MXPA00009646A

MXPA00009646A - Derivados de acido indolil-3-glioxilico con actividad antitumoral

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Publication number: MXPA00009646A
Application number: MXPA/A/2000/009646A
Authority: MX
Inventors: Bernd Nickel; Istvan Szelenyi; Jurgen Schmidt; Peter Emig; Dietmar Reichert; Eckhard Gunther; Kay Brune
Original assignee: Ziopharm Oncology Inc
Priority date: 1998-04-02
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2001-07-09

Abstract

La invención se refiere al uso de indol-3-glioxilamidas N sustituidas de la fórmula general (1) como remedios antitumorales asícomo a composiciones farmacéuticas con actividad antitumoral, que se caracterizan por un contenido de al menos uno de los compuestos de la fórmula general (1), eventualmente también en forma de sales de adición deácido fisiológicamente aceptables o N-óxidos. La invención comprende además también remedios antitumorales que contienen como sustancia activa una o varias indol-3-glioxilamidas N-sustituidas según la fórmula general (1) asícomo eventualmente sus sales de adición deácido fisiológicamente aceptables y, en cuanto sea posible, N-óxidos y un vehículo y/o diluyente o bien sustancia auxiliar farmacéuticamente utilizable, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones para la infusión o ampollas, supositorios, emplastos, preparaciones en polvo aplicables de manera inhalada, suspensiones, cremas y pomadas.

Description

DERIVADOS DE ACIDO INDOLIL-3-GLIOXILICO CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL Descripción de la invención Las indol-3-glioxilamidas tienen múltiples usos como compuestos farmacodinamicamente activos y como componentes sintetizadores en la química farmacéutica. En la solicitud de patente holandesa 6502481 se describen compuestos que poseen un perfil de actividad antiinflamatorio y antipirético, y una actividad analgésica. En la solicitud británica GB 1 028 812 se mencionan derivados del ácido indolil-3-glioxilico y sus amidas como compuestos que tienen actividad analgésica, anticonvulsiva y ß-adrenérgica. G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) describen 3-indolil-glioxilamidas que no están farmacéuticamente caracterizadas. E. Walton reporta en el J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) sobre derivados del ácido indolil-3-glioxilico que tienen una actividad inhibidora sobre la deshidrogenasa de glicerofosfato y sobre la deshidrogenasa láctica. En el escrito de patente europea EP 675110 se describen amidas del ácido lH-indol-3-glioxilico que se perfilan como inhibidoras de sPLA2 y se usan en el tratamiento del choque séptico, en la pancreatitis, en el tratamiento de la rinitas alérgica y de la artritis reumática. El objetivo de la presente invención es el de proporcionar indol-3-glioxilamidas N sustituidas que poseen una actividad antitumoral y de esta manera enriquecer la colección de medicamentos. Los compuestos mencionados ya se conocen como medicamentos con actividad antiasmática, antialérgica e in unosupresora/inmunomoduladora a través del documento DE 196 36 150 Al. Por lo tanto, el objeto de la invención comprende el uso de indol-3-glioxilamidas N sustituidas de la fórmula general 1 para la elaboración de remedios antitumorales, los remedios antitumorales con un contenido de la -sustancia activa según la fórmula 1, y su aplicación para el tratamiento de enfermedades tumorales. fórmula 1 siendo que los radicales R, Ri, R2, R3, R y Z tienen el significado siguiente: R = hidrógeno, (C?-C6) -alquilo, siendo que el grupo alquilo puede estar mono o polisustituido por el anillo fenilo, y este anillo fenilo a su vez puede estar mono o polisustituido por halógeno, (C?-Ce) -alquilo, (C3- C7) -cicloalquilo, por grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificadas con Ci-Cß-alcanoles, grupos trifluormetilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi asi como por un grupo bencilo mono o polisustituido en la parte fenilo con grupos (C?-C6) -alquilo, átomos de halógeno o grupos trifluormetilo, R representa además un grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) y el grupo butoxicarbonilo terciario (radical boc), además el grupo acetilo.

Ri puede significar el anillo fenilo que esta mono o polisustituido con (C?-C6) -alquilo, (C?-C6) -alcoxi, ciano, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, (Ci-Cß) -alquilamino, (C?-C6)- alcoxicarbonilarrd.no y con el grupo carboxilo o bien con el grupo carboxilo esterificado con Ci-Cß- alcanoles, o una estructura de piridino de la fórmula 2 y sus N-oxidos fórmula 2, y su N-óxido, siendo que la estructura de piridino se liga a elección a los átmos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida con los sustituyentes R5 y R6. Los radicales R5 y Re pueden ser iguales o diferentes y tener el significado (C?-C6) -alquilo asi como el significado (C3-C-7) -cicloalquilo, (Ci-Cß)-alcoxi, nitro, amino, hidroxi, halógeno o trifluormetilo, y además representar el radical etoxicarbonilamino asi como el grupo carboxialquiloxi, en el cual el grupo alquilo puede tener de 1-4 átomos de C. puede ser además un heterociclo 2- o 4-pirimidinilo, siendo que el anillo 2-pirimidinilo puede estar mono o polisustituido con el grupo metilo, significar además la estructura 2-, 3-, 4- y 8-quinolilo sustituida con (C?-C6) -alquilo, halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el radical (Ci-Cß) -alquilamino, representar un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, siendo que los carbonos del anillo del radical pirimidilmetilo del grupo quinolilo pueden estar sustituidos con (C?-C6)-alquilo, (C?-C6) -alcoxi, nitro amino y (Ci-Cß)-alcoxicarbonilamino . en el caso de que R = hidrógeno, represente el grupo metilo o bencilo asi como el radical benciloxicarbonilo (radical Z) , el radical terbutoxicarbonilo (radical BOC) y el grupo acetilo, puede significar además los radicales siguientes: CH2COOH; CH(CH3)-COOH; (CH3) 2-CH- (CH2) 2-CH-C00-; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH (COOH) -; fenil-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolil)-CH2-CH(COOH)-; HN=C (NH2) -NH- (CH2 ) 3-CH (COOH) -; H2N- (CH2 ) 4-CH (COOH) -; H2N-CO-CH2-CH- (COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-. puede además, en el caso de que R hidrógeno, significar el grupo Z, el radical BOC, el grupo acetilo o bencilo, representar el radical ácido de un aminoácido natural o sintético, por ejemplo el radical a-glicilo, el a-sarcosilo, el a-alanilo, el a-leucilo, el -iso-leucilo, el a-serilo, el a-fenilanalilo, el a-histidilo, el a-prolilo, el a-arginilo, el a-lisilo, el a-asparagilo y el a-glutamilo, siendo que los grupos amino de los aminoácidos respectivos pueden encontrarse desprotegidos o pueden estar protegidos. Como grupo protector de la función amino entran en consideración el radical carbobenzoxi (radical Z) y el radical terbutoxicarbonilo (radical BOC) asi como el grupo acetilo. En el caso del radical asparagilo y glutamilo reivindicado para Ri, entonces el segundo grupo carboxilo no ligado existe como grupo carboxilo libre o en forma de un éster con (C?-C6) -alcanoles, por ejemplo como éster metílico, etílico o terbutilico. Además, Ri puede significar el grupo alilamino-carbonil-2-metil-prop-l-il . Además, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, R y Ri pueden formar un anillo piperazino de la fórmula 3 o un anillo homopiperazino, siempre y cuando Ri represente un grupo aminoalquileno, en que fórmula 3 R7 representa un radical alquilo, significa un anillo fenilo mono o polisustituido con (C?-C6) -alquilo, (C?~ ß) -alcoxi, halógeno, el grupo nitro, la función amino y con el grupo (C?-C6) -alquilamino. R significa además el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorbencilhidrilo . puede significar hidrógeno y el grupo (C?-C6) -alquilo, siendo que el grupo alquilo esta mono o polisustituido por halógeno y fenilo, que a su vez puede estar mono o polisustituido por halógeno, (C?-C6) -alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Ce-alcanoles, grupos trifluormetilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi o grupos benciloxi. El grupo (C?-C6)-alquilo válido para R2 puede estar sustituido además por el grupo 2-quinolilo y la estructura 2-, 3- y 4-piridilo, los cuales ambos pueden estar mono o polisustituidos por halógeno, grupos (C?-C4) -alquilo o grupos (C?-C4) -alcoxi. R2 representa además el radical aroilo, siendo que la parte arilo en que se basa este radical representa al anillo fenilo que puede estar mono o polisustituido por halógeno, (Ci-Cß) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Ce-alcanoles, grupos trifluormetilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi o grupos benciloxi. R pueden ser iguales o diferentes y significar hidrógeno, (Ci-Cß) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, (C?~ C6) -alcanoilo, (Ci-Ce) -alcoxi, halógeno y benciloxi. Además, R3 y R pueden significar el grupo nitro, el grupo amino el grupo amino (C?~C ) mono o dialquilsustituido, y la función (C?-C6) -alcoxicarbonilamino o la función (C?-C6) -alcoxicarbonilamino- (C?-C6) -alquilo.

Z representa O y S. Por el concepto de grupos alquilo, alcanol, alcoxi o alquilamino, para los radicales R, Rl r R2, R3, R4, R5, R6, R7 se entienden regularmente tanto los grupos alquilo de "cadena lineal" como también los "ramificados", siendo que los "grupos alquilo de cadena lineal" pueden significar, por ejemplo, radicales como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y los "grupos alquilo ramificados" designan, por ejemplo, a radicales como isopropilo o terbutilo. Por "cicloalquilo" se entienden radicales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciciobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La denominación "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. La denominación "grupo alcoxi" representa radicales como, por ejemplo, metoxi, epoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi. Los compuestos también se pueden aplicar como sales de adición de ácido, por ejemplo como sales de ácidos minerales, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido-sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético, ácido succinico y ácido 2-hidroxi-etanosulfónico.

Tanto los compuestos de la fórmula I asi como también sus sales son biológicamente activos. Los compuestos de la fórmula 1 se pueden administrar en forma pura o como sales con ácidos fisiológicamente aceptables. La aplicación se puede efectuar en forma peroral, parenteral, intravenosa, transdérmica o por inhalación. La invención se refiere además a las preparaciones farmacéuticas con un contenido de al menos uno de los compuestos de la fórmula 1 o sus sales con ácidos inorgánico u orgánicos fisiológicamente aceptables, y eventualmente vehículos y/o diluyentes y sustancias auxiliares farmacéuticamente utilizables. Como formas de aplicación son adecuadas, por ejemplo, tabletas, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, emplastos, preparaciones en polvo que se pueden inhalar, suspensiones, cremas y ungüentos . Los procedimientos para la elaboración de los compuestos de conformidad con la invención se describen en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2, asi como en las prescripciones generales. Todos los compuestos se pueden elaborar según se describe, o de manera análoga. Los compuestos de la fórmula general 1 con Z = 0, Ri = arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo asi como R2 = alquilo, aralquilo y heteroaralquilo se obtienen de acuerdo al esquema 1 siguiente: Esquema 1 1. Etapa El derivado de indol que puede estar insustituido o mono o polisustituido en C-2 o de la estructura de fenilo se disuelve en un solvente orgánico prótico, dipolar aprótico o no polar, como por ejemplo isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se adiciona gota a gota a una suspensión preparada en un solvente adecuado bajo atmósfera de N2 en un matraz de cuello triple, de una base aplicada de manera molar o en exceso, como por ejemplo hidruro de sodio, hidroxido de potasio pulverizado, terbutilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida de sodio. Seguidamente se adiciona entonces, por ejemplo, el halogenuro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, eventualmente con adición de un catalizador como, por ejemplo, cobre, y se deja que prosiga la reacción durante algún tiempo, por ejemplo 30 minutos a 12 horas, manteniendo la temperatura dentro de una gama de 0°C a 120sC, de preferencia entre 30°C y 80°C, particularmente entre 50°C y 65°C. Después de terminada la reacción, la mezcla de la reacción se vierte en agua, la solución se extrae, por ejemplo con éter dietilico, diclorometano, cloroformo, metilterbutiléter o tetrahidrofurano, y la fase orgánica en cada caso obtenida se seca con sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentra al vacio, se cristaliza el residuo restante mediante molienda (en mortero) o se purifica el residuo oleoso mediante recristalización, destilación o cromatografía de alta presión sobre gel de silice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y éter dietilico en una relación de 8:2 (vol/vol) o una mezcla de diclorometano y etanol en una relación de 9:1 (vol/vol) . 2. Etapa El indol N-sustituido obtenido de acuerdo a la receta de la etapa 1 previa se disuelve bajo atmósfera de nitrógeno en un solvente orgánico aprótico o no polar, como por ejemplo éter dietilico, metilterbutiléter, tetrahidrofurano, dioxano, xileno, cloruro de metileno o cloroformo, y se adiciona a una solución preparada bajo atmósfera de nitrógeno, de una cantidad molar sencilla o en exceso de hasta 60 por ciento de cloruro de oxalilo en un solvente aprótico o no polar, como por ejemplo éter dietilico, metilterbutiléter, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno, siendo que la temperatura se mantiene entre -5°C y 20°C. Seguidamente se calienta la solución de la reacción a una temperatura entre 10°C y 130°C, de preferencia entre 20°C y 80°C, muy preferiblemente entre 30°C y 50°C durante un intervalo de 30 minutos a 5 horas, y a continuación se separa el solvente por evaporación. El residuo restante del "cloruro de ácido indolil-3-glioxilico" producido de esta manera se disuelve en un solvente aprótico, como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, tolueno o también en un solvente aprótico dipolar como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfria a una temperatura entre 10°C y -15°C, de preferencia entre -5°C y 0°C, y se mezcla en presencia de una trampa de ácido con una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyente entran en consideración los solventes previamente empleados para la disolución del cloruro de ácido indolil-3-glioxilico . Como trampa de ácido se emplean trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio pulverizado asi como amina primaria o secundaria excedente aplicada para la reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura de 0°C a 120°C, de preferencia a 20-80°C, particularmente entre 40°C y 60°C. Después de un tiempo de reacción de 1-3 horas y un reposo de 24 horas a la temperatura ambiente, el clorhidrato de la trampa de ácido se filtra, el filtrado se concentra al vacio y el residuo se recristaliza en un solvente orgánico o mediante cromatografía en columna sobre gel de silice u óxido de aluminio. Como eluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol (95:5, vol/vol) . Ejemplos de realización _ De acuerdo a la prescripción general para las etapas 1 y 2 que se fundan en el esquema de síntesis 1 se sintetizaron los siguientes compuestos que se desprenden del sumario siguiente, con indicación de la respectiva denominación química. En las tablas la-j de las páginas 34-45 -al final de la descripción se derivan las estructuras de estos compuestos y sus puntos de fusión a partir de la fórmula general 1 y los sustituyentes Ri - R y Z. Ejemplo 1 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]glioxilamida (D 24241) 1. Etapa 1- (4-fluorbencil) -indol A una mezcla de 2.64 g de hidruro de sodio (0.11 Mol, suspensión en aceite mineral) en 100 ml de dimetilsulfóxido se adiciona una solución de 11.72 g (0.1 Mol) de indol en 50 ml de dimetilsulfóxido. Se calienta durante 1.5 horas a 60°C, seguidamente se deja enfriar y se adicionan por goteo 15.9 g (0.11 Mol) de 4-fluorbencilcloruro . La solución se calienta a 60°C, se deja reposar durante la noche y seguidamente se vierte en 400 ml de agua bajo agitación. Se extrae varias veces con un total de 150 ml de cloruro de metileno, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y el filtrado se concentra al vacio. El residuo se destila al alto vacio: 21.0 g (96 % de la teoria) Punto de fusión (0.5 mm) : 140°C 2. Etapa N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]glioxilamida (D 24241) A una solución de 2.25 ml de cloruro de oxalilo en 25 ml de éter se adiciona gota a gota a 0°C y bajo N2, una solución de 4.75 g (21.1 mMol) de 1- (4-fluorbencil) -indol en 25 ml de éter. Se calienta durante 2 horas a reflujo y a continuación el solvente se elimina por evaporación. Enseguida se le adicionaron 50 ml de tetrahidrofurano al residuo, la solución se enfrió a -5°C y se mezcló gota a gota con una solución de 4.66 g (49.5 mMol) de 4-aminopiridina en 200 ml de THF. Se calienta durante 3 horas a reflujo y se deja reposar durante la noche a la temperatura ambiente. El clorhidrato de 4-aminopiridina se separa por succión, el precipitado se lava con THF, el filtrado se concentra al vacio y el residuo se recristaliza con acetato de etilo. Rendimiento: 7.09 g (90 % de la teoría) Punto de fusión: 225-226°C Análisis elemental: calculado: C 70.77 H 4.32 N 11.25 encontrado: C 71.09 H 4.36 N 11.26 Ejemplo 2, D 24242 N- (piridin-4-il) - (l-metil-indol-3-il) glioxilamida Ejemplo 3, D 24834 N- (piridin-3-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 4, D 24835 N- (piridin-3-il) - ( l-bencilindol-3-il) -glioxilamida Ejemplo 5, D 24836 N- (piridin-3-il) -[1- (2-clorobencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 6, D 24840 N- (4-fluorfenil) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 7, D 24841 N- (4-nitrofenil) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 8, D 24842 N- (2-cloropiridin-3-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 9, D24843 N- (piridin-4-il) - ( l-bencilindol-3-il) -glioxilamida Ejemplo 10, D 24848 N- (piridin-4-il) -[1- (3-piridilmetil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 11, D 24849 N- (4-fluorfenil) -[1- (2-piridilmetil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 12, D 24850 N- (4-fluorfenil)-[l-(3-piridilmetil)-indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 13, D 24851 N- (piridin-4-il) -[1- ( 4-clorobencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 14, D 24852 N- (piridin-4-il ) -[1- ( 2-clorobencil ) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 15, D 24853 N- (piridin-2-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 16, D 24847 N- (piridin-4-il) -[1- (2-piridilmetil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 17, D 24858 (4-fenil-piperazin-l-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 18, D 24854 N- (piridin-2-il) - (l-bencil-indol-3-il) -glioxilamida Ejemplo 19, D 25421 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -6-etoxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 20, D 25422 _ _ N- (piridin-4-il ) -[1- ( 4-fluorbencil ) -5-etoxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 21, D 25423 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -6-ciclopentiloxi-carbonilamino-indol-3-il]-glioxi lamida _ Ejemplo 22 , D 25420 4- (piridin-4-il) -piperazin-l-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol- 3-il]-glioxilamida Ej emplo 23 , D 24866 N- ( 3 , 4 , 5-trimetoxibencil ) -N- (alilaminocarbonil-2-metil-prop-1-il ) -[1- ( 4-fluorbencil ) -indol-3-il]-glioxilamida Ej emplo 24 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil ) -5-metoxi-indol-3-il]-glioxilamida Ejemplo 25 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -5-etoxicarbonilamino-metil-indol-3-il]-glioxilamida Etapas de partida parea los compuestos de la fórmula general 1 que se desprenden de la tabla 1, elaboradas de acuerdo _al esquema de síntesis 1 Para las etapas finales D 24241 D 24242 D 24834 D 24835 D 24836 D 24840 D 24841 D 24842 D 24843 D 24848 D 24849 D 24850 D 24851 D 24852 D 24853 D 24847 D 24858 D 24854 D 25420 - D 25422 D 25421 D 25423 de la síntesis, es posible adquirir todas las etapas previas en el comercio. Además, los compuestos de la fórmula general 1 con Z = O, Ri = arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y al grupo alilamninocarbonil-2-metil-prop-1-il, asi como R2 = alquilo, aralquilo y al grupo heteroaralquilo se pueden obtener también de acuerdo al procedimiento de síntesis del esquema 2: Esquema 2 De acuerdo al presente esquema 2 se obtuvieron los compuestos D 24241, D 24841, D 24840 y D 24834 (2. etapa del esquema de reacción 2, ver también la tabla 1), asi como sus respectivas etapas previas D 24825, D 24831, D 24832 y D 24833 (1. etapa del esquema de reacción 2, ver también la tabla 2 en la hoja K) . N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]glioxilamida (D 24241) 1. Etapa N- (piridin-4-il) - (l-indol-3-il) glioxilamida A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de éter anhidro se adiciona gota a gota a 0°C una solución de 10 g (85.3 mMoles) de indol en 100 ml de éter. La mezcla se mantiene a reflujo durante 3 horas. Seguidamente se adiciona gota a gota a -5°C una suspensión de 12 g (127.9 mMoles) de 4-aminopiridina en 500 ml de tetrahidrofurano, la mezcla de la reacción se calienta bajo agitación durante 3 horas a la temperatura de reflujo, y se deja reposar a la temperatura ambiente durante la noche. Se filtró, se trató el precipitado con agua y el compuesto seco se purificó sobre una columna de gel de silice (Kieselgel 60, de la razón social Merck AG, Darmstadt) empleando como eluyente cloruro de metileno/etanol (10:1, v/v) . Rendimiento: 9.8 g (43.3 % de la teoría) Punto de fusión: a partir de 250°C 2. Etapa N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]glioxilamida (D 24241) La N- (piridin-4-il) - (l-indol-3-il) glioxilamida obtenida según la 1. etapa se hace reaccionar con 4-fluorbencilcloruro de acuerdo a la "prescripción de bencilación" (página 5), y se aisla el compuesto D 24241 obtenido. Rendimiento: 41 % de la teoría Punto de fusión: 224-225°C Análisis elemental: Calculado: C 70.77 H 4.32 N 11.25 Encontrado: C 70.98 H 4.40 N 11.49 Prescripción general para la elaboración de los compuestos de la fórmula general 1 de acuerdo ai esquema 2 1. Etapa A una solución preparada bajo atmósfera de nitrógeno de una cantidad molar sencilla hasta en exceso de 60 % de cloruro de oxalilo en un solvente aprótico o no polar, como por ejemplo éter dietilico, metilterbutiléter, tetrahidrofurano, dioxano o también diclorometano, se le adiciona gota a gota a una temperatura entre -5°C y +5°C el derivado de indol, que puede estar insustituido o bien sustituido en C-2 o en el anillo fenilo, disuelto en un solvente como se indicó, por ejemplo, previamente para el cloruro de oxalilo. Seguidamente se calienta la solución de la reacción durante 1 hasta 5 horas a una temperatura entre 10°C y 120°C, de preferencia entre 20°C y 80°C, muy preferiblemente entre 30°C y 60°C, y a continuación se separa el solvente por evaporación. El residuo restante del cloruro de ácido indolil-3-glioxilico se disuelve o se suspende en un solvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, tolueno, o también en un solvente aprótico dipolar, como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfria a una temperatura entre -10°C y +10°C, de preferencia a -5°C a 0°C, y se mezcla en presencia de una trampa de ácido con una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente. Como diluyente entran en consideración los solventes empleados para la disolución del "cloruro de ácido indolil-3-glioxilico". Como trampa de ácido encuentran aplicación trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio pulverizado asi como amina primaria o secundaria excedente aplicada para la reacción. La reacción tiene lugar a una temperatura de 0°C a 120°C, de preferencia a 20-80°C, particularmente entre 40°C y 60°C. Después de un tiempo de reacción de 1-4 horas y un reposo de 24 horas a la temperatura ambiente se filtra, el precipitado se digiere con agua, se separa por succión y se seca al vacio. El compuesto deseado se purifica mediante recristalización en un solvente orgánico o mediante cromatografía en columna sobre gel de silice u óxido de aluminio. Como eluyente se emplea, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol (10:1, vol/vol) . 2. Etapa La "indol-3-il-glioxilamida" obtenida según la precedente prescripción de la etapa 1 se disuelve en un solvente orgánico prótico, dipolar aprótico o no polar, como por ejemplo isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno, y se adiciona gota a gota a una suspensión preparada en un solvente adecuado bajo atmósfera de N2 en un matraz de cuello triple, de una base aplicada de manera molar o en exceso, como por ejemplo hidruro de sodio, hidroxido de potasio pulverizado, terbutilato de potasio, dimetilaminopiridina o amida de sodio. Seguidamente se adiciona el halogenuro de alquilo, aralquilo o heteroaralquilo deseado, ya sea sin diluir o en un diluyente que se empleó, por ejemplo, también para disolver la ?indol-3-il-glioxilamida", eventualmente con adición de un catalizador como, por ejemplo, cobre, y se deja que prosiga la reacción durante algún tiempo, por ejemplo 30 minutos a 12 horas, manteniendo la temperatura dentro de una gama de 0°C a 120°C, de preferencia entre 30°C y 80°C, particularmente entre 50°C y 70°C. Después de terminada la reacción la mezcla de la reacción se vierte en agua, la solución se extrae, por ejemplo, con éter dietilico, diclorometano, cloroformo, metilterbutiléter, tetrahidrofurano o n-butanol, y la fase orgánica en cada caso obtenida se seca con sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentra al vacio, se cristaliza el residuo restante mediante molienda (en mortero) o se purifica el residuo oleoso mediante recristalización, destilación o cromatografía de alta presión sobre gel de silice u óxido de aluminio. Como eluyente sirve, por ejemplo, una mezcla de cloruro de metileno y éter dietilico en una relación de 8:2 (vol/vol) o uña mezcla de cloruro de etileno y etanol en una relación de 9:1 (vol/vol) . De acuerdo a esta prescripción general para las etapas 1 y 2 que se fundan en el esquema de síntesis 2, se sintetizaron los compuestos D 24241, D 24841, D 24840 y D 24834, los cuales ya también se elaboraron de acuerdo al desarrollo de la síntesis del esquema de reacción 1, y que se desprenden de la tabla 1. Las respectivas etapas previas de estos compuestos se desprenden de la tabla 2 en las páginas K y L. Los compuestos muestran una buena actividad antitumoral en función de la dosis en los siguientes modelos farmacológicos: Los Índoles, particularmente D-24851 y D-24241, llamaron primero la atención en el ensayo XTT de proliferación/xitotoxicidad (tabla 3 y tabla 3a) . En éste sistema de ensayo se investiga la influencia de las sustancias sobre el comportamiento de proliferación de lineas celulares tumorales. En esto se capta el potencial cititóxico de estas sustancias. El método de ensayo se describe en Scudiero et al., 1988, Cáncer Res. 48, 4827. En las investigaciones se emplearon las siguientes lineas celulares tumorales: la linea celular KB, un carcinoma epidérmico de la cavidad bucal, la linea celular L-1210, una leucemia linfática del ratón, la linea celular LNCAP, un carcinoma de la próstata, y la linea celular SK-OV-3, un carcinoma del ovario. En todas las cuatro lineas celulares iumorales mostraron actividad una gran cantidad de Índoles diferentes. Los efectos más pronunciados fueron mostrados por D-24851 y D-24241, siendo que D-24851 fué más activo que D-24241 (tablas 3 y 4). En otras investigaciones comparativas con D-24851 y D-24241 en el ensayo de Hohlfaser en el ratón desnudo y en el L1210 (ratón), se pudo observar con ambos compuestos una intensa actividad antitumoral en función de la dosis (tablas 3 y 5) . En la prueba de Hohlfaser ambos compuestos la actividad de ambos compuestos fué casi igual de potente, en tanto que después de la administración peroral e intraperitoneal al L-1210, D-24851 tuvo claramente una actividad más potente que D-24241. En comparación con las sustancias antitumorales disponibles en el mercado, D-24851 tiene en muchos casos una actividad notablemente más potente que .las sustancias comparativas conocidas (tabla ) . Otra gran ventaja de D-24851 en comparación con las sustancias antitumorales disponibles en el mercado es la reducida toxicidad del compuesto (tablas 3 y 5) . Con valores LD 50 (dosis letal media) de 1000 mg/kg p.o. y > 1000 mg/kg i.p., el compuesto posee una gran amplitud terapéutica. Además, después de la administración de D-24851 no se pudo observar fragmentación del DNA. Tampoco en la prueba de la hematopoyesis se modificaron los parámetros sanguíneos mediante la administración intraperitoneal de D- 24581. En otro modelo de quimioterapia, el tumor de Dunning enb la rata, después de una administración peroral repetida de D-24851 se pudo observar un cese del crecimiento del tumor y en algunos animales incluso una regresión del tumor. En el ensayo KB en el ratón desnudo también se pudo observar una actividad antitumoral después de la administración de ambos Índoles D-24851 y D-24241 (tablas 3, 3a y 4) . En las investigaciones con la linea celular tumoral L1210, una leucemia linfática del ratón, después de la administración intraperitoneal y peroral de D 24851 con administración repetida de 100 y 147 mg/kg, se demostró una notable prolongación del tiempo de supervivencia en función de la dosis (figura la y figura Ib) . En virtud de la buena amplitud terapéutica que se comprobó experimentalmente, resulta posible una dosificar mayor de la sustancia activa que en el caso de los fármacos para tumores convencionales en el comercio. Sin pretender limitar el alcance de la invención con la información siguiente, hay que decir que son posibles dosificaciones diarias orales a partir de aproximadamente 20 mg hasta 500 mg. En el caso de una administración intravenosa como inyección o como infusión se pueden administrar hasta 250 mg/kg dia o más, en función del peso corporal del paciente y de la tolerancia individual. Tabla 3 Recopilación D-24851 según el ejemplo 13 D-24851 N- (piridin-4-il) -[1- (4-clorobencil) -indol-3-il]-glioxilamida Tabla 3 Tabla 3a Otros resultados de experimentos con animales: En el tumor de Dunning se pudo observar un cese del crecimiento del tumor, incluso en algunos animales una regresión del tumor después de la administración de 7 x 100 mg/kg y 7 x 147 mg/kg p.o. de D-24851.

El ensayo de la preparación cristalina no arrojo diferencias en comparación con la preparación original. D-24851 no provoca fragmentación del DNA. En el ensayo de hematopoyesis ninguno de los parámetros sanguíneos examinados sufrió modificación alguna mediante la administración intraperitoneal de D-24851. Tabla 4: D 24241 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]glioxilamida según el ejemplo 1 Tabla 5 Comparación de la actividad antitumoral de D-24851 y D-24241 con los compuestos estándar Sustancia Tox L 1210 XTT EC 50 mg/kg mg/kg (µg/ml) D-24851 «1000 i.p, 4x 147 i.p, KB «0.017 94% ILS L1210 «0.017 SKOV3 «0.03 LNCAP «0.03 D-24241 «158 i.p, 19x 50 p.o, KB «0.02 50% ILS 1210 «0.17 SK0V3 «0.17 LNCAP >31.6 Mitaxantron 16 i.v. lx 4.64 i.v. KB -0.174 144% ILS L1210 <0.0003 SK0V3 -0.174 LNCAP -0.017 -Fluoruracil lx 147 i.p. 72% ILS 4x 68.1 i.p 83% ILS Methotrexat lx 53.7 i.p. KB -0 007 39% ILS L1210 n.d. SKOV3 >31 6 LNCAP n d Tabla 5 (continuación) Sustancia Tox L 1210 XTT EC 50 mg/kg mg/kg (µg/ml) Etoposid «158.0 i.p lx 46 i.p. >68.1 i.v. 56% ILS Ratjadon -16.0 i.p. lx 1.47 i.p. KB <0.003 -30.0 i.v. 22% ILS L1210 <0.003 SKOV3 <0.003 LNCAP <O.003 Epothilon B «100.0 i.p. lx 10 i.p. KB -0.0002 44% ILS L1210 -0.0017 SKOV3 -0.0031 LNCAP -0.014 Taxol «158 i.p. lx 14.7 i.v. KB <0.003 22% ILS L1210 <0.003 lx 46.4 i.v. SKOV3 <0.003 61% ILS LNCAP <0.003 Vincristin « 3.0 i.v. 1x1.0 i.p. KB <0.001 29% ILS L1210 0.004 SKOV3 0.003 LNCAP 0.004 Adriamycin «27.0 i.v. 1x14,7 i.v. KB 0.15 111% ILS L1210 0.174 SK0V3 0.089 LNCAP 0.17 Tabla 5 (continuación) Sustancia Tox L 1210 XTT EC 50 mg/kg mg/kg (µg/ml) Cisplatin «16.0 i.p. 1x3.16 i.p. L1210 0.30 «73.0 p.o. 38.9% ILS Carboplatin «158.0 i.p. Ixloo i.p. «841.0 p.o, 41% ILS Lobaplatin «34.0 i.p. 1x14.7 i.p. 55.0% ILS Cyclophosphamid «340.7 i.v. 1 X46.4 i.v. 40% ILS Ifosfamid «732 i.p, 1x316 i.p. 89% ILS Miltefosin «46.4 i.p. sin actividad «464-1000 p.o A Fórmula 1 Tabla la: Indolilglioxilamidas según el esquema de reacción 1 B Tabla Ib: Indolilglioxilamidas según el esquema de reacción 1 w Ul Tabla le: Indolilglioxilamidas según el esquema de reacción 1 D Tabla Id: Indolilglioxilamidas según el esquema de reacción 1 ? Fórmula 1 Tabla le: Derivados del ácido indol-3-glioxílico según esquema de reacción 1 Tabla lf: Derivados del ácido indol-3-glioxílico según esquema de reacción 1 G Tabla lg: Derivados del ácido indol-3-glioxílico según esquema de reacción 1 Tabla lh: Derivados del ácido indol-3-glioxilico según esquema de reacción 1 I Tabla li: Derivados del ácido indol-3-glioxilico según esquema de reacción 1 J Tabla 1j : Derivados del ácido indol-3-glioxílico según esquema de reacción 1 ? K Fórmula 1 Tabla 2. Indolilglioxilamidas según el esquema de reacción 2 ^ *» Tabla 2a: Indolilqlioxilamidas según el esquema de reacción 2 Tabla 2b: Derivados del ácido indol-3-glioxilico según el esquema de reacción 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de la fórmula general 1, para ser usadas como remedio antitumoral, fórmula 1 siendo que los radicales R, Rx, R2, R3, R4 y Z tienen el significado siguiente: R = hidrógeno, (Ci-Cß) -alquilo, siendo que el grupo alquilo puede estar mono o polisustituido por el anillo fenilo, y este anillo fenilo a su vez puede estar mono o polisustituido por halógeno, (Ci-Cß) -alquilo, (C3- C ) -cicloalquilo, por grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificadas con Ci-Ce-alcanoles, grupos trifluormetilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benciloxi así como por un grupo bencilo mono o polisustituido en la parte fenilo - con grupos (Ci-Cß) -alquilo, átomos de halógeno o grupos trifluormetilo, representa además un grupo benciloxicarbonilo (grupo Z) y el grupo butoxicarbonilo terciario (radical boc) , además el grupo acetilo. puede significar el anillo fenilo que esta mono o polisustituido con (C?-C6) -alquilo, (Ci-Cß) -alcoxi, ciano, halógeno, trifluormetilo, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, (Ci-Cß) -alquilamino, (Ci-Cß) -alcoxicarbonilamino y con el grupo carboxilo o bien con el grupo carboxilo esterificado con C?-C6-alcanoles, o una estructura de piridino de la fórmula 2 y sus N-oxidos fórmula 2, y su N-óxido, siendo que la estructura de piridino se liga a elección a los átmos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida con los sustituyentes R5 y R6. Los radicales R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y tener el significado (C?-C6) -alquilo así como el significado (C3-C7) -cicioalquilo, (Ci-Cß) -alcoxi, nitro, amino, hidroxi, halógeno o trifluormetilo, y además representar el radical etoxicarbonilamino así como el grupo carboxialquiloxi, en el cual el grupo alquilo puede tener de 1-4 átomos de C. puede ser además un heterociclo 2- JD 4-pirimidinilo, siendo que el anillo 2-pirimidinilo puede estar mono o polisustituido con el grupo metilo, significar además la estructura 2- , 3-, 4- y 8-quinolilo sustituida con

(C?-C6) -alquilo, halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el radical (Ci-Cg) -alquilamino, representar un grupo 2-, 3- y 4-quinolilmetilo, siendo que los carbonos del anillo del radical pirimidilmetilo del grupo quinolilo pueden estar sustituidos „ con (C?~C6) -alquilo, (C?~C6) -alcoxi, nitro amino_ y ._ (Ci-Cß) -alcoxicarbonilamino. en el caso de que R = hidrógeno, represente el grupo metilo o bencilo asi como el radical benciloxicarbonilo (radical Z) , el radical terbutoxicarbonilo (radical BOC) y el grupo acetilo, puede significar además los radicales siguientes:

CH2C00H; CH(CH3) -COOH; (CH3) 2-CH- (CH2) 2-CH-COO-; H3C-H2C-CH(CH3) -CH(COOH) -; HO-H2C-CH (COOH) -; fenil-CH2-CH(COOH)-; (4-imidazolil) -CH2-CH (COOH) -; HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH(COOH) -; H2N- (CH2) 4~CH (COOH) -; H2N-CO-CH2-CH- (COOH)-; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)-. puede además, en el caso de que R hidrógeno, significar el grupo Z, el radical BOC, el grupo acetilo o bencilo, representar el radical ácido de un aminoácido natural o sintético, por ejemplo el radical a-glicilo, el a-sarcosilo, el a-alanilo, el a-leucilo, el a-iso-leucilo, el a-serilo, el -fenilanalilo, el a-histidilo, el -prolilo, el a-arginilo, el a-lisilo, el a-asparagilo y el a-glutamilo, siendo que los grupos amino de los aminoácidos respectivos pueden encontrarse desprotegidos o pueden estar protegidos. Como grupo protector de la función amino entran en consideración el radical carbobenzoxi (radical Z) y_ el radical terbutoxicarbonilo (radical BOC) asi como el grupo acetilo. En el caso del radical asparagilo y glutamilo reivindicado para R? r entonces el segundo grupo carboxilo no ligado existe como grupo carboxilo libre o en forma de un éster con (C?-C6) -alcanoles, por ejemplo como éster metílico, etílico o terbutílico. Además, Ri puede significar el grupo alilamino-carbonil-2-metil-prop-l-il. Además, junto con el átomo de nitrógeno al que están ligados, R y Ri pueden formar un anillo piperazino de la fórmula 3 o un anillo homopiperazino, siempre y cuando Ri represente un grupo aminoalquileno, en que fórmula 3

R7 representa un radical alquilo, significa -un anillo fenilo mono o polisustituido con (C?-C6) -alquilo, (C~ C6) -alcoxi, halógeno, el grupo nitro, la función amino y con el grupo (C?-C6) -alquilamino . R7 significa además el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorbencilhidrilo. puede significar hidrógeno y el grupo (Ci-Ce) -alquilo, siendo que el grupo alquilo esta mono o polisustituido por halógeno y fenilo, que a su vez puede estar mono o polisustituido por halógeno, (Ci-Cß) -alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Cß-alcanoles, grupos trifluormetilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi o grupos benciloxi. El grupo (C?-C6)~ alquilo válido para R2 puede estar sustituido además por el grupo 2-quinolilo y la estructura 2-, 3- y 4-piridilo, los cuales ambos pueden estar mono o polisustituidos por halógeno, grupos (C?-C4) -alquilo o grupos (C1-C4) -alcoxi . R2 representa además el radical aroilo, siendo que la parte arilo en que se basa este radical representa al anillo fenilo que puede estar mono o polisustituido por halógeno, (C?~C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Cß-alcanoles, grupos trifluormetilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi o grupos benciloxi. R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y significar hidrógeno, (Ci-Cß) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, (Ci- Cß ) -alcanoilo, (Ci-Cß) -alcoxi, halógeno y benciloxi. Además, R3 y R4 pueden significar el grupo nitro, el grupo amino el grupo amino (C?-C4) mono o dialquilsustituido, y la función (Cx-C6) -alcoxicarbonilamino o la función (C?-C6) -aTLcoxicarbonilamino- (C -Cß) -alquilo. Z _ representa O y S. 2. Indol-3-glioxilamidas N-sustituidas según la reivindicación 1, con la fórmula general la, para ser usadas como remedio antitumoral, fórmula la siendo que el significado de los radicales es R = hidrógeno Ri = 4-piridilo, 4-fluorfenilo R2 = bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorbencilo, 3-piridilmetilo, 4-bromobencilo R3 y R4 = hidrógeno, y Z = oxigeno. 3. Composición farmacáeutica con actividad antitumoral, caracterizada por un contenido de al menos uno de los compuestos de la fórmula general 1 o bien la, eventualmente también también como sales de adición de ácido, por ejemplo como sales de ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, como por ejemplo ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maléico, ~ ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético, ácido succinico y ácido 2-hidro-Oxietanosulfónico, asi como posiblemente sus N-óxidos . 4. Uso de indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de la fórmula general 1 o bien la, asi como de sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, para la elaboración de remedios- antitumoral para el tratamiento de enfermedades tumorales con el uso de estos remedios, y en particular los compuestos siguientes y sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables o bien, en cuanto sea posible, sus N-óxidos: D 24241 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]- glioxilamida D 24283 N- (piridin-4-il) - ( l-bencilindol-3-il) - glioxilamida D 24850 N- (4-fluorfenil) -[1- (3-piridilmetil) -indol-3-il]- glioxilamida D 24851 N- (piridin-4-il) -[1- (4-clorobencil) -indol-3-il]- glioxilamida D 25505 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]- glioxilamida, el clorhidrato z

5. Remedio antitumoral que contiene como sustancia activa una o varias indol-3-glioxilamidas N-sustituidas según la fórmula general 1 o bien la, asi como eventualmente sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, sin embargo en particular uno o varios compuestos según la reivindicación 4.

6. Remedio antitumoral que como sustancia activa contiene D 24241 N- (piridin-4-il) -[1- (4-fluorbencil) -indol-3-il]-glioxilamida o bien su clorhidrato.

7. Remedio antitumoral que como sustancia activa contiene D 24843 N- (piridin-4-il) - ( 1-bencilindol-3-il) -glioxilamida .

8. Remedio antitumoral que como sustancia activa contiene D 24850 N- (4-fluorfenil) -[1- (3-piridilmetil) -indol-3-il]glioxil-amida

9. Remedio antitumoral que como sustancia activa contiene D 24851 N- (piridin-4-il) -[1- (4-clorobencil) -indol-3-il]-glioxilamida

10. Remedio antitumoral que contiene como sustancia activa una o varias indol-3-glioxilamidas N-sustituidas según la fórmula general 1 o bien la, así como eventualmente sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables y, en cuanto sea posible, sus N-óxidos, sin embargo en particular uno o varios compuestos según la reivindicación 4 asi como 6 a 8, y un vehículo y/o diluyente o bien sustancia auxiliar farmacéuticamente utilizable, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones para infusión o ampollas, supositorios, emplastos, preparaciones en polvo aplicables mediante inhalación, cremas y pomadas.