC6H4CHJ»J *. 2-Me2NC6H -rf 1507 3-HOC6H4CH2 4-piridilo 1508 3-HOC6H4CH2 3-piridilo 1509 3-HOC6H4CH2 2-piridilo 1510 3-HOC6H4CH2 2-tiazolil? 1511 3-HOC6H4CH2 2-pirazolilo 1512 3-HOC6H4CH2 5-iSoquinolilo 1513 3-HOC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 1514 3-HOC6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1515 3-HOC6HaCH2 2-imidazolilo 1516 3-HOC6HaCH2 2-oxazolilo 1517 3-HOC6H4CH2 4-isoxazolilo 1518 3-HOC6H4CH2 4-HOC6H4 1519 3-HOC6H4CH2 3-HOC6H4 1520 3-HOC6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1521 3-HOC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1522 3-HOC6HaCH2 3-NH2CH2C6Ha 1523 4-HOC6HaCH2 4-MeOC6H4 1524 4-HOC6H4CH2 3-MeOC6H4 1525 4-H0C6H4CH2 ' 4-NH2C6H4 1526 4-H0C6H4CH2 3-NH2C6H4 1527 4-HOC6HaCH2 2-NH2C6Ha 1528 4-HOC6H4CH2 4-Me2NC6H4 1529 4-HOC6H4CH2 jí* 3-Me2NC6Ha 1530 4-HOC6H4CH2 2-Me2NC6H4 1531 4-HOC6H4CH2 4-piridilo 1532 4-HOC6H4CH2 3-piridilo 1533 4-HOC6H4CH2 2-piridilo 1534 4-HOC6HaCH2 2-tiazolilo 1535 4-HOC6H4CH2 2-pirazolilo 1536 4-HOC6H4CH2 5-isoquinolilo 1537 4-HOC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 1538 4-HOC6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1539 4-HOC6H4CH2 2-imidazolilo 1540 4-HOC6HaCH2 2-oxazolilo 1541 4-HOC6HaCH2 4-isoxazolilo 1542 4-HOC6HaCH2 4-HOC6Ha 1543 4-HOC6HaCH2 3-HOC6Ha 1544 4-HOC6HaCH2 3,4-diHOC6H4 1545 4-HOC6HaCH2 4-NH2CH2C6H4 1546 4-HOC6HaCH2 3-NH2CH2C6Ha 1547 4-ClC6H4CH2 4-MeOC6Ha 1548 4-ClC6H4CH2 3-MeOC6H4 1549 4-ClC6HaCH2 4-NH2C6H4 1550 4-ClC6H4CH2 3-NH2C6H4 1551 4-ClC6H4CH2 2-NH2C6H4 1552 4-ClC6H4CH2 4-Me2NC6H4 1553 4-ClC6H4CH2 3-Me2NC6H4 1 1555544 4 4--CCllCC66HH44CCHH22 2-Me2NC6H4 1555 4-ClC6H4CH2 4-piridilo 1556 4-ClC6H4CH2 3-piridilo 1557 4-ClC6H4CH2 2-piridilo 1558 4-ClC6H4CH2 2-tiazolilo 1 1555599 4 4--CCllCC66HHaaCCHH22 2-pirazolilo 1560 4-ClC6H4CH2 5-isoquinolilo 1561 4-ClC6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 1562 4-ClC6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1563 4-ClC6HaCH2 2-imidazolilo 1564 4-ClC6HaCH2 2-oxazolilo 1565 4-ClC6H4CH2 4-isoxazolilo 1566 4-ClC6H4CH2 4-HOC6Ha 1567 4-ClC6H4CH2 3-HOC6H4 1568 4-ClC6H4CH2 3,4-diHOC6Ha 1569 4-ClC6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1570 4-ClC6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1571 2-NH2CH2C6H4CH2 4-MeOC6H4 1572 2-NH2CH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 1573 2-NH2CH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 1574 2-NH2CH2C6H4CH2 3-NH2C6Ha 1575 2-NH2CH2C6HaCH2 2-NH2C6Ha 1576 2-NH2CH2C6HaCH2 4-Me2NC6H4 1577 2-NH2CH2C6HaCH2 3-Me2NC6H4 1578 2-NH2CH,C6HaCH2 2-Me2NC6H4 1579 2-NH2CH2C6HaCH2 4-piridilo 1580 2-NH2CH2C6HaCH2 3-piridilo 1581 2-NH2CH2C6HaCH2 2-piridilo 1582 2-NH2CH2C6H4CH2 2-tiazolilo 1583 2-NH2CH2C6H4CH2 2-pirazolilo 1584 2-NH2CH2C6H4CH2 5-isoquinolilo 1585 2-NH2CH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H 1586 2-NH2CH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1587 2-NH2CH2C6HaCH2 2-imidazolilo 1588 2-NH2CH2C6HaCH2 2-oxazolilo 1589 2-NH2CH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1590 2-NH2CH2C6H4CH2 4-HOC6Ha 1591 2-NH2CH2C6H4CH2 3-HOC6Ha 1592 2-NH2CH2C6H4CH2 3,4-diHOC6Ha 1593 2-NH2CH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1594 2-NH2CH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1595 3-NH2CH2C6H4CH2 4-MeOC6H4 1596 3-NH2CH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 1597 3-NH2CH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 1598 3-NH2CH2C6H4CH2 3-NH2C6H4 1599 3-NH2CH2C6H4CH2 2-NH2C6H4 1600 3-NH2CH2C6HaCH2 4-Me2NC6Ha 1601 3-NH2CH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 1602 3-NH2CH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 1603 3-NH2CH2C6H4CH2 4-piridilo 1604 3-NH2CH2C6HaCH2 3-piridilo 1605 3-NH2CH2C6H4CH2 2-piridilo 1606 3-NH2CH2C6H4CH2 2-tiazolilo 1607 3-NH2CH2C6H4CH2 2-pirazolilo 1608 3-NH2CH2C6H4CH2 5-isoquinolilo 1609 3-NH2CH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H 1610 3-NH2CH2C6HaCH2 3,4- etilendioxiC6H3 1611 3-NH2CH2C6H4CH2 2-imidazolilo 1612 3-NH2CH2C6H4CH2 2-oxazolilo 1613 3-NH2CH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1614 3-NH2CH2C6HaCH2 4-HOC6Ha 1615 3-NH2CH2C6H„CH2 3-HOC6Ha 1616 3-NH2CH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1617 3-NH2CH2C6HaCH2 4-NH2CH2C6H4 1618 3-NH2CH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1619 4-NH2CH2C6H4CH2 4-MeOC6H4 1620 4-NH2CH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 1621 4-NH2CH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 1622 4-NH2CH2C6H4CH2 3-NH2C6H4 1623 4-NH2CH2C6HaCH2 2-NH2C6Ha 1624 4-NH2CH2C6H4CH2 4-Me2NC6Ha 1625 4-NH2CH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 1626 4-NH2CH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 1627 4-NH2CH2C6HaCH2 4-piridilo 1628 4-NH2CH2C6H4CH2 3-piridilo 1629 4-NH2CH2C6H4CH2 2-piridilo 1630 4-NH2CH2C6H4CH2 2-tiazolilo 1631 4-NH2CH2C6HaCH2 2-pirazolilo 1632 4-NH2CH2C6HaCH2 5-isoquinolilo 1633 4-NH2CH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H 1634 4-NH2CH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1635 4-NH2CH2C6HaCH2 2-imidazolil? 1636 4-NH2CH2C6HaCH2 2-oxazolilo 1637 4-NH2CH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1638 4-NH2CH2C6H4CH2 4-HOC6H4 1639 4-NH2CH2C6H4CH2 3-HOC6Ha 1640 4-NH2CH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1641 4-NH2CH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1642 4-NH2CH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1643 2-Me2NCH2C6H4CH2 4-MeOC6H4 1644 2-Me2NCH2C6H4CH2 3-MeOC6H4 1645 2-Me2NCH2C6H4CH2 4-NH2C6H4 1646 2-Me2NCH2C6H4CH2 3-NH2C6H4 1647 2-Me2NCH2C6H, ,CH2 > 2-NH2C6H4 1648 2-Me2NCH2C6H, ?CH2 4-Me2NC6H4 1649 2-Me2NCH2C6H, ,CH2 3-Me2NC6H4 1650 2-Me2NCH2C6H, CH2 2-Me2NC6H4 1651 2-Me2NCH2C6Hi CH2 4-piridilo 1652 2-Me2NCH2C6H, CH2 3-piridilo 1653 2-Me2NCH2C6H( CH2 2-piridilo 1654 2-Me2NCH2C6H( CH2 2-tiazolilo 1655 2-Me2NCH2C6H¡ CH2 2-pirazolilo 1656 2-Me2NCH2C6H( CH2 5-isoquinolilo 1657 2-Me2NCH2C6H, CH2 3,4- metilendioxiC6H 1658 2-Me2NCH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1659 2-Me2NCH2C6H4CH2 2-imidazolilo 1660 2-Me2NCH2C6H4CH2 2-oxazolilo 1661 2-Me2NCH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1662 2-Me2NCH2C6H4CH2 4-HOC6Ha 1663 2-Me2NCH2C6H4CH2 3-HOC6H4 1664 2-Me2NCH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1665 2-Me2NCH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1666 2-Me2NCH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 1668 3-Me2NCH2C6H4CH2 3-MeOC6Ha 1669 3-Me2NCH2C6HaCH2 4-NH2C6Ha 1670 3-Me2NCH2C6HaCH2 3-NH2C6Ha 1671 3-Me2NCH2C6H4CH2 2-NH2C6H4 1672 3-Me2NCH2C6H4CH2 4-Me2NC6H4 1673 3-Me2NCH2C6H4CH2 3-Me2NC6H4 1674 3-Me2NCH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 1675 3-Me2NCH2C6H4CH2 4-piridilo 1676 3-Me2NCH2C6H4CH2 3-piridilo 1677 3-Me2NCH2C6H4CH2 2-piridilo 1678 3-Me2NCH2C6H4CH2 2-tiazolilo 1679 3-Me2NCH2C6HaCH2 2-pirazolilo 1680 3-Me2NCH2C6H4CH2 5-isoquinolilo 1681 3-Me2NCH2C6H4CH2 3,4- metilendioxiC6H3 1682 3-Me2NCH2C6H CH2 3, 4- etilendioxiC6H3 1683 3-Me2NCH2C6H4CH2 2-imidazolilo 1684 3-Me2NCH2C6H4CH2 2-oxazolilo 1685 3-Me2NCH2C6H4CH2 4-isoxazolilo 1686 3-Me2NCH2C6H4CH2 4-HOC6H4 1687 3-Me2NCH2C6HaCH2 3-HOC6Ha 1688 3-Me2NCH2C6H&CH2 3,4-diHOC6H 1689 3-Me2NCH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6H 1690 3-Me2NCH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6Ha 1691 4-Me2NCH2C6HaCH2^ 4-MeOC6H4 1692 4-Me2NCH2C6HaCH2 3-MeOC6H4 1693 4-Me2NCH2C6HaCH2 -NH2C6Ha 1694 4-Me2NCH2C6H4CH2 3-NH2C6H4 1695 4-Me2NCH2C6H4CH2 2-NH2C6H4 1696 4-Me2NCH2C6H4CH2 4-Me2NC6Ha 1697 4-Me2NCH2C6HaCH2 3-Me2NC6H4 1698 4-Me2NCH2C6H4CH2 2-Me2NC6H4 1699 4-Me2NCH2C6H4CH2 4-piridilo 1700 4-Me2NCH2C6H4CH2 3-piridilo 1701 4-Me2NCH2C6HaCH2 2-piridil? 1702 4-Me2NCH2C6HaCH2 2-tiazolil? 1703 4-Me2NCH2C6HaCH2 2-pirazolilo 1704 4-Me2NCH2C6H4CH2 5-isoquinolilo 1705 4-Me2NCH2C6HaCH2 3,4- metilendioxiC6H3 1706 4-Me2NCH2C6H4CH2 3,4- etilendioxiC6H3 1707 4-Me2NCH2C6H4CH2 2-imidazolilo 1708 4-Me2NCH2C6HaCH2 2-oxazolilo 1709 4-Me2NCH2C6HaCH2 4-isoxazolilo 1710 4-Me2NCH2C6HaCH2 4-HOC6Ha 1711 4-Me2NCH2C6H4CH2 3-HOC6H4 1712 4-Me2NCH2C6H4CH2 3,4-diHOC6H4 1713 4-Me2NCH2C6H4CH2 4-NH2CH2C6H4 1714 4-Me2NCH2C6H4CH2 3-NH2CH2C6H4 Tabla 4 Ejemplo Número 1715 Metilo 4-MeOC6H4 1716 C1CH2 4-MeOC6H4 1717 ciclopropilo 4-MeOC6H4 1718 isopropilo 4-MeOC6Ha 1719 etilo 4-MeOC6Ha 1720 ciclopenti?b 4-MeOC6H4 1721 ciclobutilo 4-MeOC6H4 1722 bencilo 4-MeOC6H4 1723 n-propilo 4-MeOC6H4 1724 4-ClC6H4OH2 4-MeOC6H4 1725 3-Me0C6H4CH2 4-MeOC6Ha 1726 4-MeOC6HaCH2 4-MeOC6H4 1727 3,4-diMeOC6H4CH2 4-MeOC6H4 1728 2,5-diMeOC6H4CH2 4-MeOC6H4 1729 Metilo 4-MeOC6Ha 1730 Metilo 3, 4-diMeOC6H4 1731 3,4-(OCH20)C6HaCH2 4-MeOC6Ha 1732 3-tiofenilCH2 4-MeOC6H4 1733 2-MeOC6HaCH2 4-MeOC6H4 1734 3, 4-diClC6H4CH2 4-MeOC6H4 1735 2,4-diClC6H4CH2 4-MeOC6H4 1736 2-ClC6H4CH2 4-MeOC6Ha 1737 H2NCH2 4-MeOC6H4 1738 HOCH2NHCH2CH2 4-MeOC6H4 1739 Me2NCH2 4-MeOC6H4 1740 piperazinilCH2 4-MeOC6H4 1741 í-Me-piperazinilCH2 4-MeOC6H4 1742 4-HOCH2CH*p 4-MeOC6H4 piperazmilCH2 1743 p?per?din?lCH2 4-MeOC6H4 1744 4-NH2CH2- 4-MeOC6H4 piperid?nüüCH2 1745 CH3CH2NHCH2 4-MeOC6Ha 1746 tiomorf olinilCH2 4-MeOC6Ha 1747 morf olinilCH2 4-MeOC6Ha 1748 pirodilinilCHj, 4-MeOC6H4 1749 4-pir?dilCH2NHCH2 4-MeOC6Ha 1750 4-CH3CONHC6HaCH2 4-MeOC6H4 1751 4-CH3OCONHC6H4CH2 4-MeOC6H4 1752 4-NH2CH2CONHC6H4CH2 4-MeOC6H4 1753 4-Me2NCH2CONHC6H4CH2 4-MeOC6Ha 1754 4-N3C6HaCH2 4-MeOC6Ha 1755 4-NH2C6H4CH2 4-MeOC6H4 1756 C6H5NH 4-MeOC6H4 1757 CH3CH2CH2NH 4-MeOC6H4 1758 4-NH2C6H4CH2NH 4-MeOC6H4 1759 4-pirid?lCH2NH 4-MeOC6H4 1760 Metilo 4-HOC6H4 1761 H 4-MeOC6H4 ^&?.^.^ 1762 Metilo**- 3-piridi lo 1763 Metilo 4 -piridi lo 1764 H 4-piridilo 1765 Metilo C6H5 1766 Metilo 4 -MeSC6H4 1767 Metilo 4 -MeS02C6H4 1768 Metilo 4 -Me2NC6Ha 1769 morfolinilCH2 4 -Me2NC6Ha 1770 Me2NCH2 4 -Me2NC6H4 1771 Me2NCH2 4- (piperidinil) C6H4 1772 Me2NCH2 4- (morfolinil) C6H4 1773 Me2NCH2 4 -CH3CH20C6H4 1774 Me2NCH2 4 -CH3CH2CH2CH2C6Ha 1775 Me2NCH2 4 -CH3CH2C6Ha 1776 Me2NCH2 4 -CH3CH2CH2C6Ha Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere .

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito Tte invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de conformidad a la fórmula (I): (I) o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: X se selecciona del grupo: 0, S, y NR; R se selecciona del grupo: H, alquilo CJ.J, y NR5R5J- R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-10 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2.10 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2_10 sustituido con 0-3 RJ -NHR4, carbociclo C3.l0 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1.¡ , haloalquilo C,_4, NR3R3a, =0, £>R3, COR3, C02R3, C0NR3R3a, NHC(0)NR3R3J NHC ( S ) NR3R3aJF NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, S02NR3R3a, S02R3 , y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -0CH20- o -OCH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo CJ.J, haloalquilo C1-a, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3a, NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3J y S02R3b; Rc se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo Oj.,, haloalquilo C,_4, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, =0, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3a, NHC (0) NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-10 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2.10 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2-10 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)mCF3, carbociclo C3_10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S y sájfeituido con 0-5 Rb; * R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C1-4, NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)OR5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR15, C02R5, C0NR5R5a, NHC (0) NR5R5J NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5a, S02R5b, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3a, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 4-8 átomos en el anillo y que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u 0 y se sustituye con 0-3 R3°; R3b se selecciona del grupo: H, alquilo C1-a, fenilo y bencilo; R3° se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3b, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(0)NR3R3b, NHC(S)NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, S02NR3R3b, S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3a, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3a, NHC(0)NR3R3a, NHC ( S ) NR3R3J ?02NR3R3J S02R3b, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroétomos seleccionados de 0, N y S, substituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: X se selecciona del grupo: 0, S, y NR; R se selecciona del grupo: H, alquilo C?-4, y NR5R5a; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ -NHR4, carbociclo C3_6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-6 miembros que contiene de 1-4 heteroétomos seleccionados de 0, N y S y sustituido con 0-5 Rb; Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1-a, haloalquilo C1-4f NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, =0, OR3, COR3, C02R\ CONR3R3J NHC ( 0 ) NR3R3a, NHC ( ? ) NR3R3a, S02NR3R3J S02R3J y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes Ase combinan para formar -OCH20- o -OCH2CH20-; R se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C^, NR3R3a, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3", NHC (0)NR3R3a, NHC ( ? ) NR3R3J S02NR3R3a, y S02R3b; R° se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N02, alquilo C^,,, haloalquilo C,_4, NR3R3a, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, NR5NR5R5a, =0, OR3, COR3, C02RJ CONR3R3a, NHC ( 0 ) NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo Cj.s sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ alquinilo C2.5 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)mCF3, carbociclo C3_6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C1-4, NR5R5J NR5NR5R5a, NR5C(0)OR5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02R5, CONR5R5a, NHC (O) NR5R5J NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5J S02R5b, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del gruap: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3J junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 4-8 átomos en el anillo y que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u 0 y se sustituye con 0-3 R3c; R3 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3c se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02/ alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3b, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(0)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, S02NR3R3b, S02R3, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo Cj.4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R\ CONR3R3J NHC(0)NR3R3a, NHC ( S ) NR3R3a, S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3.10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5b se selecciona .independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo.; y m se selecciona de 0, 1, 2 y
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: X se selecciona del grupo: O y S; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ -NHR4, carbociclo C3-6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; R" se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, alquilo C1-s, haloalquilo Cl-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC(0)NR3R3J S02NR3R3J S02R3, y heterocielo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -OCH20- o -OCH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, C0NR3R3a, NHC(0)NR3R3J S02NR3R3a, y S02R ; R" se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo d.„ NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3J NHC (O) NR3R3a, S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo C,_5 sustituido con 0-3 RJ alquenilo C2-5 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)„CF3, carbociclo C3.6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 3-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-5 Rb; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo C?-4f NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)OR5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02RJ CONR5R5J NHC (O) NR5R5J NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5a, S02R5b, alquilo C^ , fenilo y bencilo; R3" se selecciona del grupo: H, alquilo C?.-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3a, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 5-6 átomos en el anillo y que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u O y sustituido con 0-3 R3c; R3b se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3= se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C1-4, haloalquilo C^., , NR3R3b, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3, NHC(0)NR3R3J NHC(?)NR3R3b, NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, S02NR3R3b, S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y ?; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C,_4, haloalquilo C,_4, NR3R3J NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3a, NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3J S02R3, carbociclo C3.10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C^,,, fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C!_4, fenilo y bencilo; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: X se selecciona del grupo: O y S; R1 se selecciona del grupo: H, alquilo C1-5 sustituido con 0-2 RJ -NHR4, carbociclo C3-6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y ? y sustituido con 0-5 R; * Ra se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, alquilo C,_4, haloalquilo C,_4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3J S02NR3R3a, ?02R3b, y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; alternativamente, cuando dos Ra se presentan en átomos de carbono adyacentes se combinan para formar -0CH20- o -0CH2CH20-; Rb se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, alquilo C,_4, haloalquilo Cj_4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R\ CONR3R3J NHC(0)NR3R3a, S02NR3R3a, y S02R3 ; R° se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, alquilo Cj.,,, haloalquilo C,.4, NR3R3J NR5NR5R5a, NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3a, S02NR3R3J S02R3b, carbociclo C3-10 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R2 se selecciona del grupo: H, alquilo C,_5 sustituido con 0-3 RJ -(CF2)mCF3, carbociclo C3_6 sustituido con 0-5 RJ y heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S y sustituido con 0-3 Rb; R3 se selecciona del grupo: H, halo, -CN, N02, haloalquilo ^,, NR5R5J NR5NR5R5J NR5C(0)OR5, NR5C(0)R5, =0, OR5, COR5, C02R5, CONR5R5a, NHC (O) NR5R5J NHC ( S ) NR5R5J S02NR5R5a, S02R5, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; R3a se selecciona del grupo: H, alquilo C1-4, fenilo y bencilo; alternativamente, R3 y R3a, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un heterociclo que tiene de 5-6 átomos en el anillo y que contiene de 0-1 átomo adicional de N, S u 0 y sustituido con 0-3 R3°; R3b se selecciona del grupo: H, alquilo Cl-4, fenilo y bencilo; R3° se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: halo, -CN, N3, N02, alquilo C!-4, haloalquilo C,_4, NR3R3b, =0, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(0)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(0)0R3, NR3C(0)R3, S02NR3R3J S02R3b, y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R4 se selecciona independientemente cada que se presenta del grupo: H, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, NR3R3J NR3C(0)OR3, NR3C(0)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(0)NR3R3J NHC ( S ) NR3R3J S02NR3R3a, S02R3b, carbociclo C3-10 sustituido copjp-5 RJ y heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0-3 R3; R5 se selecciona independientemente del grupo: H y alquilo C1-4; R5a se selecciona independientemente del grupo: H, alquilo C1.4f fenilo y bencilo; R5b se selecciona independientemente del grupo: H y alquilo Cj_4; y m se selecciona de 0, 1, 2 y 3.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: (a) 3- (4-metoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (b) 3- (fenil ) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (c) 3- (4-metiltiofenil) -5- (acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (d) 3- ( 4-metilsulfonilfenil ) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (e) 3-(4-N,N-dimetilfenil)-5- (acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (f) 3-(3-piridil)-5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (g) 3-(4-metoxifenil)-5-(formamido)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (h) 3- (4-hidroxifenil) -5- (acetamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; (i) 3- (4- ( 1-piperidinil) fenil) -5- (acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; ( j ) 3- (4 -morfolinil ) fenil) -5- (acetamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; (k) 3- (4-etoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1,2-c] pirazol-4-ona; (1) 3- (4-butilfenil) -5- (acetamido) indeno [1,2-c]pirazol-4-ona; (m) 3-(4-etilfenil)-5- (acetamido) indeno[l,2-c]pirazol- 4 -ona; (n) 3- ( 4-n-propilf enil ) -5- ( acetamido ) indeno [ 1 , 2-c]pirazol-4-ona; (o) 3-(4-metoxifenil)-5-( ( 4 -aminofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (p) 3-(4-piridil)-5- (formamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (q) 3-(4-piridil)-5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol- 4 -ona ; (r) 3- ( 4 -metoxi fenil) -5- ( (4-aminofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (s) 3- ( 4-metoxifenil ) -5- (( 4-azidofenil ) acetamido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( t ) 3- ( 4 -met oxi fenil ) -5- ( ( 4 -me tox i carbón i lamino fenil ) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( u ) 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( ( 4 -aminomet i lcarbonilaminofenil) acetamido) indeno [ 1,2-c]pirazol-4-ona; ( v ) 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( ( 4 -d imet ilami nomet ile a rbonilaminof enil ) acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (w) 3- ( 4-metoxif enil) -5- (( 4-acetamidof enil ) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (x) 3- (4-metoxifenil) -5- (pirrolidinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (y) 3- (4-metoxifenil) -5- (morfolinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (z) 3- (4-metoxifenil)-5- (tiomorf olini lace tam ido ) indeno [1, 2-c] irazol-4-ona; (aa) 3- (4-metoxifenil) -5- (etilaminoacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (bb) 3- ( 4 -metoxif enil ) -5- (piper idinilacetamido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( c e ) 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( 4 -ami nomet i Ipiper idini lacet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (dd) 3- ( 4-metoxi f enil ) -5- ( pipera zini lacetamido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ee) 3- ( 4-metoxifenil) -5- (4-metilpiperazinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ff) 3- (4-metoxifenil)-5- (4-(2-hidroxietil) piperaz ini lace tamido) indeno [1, 2-c] pira zol-4-ona; (gg) 3- ( -metoxif enil) -5- (N, N-dime ti laminoa ce tamido) ?ndeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (hh) 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2-h?droxietil) aminoace tamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ii) 3- ( 4-metoxif enil ) -5- (aminoacetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (jj) 3-(4-metoxifenil)-5-( (2-clorofenil)acet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( kk) 3- ( 4-metoxifenil )-5-((2,4-diclorofenil)acetamido) indeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-ona; (11) 3- ( 4 -metoxifenil ) -5- ( (3, 4-diclorofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (mm) 3- ( 4 -metoxi fenil ) -5- ( ( 2-metoxifenil ) acetamido) indeno [1, 2-c] p?razol-4-ona; (nn) 3- ( 4-d?metoxifenil ) -5- (( 3-t iofen ) acetamido ) indeno [1, -c] pirazol-4-ona; (oo) 3-(4-metoxifenil)-5-( (3,4-etilendioxifenil) acetamido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (pp) 3- ( 3, 4-dimetoxifenil ) -5- ( acetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (qq) 3- (2-metoxifenil) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (rr) 3- (4-metoxifenil) -5- ( (2, 5-dimetoxifenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ss) 3- ( 4 -met oxi f en i 1 ) - 5- ( ( 3 , 4 -dimet oxi f eni 1 ) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (tt ) 3- (4 -me to i fenil ) -5- ( ( -me tox i fenil ) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol- 4 -ona; (uu) 3- ( 4 -me tox i fenil ) -5- ( ( 3 -met oxi fenil ) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (vv) 3-(4-metoxifenil)-5-( (4-clorofenil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ww) 3-(4-metoxifenil)-5- (but i Icarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (xx) 3- ( 4-metoxlf enil ) -5- ( 4-aminobencilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (yy) 3- (4-metoxifenil)-5- (4-piridilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pira zol-4-ona; ( zz ) 3- ( 4-metoxifenil ) -5- ( fenilcarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (aaa) 3-(4-metoxifenil)-5-(ciclobutilamido)indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (bbb) 3- (4-metoxifenil) -5- (ciclopentilamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4 -ona; Iccc) 3- ( 4-metoxif enil ) -5- (propilamido) indeno [ 1, 2- c]pirazol-4-ona; (ddd) 3-(4-metoxifenil)-5-(etilamido)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (eee) 3- ( 4 -metoxi fenil ) -5- (bencilamido) indeno [1,2-c] pirazol-4-ona; ( fff ) 3- ( 4 -metoxifenil) -5- (isopropilamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (ggg) 3-(4-metoxifenil)-5-(ciclopropilamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (hhh) 3- ( 4-metoxifenil) -5- (cloroacetamido) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; ( i i i ) 3 - ( 4 - m e t o x i f e n i l ) - 5 - ( 4 -piridini laminomet ilacetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (jjj ) 3- (4-N, N-dimetilaminofenil ) -5- (morfolinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4 -ona; ( kkk) 3- (4-N,N-d?metilaminofenil) -5- (dimetilaminoacetamido) indeno [ 1, 2-c] pira zol-4-ona; (111) 3- (4- (trifluorometil) fenil) -5- (acetamido) indeno [1 , 2-c] pirazol-4-ona; (mmm) 3- (4- (dimetilamino) fenil) -5- ( (4-metil-l-piperazinil) acetamido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4 -ona; ( nnn) 3- ( 4- (dimetilamino) fenil)-5-( ( 4 -aminometil- 1-piperidinil) acet amido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ooo) 3- ( 4 - (dimetilamino ) fenil ) -5- ( ( 4-hidroxi-l- piperidinil) acetamido) indeno [ 1, 2-c] pirazol-4-ona; (ppp ) 3-(4-(4-morfolinil)fenil)-5-( (4-morfolinil) acetamido) indeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (qqq) 3-(4-(4-morfolinil)fenil)-5-( (4-metil-l-piperazinil) acetamido) indeno [ 1, 2-c] pirazol-4-ona; (rrr) 3-(4-(4-morfolinil)fenil)-5-( (4-hidroxi-l-piperidinil (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( sss) 3- (4- ( 4-morfolinil )fenil)-5-(( 4-aminometil-1-piperidinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (ttt) 3- (4- (l-piperazinil)fenil)-5- ( (4-morfolinil) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (uuu) 3- ( 4- ( l-piperazinil ) fenil ) -5- ( (dimetilamino) acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (vvv) 3-(4-(l-piperazinil)fenil)-5-( (4-metil-l-piperazinil) acetamido) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (www) 3-(4-(l-piperazinil)fenil)-5-( ( 4-aminometil-l-piperidinil)acetamido)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (xxx) 3-(4-(l-piperazinil)fenil)-5-( (aminocarbonil) amino) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (yyy) 3- ( 4- ( l-piperazinil ) fenil ) -5- ( (hidrazinocarbonil ) amino) indeno [1, 2-c] pirazol- -ona; (zzz) 3-(4-(l-piperazinil)fenil)-5- ( ( (4-morf olinilamino) ca rbonil) amino) indeno [1, 2-c] ira zol-4-ona; (A) 3- ( 4- ( 4-metil-l-piperazinil ) f enil ) -5- ( ( ( 4- morfolinilamino) carbonil) amino) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (B) 3-(4-(4-etil-l-piperazinil)fenil)-5-( ( (4-morfolinilamino) carbonil) amino) indeno [ 1, 2-c] pirazol-4-ona; (C) 3- ( 4- ( 4-isopropil-l-piperazinil )fenil)-5-( ( (4-morfolinil amino) carbonil) amino) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (D) 3-(4-(4-t- bu toxica rbonil-l-piperazinil)fenil)-5-( ( (4-morfolinilamino) carbonil) amino) indeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (E) 3- (4- (dimetilamino) fenil) -5- ( ( ( (4-metil-l-piperazinil) amino) carbonil) amino) indeno[l,2-c]pirazol-4 -ona; (F) 3- ( i-propil ) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol- 4-ona; (G) 3- (c-propil ) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol- 4 -ona ; (H) 3- (t-butil ) -5- (acetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (I) 3-(2-tienil)-5-(acetamido)indeno[l,2-c]pirazol- 4-ona; (J) 3-(3-metil-2-tienil)-5-(acetamido)indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (K) 3- (etil ) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol- 4-ona; (L) 3- (n-propil) -5- (carbamoil)am?noindeno [1,2-c] pira zol -4 -ona; (M) 3- (i-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1,2-c]pirazol-4-ona; (N) 3- (c-propil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1,2-c]pirazol-4-ona; (0) 3- (c-hexil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1,2-c]pirazol-4-ona; (P) 3- ( 2- tienil ) -5- ( carbamoil ) aminoindeno [ 1 , 2-c]pirazol-4-ona; (Q) 3- ( 3-met il-2-tien?l ) -5- (carbamoil ) aminoindeno [ 1, 2-c] pira zol-4-ona; (R) 3- (5-metil-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (S) 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- (carbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (T) 3- (3-tienil) -5- (carbamoil)aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (U) 3- ( l-metil-3-pirrol?l ) -5- (carbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (V) 3-(2,5-dimetil-3-tienil)-5-(carbamoil) aminomdeno[l,2-c]pirazol-4-ona; ( ) 3- (2-furanil) -5- (carbamoil) aminoindeno[l,2-c] irazol-4-ona; (X) 3- (i-propil) -5- (N,N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (Y) 3- (c-propil) -5- (N, N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (Z) 3- ( c-hexi 1 ) - 5- ( , N-dimet i 1 ami noca rbamoi 1 ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (AA) 3- (2-tienil) -5- (N, -dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; ( BB ) 3 - ( 5 -me t oxi - 2 -t i en i l ) - 5 - ( N , N-dimetilaminocarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; ( CC ) 3 - ( 5 - me t i l - 2 - t i e n i l ) - 5 - ( N , N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (DD) 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- (N,N-dimetilaminocarbamoil ) aminoindeno [ 1, 2-c] pira zol-4- ona; (EE) 3- (3-tienil) -5- (N,N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( F F ) 3 - ( 5 - c l o ro - 3 - t i e n i l ) - 5 - ( N , N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; ( GG ) 3- ( 2 , 5-dimetil-3-tienil ) -5- ( N, N-d imet i lamino carbamoil ) aminoindeno [ 1, 2-c] pira zol-4-ona; (HH) 3- (2-furanil) -5- (N, N-dimetilaminocarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4 -ona; (II) 3- (i-propil ) -5- ( 4-carbamoilpiperidinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (JJ) 3-(c-hexil)-5- ( 4 -carbamoiIpiperidinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (KK) 3-(etil)-5-( 4-aminornetiIpiperidinilacetamido) indeno [1, 2-c] irazol-4-ona; (LL) 3- (i-propil) -5- ( 4 -aminometiIpiperidinilacetamido) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (MM) 3- (c-propil) -5- ( 4 -aminometiIpiperidinilacetamido ) indeno[l,2-c]pirazol-4-ona; (NN) 3- (c-hexil ) -5- ( 4-aminometilpiperidinilacetamido ) indeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (00) 3- (i-propil) -5- (4-metilpiperazinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (PP) 3- (5-etilcarboxil-2-tienil) -5- (4-metiIpiperaziniIcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (QQ) 3- ( 5-carboxil-2-tienil ) -5- ( 4-metiIpiperaziniIcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]?irazol-4-ona; (RR) 3- (2, 5-dimetil-3-tienil ) -5- ( 4-metiIpiperaziniIcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] irazol-4-ona; (SS) 3- (i-propil ) -5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (TT) 3- ( N-met i 1 carbamoi 1- 4 -piper idini 1 ) - 5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (UU) 3-(5-metil-2-tienil)-5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (VV) 3- (5-cloro-3-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (WW) 3-(2,5-dimetil-3-tienil)-5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( XX ) 3 - ( 5 - e t i l c a rb ox i l - 2 - t i e n i l ) - 5 - (morf olinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (YY) 3- (5-carboxil-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; ( ZZ ) 3- ( 5-bencilcarboxamido-2-tienil ) -5- ( mor fol ini Icarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (AAA) 3- ( 5- ( 4-metilpiperazinil ) carboxamido -2-tienil)-5- ( morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (BBB) 3- (5- (2- (1-metilpirrolidinil) etil) carboxamido -2- tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [ 1,2-c]pirazol-4-ona; (CCC) 3- (5- (N,N-dimetilamino) carboxamido-2-tienil) - 5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (DDD) 3- (5- (2- (N,N-dimet i lamino) etil) carboxamido- 2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil ) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (EEE) 3- (5- (2- (pirrolidinil) etil) carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2 -c]pirazol-4-ona; (FFF) 3- (5- (2- (morfolinil) etil) carboxamido-2-tienil ) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol- 4-ona; (GGG) 3- (5-morfolinilcarboxamido-2-tienil) -5- ( morf olinilcarbamoil) aminoindeno [l,2-c]pirazol-4-ona; (HHH) 3-(5-(3-(pirrolidonil)propil)carboxamido-2-tienil) -5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c]pirazol-4-ona; (III) 3- (5- (2- (3-piridil)etil) carboxamido-2- tienil ) -5- (morf olinilcarbamoil ) aminoindeno [ 1 , 2-c] pirazol-4-ona; (JJJ) 3- ( 5- ( 3-imidazolil ) propil ) carboxamido-2-tienil ) - 5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; (KKK) 3- (5- (2- (2-piridil)etil) carboxamido-2- tienil) -5- (morf olinilcarbamoil ) aminoindeno [ 1 , 2-c] pirazol- -ona; (LLL) 3- (5- ( (2-piridil) metil icarb oxamido-2-tienil)- 5- (morfolinilcarbamoil )aminoindeno[l,2-c]pirazol-4-ona; y (MMM) 3- (5- (2- (piperidinil) etil) carboxamido-2-tienil) - 5- (morfolinilcarbamoil) aminoindeno [1, 2-c] pirazol-4-ona; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
7. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma de profármaco del mismo, para usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o enfermedades prolif erativas .
MXPA/A/2000/010299A 1998-04-21 2000-10-20 5-aminoindeno(1,2-c)pirazol-4-onas como agentes anti-cancer y anti-proliferativos MXPA00010299A (es)

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