MXPA00010234A - Procedimiento para preparar el enantiomero puro de n-metil-n- [(1s)-1- fenil-2- ((3s)-3-hidroxipirrolidin- 1-il) etil]-2,2-difenilacetamida - Google Patents

Abstract

El invento se refiere a un nuevo procedimiento para preparar a elección N-metil- N- [(1S)-1-fenil-2- ((3S)-3-hidroxipirrolidin- l-il)-etil(-2,2- difenilacetamida o N-metil-N- [(1R)-[1-fenil-2- ((3R)-3-hidroxipirrolidin-l -il)-etil(-2,2- difenilacetamida, y a los nuevos compuestos de N-metil-N-[(1S)-l-fenil-2- ((3S)- 3-hidroxipirrolidin- 1-il)- etano]y N-metil-N- [(1R)-1-fenil-2- ((3R)-3-hidroxi- pirrolidin- 1-i1)-etano]que se elaboran en calidad de productos intermedios.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR EL ENANTIOMERO PURO DE N- METIL-N- [ (ÍS) -l-FENIL-2- ( (3S) -3-HIDROXIPIRROLIDIN-l- IL)ETIL] -2,2-DIFENILACETAMIDA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a un nuevo procedimiento para preparar a elección N-metil-N- [ ( ÍS ) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -etil] -2, 2-di fenilacetamida o N-metil-N- [ (IR) -l-fenil-2- ( (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il ) -etil ] - 2 , 2-difenilacetamida, y también a los nuevos compuestos de N-metil-N- [( ÍS) -1-fenil-2- (( 3S ) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etanol ] y N-metil-N- [( IR) -fenil-2- ( (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -etano que se obtienen en este procedimiento en calidad de productos intermedios . Según la descripción de Barber y col. (B.J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327), tanto la N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2-( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etil] -2 , 2-difenilacetamida como sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico poseen propiedades farmacológicas valiosas tales como un efecto analgésico, antiinflamatorio y acuarético, por lo que se adecúan particularmente para la elaboración de medicamentos. ReE: 122959 Según lo descrito en la solicitud de patente alemana No. 19,523,502 y solicitud de patente europea No. 752,246, este compuesto es especialmente efectivo y particularmente adecuado para ser empleado como medicamento para el tratamiento de las inflamaciones intestinales. En particular, este compuesto es efectivo y adecuado para el cuadro clínico mencionado, pues calma los dolores relacionados con esta enfermedad y simultáneamente normaliza o acciona nuevamente la otricidad del intestino en los casos agudos de una oclusión intestinal ocasionada o condicionada por la inflamación intestinal, sin producir efectos colaterales apreciables. El compuesto también puede ser empleado en los casos de las enfermedades intestinales no in lamatorias tales como el IBS (Irritable Bo el Syndrome) . En las solicitudes de patente alemana Nos. 40 34 785 Al y 42 15 213 Al y solicitud de patente europea No. 569 802 Al se describe la preparación de N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etil ] -2 , 2-difenilacetamida por reacción de (2S)-2-N-carboxietil-2-fenilglicin-N, N- (3S) -3-hidroxi-tetra-metilamida con cloruro de difenilacetilo . Según la descripción de la solicitud de patente alemana No. 42 15 213, la ( 2 S ) -2-N-carboxieti 1-2- fenilglicin-N, N- [ (3S) -3-hidroxitetrametilenamida de partida, también llamada ( ÍS) - [1-N-metilamino-l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxi-pirrolidino) -etano, puede ser preparada por reacción de ( ÍS) -1-amino-l-fenil-2-cloroetano con (3S)-3-hidroxipirrolidina y luego por metilación con yoduro de metilo. Los problemas de este método de preparación radican en la solubilidad de los compuestos de partida y en el hecho de que a continuación de la síntesis es necesario separar en forma muy costosa la mezcla racémica obtenida como producto e impurificada con productos secundarios. Por lo tanto, el procedimiento de preparación de N-metil-N- [( ÍS) -1-fenil-2- (( 3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil] -2, 2-difenilacetamida que se conoce hasta el momento es muy caro y produce rendimiento bajos en relación a los reactivos empleados . En consecuencia, el objetivo del presente invento era el de proporcionar un procedimiento barato y simple para preparar N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- (( 3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etil] -2, 2-difenilacetamida o, si se emplean los enantiómeros de partida respectivos, para preparar N-metil-N- [( IR) -1-fenil-2- ( (3R) -3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -etil] -2, 2-difenilacetamida, que partiera de reactivos muy solubles, baratos y capaces de producir en lo posible un producto enantiómero puro que pueda ser subsiguientemente aislado y purificado en forma simple. Este objetivo se logra mediante un procedimiento como el descrito en la reivindicación 1, que en calidad de producto intermedio novedoso para la preparación de N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxi-pirrolidin-1-il ) -etil] -2 , 2-difenilacetamida emplea el N-metil-N- [ (lS)-[l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etano], o bien emplea el N-metil-N- [( IR) -[ 1-fenil-2- ( (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etano] en calidad de producto intermedio novedoso para la preparación de N-metil-N- [ (lR)-l-fenil-2-( (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etil ] -2 , 2-difenilacetamida . Se descubrió que se pueden sintetizar compuestos de fórmula (III) en donde R y R2 tienen los significados siguientes R representa H, OR1 o SR1, R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 o COR3, R2 representa H, A, arilo, heteroarilo y también Si (R3) 3 o COR3, R3 representa H, A, arilo o heteroarilo, A es un resto de alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de C, con altos rendimiento y al estado de enantiómeros puros, si mediante un enlace de amida, y según el producto final que se desea obtener, se acopla la (3S)-3-hidroxipirrolidina o la (3R) -3-hidroxipirrolidina de fórmula (II) (II), en la cual R2 representa H, A, arilo, heteroarilo y también Si (R3) 3 o COR3 y R3 representa H, A, arilo o heteroarilo, o sus sales formadas con HCl, HBr, Hl, H2S04, H3P04 o con ácidos orgánicos apropiados, con las respectivas formas enantiómeras (S) o (R) de fenilglicinas. sustituidas en el N, de fórmula (I) en donde representa H, OR1 o SR1, representa A, arilo, heteroarilo y también Si(R3)3 o COR3, representa H, A, arilo o heteroarilo, representa H o un catión del grupo de los metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio o alquilamonio . El grupo de alquilo tiene de 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. El grupo de alquilo está representado preferentemente por metilo, luego etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, luego también por pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3 , 3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1-etil- 1-metilpropilo, 1-etil-2-metil-propilo, 1,1,2- ó 1 , 2 , 2-trimetilpropilo .

El grupo de arilo está representado preferentemente por fenilo no sustituido o mono o disustituido con Hal, OA o alquilo, luego también, por ejemplo, por bifenilo o naftilo. El grupo de heteroarilo está representado preferentemente por, por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirrolilo o tiazolilo. Si(R3)3 representa preferentemente, por ejemplo, Si(CH3)3. COR3 representa preferentemente, por ejemplo, acetilo o benzoilo. R representa preferentemente y principalmente, por ejemplo, metoxi o etoxi . R1 representa principalmente, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, Si(CH3)3 o acetilo . R2 representa principalmente, por ejemplo, terbutilo, Si(CH3)3, acetilo, bencilo o benzoilo, y en particular representa H. Las amidas resultantes de fórmula (III) pueden ser transformadas simplemente en N-metil-N- [( ÍS ) -1-fenil-2- (( 3S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il ) -etanol o N-metil-N- [ (IR) -l-fenil-2-( (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etano] de fórmula (IV) por reducción y eventualmente por escisión del grupo protector del hidroxilo de la pirrolidina . Por reacción de ácidos carboxilicos activados de fórmula (V) en donde R4 representa F, Cl, Br, I, OA o O-CO-A, y a partir de las bases libres de los compuestos de fórmula (IV) o a partir de sus sales formadas con HCl, HBr, Hl, H2S04, H3P04 o con ácidos orgánicos apropiados, se pueden obtener los compuestos enantiómeros de fórmula (VI) al estado puro. Estos compuestos se preparan preferentemente como clorhidratos, tratándose en el caso de la N-metil-N- [( ÍS) -1-fenil-2- (( 3S) -3-hidroxi- pirrolidin-1-il ) -etil ] -2, 2-difenilacetamida de la forma conocida EMD 61753; pero también se pueden preparar de manera análoga las sales correspondientes de los otros ácidos mencionados más arriba. 15 En particular, llevando a cabo está última reacción con cloruro de fenilacetilo de la manera descrita se puede preparar la N-metil-N- [( ÍS ) -1-fenil-2- (( 3S) - 3-hidroxipirrolidin-l-il) -etil] -2, 2-difenilacetamida. Los compuestos de fórmula (IV) que se sintetizan en calidad de productos intermedios pueden ser obtenidos generalmente por reacción de compuestos de fórmula (I) con compuestos de fórmula (II). En esta reacción se emplean preferentemente compuestos de fórmula (I) en los cuales R representa OR1, en donde R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 o COR2 y R2 representa H, alquilo, arilo o heteroalquilo con los significados preferidos que se indicaron más arriba. Sorprendentemente, y contrariamente al empleo de los compuestos correspondientes de formilo, se obtienen productos de reacción constituidos por enantiómeros puros de fórmula (III). De esta manera se puede evitar ventajosamente la separación del racemato. La reacción de los compuestos (I) y (II) puede ser llevada a cabo en cualquier disolvente aprótico. Se adecúan particularmente los disolventes apróticos polares elegidos del grupo formado por el éter dietilico, éter de petróleo, la acetona, el nitrobenceno, la dimetil formamida, el dimetilsulfóxido u otros disolventes correspondientes. Para ello se toman los reactivos con la cantidad necesaria de disolvente como para formar una solución del 10 al 30%. La reacción se lleva a cabo empleando preferentemente tetrahidrofurano en calidad de disolvente. Las reacciones de los compuestos (I) y (II) se llevan a cabo convenientemente a temperaturas comprendidas entre 0 y 50°C. Sin embargo se obtienen resultados particularmente buenos si se trabaja a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y a presión normal .

Para activar los compuestos de partida se requiere la presencia de un reactivo auxiliar. Entre los reactivos auxiliares se encuentran los aditivos, los cuales también pueden ser empleados en calidad de reactivos de acoplamiento de péptidos. Se adecúan los compuestos tales como, por ejemplo, el oxitricloruro de fósforo, los halogenuros de fósforo de valencia III y V, el fosgeno, la diciclohexilcarbodiimida, la sal de tributilamonio de la piridina, el diclorofosfato de fenilo, el 2-cloro-l , 2 , 3-trinitrobenceno, los esteres del ácido fosfórico, el isocianato de clorosulfonilo, CH3S02C1- (C2H5) 3N, (C6H5) 3P-CC14- (C2H5) 3N, N, N' -carbonil-diimidazol, los N- ( alquilcarbonil ) -imidazoles , los anhídridos de ácido o cloruros de ácido y, en particular, los cloroformiatos de alquilo tales como el cloroformiato de etilo. Existen otros reactivos auxiliares que se describen en diversos libros de texto tales como, por ejemplo, en C. Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese" (reacciones de la síntesis orgánica); R.C.Larock "Co prehensive Organic Transíormations ; A guide to Functional Group Preparations", Verlag CEIME, 1989. También se necesita la presencia de una base. Las bases adecuadas también figuran en los libros de texto que se mencionan más arriba. Tales bases son, por ejemplo, las aminas terciarias como, por ejemplo, la trietilamina. También se pueden agregar bases • inorgánicas. Entre ellas se adecúan particularmente los carbonatos. Al utilizar hidróxidos alcalinos tales 5 como NaOH o KOH hay que prestar especial atención en emplear la dosis exacta para evitar que se produzcan reacciones secundarias indeseadas. Para simplificar el proceso también se puede emplear la hidroxipirrolidina en exceso para que actúe al mismo tiempo de base. • 10 Después de filtrar el precipitado formado se puede tratar el producto de reacción (III) que permanece en el filtrado empleando métodos usuales de laboratorio. Un método usual y adecuado consiste, por ejemplo, en remover el disolvente por destilación, volver a tomar el producto crudo con un disolvente orgánico, extraer la solución resultante varias veces con agua, volver a remover el disolvente por destilación y recristalizar el producto crudo obtenido de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, el metanol. También existen otras variantes de tratamiento que son conocidas para el técnico en la materia, entre las que se incluye, por ejemplo, la purificación por cromatografía . A partir de una mezcla acuosa de disolventes, y según las condiciones de reacción empleadas, se obtiene el producto de reacción (III) ya sea como base libre o como sal obtenida por adición de ácidos tales como HCl, HBr, Hl, H2S04 o un ácido carboxilico orgánico. El aislamiento en estos últimos casos se puede llevar a cabo después de la separación de fases y conforme a métodos usuales. Entre los ácidos carboxilicos orgánicos adecuados se incluyen, en particular, los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos mono polibásicos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos , aromáticos o heterociclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotinico, isonicotínico, metano- o etano-sulfónico, etanodisulfónico , 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftaleno-mono-y -disulfónico, laurilsulfúrico . La reducción de los compuestos de fórmula (III) se lleva a cabo en atmósfera de gas protector, por ejemplo en atmósfera de nitrógeno, y en presencia de un reactivo de transferencia de hidruro. Entre los reactivos de transferencia de hidruro adecuados se encuentran los pertenecientes al grupo de los hidruros de aluminio y metales, preferentemente el hidruro de aluminio y litio, los alcoxihidruros de aluminio y metal tales como, por ejemplo, el trietoxihidruro de aluminio y litio, los borohidruros metálicos, preferentemente NaBH4, o el borano, siendo necesaria la presencia adicional de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, el trifluoruro de boro. La reducción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar aprótico e inerte. Entre los disolventes adecuados se incluyen los ya mencionados más arriba. Los disolventes particularmente adecuados son, por ejemplo, el éter dietilico o el tetrahidrofurano. Para llevar a cabo la hidrogenación se disuelve un compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado y luego se agrega esta solución con calentamiento dentro de una solución que contiene el reactivo de transferencia de hidruro en cantidades equimolares o en un leve exceso. También se puede agregar de manera adecuada una cantidad correspondiente del reactivo de hidrogenación sobre el compuesto de partida a ser hidrogenado, de manera de obtener una mezcla de reacción en la cual el compuesto de partida se encuentre en una concentración del 10 al 25% en peso, referido al disolvente. Para finalizar la reacción se agita la mezcla durante varias horas calentando a reflujo. La solución de reacción se trata luego conforme a métodos conocidos para el técnico en la materia, entre los cuales se incluye el agregado de una mezcla de disolvente compuesta por un disolvente dador de protones y un disolvente aprótico para descomponer el exceso del reactivo de transferencia de hidruro y liberar el producto de reacción. En calidad de disolvente dador de protones se adecúa el agua o los alcoholes tales como el etanol o el metanol. Entre los disolventes apróticos se incluyen todos los disolventes polares apróticos que se han mencionado más arriba, en particular el tetrahidrofurano. Se prefiere este último porque puede ser obtenido técnicamente como producto anhidro. Después de separar las fases se puede tratar el producto conforme a métodos usuales de laboratorio. El producto crudo obtenido se puede aislar empleando métodos de cristalización, o bien se puede, por ejemplo, tomar con un disolvente orgánico no miscible con el agua y mezclar con un exceso de un ácido inorgánico, preferentemente el ácido clorhidrato. La sal que resulta de este último método puede ser separada subsiguientemente en forma cristalina. La reacción subsiguiente del N-metil— [ ( ÍS ) -1-fenil-2- (( 3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etano o de su diclorhidrato con un derivado adecuado del ácido difenilacético, preferentemente con su cloruro de ácido, para dar el producto final deseado de N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2-( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etil] -2, 2-difenilacetamida (fórmula VI, EMD 61753) transcurre conforme a métodos conocidos, tales como los descritos en las solicitudes de patente alemana No. Al-40 34 785 y Al-42 15 213 o solicitud de patente europea No. 0 569 802 Al. Los ejemplos que se describen a continuación tienen el objetivo de ilustrar el presente invento, pero sin limitarlo a ellos, ya que existen distintas variaciones posibles de los ejemplos que llevan a obtener el producto deseado de N-metil-N- [( ÍS ) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etano [fórmula (IV)] que a su vez puede ser empleado como producto intermedio para la preparación de N-metil-N- [( ÍS) -1-fenil-2-( (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil] -2, 2-difenilacetamida .

EJEMPLOS (2S) -2-fenilglicin-N,N- [ (3S) -3-hidroxi-tetrameti lenamidas ] sustituidas en el N, de fórmula III, obtenidas a partir de (2S) -2-fenilglicinas de fórmula I Ejemplo 1 (2S) -N- formi1-2-fenilglicin-N,N- [ (3S) -3-hidroxi- ^^ tetrametilenamida] obtenida a partir de (2S) -N-formil-2-fenilglicina 5 (obtenida a partir de ácido ( S) - (+ ) -alfa-aminofenil- acético y anhídrido acético/ácido fórmico según el método de, por ejemplo, Huszthy, Peter; Oue, Masatoshi; Bradshaw, Jerald S.; Zhu, Cheng Y; Wang, Tingmin; y col., J. Org. Chem. Chem., EN, 57 (20) [1992] 5383-' 10 5394) y de (3S) -3-hidroxipirrolidina (obtenida a partir de (S)-l- bencil-3-pirrolidinol comercial, por ejemplo, según el método de Bhat, Krishna L.; Flanagan, Dense M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Común., EN, 15 (7) [1985] 587-598, o de Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I.C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J.Med. Chem., EN, 37 (14) [1994] 2138-2144). En atmósfera de nitrógeno, con agitación continua y a -15°C se agregan 4.8 mi de cloroformiato de etilo en 10 mi de tetrahidrofurano a 9 g de (2S)-N- formil-2-fenilglicina y 5.5 mi de N-metilmorfolina en 250 mi de THF, y después de esperar un tiempo de 10 minutos, se agrega una solución de 6.2 g de clorhidrato de (3S)- 25 3-hidroxipirrolidina y 7 mi de trietilamina en 50 mi de dimetilformamida . Después de agitar durante 18 horas se separa el precipitado formado y se aisla la (2S)-N- • formil-2-fenilglicin-N,N-[ (3S) -3-hidroxi-tetrametilenamida resultante empleando los métodos usuales de laboratorio 5 de conectar el filtrado y subsiguientemente purificar por cromatografía. RMN-1H: D6-DMSO; 3.0-3.8 (m) , 4.25 (d) , 5.0 (s, amplio), 5.7 (dd) , 7.4 (ArH) , 8.0 (ArH) , 8.8 (CHO); EM-FAB: (M+l)+ 221, 205; 10 P.f. cristales: 97-101°C; [a]D20 = +208, c=l en metanol.

Ejemplo 2 (2S) -N-carboxibencil-2-fenilglicin-N,N-[ (3S) -3-hidroxi- 15 tetrametilenamida] obtenida a partir de (2S) -N-carboxibencil-2-fenilglicina (obtenida a partir de ácido ( S) - (+ ) -alfa-aminofenil- acético y clorocarbonato de bencilo siguiendo el método de, por ejemplo, Jones, Rayiíiond CF; Turner, Ian; Howard, Kevin J., Tetrahedron Lett., 34 (39) [1993] 6329-6332) y de ( 3S) -3-hidroxipirrolidina (obtenida a partir de (S)-l- bencil-3-pirrolidinol comercial, por ejemplo, según el método de Bhat, Krishna L.; Flanagan, Dense M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Común., EN, 15 (7) [1985] 587-598, o de Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I.C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J. ed. Chem., EN, 37(14) [1994] 2138-2144). En atmósfera de nitrógeno se mezclan en frió 14.3 g de (2S) -N-carboxibencil-2-fenilglicina en 100 mi de tetrahidrofurano con 5.5 mi de 4-metilmorfolina y una solución de 4.8 mi de cloroformiato de etilo y 10 mi de tetrahidrofurano, y luego se agita la mezcla durante 30 minutos. Luego se agrega una solución de 4.36 g de (3S) -3-hidroxipirrolidina y 10 mi de tetrahidrofurano.

Después de agitar durante 18 horas se separa el precipitado formado y se aisla la (2S) -N-carboxibencil-2- fenilglicin- N,N- [ (3S) -3-hidroxitetrametilenamida resultante empleando los métodos usuales de laboratorio de concentrar el filtrado, tomar el residuo con un disolvente orgánico, lavar con una fase acuosa, volver a concentrar y purificar por recristalización. RMN-1H: D6-DMSO + TFA; 5.1 (s), PhCH2R; EM-FAB: 355 (M+l)+, 311, 196, 176; Consistencia: aceite; [ ]D20 = +108, c=l en metanol.

Ejemplo 3 (2S) -N-carboxietil-2-fenilglicin-N,N- [ (3S) -3-hidroxi- • tetrametilenamida] 3.a) 5 Obtenida a partir de (2S) -N-carboxietil-2-fenilglicina (obtenida a partir de ácido (S) - (+ ) -alfa-aminofenil- acético y clorocarbonato de etilo siguiendo el método de, por ejemplo, Bodurow, C.C.; Boyer, B.D.; Brennan, J.; Bunnell, C.A.; Burks, J.E.; y col., Tetrahedron Lett., EN, 30(18) [1989] 2321-2324) y de ( 3S) -3-hidroxipirrolidina (obtenida a partir de (S)- l-bencil-3-pirrolidinol comercial, por ejemplo, según el método de Bhat, Krishna L . ; Flanagan, Dense M.; Joullie, Madeleine M., Synth. Común., EN, 15 (7) [1985] 587-598, o de Naylor, Alan; Judd, Duncan B.; Scopes, David I.C.; Hayes, Ann G.; Birch, Philip J., J.Med. Chem., EN, 37(14) [1994] 2138-2144). En atmósfera de nitrógeno se mezclan en frío 16.7 g de ( 2S ) -N-carboxietil-2-fenilglicina en 100 mi de tetrahidrofurano con 8.3 mi de 4-metilmorfolina y una solución de 7.1 mi de cloroformiato de etilo y 20 mi de tetrahidrofurano, y luego se agita la mezcla durante 60 minutos. Luego se agrega una solución de 6.5 g de (3S) -3-hidroxipirrolidina y 30 mi de tetrahidrofurano.

Después de agitar durante 18 horas se separa el precipitado formado y se aisla la (2S) -N-carboxietil-2-f enilglicin- • N,N- [ (3S) -3-hidroxitetrametilenamida resultante empleando los métodos usuales de laboratorio de concentrar el 5 filtrado, tomar el residuo con un disolvente orgánico, lavar con una fase acuosa, volver a concentrar y purificar por recristalización. 3.b) 10 Obtenida a partir de (2S) -N-carboxietil-2-fenilglicina (ver arriba) y clorhidrato de ( 3S ) -3-hidroxipirrolidina (obtenible en los comercios) : a 11 g de cloroformiato de etilo en 100 mi de THF se agrega, en forma dosificada y a una temperatura de aproximadamente -10°C, una mezcla de 24 g de (2S ) -N-carboxietil-2- fenilglicina con 10 g de metilmorfolina en 100 mi de THF. Después de una etapa de agitación se agrega una mezcla de 12 g de clorhidrato de (3S) -3-hidroxipirrolidina en 10 mi de VE-agua y una mezcla de 10 g de metilmorfolina en 20 mi de THF. Después de agitar durante varias horas y de separar las fases se aisla la (2S) -N-carboxietil-2-fenilglicin-N,N- [ (3S) -3-hidroxi- tetrametilenamida resultante empleando los métodos usuales de laboratorio de concentrar el filtrado, tomar el residuo con un disolvente orgánico, lavar con una fase acuosa, volver a concentrar y purificar por recristalización. Los datos analíticos de las variantes 3a y 3b son análogos: RMN-1H: D6-DMSO; 1.2 (t), 3 - 3.8 (m, amplio), 4.05 (q), 4.25 (s, amplio), 7.25-7.45 (m) , EM: 293 (M+l)+, 247, 178, 106; P.f. cristales: 124-126°C; [a]D20 = +137, c=l en metanol.

N-Metil-N- [(lS)-l-fenil-2-((3S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il)-etanos de fórmula IV Ejemplo 4 N-Metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin- 1-il) -etano = 1- [ ( 3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il ] - (2S ) -2-metilamino-2-feniletano En atmósfera de nitrógeno se calientan levemente 2200 mi de una solución 1.08 molar de tetrahidrofurano-hidruro de aluminio y litio, y luego se agrega con agitación una solución de 264 g de (2S) -N-carboxietil-2-fenilglicin-N, N- [ (3S) -3-hidroxitetrametilenamida y 1400 mi de tetrahidrofurano. Después de terminar el agregado se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas, luego se deja enfriar y se hidroliza la solución de reacción con una mezcla de agua/- tetrahidrofurano . Después de un tratamiento con • carbonato de sodio y de separar los componentes inorgánicos se aisla el producto a partir del 5 filtrado, para lo cual se emplean métodos usuales de laboratorio. Después de purificar el producto crudo por recristalización o cromatografía se obtiene un sólido . RMN-1H: D6-DMSO; 2.1-3.1 (m) , 3.6 (dd), 4.3 (m) , 7.15- 10 7.35 (m) ; EM: 220 (M+), 205, 120, 100, 91; Aspecto: aceite amarillo que cristaliza según la carga; [a]D20 = +66.8; c=0.0938 en 10 mi de metanol.

Ejemplo 5 Diclorhidrato de N-metil-N- [( ÍS) -1-fenil-2- (( 3S ) -3- hidroxipirrolidin-1-il ) -etano = diclorhidrato de 1-[(3S)- 3-hidroxipirrolidin-l-il]-(2S) -2-metilamino-2- feniletano En atmósfera de nitrógeno se calientan levemente 2200 mi de una solución 1.08 molar de tetrahidrofurano- hidruro de aluminio y litio, y luego se agrega con agitación una solución de 264 g de (2S) -N-carboxietil- 2-fenilglicin-N, N- [ (3S) -3-hidroxi-tetrametilenamida] y 1400 mi de .tetrahidrofurano. Después de terminar el agregado se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas, luego se deja enfriar y se hidroliza la solución de reacción con una mezcla de 80 mi de agua y 400 mi de tetrahidrofurano. Después de un tratamiento con carbonato de sodio y de separar los componentes inorgánicos se aisla el producto a partir del filtrado, para lo cual se emplean métodos usuales de laboratorio. El producto crudo aceitoso se toma con un disolvente orgánico y no miscible con el agua y se mezcla con un exceso de ácido clorhídrico. Se aisla y se seca el producto cristalino. RMN-1H: D6-DMS0; 3.4 (m) , 3.8 (m) , 4.2 (m) , 4.4 (m) , 4.9 ( ), 7.5 y 7.9 (ArH) ; Punto de fusión: 240-242°C; [a] 20 -22.4; c=l en agua, Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar a elección N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -etil] -2,2-difenilacetamida o N-metil-N- [ (IR) - [l-fenil-2- ( (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil] -2, 2-difenilacetamida, caracterizado porque a) se hace reaccionar un derivado N-sustituido de la fenilglicina, de fórmula I en donde R representa H, OR1 o SR1, R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 o COR3, R representa H, A, arilo o heteroarilo, A es un resto de alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de C, M representa H o un catión del grupo de los metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio o alquilamonio, con un compuesto de fórmula II en la cual R2 representa H, A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 o COR3 y R3 representa H, A, arilo o heteroarilo, o con una sal del compuesto de fórmula (II) formada por adición de los ácidos HCl, HBr, Hl, H2S04, H3PO4 o un ácido carboxilico orgánico, para formar un compuesto de fórmula III (III), en donde R y R2 tienen los significados indicados anteriormente, b) luego se reduce a un compuesto de fórmula (IV) el cual puede ser transformado eventualmente en su sal correspondiente por adición de los ácidos HCl, HBr, Hl, H2S04, H3PO4 o en una sal de un ácido carboxilico orgánico, y c) se hace reaccionar el compuesto resultante de fórmula (IV) con un ácido carboxilico activado de fórmula (V) en donde R4 representa F, Cl, Br, I, OA o O-CO-A, para obtener el compuesto de fórmula (VI) el cual puede ser transformado eventualmente en su sal correspondiente por adición de un ácido inorgánico del grupo formado por HCl, HBr, Hl, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ortofosfórico, o de un ácido orgánico, procedimiento en el cual los reactivos empleados en la etapa a) se eligen conforme al enantiómero que se quiere obtener como producto final.

2. N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- ( (3S) - 3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -etanol, N-metil-N- [ (IR) -l-fenil-2- ( (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il ) -etano] .

3. El compuesto de N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -etano] como producto intermedio para la elaboración de N-metil-N- [( ÍS) -l-fenil-2- (( 3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) -etil] -2,2-difenil-acetamida.

4 . El compuesto de N-metil-N- [ (IR) -l-fenil-2- ( (3R) -3-hidroxipirrol idin- l - i l ) -etano ] como producto intermedio para la elaboración de N-metil -N- [ ( IR) - l - fenil-2- ( ( 3R) -3-hidroxipirrol idin-l-il ) -etil] -2, 2-di feni l - acetamida .

5. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque emplea compuestos de fórmula (I) en la cual R representa OR1, en donde R1 representa A, arilo, heteroarilo, Si(R3)3 o COR3 y R3 representa H, A, arilo o heteroarilo.

6. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 y/o 5, caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmula (I) y (II) se lleva a cabo en un disolvente aprótico, preferentemente en un disolvente aprótico polar, a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C.

7. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, caracterizado porque la reacción de los compuestos (I) y (II) se lleva a cabo en un disolvente elegido del grupo formado por éter dietilico, éter de petróleo, acetona, nitrobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, siendo la concentración de los compuestos en el disolvente del 10 al 30%.

8. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 7, caracterizado porque la reacción de los compuestos (I) y (II) se lleva a cabo en presencia de un reactivo auxiliar elegido del grupo formado por el oxitricloruro de fósforo, los halogenuros de fósforo de valencia III y V, el fosgeno, la diciclohexilcarbodiimida, la sal de tributilamonio de la piridina, el diclorofosfato de fenilo, el 2-cloro-l , 2, 3-trinitrobenceno, los esteres del ácido fosfórico, el isocianato de clorosulfonilo, CH3S02C1- (C2H5) 3N, (C6H5) 3P-CC14- (C2H5) 3N, N, N' -carboni 1-diimidazol, los N- (alquilcarbonil ) -imidazoles, el anhídrido acético, el cloruro de acetilo y el cloroformiato de etilo, y también en presencia de una base orgánica o inorgánica.

9. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 8, caracterizado porque la reacción de los compuestos (I) y (II) se lleva a cabo en presencia de una base elegida del grupo formado por la trietilamina, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio, el carbonato de calcio, NaOH, KOH.

10. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 9, caracterizado porque la reducción de los compuestos de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de un reactivo de transferencia de hidruro perteneciente al grupo de los hidruros de aluminio y metales, preferentemente el hidruro de aluminio y litio, los alcoxihidruros de aluminio y metal, preferentemente el trietoxihidruro de aluminio y litio, los borohidruros metálicos, preferentemente NaBH4, o el borano, y eventualmente en presencia de un ácido de Lewis tal como el trifluoruro de boro, en un disolvente polar aprótico perteneciente al grupo formado por el éter dietilico, éter de petróleo, acetona, nitrobenceno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano.

11. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 y/o 10, caracterizado porque se disuelve un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente en una concentración comprendida entre el 10 y el 25%, y se libera el producto de hidrogenación por agregado de un disolvente dador de protones mezclado junto con un disolvente aprótico.