MXPA99002195A

MXPA99002195A - Indol-3-glioxilamidas n-sustituidas con efecto antiasmatico, antialergico e inmunosupresor/inmunomodulador

Info

Publication number: MXPA99002195A
Application number: MXPA/A/1999/002195A
Authority: MX
Inventors: Kutscher Bernhard; Lebaut Guillaume; Emig Peter; Szelenyi Stefan; Menciu Cecilia; Brune Kay
Original assignee: Asta Medica Ag 01277 Dresden De
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 1999-09-20

Abstract

La presente invención se refiere:a nuevas indol-3-glioxilamidas N-sustituidas, procedimientos para su elaboración y su aplicación farmacéutica. Los compuestos presentan efectos antiasmáticos, antialérgicos e inmunosupresores/inmunomoduladores.

Description

INDOL -3 -GLIOXILAMIDAS N- SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTIASMATICO , ANTIALÉRGICO E INMUNOSUPRESOR/ INMUNOMODULADOR Descripción Las indol-3-glioxilamidas son muy útiles como compuestos farmacodinámicamente activos y como "bloques de construcción" de síntesis en la química farmacéutica. En la solicitud de patente NL 6502481 se describen compuestos que disponen de un perfil de efecto antiinflamatorio y antipirético y acción analgésica. En la solicitud británica GB-PS 1 028 812 se mencionan derivados del ácido indolil-3-glioxílico y sus amidas como compuestos de efecto analgésico, anticonvulsivo y ß-adrenérgico. G. Domsch e et al. (Ber. 2A, 2353 (1961)) describen 3-indolil-glioxilamidas que no están caracterizadas farmacológicamente . E. Walton et al. informan en J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) acerca de derivados del ácido indolil-3-glioxílico, que ejercen un efecto inhibidor sobre la glicerofosfato-dehidrogenasa y la lactato-dehidrogenasa. En la publicación de la patente europea EP 0 675 110 Al se describen amidas del ácido lH-indol-3-glioxílico que se perfilan como inhibidores de sPLA2 y pueden ser utilizados en el tratamiento del shock séptico, la pancreatitis, en el tratamiento de la rinitis alérgica y la artritis reumática.

Es la meta de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos de la serie del ácido indolil-3-glioxílico, que poseen efecto antiasmático e inmunomodulador. Además se describen los procedimientos químicos para elaborar estos compuestos, como también los procedimientos galénicos para la transferencia de los nuevos compuestos a medicamentos, y sus formas de preparación. El objeto de la invención comprende compuestos de fórmula general I, Fó m?li I donde los restos R, R1# R2, R3, R4 y Z tienen el siguiente significado: R= hidrógeno, (C^C -alquilo, donde el grupo alquilo puede estar sustituido dos o más veces por el anillo fenilo. Este anillo fenilo a su vez puede estar sustituido una o más veces por halógeno, -alquilo, (C3-C7) - cicloalquilo, por grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Cg-alcanoles, grupos trifluormetilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi, como también por un grupo bencilo sustituido una o más veces en el resto fenilo por grupos -alquilo, átomos de halógeno o grupos trifluormetilo. Rx puede significar el anillo fenilo que está sustituido una o más veces con -alquilo, (Ci-Cg) -alcoxi , hidroxi, benciloxi, nitro, amino, - alcoxicarbonilamino y el grupo carboxilo o, en su caso, el grupo carboxilo esterificado con Ci-Cg-alcanoles, o una estructura piridínica de fórmula II F?rmuti II donde la estructura piridínica opcionalmente está unida a los átomos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida por los sustituyentes R5 y R6. Los restos R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y poseer el significado (C1-C6) -alquilo, como también el significado (C3-C7) - cicloalquilo, (Ci-Cg) -alcoxi , nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluormetilo y además puede representar el resto etoxicarbonilamino, como también el grupo carboxialquiloxi, en el cual el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de C. Rx además puede ser un heterociclo 2 o, en su caso, 4-pirimidinilo o un resto piridilmetilo donde CH2 puede estar en la posición 2, 3, 4, donde el anillo 2 -pirimidinilo puede estar sustituido dos o más veces por el grupo metilo, además puede significar la estructura de 2, 3 y 4-quinolilo sustituido por (Ci-Cg) -alquilo, halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el resto (Ci-Cg) -alquilo, representar un grupo 2, 3 y 4-quinolilmetilo, donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo y quinolilmetilo pueden estar sustituidos por (Cx-C6)-alquilo, (Cx-C6) -alcoxi , nitro, amino y (C^Cg) -alcoxicarbonilamino . además, para el caso, que R signifique hidrógeno o el grupo bencilo, puede ser el resto ácido de un aminoácido natural o no natural, por ejemplo, puede representar el resto a-glicilo, a-sarcosilo, a-alanilo, a-leucilo, a-isoleucilo, a-serilo, a-fenilalanilo, a-histidilo, a-prolilo, -arginilo, a-lisilo, a-asparagilo, y a-glutamilo, donde los grupos amino de los respectivos aminoácidos están desprotegidos o pueden estar protegidos. Como grupo protector de la función amino entran en consideración el resto carbobenzoxi (grupo Z) y el grupo terbutoxicarbonilo (resto BOC) , como también el grupo acetilo. En el caso del resto asparagilo y gluta ilo como significado de R1 el segundo grupo carboxilo, no enlazado, se presenta como grupo carboxilo libre o en forma de un éster con por ejemplo, como éster metílico, etílico o, en su caso, terbutílico. Además Rx puede significar el grupo alilaminocarbonil-2-metil-l- propilo. R y Rl además, juntos con el átomo de nitrógeno, al cual están unidos, pueden formar un anillo piperazínico de fórmula III o un anillo homopiperazínico, siempre y cuando Rl represente un grupo aminoalquileno, en el cual Formal» lll R7 representa un resto alquilo, significa un anillo fenilo que puede estar sustituido una o más veces por - alquilo, -alcoxi , halógeno, el grupo nitro, la función amino, por (C-L-Cg) alquilamino, el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorbencilhidrilo. R2 puede significar hidrógeno y el grupo (Cx-C6) -alquilo, donde el grupo alquilo está sustituido una o más veces por halógeno y fenilo, que a su vez puede estar sustituido una o más veces por halógeno, (Cx-C6) -alquilo, (C3-C7) - cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Cx-C6-alcanoles, grupos trifluormetilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi. El grupo (Cx-C6) - alquilo que puede significar R2 además puede estar sustituido por el grupo 2-quinolilo y la estructura de 2, 3 y 4 -piridilo, que ambos, cada uno pueden estar sustituidos una o más veces por halógeno, grupos (Cx-C4) - alquilo o grupos (Cx-C4) -alcoxi . R2 además representa un resto aroílo, donde el grupo arilo en que se basa este resto, representa el anillo fenilo que puede estar sustituido una o más veces por halógeno, (Cx-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Cx-C6-alcanoles, grupos trifluormetilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi. R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y significar hidrógeno, hidroxi, (Cx-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, (Cx-C6)- alcanoílo, (Cx-C6) -alcoxi, halógeno y benciloxi. Además R3 Y R4 pueden significar el grupo nitro, el grupo amino, el grupo amino (Cx-C4) -mono- o di-sustituido, y la función (Cx-C3) -alcoxicarbonilamino o la función (Cx- C3) -alcoxicarbonilamino- (Cx-C3) -alquilo. Z representa O y S Bajo la denominación grupo alquilo, alcanol, alcoxi o alquilamino para los restos R, R1# R2, R3, R4, R5, R6, R7 regularmente se deben entender grupos alquilo tanto "de cadena recta" como también "ramificados", donde los "grupos alquilo de cadena recta", por ejemplo, pueden significar restos como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y "grupos alquilo ramificados", por ejemplo, denominan restos como isopropilo o terbutilo. Bajo "cicloalquilo" se deben entender, por ejemplo, restos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo. La denominación "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o iodo. La denominación "grupo alcoxi" representa restos como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi . Los compuestos conformes a la invención también pueden existir como sales por adición de ácido, por ejemplo, como sales de ácidos minerales, como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, como, por ejemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético y ácido succínico. Tanto los compuestos de fórmula I, como también sus sales son biológicamente activos. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados en forma libre o en forma de sales de un ácido fisiológicamente tolerable. La administración puede ser oral, parenteral, endovenosa, transdérmica o por vía inhalatoria. Además la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas con un contenido de por lo menos un compuesto de fórmula I o su sal con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente tolerables y, dado el caso, sustancias de soporte o vehículos y/o diluyentes o, en su caso, sustancias auxiliares . Como formas de administración son aptos, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones o, en su caso, ampollas, supositorios, parches, preparaciones en polvo utilizables para inhalaciones, suspensiones, cremas y pomadas. Los compuestos conformes a la invención manifiestan un buen efecto antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/inmunomodulador, por ejemplo, en trasplantes y enfermedades como psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica en los siguientes modelos farmacológicos: Inhibición de la eosinofilia de la fase tardía en el BAL, 24 horas después del estimulo con alérgenos en cobayos Se sensibilizaron activamente cobayos machos (200-250 g, Dunkin Hartley Shoe) por vía subcutánea con ovoalbúmina (10 µg de ovoalbúmina + 1 mg de Al (OH) 3) y 2 semanas más tarde se reforzó el efecto. Una semana después de reforzar con ovoalbúmina se sometió a los animales a un estímulo inhalatorio con ovoalbúmina (solución al 0,5%) durante 20-30 segundos. 24 horas más tarde se sacrificaron los animales mediante una sobredosis de uretano, se desangraron y se realizó 2 veces un lavaje broncoalveolar (BAL) con 5 ml cada vez de solución fisiológica de cloruro de sodio al 0,9%. Se recolectó el líquido de lavado y centrifugó durante 10 minutos a 400 g, luego se supendió el pellet en 1 ml de solución fisiológica de cloruro de sodio al 0,9%. Los eosinófilos después de la coloración mediante el equipo de ensayo Becton Dickinson N° 5877 fueron contados por microscopía en una cámara de Neubauer. Este equipo de ensayo contiene floxina B como colorante selectivo para eosinófilos. Para cada animal se contaron los eosinófilos en el BAL y se expresaron como eosinófilos (millones/animal) . Para cada grupo se determinaron el valor medio y la desviación estándar. La inhibición porcentual de la eosinofilia para el grupo tratado con la sustancia en ensayo fue calculada según la siguiente fórmula: (A - B) -(B - C)/ (A - C) x 100 = % de inhibición aquí los eosinófilos A corresponden al grupo estimulado no tratado, los eosinófilos B corresponden al grupo tratado y los eosinófilos C corresponden al grupo control no estimulado. Para evitar el exitus los animales 2 horas antes del estímulo con alérgeno fueron tratados con un antagonista de histamina Hx (azelastina; 0,01 mg/Kg oral). La aplicación de las sustancias en ensayo o del vehículo fue efectuada 4 horas después del estímulo con el alérgeno. La inhibición porcentual de los eosinófilos en el BAL fue calculada para grupos de 6 - 10 animales.

Tabla: Inhibición de la eosinofilia de fase tardía, 24 hs después del estímulo con un alérgeno en cobayos.

Valoraciones para determinar la actividad y la inhibición de la peptidilprolil-isoxnerasa (PPlase) La actividad de PPlase de las ciclofilinas fue medida enzimáticamente según Fischer et al. (1984). Después de la isomerización del sustrato mediante la peptidilprolil-isomerasa, éste es accesible para la quimotripsina que escinde el cromóforo p-nitroanilina. Para la determinación de la inhibición de la actividad de PPlase mediante sustancia se utilizó Cyp B humana recombinante. La interacción de Cyp B con un potencial inhibidor fue realizada de la siguiente manera: Se incubó con 1 µM de sustancia durante 15 min una determinada concentración de Cyp B purificada. Se inició la reacción de PPlase mediante el agregado de solución de sustrato a la mezcla de la reacción, que contiene buffer HEPES, quimotripsina y, ya sea, muestras en ensayo o muestras control. En estas condiciones se obtuvo una cinética de primer orden con una constante Kobservada = K0 + Kenz, donde K0 es la isomerización espontánea y Kenz es la velocidad de isomerización por la actividad de PPlase. Los valores de extinción que corresponden a la cantidad de cromóforo escindido, fueron medidos en un espectrofotómetro Beckman DU 70 a una temperatura constante de reacción de 10°C. La actividad remanente observada en presencia de diversas sustancias fue comparada con las ciclofilinas tratadas únicamente con solvente. Se indicaron los resultados en % de actividad remanente. Se utilizó la ciclosporina A (CsA) como compuesto de referencia. Adicionalmente se controló la inhibición de la actividad de PPlase con mediante SDS-PAGE. Ensayo colorimétrico (basado en el ensayo de MTT) para la cuanti icación no radioactiva de la proliferación de células y la capacidad de supervivencia. Se utiliza MTT para la determinación cuantitativa de la proliferación de células y la activación, por ejemplo, en la reacción con factores de crecimiento y citoquinas como IL-2 e IL-4, como también para la cuantificación de los efectos antiproliferativos o tóxicos.

El ensayo se basa en la escisión de la sal amarilla de tetrazolio MTT para dar cristales color rojo púrpura de formazan, mediante células metabólicamente activas. Las células, que fueron cultivadas en una placa de cultivo de tejidos de 96 huecos, son incubadas con solución amarilla de MTT durante aproximadamente 4 hs . Después de este tiempo de incubación se forman cristales de color rojo púrpura de sal de formazan. Estos cristales de sal son insolubles en soluciones acuosas, pero por el agregado de solubilizantes y por incubación de las placas durante la noche pueden ser disueltos . El producto de formazan disuelto es cuantificado espectrofotométricamente utilizando un lector ELISA. El incremento de la cantidad de células vivas resulta en un incremento de la actividad metabólica total en la muestra. Este incremento es directamente proporcional a la cantidad de cristales de color rojo púrpura de formazan, que es medida por la absorción.

Los procedimientos para la elaboración de los compuestos conformes a la invención son descritos en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2, como también en instrucciones generales. Se pueden elaborar todos los compuestos como está descrito o de manera análoga. Los compuestos de fórmula general I son obtenibles conforme al siguiente esquema 1, representado por medio de la síntesis del compuesto del ejemplo 1: Esquema 1 Instrucciones generales para la elaboración de los compuestos de fórmula general I, conforme al esquema lt er Paso; Se disuelve el derivado indólico, que puede ser no sustituido o estar sustituido una o más veces en el C-2 o en la estructura fenílica, en un solvente orgánico prótico, dipolar aprótico o no polar como, por ejemplo, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno y se agrega por goteo a una suspensión molar o en exceso, preparada en atmósfera de N2 de una base como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de potasio pulverizado, terbutilato de potasio, dimetilaminopiridina o amiduro de sodio, en un solvente apropiado, en un balón de tres bocas. Luego se agrega, por ejemplo, el haluro de alquilo, aralquilo o, en su caso, heteroaralquilo deseado, dado el caso, agregando un catalizador como, por ejemplo, cobre, y se deja reaccionar durante algún tiempo, por ejemplo, de 30 minutos hasta 12 horas y mientras tanto se mantiene la temperatura en el ámbito de 0°C hasta 120°C, preferentemente entre 30°C y 80°C, especialmente entre 50°C y 65°C. Después de terminada la reacción se incorpora la mezcla de la reacción en agua, se extrae la solución, por ejemplo, con éter dietílico, diclorometano, cloroformo, éter metil-terbutílico o tetrahidrofurano y se seca la fase orgánica respectiva obtenida con sulfato de sodio anhidro. Se concentra la fase orgánica al vacío, se cristaliza el residuo remanente frotando o se purifica el residuo oleoso por recristalización, destilación o por cromatografía en columna o, en su caso, cromatografía instantánea en silicagel u óxido de aluminio. Como solvente de corrida sirve, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y éter dietílico en la relación 8:2 (vol/vol) o una mezcla de diclorometano y etanol en la relación 9:1 (vol/vol) . 2 o Paso; El indol N-sustituido obtenido según las instrucciones precedentes del 1er paso es disuelto bajo atmósfera de nitrógeno en un solvente orgánico aprótico o no polar como, por ejemplo, éter dietílico, éter metil-terbutílico, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo y se agrega a una solución preparada en atmósfera de nitrógeno que es una solución 1 molar hasta con 60% de exceso de cloruro de oxalilo en un solvente aprótico o no polar como, por ejemplo, éter dietílico, éter metil-terbutílico, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, cloruro de metileno o cloroformo, donde la temperatura es mantenida entre -5°C y 20°C. Entonces se calienta la solución de la reacción a una temperatura de entre 10°C y 130°C, preferentemente de entre 20°C y 80°C, especialmente de entre 30°C y 50 °C por un lapso de tiempo de 30 minutos a 5 horas y a continuación se deja evaporar el solvente. Se disuelve el residuo remanente de "cloruro de ácido indolil-3-glioxílico" formado de esta manera, en un solvente aprótico como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno, o también en un solvente dipolar aprótico como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría hasta una temperatura de entre 10°C y -15°C, preferentemente de entre - 5°C y 0°C y se adiciona de una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente, en presencia de un secuestrador de ácidos . Como diluyentes entran en consideración los solventes utilizados anteriormente para disolver el cloruro de ácido indolil-3-glioxílico. Como secuestrador de ácidos se pueden utilizar trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio pulverizado, como también un excedente de amina primaria o secundaria utilizada en la reacción. La reacción se efectúa a una temperatura de 0°C a 120°C, preferentemente a 20-80°C, especialmente entre 40°C y 60 °C. Después de un tiempo de reacción de 1-3 horas y de un reposo de 24 horas a temperatura ambiente se separa por filtración el clorhidrato del secues-trador de ácidos, se concentra el filtrado al vacío y se cristaliza el residuo en un solvente orgánico o se purifica mediante cromatografía en columna de silicagel o de óxido de aluminio. Como solvente de corrida, por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de diclorometano y etanol (95:5 vol/vol) . Ejemplos de realización Conforme a esta instrucción general para los pasos 1 y 2, en los cuales se basa el esquema de síntesis 1, se sintetizaron los siguientes compuestos que se desprenden de la siguiente reseña por indicación de sus respectivas denominaciones químicas. En la tabla 1, que le sigue, según la fórmula 1 y los sustituyentes Rx-R y Z se pueden ver las estructuras de estos compuestos y sus puntos de fusión: Ejemplo 1 N- (piridin-4-il) TI- (4-f luorbencil) -indo 1-3-ill glioxilamida er Paso 1- (4-fluorbencil) -indol A una mezcla de 2,64 g de hidruro de sodio (0,11 mol, suspensión en aceite mineral) en 100 ml de dimetilsulfóxido se agrega una solución de 11,72 g (0,1 mol) de indol en 50 ml de dimetilsulfóxido . Se calienta durante 1,5 horas a 60 °C, luego se deja enfriar y se agregan por goteo 15,9 g (0,11 mol) de cloruro de 4-fluorbencilo. Se calienta la solución a 60°C, se deja reposar durante la noche y luego es vertida con agitación en 400 ml de agua. Se extrae varias veces con en total 150 ml de de cloruro de metileno, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra el filtrado al vacío. Se destila el residuo al alto vacío: 21,0 (96% del teórico) . P.E. (0,5 mm) : 140 °C. 2do Paso N- (piridin-4-il) - f 1 - (4-f luorbencil) -indol -3 -ill glioxilamida A una solución de 2,25 ml de cloruro de oxalilo en 25 ml de éter se agrega por goteo a 0°C y en atmósfera de N2 una solución de 4,75 g (21,1 mmoles) de 1- (4-fluorbencil) -indol en 25 ml de éter. Se calienta a reflujo durante 2 horas y a continuación se evapora el solvente. Entonces se agregaron al residuo 50 ml de tetrahidrofurano, se enfrió la solución a -5°C y se adicionó por goteo de una solución de 4,66 g (49,5 mmoles) de 4-aminopiridina en 200 ml de THF. Se calienta a reflujo durante 3 horas y se deja en reposo a temperatura ambiente durante la noche. Se separa filtrando por succión el clorhidrato de 4-aminopiridina, se lava el precipitado con THF, se concentra el filtrado al vacío y se recristaliza el residuo en acetato de etilo. Rendimiento : 7,09 g (90% del teórico) P.F. : 225-226°C Análisis elemental: calculado C 70,77 H 4,32 N 11,25 hallado C 71,09 H 4,36 N 11,26 Ejemplo 2 N - (piridin-4 - il ) - ( 1-metil -indol-3 -il ) glioxilamida Ejemplo 3 N- (piridin-3-il) - [1- (4-f luorbencil) -indol-3-il] - glioxilamida Ejemplo 4 N- (piridin-3-il) - (l-bencilindol-3-il) - glioxilamida Ejemplo 5 N- (piridin-3-il) - [1- (2-clorobencil) -indol-3-il] - glíoxilamida Ejemplo 6 N- (4-f luorfenil) - [1- (4-f luorbencil) -indol-3-il] - glíoxilamida Ejemplo 7 N- (4-nitrofenil) - [1- (4-f luorbencil) -indol-3-il] - glioxilamida Ejemplo 8 N- (2-cloropiridin-3 -il) - [1- (4 -fluorbencil ) - indol-3-ilj -glioxilamida Ejemplo 9 N- (piridin-4-il) - (l-bencilindol-3-il) - glioxilamida Ejemplo 10 N- (piridin-4 -il ) - [1- (3 -piridilmetil ) -indol-3- il] -glioxilamida Ejemplo 11 N- (4-fluorfenil) - [1- (2 -piridilmetil) - indol -3- il] -glioxilamida Ejemplo 12 N- (4-fluorfenil) - [1- (3 -piridilmetil ) -indol-3- il] -glioxilamida Ejemplo 13 N- (piridin-4-il) - [1- (4-clorobencil) -indol-3-il] - glioxilamida Ejemplo 14 N- (piridin-4-il) - [1- (2-clorobencil) -indol-3-il] - glioxilamida Ejemplo 15 N- (piridin-2-il) - [1- (4-fluorbencil) -indol-3-il] • glioxilamida Ejemplo 16 N- (piridin-4-il) - [1- (2-piridilmetil) - indol -3- il] -glioxilamida Ejemplo 17 (4-fenil-piperazin-1-il) - [1- (4-fluorbencil) indol-3-il] -glioxilamida Ejemplo 18 N- (piridin-2-il) - (l-bencil-indol-3-il) glioxilamida Ejemplo 19 N- (piridin-4-il) - [1- (4- f luorbencil) -6 etoxicarbonilamino- indol -3-il] -glioxilamida Ejemplo 20 N- ( p i r idi n - 4 - i 1 ) - [1- ( 4 - f luorbenc i 1 ) -5- etoxicarboni lamino- indol -3-il] -glioxilamida Ejemplo 21 N- (piridin-4-il) - [1- (4 - f luorbencil) - 6 - c icl open ti loxi -carbón i lami no- indol -3-il] - glioxilamida Ejemplo 22 4- (piridin-4-il)piperazin-l-il) - [l- (4- fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida Ejemplo 23 N- (3 , 4 , 5-trimetoxibencil) -N- ( al i laminocarboni 1- 2-metil-l-propil) - [1- (4-f luorbencil) -indol-3- il] glioxilamida Ejemplo 24 N- (piridin-4 -il )- [1- (4 -f luorbencil )- 5-metoxi- indol-3-il] -glioxilamida Ejemplo 25 N- (piridin-4-il) - [1- (4-f luorbencil) -5-hidroxi- indol-3-il] -glioxilamida Ejemplo 26 N- ( p i r idi n - 4 - i 1 ) - [1- ( 4 - f luorbenc i 1 ) -5- etoxicarbonilamino-metil-indol-3-il] - glioxilamida t i-» o cp o L? CONTINUACIÓN DE TABI?A 1 to O L? CONTINUACIÓN DE TABLA 1 Compuestos de partida para los compuestos de fórmula general 1 elaborados según el esquema de síntesis 1 , que se desprenden de la tabla 1 Para los pasos finales de síntesis de los ejemplos de I a 22 de 24 a 26 se pueden adquirir todos los compuestos precursores en el comercio. Además los compuestos de fórmula general I también son obtenibles mediante la vía de síntesis del esquema 2, representado por la síntesis del compuesto del ejemplo 27: Esquema 2 1. Paso Instrucción general para la elaboración de compuestos de fórmula general 1_, conforme al enq ema 2 A una solución 1 molar o con un exceso hasta del 60% de cloruro de oxalilo, preparada en atmósfera de nitrógeno, en un solvente aprótico o no polar, como, por ejemplo, éter dietílico, éter metil-terbutílico, tetrahidrofurano, dioxano o también diclorometano, se agrega por goteo a entre -5°C y +5°C el derivado indólico, que puede ser no sustituido o estar sustituido en C-2 o, en su caso, en el anillo fenilo, disuelto en un solvente, por ejemplo, como los indicados precedentemente para el cloruro de oxalilo. Entonces se calienta la solución de la reacción durante 1 a 5 horas a una temperatura de entre 10 °C y 120 °C, preferentemente de entre 20 °C y 80 °C, especialmente de entre 30°C y 60°C y a continuación se evapora el solvente. Se disuelve o, en su caso, se suspende el residuo remanente de cloruro de ácido (indol-3-il) glioxílico en un solvente aprótico como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno o también un solvente dipolar aprótico como, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido, se enfría hasta una temperatura de entre -10°C y +10°C, preferentemente de -5°C hasta 0°C y se adiciona de una solución de la amina primaria o secundaria en un diluyente, en presencia de un secuestrador de ácidos. Como diluyente entran en consideración los solventes utilizados para disolver el "cloruro de ácido indolil-3-glioxílico" . Como secuestrador de ácidos se pueden utilizar trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, intercambiadores básicos de iones, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio pulverizado, como también un excedente de amina primaria o secundaria utilizada para la reacción. La reacción se efectúa a una temperatura de 0°C hasta 120°C, preferentemente a 20-80°C, especialmente a entre 40°C y 60°C. Después de un tiempo de reacción de 1-4 horas y un reposo de 24 horas a temperatura ambiente, se filtra, se digiere el precipitado con agua, se separa filtrando por succión y se seca al vacío. Se purifica el compuesto deseado mediante recristalización en un solvente orgánico o mediante cromatografía en columna de silicagel o de óxido de aluminio. Como solvente de corrida se puede utilizar, por ejemplo, una mezcla de diclorometano y etanol (10:1 vol/vol) . 2do Paso La "indol-3-ilglioxilamida" obtenida según la instrucción precedente del paso 1, es disuelta en un solvente orgánico prótico, dipolar aprótico o no polar como, por ejemplo, isopropanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno o cloruro de metileno y agregada por goteo a una suspensión molar o en exceso de una base, preparada en atmósfera de N2 en un balón de tres bocas, como, por ejemplo hidruro de sodio, hidróxido de potasio pulverizado, terbutilato de potasio, dimetilaminopiridina o amiduro de sodio en un solvente apropiado. Entonces se agrega el haluro deseado de alquilo, aralquilo o, en su caso, heteroaralquilo, ya sea, sin diluir, o bien en un diluyente que, por ejemplo, también fue utilizado para disolver la "indol-3-il-glioxilamida" , dado el caso, agregando un catalizador como, por ejemplo, cobre, y se deja reaccionar durante algún tiempo, por ejemplo de 30 minutos a 12 horas, y se mantiene la temperatura en un ámbito de entre 0°C y 120°C, preferentemente entre 30°C y 80°C, especialmente entre 50 y 70 °C. Después de finalizada la reacción se incorpora la mezcla en agua, se extrae la solución, por ejemplo, con éter dietílico, diclorometano, cloroformo, éter metil-terbutílico, tetrahidrofurano o, en su caso, n-butanol y se seca la fase orgánica correspondiente con sulfato de sodio anhidro. Se concentra la fase orgánica al vacío, se cristaliza el residuo remanente frotando o, en su caso, se purifica el residuo oleoso mediante destilación o mediante cromatografía en columna o, en su caso, cromatografía instantánea en silicagel u óxido de aluminio. Como solvente de corrida sirve, por ejemplo, una mezcla de cloruro de metileno y éter dietílico en la relación 8:2 (Vol/Vol) o una mezcla de cloruro de metileno y etanol en la relación 9:1 (V/V) . Ejemplos de realización Conforme a esta instrucción general para los pasos 1 y 2, en los cuales se basa el esquema de síntesis 2, se sintetizaron compuestos que también ya se elaboraron según el transcurso de síntesis del esquema de reacción 1 y que se desprenden de la tabla 1. Los pasos previos de estos compuestos se desprenden de la tabla 2.

Ejemplo 27 N- (piridin-4-il) - TI- (4-fluorbencil) -indol-3-ill lioxilamida (el paso final es idéntico al ejemplo 1) ler Paso N- (piridin-4-il) - (indol-3-il) glioxilamida A una solución de 9 ml de cloruro de oxalilo en 100 ml de éter exento de agua se agrega por goteo a 0°C una solución de 10 g (85.3 mmoles) de indol en 100 ml de éter. Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Entonces se agrega por goteo a -5°C una suspensión de 12 g (127,9 mmoles) de 4-aminopiridina en 500 ml de tetrahidrofurano, se calentó la mezcla de la reacción a temperatura de reflujo con agitación durante 3 horas y se dejó en reposo durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró, se trató el precipitado con agua y se purificó el compuesto desecado en una columna de silicagel (Silicagel 60, Firma Merck AG, Darmstadt) utilizando como eluyente cloruro de metileno/etanol (10:1 V/V). Rendimiento: 9,8 g (43,3% del teórico) P.F. : desde 250°C 2do Paso: N- (piridin-4-il) - Ti- (4-fluorbencil ) -indol-3-ill glioxilamida La N- (piridin-4-il) - (indol-3-il) glioxilamida obtenida según el 1er paso es transformada según la "Instrucción para la bencilación" (página 11) con cloruro de 4-fluorbencilo y se aisla el compuesto obtenido. Rendimiento ; 41% del teórico P.F. : 224-225°C Análisis elemental: Calculado: C 70,77 H 4,32 N 11,25 Hallado: C 70,98 H 4,40 N 11,49 Ejemplo 28 N- (4 -nitrof enil) - [1- (4 - f luorbencil ) -indol-3-il] -glioxilamida (el último paso es idéntico al del ejemplo 7) Ejemplo 29 N- (4-f luorf enil) - [1- ( 4 - f luorbencil ) -indol-3-il] -glioxilamida (el último paso es idéntico al del ejemplo 6) Ejemplo 30 N- (piridin -3-il) - [1- (4 - f luorbencil ) -indol- 3-il] -glioxilamida (el último paso es idéntico al del ejemplo 3) Según el presente esquema 2 se obtuvieron los siguientes precursores (1er paso del esquema de reacción 2, tabla 2) . Ejemplo 31 N- (piridin-4-il) - (indol-3-il) glioxilamida Ejemplo 32 N- (4-nitrofenil) - (indol-3-il) glioxilamida Ejemplo 33 N- (4-fluorfenil) - (indol-3-il) glioxilamida Ejemplo 34 N- (piridin-3-il) - (indol-3-il) glioxilamida Fórmula I ro TABLA 2: Nuevas indolilslioxilamidas conformes al esaaema de reacción 2

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Indol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula I como también sus sales por adición de ácidos, donde los restos R, Rx, R ,2 R ,3 R 4y Z tienen el siguiente significado: -alquilo, donde el grupo alquilo puede estar una o más veces sustituido por el anillo fenilo, donde este anillo fenilo a su vez puede estar sustituido una o más veces por halógeno, (Ca-C6) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, por grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con alcanoles, grupos trifluormetilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, benciloxi, como también por un grupo bencilo sustituido una o más veces en el resto fenilo por grupos -alquilo, átomos de halógeno o grupos trifluormetilo, Rx puede significar el anillo fenilo que está sustituido una o más veces por (Ci-Cg) -alq -alcoxi, hidroxi, benciloxi, nitro, amino, lamino, -alcoxicarbonilamino y por el grupo carboxilo o, en su caso, el grupo carboxilo esterificado con -alcanoles, o una estructura piridínica de fórmula II donde la estructura piridínica opcionalmente está unida por medio de los átomos de carbono 2, 3 y 4 del anillo y puede estar sustituida por los sustituyentes R5 y R6, donde los restos R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y poseen el significado -alquilo, como también el significado (C3-C7)-cicloalquilo, (C1-C6) -alcoxi, nitro, amino, hidroxi, halógeno y trifluormetilo y además representan el resto etoxicarbonilamino, como también el grupo carboxialquiloxi, en el que el grupo alquilo puede disponer de 1-4 átomos de C, Rx además puede ser un heterociclo 2 o, en su caso 4-pirimidinílico o un resto piridilmetilo, donde CH2 puede estar en la posición 2, 3 ó 4, donde el anillo 2 -pirimidinilo puede estar sustituido una o más veces por el grupo metilo, además puede significar la estructura 2, 3 y 4 quinolílica sustituida por (Ci-Cg) -alquilo, halógeno, el grupo nitro, el grupo amino y el resto -alquilamino, representar un grupo 2, 3 y 4-quinolilmetilo, donde los carbonos del anillo del resto piridilmetilo y el resto quinolilmetilo pueden estar sustituidos por (C1-C6) -alquilo, -alcoxi, nitro, amino y -alcoxicarbonilamino, Rx además, en el caso que R signifique hidrógeno o el grupo bencilo, puede ser el resto ácido de un aminoácido natural o no natural, por ejemplo, puede representar el resto a-glicilo, a-sarcosilo, a-alanilo, a-leucilo, a-isoleucilo, a-serilo, a-fenilalanilo, a-histidilo, a-propilo, a-arginilo, a-lisilo, a-asparagilo y a-glutamilo, donde los grupos amino de los respectivos aminoácidos pueden estar no protegidos o protegidos y como grupo protector de la función amina entran en consideración el resto carbobenzoxi (resto Z) y el resto terbutoxicarbonilo (resto BOC) , como también el grupo acetilo, y en el caso de que Rx represente un resto asparagilo y glutamilo, el segundo grupo carboxilo, no unido, existe como grupo carboxilo libre o en forma de un éster con C-L-Cg-alcanoles, por ejemplo, como éster metílico, etílico o, en su caso, terbutílico, además Rx puede significar el grupo alilaminocarboni1-2 -metil-1-propilo, R y Rx además, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un anillo piperazínico de fórmula III o un anillo homopiperazínico, en el caso de que R? represente un grupo aminoalquileno, donde / \ N N-R, III R7 representa un resto alquilo, significa un anillo fenilo, que puede estar sustituido una o más veces por (CÍ-C -alquilo, -alcoxi, halógeno, el grupo nitro, la función amina, por ( -Cg) -alquilamino, el grupo benzhidrilo y el grupo bis-p-fluorbencilhidrilo, R2 puede significar hidrógeno y el grupo (C-L-Cg) -alquilo, donde el grupo alquilo puede estar sustituido una o más veces por halógeno y fenilo, y el fenilo a su vez puede estar sustituido una o más veces por halógeno, -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Cg-alcanoles, grupos trifluormetilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi, además el grupo (Cx-C6) -alquilo representado por R2 puede estar sustituido por el grupo 2-quinolilo y por la estructura 2, 3 y 4-piridílica, que ambos respectivamente pueden estar sustituidos una o más veces por halógeno, grupos -alquilo o grupos (CL-Q -alcoxi, además R2 también representa un resto aroílo donde el resto arilo, en el cual se basa este resto, representa el anillo fenilo que puede estar sustituido una o más veces por halógeno, (Ci-Cg) -alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterificados con Ci-Cg-alcanoles, grupos trifluormetilo, hidroxilo, metoxi, etoxi o benciloxi, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y significar hidrógeno, hidroxi, -alquilo, (Gj-C, ) -cicloalquilo, (q - ) -alcanoílo, (Ca-C6) -alcoxi, halógeno y benciloxi, además el grupo nitro, amino, el grupo amino (C1-C4) -mono o dialquilsustituido, la función (C1-C3) -alcoxi-carbonilamina o (CfC j-alcoxicarbonilamino- (C^C-j) -alquilo, Z puede representar 0 y S, y donde para la denominación grupo alquilo, alcanol, alcoxi o alquilamino para los restos R, R1# R2, R3, R4, R5, R6, R7 regularmente se deben entender tanto grupos alquilo "de cadena recta", como también " ramificados", donde "grupos alquilo de cadena recta", por ejemplo, pueden significar restos como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y "grupos alquilo ramificados", por ejemplo, denominan restos como isopropilo o terbutilo y bajo "cicloalquilo" se deben entender restos como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo, además la denominación "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o iodo y la denominación "grupo alcoxi" representa restos como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o pentoxi .
2.- Compuestos conformes a la reivindicación 1: N- (piridin-4-il) - [1- (4-fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - (l-metil-indol-3-il) -glioxilamida; N- (piridin-3-il) - [1- (4 -fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (piridin-3-il) - (l-bencilindol-3-il) -glioxilamida; N- (piridin-3-il) - [1- (2-clorobencil) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (4-fluorfenil) - [1- (4-fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (4-nitrofenil) - [1- (4-fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (2 -cloropiridin-3 -il) - [1- (4 - fluorbencil ) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - (l-bencilindol-3 -il) -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - [1- (3 -piridilmetil) -indol-3-il] -glioxilamida N- (4-fluorfenil) - [1- (2 -piridilmetil) -indol-3-il] -glioxilamida N- (4-fluorfenil) - [1- (3-piridilmetil) -indol-3-il] -glioxilamida N- (piridin-4-il) - [1- (4-clorobencil) -indol-3-il] -glioxilamida N- (piridin-4-il) - [1- (2-clorobencil) -indol-3-il] -glioxilamida N- (piridin-2-il) - [1- (4-fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida N- (piridin-4-il) - [1- (2-piridilmetil) -indol-3-il] -glioxilamida; (4 - fenil -piperazin- 1 - il ) - [1- (4 - fluorbencil ) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (piridin-2-il) - (l-bencil-indol-3-il) -glioxilamida; 4- (piridin-4-il) -piperazin-1-il) - [1- (4 -fluorbencil ) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - [1- (4-fluorbencil) 6-etoxicarbonilamino-indol- 3-il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - [1- (4-fluorbencil) -5-etoxicarbonilamino-indol 3-il] -glioxilamida; N- (piridin- 4 - il ) - [1 - (4 - fluorbencíl ) - 6 - ciclopentiloxicarbonilamino-indol-3-il] -glioxilamida; N- (3,4,5-trimetoxibencil) -N- (alilaminocarbonil -2 -metil - 1 - propil) - [1- (4-fluorbencil) -indol-3-il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - [1- (4 - fluorbencil ) -5 -metoxi -indol -3 - il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - [1- (4 - fluorbencil) -5-hidroxi-indol -3 -il] -glioxilamida; N- (piridin-4-il) - [1- (4-fluorbencil) -5-etoxicarbonilamino-metil-indol-3-il] -glioxilamida;
3.- Utilización de compuestos de fórmula I conformes a una de las reivindicaciones 1 y 2, para la preparación de un medicamento.
4.- Utilización de compuestos de fórmula I conformes a las reivindicaciones de 1 a 3, solos o en combinación unos con otros, para la preparación de un medicamento con efecto antiasmático, antialérgico e inmunosupresor/inmunomodulador para trasplantes y enfermedades como, por ejemplo, psoriasis, enfermedades reumatoides y poliartritis crónica.
5.- Medicamento que contiene por lo menos un compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 y 2, además de sustancias de soporte o vehículos y/o diluyentes o, en su caso, sustancias auxiliares usuales.
6. - Procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque se transfiere un compuesto de fórmula I según una de la reivindicaciones 1 y 2, con sustancias de soporte o vehículos y/o diluyentes o, en su caso, otras sustancias auxiliares farmacéuticos usuales, a preparaciones farmacéuticas, es decir, se transfieren a una forma terapéuticamente utilizable.
7.- Medicamento conforme a las reivindicaciones de 1 a 6 en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones o, en su caso, ampollas, supositorios, parches, preparaciones en polvo utilizables para inhalaciones, suspensiones, cremas y pomadas .
8.- Procedimiento para elaborar índol-3-glioxilamidas N-sustituidas de fórmula I, conformes a las reivindicaciones 1 y 2, donde R, R1( R2 , R3, R4 y Z tienen el significado enunciado en la reivindicación 1, caracterizado porque a) se agrega un derivado indólico de fórmula IV Rr donde R3 y R4 tienen el significado enunciado, en un solvente orgánico prótico, dipolar aprótico o no polar, a una base suspendida, se transforma con un compuesto reactivo que porta el resto R2 y donde R2 tiene el significado enunciado, se transforma el derivado de 1-indol de fórmula V donde R2, R3 y R, tienen el significado enunciado, en un solvente orgánico aprótico o no polar con un compuesto reactivo de fórmula VI (C-Z-Hal)2 VI donde Z tiene el significado oxígeno y Hai significa un halógeno, flúor, cloro, bromo o iodo, y después se transforma con una amina primaria o secundaria de fórmula VII HNRRi VII donde R y Rx tienen el significado enunciado, en un solvente aprótico o dipolar aprótico y se aisla el compuesto meta de fórmula I, o b) se transforma un derivado indólico de fórmula IV donde R3 y R4 tienen el significado enunciado, en un solvente aprótico o no polar, con un compuesto reactivo de fórmula VI (C-Z-Hal) VI donde Z tiene el significado oxígeno y Hai significa un halógeno flúor, cloro, bromo o iodo, y después se transforma en un solvente aprótico o dipolar aprótico con una amina primaria o secundaria de fórmula VII HNRRX VII donde R y Rx tienen el significado enunciado, y después se transforma el derivado 3-indólico de fórmula VIII donde R, R1; R3 , R4 y Z tienen el significado enunciado, en un solvente orgánico prótico, dipolar aprótico o no polar, en presencia de una base suspendida, con un compuesto reactivo que porta el resto R2 y donde R2 tiene el significado enunciado, y se aisla el compuesto meta de fórmula I.